аминопиримидины и пиридины

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):

в которой один из V или Х означает N, а другой означает CR_a, или оба V и Х означают CR _a (в котором каждый из R_a независимо представляет собой водород);

Y представляет собой О, S;

Z представляет собой N(R²)(R ³);

R¹ представляет собой водород, (С₁-С₁₀)алкил, (С ₃-С₇)циклоалкил, (С ₃-С₇)циклоалкил-(С ₁-С₆) алкил, (С₁ -С₁₀)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил(С ₁-С₆)алкил или (C ₁-С₆) алкилен-С(O)R ¹¹;

R¹¹ представляет собой водород или NR¹²R¹³ (в котором R¹² и R¹³ независимо представляют собой (С₁-С ₆)алкил);

R² и R ³ представляют собой водород;

R⁴ представляет собой водород, (С₁-С ₆)алкил, (С₃-С₇ )циклоалкил, (С₃-С₇ )циклоалкил-(С₁-С₆ )алкил;

фрагмент А представляет собой водород, (С ₁-С₁₀)алкил, галоген(С ₁-С₆)алкил, (С₃ -С₇)циклоалкил, (С₃ -С₇)циклоалкил-(С₁ -С₆)алкил, (С₁-С ₁₀)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил (С ₁-С₆) алкил, гетерозамещенный (С ₃-С₇)циклоалкил, арил, арил(С ₁-С₄)алкил, арил(С ₁-С₄)гетероалкил, гетероарил, гетероарил(С ₁-С₄)алкил, гетероарил(С ₁-С₄)гетероалкил или R ^aR^bNC(=X)-, в котором R ^a и R^b независимо представляют собой арил, Х представляет собой S;

фрагмент В представляет собой замещенное или незамещенное пятичленное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота и от 0 до 3 дополнительных гетероатомов, причем заместители в кольце В выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₆ )алкила;

U представляет собой -NR⁵ -;

R⁵ представляет собой водород;

и фармацевтически приемлемые соли этого соединения;

где "гетероалкил" означает радикал (С ₁-С₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из -OR ^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (в котором n равно 0, 1 или 2); при этом предполагается, что гетероалкильный радикал присоединяется через атом углерода, входящий в этот гетероалкильный радикал, и R^a представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С ₃-С₇)циклоалкил, (С ₃-С₇)циклоалкил-(С ₁-С₆)алкил, R^b представляет собой водород, R^c представляет собой водород или -S(O)_nR' (где n равно 0, 1 или 2; и в котором R' представляет собой арил); R ^d представляет собой водород (при условии, что n равно 0), (C₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С ₁-С₆)алкил;

"гетероарил" означает моновалентный моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в кольце и содержащий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, включающее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, при этом остальные атомы в кольце представляют собой С, при этом предполагается, что гетероарильный радикал присоединяется через атом, входящий в ароматическое кольцо, и гетероарильное кольцо является необязательно замещенным независимо одним - четырьмя заместителями, выбранными из (С ₁-С₆)алкила, (С₃ -С₇)циклоалкила, (С₃ -С₇)циклоалкил-(С₁ -С₆)алкила, нитро, гидрокси, амино, моно-(С ₁-С₆)алкиламино, ди(С ₁-С₆)алкиламино;

"гетероциклил" означает насыщенный или ненасыщенный неароматический циклический радикал, содержащий от 3 до 8 атомов в кольце, в котором один или два атома, принадлежащих кольцу, представляют собой гетероатомы, выбранные из О, NR (где R независимо представляет собой водород, (C₁-С₆)алкил или любой из заместителей, перечисленных ниже), или S(O) _n (в котором n равно 0, 1 или 2), причем остальные атомы в кольце представляют собой С; при этом один или два атома С могут быть необязательно заменены карбонильной группой, и кольцо - гетероциклил может быть необязательно замещенным независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из (С ₁-С₆)алкила, (С₃ -С₇)циклоалкила, (С₃ -С₇)циклоалкил-(С₁ -С₆)алкила, арил(С₁ -С₆)алкила, галогена, нитро, циано, циано(С ₁-С₆)алкила, (С₁ -С₆)алкокси, -(CR'R'') _n-COR (в котором n означает целое число от 0 до 5, R' и R" независимо представляют собой водород, R представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С ₁-С₆)алкил), -(CR'R'') _n-COOR (n означает целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой(С₁-С ₆)алкил, и R представляет собой (С₁ -С₆)алкил, (С₃-С ₇)циклоалкил, (С₃-С ₇)циклоалкил-(С₁-С ₆)алкил), -(CR'R'')_n-C(=Q)NR ^aR^b (в котором Q представляет собой О или S, n означает целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или (С₁ -С₆)алкил, и R^a и R^b, независимо друг от друга, представляют собой водород, (С₁-С₆ )алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С ₁-С₆)алкил), или -(CR'R'') _n1-S(O)_nR^d (в котором n1 означает целое число от 0 до 5, R ^d означает водород (при условии, что n равно 0), (С ₁-С₆)алкил, (С₃ -С₇)циклоалкил, (С₃ -С₇)циклоалкил-(С₁ -С₆)алкил, амино, моно(С ₁-С₆)алкиламино, ди(С ₁-С₆)алкиламино и n равно 0, 1 или 2);

"арил" означает моновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов в кольце, который необязательно независимо замещен одним - четырьмя заместителями, выбранными из (С ₁-С₆)алкила, (С₃ -С₇)циклоалкила, (С₃ -С₇)циклоалкил-(С₁ -С₆)алкила, циано, циано(С ₁-С₆)алкила, гидрокси, (С ₁-С₆)алкокси, ациламино, галоген(С ₁-С₆)алкила, (С₁ -С₆)гетероалкила, COR (в котором R представляет собой водород, (С₁-С₆ )алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С ₁-С₆)алкил), -S(O) _n-R^d (в котором n равно 0, 1 или 2, и в том случае, когда n равно 0, R^d представляет собой (С₁-С ₆)алкил, (С₃-С₇ )циклоалкил или (С₃-С₇ )циклоалкил(С₁-С₆ )алкил, и когда n равно 1 или 2, R^d представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С ₁-С₆)алкил, амино, моно(С ₁-С₆)алкиламино или ди(С ₁-С₆)алкиламино), -NS(O) ₂R^f (в котором R^f означает (C₁-C₆)алкил),-NHCOR ^e (в котором R^e означает амино, (С ₁-С₆)алкиламино, ди(С ₁-С₆)алкиламино или (С ₁-С₄)алкокси), -(CR'R'') _n-COOR (в котором n означает целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или (С ₁-С₆)алкил, и R представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С ₃-С₇)циклоалкил, (С ₃-С₇)циклоалкил(С ₁-С₆)алкил), -(CR'R'') _n-CONR^aR^b (в котором n означает целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или (С₁ -С₆)алкил, и R^a и R^b независимо друг от друга представляют собой водород, (С₁-С₆ )алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С ₁-С₆)алкил);

"ацил" означает группу -C(O)R', в которой R' представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С ₃-С₇)циклоалкил, (С ₃-С₇)циклоалкил-(С ₁-С₆)алкил;

"гетерозамещенный циклоалкил" означает группу (С₃-С ₇)циклоалкил, в которой один, два или три атома водорода замещены заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, цианометила, гидрокси, гидроксиметила, (С ₁-С₆)алкокси, ациламино, -SO _nR (в котором n равно 0, 1 или 2 и в том случае, когда n равно 0, R представляет собой водород или (С ₁-С₆)алкил и в том случае, когда n равно 1 или 2, R представляет собой (С₁ -С₆)алкил, (С₃-С ₇)циклоалкил, (С₃-С ₇)циклоалкил(С₁-С ₆)алкил, амино, моно-(С₁-С ₆) алкиламино, ди(С₁-С ₆) алкиламино) или -NHSO₂R, в котором R представляет собой -(С₁-С ₆)алкил.

2. Соединение по п.1, согласно которому А представляет собой водород, (С₁-С ₁₀)алкил, (С₃-С₇ )циклоалкил, (С₃-С₇ )циклоалкил-(С₁-С₆ )алкил, (C₁-С₁₀)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил(С₁-С ₆)алкил, гетерозамещенный(С₃-С ₇)циклоалкил, арил, арил(С₁-С ₄)алкил, арил(С₁-С ₄)гетероалкил, гетероарил, гетероарил(С ₁-С₄)алкил или гетероарил(С ₁-С₄)гетероалкил;

где "арил" означает моновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов в кольце, который необязательно независимо замещен одним - четырьмя заместителями, выбранными из (С₁-С₆ )алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₃-С₇)циклоалкил-(С ₁-С₆)алкила, циано, циано(С ₁-С₆)алкила, гидрокси, (С ₁-С₆)алкокси, ациламино, галоген(С ₁-С₆)алкила, (С₁ -С₆)гетероалкила, COR (в этом определении R означает водород, (С₁-С ₆)алкил, (С₃-С₇ )циклоалкил, (С₃-С₇ )циклоалкил-(С₁-С₆ )алкил), -S(O)_n-R^d (в котором n равно 0, 1 или 2, и в том случае, когда n равно 0, R^d представляет собой (С ₁-С₆)алкил, (С₃ -С₇)циклоалкил или (С₃ -С₇)циклоалкил(С₁ -С₆)алкил, и в том случае, когда n равно 1 или 2, R^d представляет собой (С ₁-С₆)алкил, (С₃ -С₇)циклоалкил, (С₃ -С₇)циклоалкил(С₁ -С₆)алкил, амино, моно(С ₁-С₆)алкиламино или ди(С ₁-С₆)алкиламино), -(CR'R'') _n-COOR (в котором n означает целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или (С ₁-С₆)алкил, и R представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С ₃-С₇)циклоалкил, (С ₃-С₇)циклоалкил(С ₁-С₆)алкил), или -(CR'R'') _n-CONR^aR^b (в котором n означает целое число от 0 до 5, R' и R" независимо представляют собой водород или (С₁-С ₆)алкил, и R^a и R ^b независимо друг от друга представляют собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С ₃-С₇)циклоалкил, (С ₃-С₇)циклоалкил(С ₁-С₆)алкил);

"гетероалкил" означает (С₁-С₆)алкильный радикал, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из -OR^a, -NR ^bR^c, и -S(O)_n R^d (в котором n равно 0, 1 или 2); при этом предполагается, что гетероалкильный радикал присоединяется через атом углерода, входящий в этот гетероалкильный радикал, и R^a представляет собой водород, (С ₁-С₆)алкил, (С₃ -С₇)циклоалкил, (С₃ -С₇)циклоалкил-(С₁ -С₆)алкил, R^b представляет собой водород, R^c представляет собой водород, R^d представляет собой водород (при условии, что n равно 0), (C₁-С₆ )алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(C ₁-С₆)алкил;

"гетерозамещенный циклоалкил" означает (С₃-С ₇)циклоалкильную группу, в которой один, два или три атома водорода замещены заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, гидрокси, (C₁-С ₆)алкокси, ациламино, -SO_nR (в котором n равно 0, 1 или 2, и в том случае, когда n равно 0, R представляет собой водород или (C₁-С ₆) алкил и в том случае, когда n равно 1 или 2, R представляет собой (C₁-С₆) алкил, (С₃-С₇) циклоалкил, (С₃-С₇) циклоалкил(C ₁-С₆) алкил, амино, моно-(C ₁-С₆) алкиламино, ди(C ₁-С₆) алкиламино).

3. Соединение по п.1 или 2, согласно которому V означает N, Х означает СН.

4. Соединение по п.3, согласно которому Y означает О или S.

5. Соединение по п.3, согласно которому R⁴ означает водород.

6. Соединение по п.3, согласно которому фрагмент В содержит атом азота в положении, находящемся на расстоянии двух атомов от атома, посредством которого фрагмент В присоединяется к остальной части молекулы.

7. Соединение по п.3, согласно которому фрагмент В является замещенным или незамещенным имидазолилом, замещенным или незамещенным тиазолилом или замещенным или незамещенным триазолилом.

8. Соединение по п.3, согласно которому фрагмент В представляет собой 1-метилимидазол-5-ил, 5-метилимидазол-1-ил, тиазол-5-ил, имидазол-1-ил или 4-метил-1,2,4-триазол-3-ил.

9. Соединение по п.3, согласно которому U означает -NH-.

10. Соединение по п.3, согласно которому Z означает N(R ²)(R³).

11. Соединение по п.3, согласно которому Z означает NH₂.

12. Соединение по п.3, согласно которому Y означает S.

13. Соединение по п.3, согласно которому R¹ означает (С₁-С₁₀ )алкил, (С₁-С₁₀)гетероалкил, гетероциклил(C₁-С₆ )алкил или (C₁-С₆ )алкилен-С(O)R¹¹.

14. Соединение по п.3, в котором фрагмент А означает (С₁ -С₁₀)алкил, (С₃-С ₇)циклоалкил, (С₁-С ₁₀ )гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил(С ₁-С₆)алкил, гетерозамещенный (С ₃-С₇)циклоалкил, арил, арил(С ₁-С₄)алкил или гетероарил.

15. Соединение по п.1 или 2, согласно которому V означает СН, и Х означает N.

16. Соединение по п.15, в котором Y означает О или S; Z означает NH₂; U означает NH.

17. Соединение по п.15, в котором фрагмент А означает (С ₁-С₁₀)алкил, (С₃ -С₇)циклоалкил, (С₁ -С₁₀)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил(С ₁-С₆)алкил, гетерозамещенный(С ₃-С₇)циклоалкил, арил, арил(С ₁-С₄)алкил или гетероарил.

18. Соединение по п.15, в котором R¹ представляет собой (С₁-С₁₀)алкил, (C₁-С₁₀)гетероалкил, гетероциклил(С₁-С₆ )алкил или (С₁-С₆ )алкилен-С(O)R¹¹.

19. Соединение по п.15, в котором фрагмент В содержит атом азота в положении, находящемся на расстоянии двух атомов от атома, посредством которого фрагмент В присоединяется к остальной части молекулы.

20. Соединение по п.15, в котором фрагмент В является замещенным или незамещенным имидазолилом, замещенным или незамещенным тиазолилом или замещенным или незамещенным триазолилом.

21. Соединение по п.2, которое представляет собой

2-(тетрагидропиран-4-илметил)-(2-циклопропиламино-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-карбальдегид)тиосемикарбазон; или

2-метил-(2-трет-бутиламино-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-карбальдегид)тиосемикарбазон; или

2-(тетрагидропиран-4-илметил)-(2-(1 -метансульфонилпиперидин-4-иламино)-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-карбальдегид) тиосемикарбазон; или

2-метил-(2-циклопропиламино-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-карбальдегид)тиосемикарбазон; или

2-метил-(2-(2-транс-ацетонитрил-циклопропиламино)-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-карбальдегид)тиосемикарбазон; или

2-метил-(2-(4-N-метилкарбоксамидфениламин)-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-пиримидин-4-карбальдегид)тиосемикарбазон; или

2-метил-(2-[3-(1-гидрокси-этил)-фениламино]-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-пиримидин-4-карбальдегид тиосемикарбазон.

22. Композиция, ингибирующая фермент IKK- , включающая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из пп.1-20 или соль этого соединения, и наполнитель.

23. Соединение по любому из пп.1-21 или соль этого соединения, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, обладающих ингибирующей активностью в отношении фермента IKK- .

24. Соединение по п.23, в комбинации со вторым терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из преднизона, дексаметазона, беклометазона, метилпреднизона, бетаметазона, гидрокортизона, метотрексата, циклоспорина, рапамицина, такролимуса, антигистаминных лекарственных средств, ФНО (фактор некроза опухоли) антител, ИЛ-1 (интерлейкин) антител, растворимых ФНО рецепторов, растворимых ИЛ-1 рецепторов, антагонистов ФНО или ИЛ-1 рецепторов, нестероидных противовоспалительных агентов, СОХ-2 (циклооксигеназа) ингибиторов, противодиабетических агентов и противораковых агентов.

25. Соединение формулы:

в которой один из V или Х означает N, а другой означает -CR_a, или оба V и Х означают -CR _a (в котором каждый из R_a независимо представляет собой водород);

R⁴ означает водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-алкил;

фрагмент А означает водород, (С₁-С ₁₀)алкил, галоген(С₁-С ₆)алкил, (C₁-С₁₀ )гетероалкил, (С₃-С₇ )циклоалкил, (С₃-С₇ )циклоалкил-(С₁-С₆ )алкил, гетероциклил, гетероциклил(С₁-С ₆)алкил, гетерозамещенный(С₃-С ₇)циклоалкил, арил, арил(С₁-С ₄)алкил, арил(С₁-С ₄)гетероалкил, гетероарил, гетероарил(С ₁-С₄)алкил, гетероарил(С ₁-С₄)гетероалкил или R ^aR^bNC(=X)-, в котором R ^a и R^b независимо представляют собой арил, и Х означает S;

фрагмент В представляет собой замещенное или незамещенное пятичленное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота и от 0 до 3 дополнительных гетероатомов, причем заместители кольца В выбирают из группы, состоящей (С ₁-С₆)алкила;

U представляет собой -NR⁵ -;

R⁵ означает водород.

26. Соединение по п.25, согласно которому V означает N, и Х означает СН; R⁴ означает водород; фрагмент А означает (С₁-С ₁₀)алкил, (С₃-С₇ )циклоалкил, (С₁-С₁₀ )гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил(С₁ -С₆)алкил, гетерозамещенный (С ₃-С₇)циклоалкил, арил, арил(С ₁-С₄)алкил или гетероарил; фрагмент В является замещенным или незамещенным имидазолилом, замещенным или незамещенным тиазолилом или замещенным или незамещенным триазолилом; U означает NH.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде