способ синтеза камптотецинсвязанных соединений

Классы МПК:C07C221/00 Получение соединений, содержащих аминогруппы и атомы кислорода с двойными связями, присоединенные к одному и тому же углеродному скелету
C07C225/22 аминогруппы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета
C07C205/37 причем атом кислорода по меньшей мере одной из простых эфирных групп связан с ациклическим атомом углерода
C07C205/45 углеродный скелет замещен по меньшей мере одним атомом кислорода с двойной связью, не являющимся частью группы -CHO
C07D491/147 содержащие одно кольцо с кислородом в качестве гетероатома и два кольца с азотом в качестве гетероатома
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):КАБУШИКИ КАИША ЯКУЛТ ХОНША (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-02-21
публикация патента:

Изобретение относится к области синтеза аналогов камптотецина из 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона, соответствующего АВ-кольцевой части структуры СРТ и трициклического кетона, превращающегося в CDE-кольцевую часть в структуре СРТ. Описан способ получения 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона, в котором способ содержит следующие этапы: (1) этап получения соединения (b) путем смешивания соединения (а), бензилирующего агента и основания и перемешивания указанной смеси в растворителе при нагревании с обратным холодильником; (2) этап получения соединения (с) путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (b) в атмосфере инертного газа; (3) этап получения соединения (d) путем смешивания соединения (с) с окисляющим агентом и перемешивания смеси; и (4) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d) (схема 1). Описаны промежуточные соединения (с') и (d'). Описан также способ получения трициклического кетона для обеспечения эффективного полного синтеза СРТ, являющегося исходным соединением для иринотекана гидрохлорида и различных типов производных камптотецина, а также для стабильного получения СРТ и его производных. 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 17 табл.

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

(56) (продолжение):

CLASS="b560m"Asymmetric Synthesis of (S)-4-ethyl-6,7,8,10-tetrahydro-4-hydroxy-1H-pyrano [3,4-f]indolizine-3,6,10(4H)trione. A Key Intermediate for the Synthesis of Irinotecan and Other Camptothecin Analogs. J. Org. Chem., 1997, vol.62, № 19, p.6588-6597. RU 2061678 C1, 10.06.1996. RU 2164917 C2, 10.04.2001. RU 2138503 C1, 27.09.1999.

Формула изобретения

1. Способ получения 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (а):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

получают соединение (b):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

из соединения (b) получают соединение (с):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

из соединения (с) получают соединение (d):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

а из соединения (d) получают соединение (е):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

при этом данный способ содержит следующие этапы:

(1) этап получения соединения (b) путем смешивания соединения (а), бензилирующего агента и основания и перемешивания указанной смеси в растворителе при нагревании с обратным холодильником;

(2) этап получения соединения (с) путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (b) в атмосфере инертного газа;

(3) этап получения соединения (d) путем смешивания соединения (с) с окисляющим агентом и перемешивания смеси;

(4) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d);

где R означает одну из защитных групп бензилэфирного типа и защитных групп бензилкарбонатного типа, которую удаляют каталитическим восстановлением.

2. Способ по п.1, в котором защитной группой, удаляемой каталитическим восстановлением, является бензильная группа.

3. Способ по п.1, в котором на этапе (1) растворителем является диметилформамид.

4. Способ по п.1, в котором на этапе (2) реактивом Гриньяра является винилмагнийбромид.

5. Способ по п.1, в котором на этапе (3) окисляющим агентом является реагент Джонса, диоксид марганца или ТЕМПО-натрия гипохлорит.

6. Соединение, представляемое формулой (с'):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где Bn означает бензильную группу.

7. Соединение, представляемое формулой (d'):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где Bn означает бензильную группу.

8. Способ получения 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (а):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

получают соединение (с''):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

из соединения (с'') получают соединение (d''):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

а из соединения (d'') получают соединение (е):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

при этом данный способ содержит следующие этапы:

(1) этап получения соединения (с'') путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (а) в атмосфере инертного газа;

(2) этап получения соединения (d'') путем смешивания соединения (с'') и окисляющего агента и перемешивания смеси; и

(3) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d'').

9. Способ по п.8, в котором на этапе (1) реактивом Гриньяра является винилмагнийбромид.

10. Способ по п.8, где на этапе (2) окисляющим агентом является реагент Джонса, диоксид марганца или ТЕМРО-натрия гипохлорит.

11. Способ получения трициклического кетона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (k):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, или соединения (v):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, получают соединение (1):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, из соединения (1) получают соединение (m):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, из соединения (m) получают соединение (n):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где TMS означает триметилсилильную, Me - метальную, a Et - этильную группу, а из соединения (n) получают соединение (о):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где TMS означает триметилсилильную, Me - метальную, а Et - этильную группу, из соединения (о) получают соединение (р):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где TMS означает триметилсилильную, Me - метальную, а Et - этильную группу, из соединения (р) получают соединение (q):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где Me означает метальную, a Et - этильную группу, из соединения (q) получают соединение (r):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где Me означает метальную, Et - этильную, a Pr - пропильную группу, из соединения (г) получают соединение (s):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где Et означает этильную, а Pr - пропильную группу, из соединения (s) получают соединение (t):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где Et означает этильную, a tBu - третбутильную группу, а из соединения (t) получают соединение (h):

способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

где Et означает этильную группу,

причем данный способ содержит следующие этапы:

(1) этап получения соединения (1) путем смешивания соединения (k), н-бутиллития, формилирующего агента и йодирующего агента, где температура реакции является постоянной и находится в пределах от -30 до -40°С;

(2) этап получения соединения (т) путем смешивания соединения (1), кротилового спирта, триэтилсилана и кислоты и проведения реакции без использования растворителя;

(3) этап получения соединения (1) путем смешивания соединения (v), побочного продукта этапа (2), с окисляющим агентом и основанием;

(4) этап получения соединения (n) путем смешивания соединения (m), палладиевого катализатора, основания и катализатора фазового переноса и нагревания указанной смеси в растворителе с обратным холодильником;

(5) этап получения соединения (о) путем смешивания соединения (n), осмиевого катализатора, соокисляющего агента, основания и асимметричного реагента;

(6) этап получения соединения (р) путем смешивания соединения (о), основания и йода и нагревания указанной смеси с обратным холодильником в жидкой смеси спирта и воды;

(7) этап получения соединения (q) путем смешивания соединения (р) и десилилирующего-йодирующего реагента;

(8) этап получения соединения (r) путем смешивания соединения (q), палладиевого катализатора и основания и проведения реакции в 1-пропаноле в атмосфере газообразного монооксида углерода;

(9) этап получения соединения (s) путем смешивания соединения (r) и деметилирующего реагента и проведения реакции при комнатной температуре;

(10) этап получения Соединения (t) путем введения в реакцию Соединения (s) в присутствии т-бутилакрилата и основания.

12. Способ по п.11, в котором на этапе (3) окисляющим агентом является ТЕМРО-натрия гипохлорит.

13. Способ по п.11, в котором на этапе (4) основанием является карбонат калия или диизопропилэтиламин.

14. Способ по п.11 или 13, в котором на этапе (4) растворителем является тетрагидрофуран или жидкая смесь диизопропиловый эфир - ацетонитрил - вода.

15. Способ по п.11, в котором на этапе (5) осмиевым катализатором является калия осмат (VI).

16. Способ по п.11, в котором на этапе (6) количество йода по отношению к соединению (о) составляет 4 эквивалента.

17. Способ по п.11, в котором на этапе (7) десилилирующим-йодирующим реагентом является йод-трифторацетат серебра или N-хлорсукцинимид-йодид натрия.

18. Способ по п.11 или 17, в котором соединение (q) очищают химически посредством этапов очистки, включающих этап добавления продукта реакции получения соединения (q) из соединения (р) к водному раствору щелочи и перемешивания; этап добавления органического растворителя и перемешивания с последующим удалением органического слоя; этап подкисления водного слоя и экстрагирования органическим растворителем.

19. Способ по п.18, в котором водным раствором щелочи является водный раствор гидроксида натрия.

20. Способ по п.18, в котором органическим растворителем является хлороформ.

21. Способ по п.11 или 17, в котором соединение (q) оптически очищают посредством этапов очистки, включающих этап растворения продукта реакции получения соединения (q) из соединения (р) в высокополярном растворителе с последующим наслаиванием низкополярного растворителя и этап отфильтровывания осадка с последующим концентрирование фильтрата досуха при пониженном давлении.

22. Способ по п.21, в котором высокополярным растворителем является хлороформ.

23. Способ по п.21, в котором низкополярным растворителем является н-гексан.

24. Способ по п.11, где на этапе (10) основанием является карбонат калия.

Приоритет по пунктам:

05.10.2001 - пп.1-4, 6 и 7

21.02.2001 - пп.5, 8-24

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447 способ синтеза камптотецинсвязанных соединений, патент № 2308447

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2308447

patent-2308447.pdf

Класс C07C221/00 Получение соединений, содержащих аминогруппы и атомы кислорода с двойными связями, присоединенные к одному и тому же углеродному скелету

альдегиды, содержащие гидроксильные группы -  патент 2487863 (20.07.2013)
производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее противоишемической активностью -  патент 2457198 (27.07.2012)
способ получения моноалкиламинокетонов -  патент 2340595 (10.12.2008)
способ получения 2-аминобензофенона -  патент 2223945 (20.02.2004)
способ получения циклоалкил- или галогеналкил-о- аминофенилкетонов (варианты) -  патент 2133734 (27.07.1999)
2-гидрокси-3-диметиламинометилбензальдегид в качестве отвердителя эпоксидных смол и способ его получения -  патент 2095345 (10.11.1997)
способ получения 2-амино-5-нитробензофенона -  патент 2061678 (10.06.1996)
способ получения 4-бром-1-метиламиноантрахинона -  патент 2059611 (10.05.1996)
способ получения -1,4-дигидрокси -5,8-бис- {{2-[(2- гидроксиэтил) амино] этил} амино} антрахинона -  патент 2028290 (09.02.1995)

Класс C07C225/22 аминогруппы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета

способ совместного получения 3,3'-динитро-4,4'-бис(n, n-диметиламино)бензофенона и 3,3'-динитро-4-гидрокси-4'-(n, n-диметиламино)бензофенона -  патент 2522570 (20.07.2014)
новые производные аминобензофенона -  патент 2396250 (10.08.2010)
2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион, обладающий противомикробной активностью -  патент 2396249 (10.08.2010)
нестероидные модуляторы андрогенного рецептора, способ получения, их фармацевтическая композиция и применение -  патент 2378250 (10.01.2010)
аминобензофеноны -  патент 2361855 (20.07.2009)
новые трифункциональные фотоинициаторы -  патент 2348652 (10.03.2009)
новые аминобензофеноны -  патент 2243964 (10.01.2005)
аминобензофеноны в качестве ингибиторов интерлейкина il-1бета и фактора некроза опухолей tnf-альфа -  патент 2240995 (27.11.2004)
способ получения 2-аминобензофенона -  патент 2223945 (20.02.2004)
аминобензофеноны, способ их получения, фармацевтический препарат, способ лечения и профилактики воспалительных заболеваний кожи -  патент 2200153 (10.03.2003)

Класс C07C205/37 причем атом кислорода по меньшей мере одной из простых эфирных групп связан с ациклическим атомом углерода

Класс C07C205/45 углеродный скелет замещен по меньшей мере одним атомом кислорода с двойной связью, не являющимся частью группы -CHO

Класс C07D491/147 содержащие одно кольцо с кислородом в качестве гетероатома и два кольца с азотом в качестве гетероатома

синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений -  патент 2527451 (27.08.2014)
1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к -  патент 2470023 (20.12.2012)
спироциклические азаиндольные производные -  патент 2468028 (27.11.2012)
соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2467008 (20.11.2012)
4-замещенные-3-(1-алкил-2-хлор-1н-индол-3-ил)фуран-2,5-дионы, способ их получения и применение для фотохимического генерирования стабильных флуоресцирующих соединений и (4,5-замещенные-6-алкил-1н-фуро[3,4-c]карбазол-1,3(6н)-дионы, способ их получения и применение в качестве флуорофоров -  патент 2396267 (10.08.2010)
аннелированные азагетероциклы, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и ингибиторы pi3k киназ -  патент 2341527 (20.12.2008)
полициклические соединения, обладающие противоопухолевой активностью -  патент 2315050 (20.01.2008)
три-гетероциклические соединения и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента -  патент 2291869 (20.01.2007)
замещенные пиридо[4',3':5,6]пирано[2,3-d]пиримидины и комбинаторная библиотека -  патент 2269538 (10.02.2006)
способ получения конденсированных полициклических алкалоидов, соединения, способ индуцирования апоптоза -  патент 2215737 (10.11.2003)
Наверх