способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов

Формула изобретения

Способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, включающий введение нуждающемуся в данной процедуре эффективного количества пиперазинового или пиридазинового соединения формулы (I)

где G представляет собой атом углерода или азота;

А выбирают из

(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH₂, СООСН₃, -CN, NH₂ или -СОСН₃;

(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и

(iii)

и

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН₃;

R ¹ выбирают из водорода; разветвленного или прямого С ₁-С₆ алкила, C₁ -С₆ алкенила, -CO(C₁ -C₆ алкил); С₄-С ₈(алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C ₁-C₂-алкил, а циклоалкил представляет собой С₃-С₆ циклоалкил; фенила;

R², R³ , R⁴, R⁵ и R ⁶ выбирают из водорода;

каждый из R ⁹, R¹⁰, R¹³ , R¹⁴, R¹⁷ и R ¹⁸ независимо имеет значения, указанные для R ¹;

В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный С₅ -С₁₀ гидроароматический остаток, будучи необязательно и независимо замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, галогена, OR⁷; R⁷ выбирают из C₁-С₆ алкила,

или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, гидрата или изоформы.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, опосредованных опиоидными рецепторами, с помощью пиперазиновых или пиридазиновых соединений, к способу получения таких соединений и включающим их фармацевтическим композициям. В частности, данное изобретение относится к использованию указанных соединений для устранения боли.

Предпосылки изобретения и известный уровень техники

Было установлено, что -рецептор играет важную роль во многих функциях организма, таких как сердечно-сосудистая и болевая системы. Поэтому лиганды для -рецептора могут быть потенциально использованы в качестве анальгетиков и/или гипотензивных средств. Было также установлено, что лиганды для -рецептора также обладают иммуномодулирующей активностью.

Идентификация, по крайней мере, трех различных популяций опиоидных рецепторов ( , и ) в настоящее время легко осуществима, и все три вида рецепторов легко обнаружить как в центральной, так и периферической нервной системе многих видов, включая человека.

Известные в настоящее время селективные опиоидные -лиганды, за небольшим исключением, имеют пептидную природу и не подходят для введения системными способами. Некоторое время использовались непептидные -антагонисты (описание дано Takemori, Portoghese, 1992, Ann, Rev. Pharmacol. Tox., 32:239-269). Эти соединения, например налтриндол, обладают весьма низкой (например, более чем в 10 раз) селективностью по отношению к -рецептору против связывания -рецептора и не проявляют анальгезирующей активности, что подчеркивает необходимость разработки высокоселективных непептидных -агонистов.

В публикации, указанной выше в качестве ссылки, подчеркивается, что фармакологическая применимость антагонистов во многих случаях зависит от надежной корреляции их активности in vitro и in vivo. В частности, в таких случаях непептидные лиганды являются предпочтительными, поскольку обычно они способны проникать в ЦНС, а также они менее подвержены метаболической инактивации. Непептидные селективные антагонисты опиоидных рецепторов также имеют потенциальную клиническую применимость при лечении ряда расстройств, в которых эндогенные опиоиды могут играть роль модуляторов. Такие расстройства включают замедленное, затрудненное или систематически недостаточное опорожнение кишечника, иммунные нарушения, зависимость от наркотиков и алкоголизм. Более полный перечень заболеваний, при которых эффективны антагонисты опиоидных рецепторов, приведен в Olson G. А., Olson R. D., Kastin A., 1988, Peptides, 10: 1253-1280.

Далее со ссылками на результаты многочисленных исследований in vitro и in vivo, проведенных для налтриндола и его производных, в частности N-метильного и бензофуранового производных, показано, что названные соединения проявляют свою активность по отношению к - и -опиоидным рецепторам. По этой причине соединения, обладающие указанным видом активности, могут рассматриваться как новый тип смешанных агонистическо-антагонистических анальгетиков, выступающих в качестве агонистов в отношении -опиоидных рецепторов и в качестве антагонистов в отношении -опиоидных рецепторов соответственно.

Недавно непептидный -агонист, BW 373U86 был описан Ghang et al., 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:852-857, как первый -селективный непептидный агонист, обладающий анальгезирующей активностью, однако он имеет существенную аффинность по отношению к -рецептору.

Таким образом, целью настоящего изобретения является обнаружение новых анальгетиков, обладающих хорошим анальгезирующим действием, а также меньшим побочным действием по сравнению с существующими -агонистами и потенциальной пероральной эффективностью, а также их применение при лечении заболеваний, например, для снятия боли, которое предполагает воздействие данных соединений на указанные рецепторы.

Идентифицированные известные анальгетики имеют много недостатков: они обладают плохими фармакокинетическими свойствами и не оказывают анальгезирующего действия при введении системными способами. Также было подтверждено документально, что предпочтительные соединения, описанные ранее, при систематическом введении вызывают значительный конвульсивный эффект.

В WO 93/15062 и WO 95/045051 описаны некоторые диарилметилпиперазиновые и диарилметилпиперидиновые соединения, включая BW 373U86, однако эти известные соединения отличаются по структуре от соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Вышеупомянутая цель была достигнута путем разработки новых пиперазиновых и пиперидиновых соединений, как описано ниже.

Описание изобретения

Для лечения заболеваний, опосредованных опиоидными рецепторами, например, для снятия боли, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые соединения, имеющие формулу (I)

где

G представляет собой атом углерода или азота;

А выбирают из

(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH₂, СООСН ₃, -CN, NH₂ или -СОСН ₃;

(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и

(iii)

,

,

и

,

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН₃;

R ¹ выбирают из водорода; разветвленного или прямого C ₁-C₆ алкила, C₁ -C₆ алкенила, -CO(C₁ -C₆ алкил); C₄-C ₈(алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой С ₁-С₂-алкил, а циклоалкил представляет собой С₃-С₆ циклоалкил; фенила;

R² выбирают из водорода;

каждый из R⁹, R¹⁰ , R¹³, R¹⁴, R ¹⁷ и R¹⁸ независимо имеет значения, указанные выше для R¹;

В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный C₅-C₁₀ гидроароматический остаток, будучи необязательно и независимо замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, галогена, OR ⁷; R⁷ выбирают из C ₁-С₆алкила.

В объем данного изобретения входят фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), а также их изомеры, гидраты, изоформы и пролекарства.

Предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы (I),

где

G представляет собой атом углерода или азота;

А выбирают из

(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH₂, СООСН ₃, -CN, NH₂ или -СОСН ₃;

(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и

(iii)

,

,

и

,

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН₃;

каждый из R¹ независимо выбирают из водорода; разветвленного или прямого C₁-C ₄ алкила, аллила, -СО-(C₁-C ₆ алкил), где алкил представляет собой C ₁-С₂ алкил, а циклоалкил - С ₃-С₆ циклоалкил; и фенила;

R² представляет собой водород;

каждый из R⁹, R¹⁰, R ¹³, R¹⁴, R¹⁷ и R¹⁸ независимо имеет значения, указанные выше для R¹;

В выбирают из фенила, нафтила, индолила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила;

при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, галогена и OR⁷, где R⁷ имеет вышеуказанные значения.

Особенно предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы (I),

где

G представляет собой атом азота;

А выбирают из

,

,

и

,

где

каждый из R⁹, R ¹⁰, R¹³, R¹⁴ , R¹⁷ и R¹⁸ представляет собой этиловую группу;

R¹ выбирают из водорода, метила, этила, аллила или CH₂ -циклопропила;

R² представляет собой Н, метил или OR¹, где R ¹ имеет вышеуказанные значения;

В выбирают из фенила, нафтила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила;

при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, галогена и OR⁷, где R⁷ имеет вышеуказанные значения;

каждый из R³ , R⁴, R⁵ и R ⁶ независимо выбирают из Н, СН₃, СН(Ме)₂, СН₂СН(Ме) ₂, CH (Ме)СН₂СН₃ .

Заместители А и В, соответственно, могут быть необязательно замещены в любой позиции кольца.

Под "галогеном" подразумевают хлор, фтор, бром и иод.

Под "арилом" мы подразумеваем ароматическое кольцо, имеющее 6-10 атомов углерода, такие как фенил и нафтил.

Под "гетероарилом" мы подразумеваем ароматическое кольцо, в котором один или более из 5-10 атомов в кольце представляют собой не углерод, а другие элементы, такие как Н, S и О.

Под "гидроароматическим соединением" подразумевают частично или полностью насыщенную структуру ароматического кольца, имеющую в кольце 5-10 атомов углерода.

Под "изомерами" подразумевают соединения формулы (I), различающиеся по позиции своей функциональной группы и/или ориентацией. Под "ориентацией" мы подразумеваем стереоизомеры, диастереоизомеры, региоизомеры и энантиомеры.

Под "изоформами" подразумевают соединения формулы (I), различающиеся по своей кристаллической решетке, такие как кристаллическое соединение и аморфные соединения.

Под "пролекарством" подразумевают фармакологически приемлемые производные, например эфиры и амиды, в которых продуктом биотрансформации производного является активное лекарственное средство. Приводится ссылка на Goodman and Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p.13-15, описывающая пролекарства в общем.

Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в терапии, особенно для снятия боли.

Данные соединения также могут быть использованы для модуляции анальгезирующего эффекта, действующего на уровне подтипа рецептора -опиоида, при этом модуляция побочного действия происходит при использовании агентов, действующих на уровне подтипа рецептора -опиоида, таких как морфин, в особенности угнетение дыхания, перистальтика кишечника и склонность к злоупотреблению лекарственными средствами.

Соединения по данному изобретению также могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, особенно для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, для пересадки кожи, органов и тому подобных хирургических операций, для лечения коллагеновых заболеваний, различных аллергий, в качестве противоопухолевых и противовирусных средств.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения дегенерации или дисфункции опиоидных рецепторов, а также для их предотвращения. При этом в диагностическом оборудовании и визуализирукщих приборах, таких как позитронный эмиссионный томограф, могут быть использованы помеченные изотопами варианты соединения по данному изобретению.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения диареи, депрессии, недержания мочи, различных психических заболеваний, кашля, отека легких, различных желудочно-кишечных нарушений, повреждений позвоночника и наркомании, включая злоупотребление алкоголем, никотином, опиоидом и другими лекарственными средствами, а также для лечения нарушений симпатической нервной системы, например гипертонии.

Лучшим способом осуществления настоящего изобретения, известным в настоящее время, является использование соединений в соответствии с Примером 21 (соединение 33), Примером 22 (соединение 34), Примером 23 (соединение 37), Примером 24 (соединение 38), Примером 25 (соединение 41), Примером 26 (соединение 42), Примером 27 (соединение 45), Примером 29 (соединение 51), Примером 30 (соединение 54), Примером 35 (соединение 64), Примером 36 (соединение 65), Примером 50 и Примером 51. Нумерация соединений соответствует приводимым ниже Примерам, а также приводимым ниже Схемам.

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Обобщенный способ А

Альдегид или кетон нагревают с нуклеофилом, таким как реактив Гриньяра или органолитий, для получения соответствующего спирта. Затем этот спирт может быть превращен в подходящую отщепляемую группу (X), такую как эфир, сульфонат или галогенид, которая, в свою очередь, может быть замещена нуклеофильным соединением, таким как замещенный или незамещенный пиперазин. Производные N-(4)-незамещенного пиперазина могут быть затем соответствующим образом замещены различными группами через свои органогалидные или эквивалентные соединения, либо ацилированы различными ацилирующими соединениями. Такая процедура приводит к получению соединений в соответствии с общей формулой I.

Обобщенный способ В

N-защищенная аминокислота, в виде ее активированного эфира, может быть подвергнута реакции со вторым аминокислотным эфиром. После обработки кислотой эти соединения могут быть подвергнуты циклизации для получения пиперазиндиона. Этот дион может быть восстановлен с помощью многих стандартных методов до соответствующего пиперазина (например, восстанавливающим агентом, таким как литий-алюминий гидрид, конверсией в тиоамид и последующей десульфуризацией, гидрогенизацией в присутствии POCl₃ и т.д.). Затем этот пиперазин может быть алкилирован или ацилирован на одном или более азотах и/или может быть использован в дальнейшем в обобщенном методе А.

В этом случае может потребоваться депротекция функциональных групп или дальнейшие модификации; каждый из таких отдельных случаев описан. Конкретные примеры, иллюстрирующие вышеуказанные превращения, приведены в экспериментальном виде.

Все реагенты, предназначенные для превращений (включая соли), растворители, известные в химии и биопревращениях, осуществляемых в подходящей биологической среде для проведения этих превращений, включают все агенты, усиливающие реакцию (например, НМРА), а также хиральные разрешения с использованием хирального солеобразования и хиральные биологические разрешения.

Подробное описание изобретения

Далее данное изобретение описано более подробно с помощью примеров, не предполагающих его ограничение.

В примерах используются следующие сокращения:

s - синглет; d - дуплет; dd - двойной дуплет;

t - триплет; m - мультиплет; brs - шир. синглет.

СХЕМА 1

(±)-3-((( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-Аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизол (4 и 5)

ПРИМЕРЫ

Соединения в соответствии с Примерами 1-3 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 1.

А

I. Получение 3-метокси- -(1-нафтрия) бензилового спирта (соединение 1)

К раствору 3-бромоанизола (5,61 г, 30,0 ммол) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) по каплям добавляют раствор н-бутил лития-гексана (1,6М, 37,5 мл, 60 ммол) в атмосфере азота при -78°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов и перед добавлением 1-нафтальдегида (4,69 г, 30,0 ммол в 10 мл тетрагидрофурана) вновь охлаждают до -78°С. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов, затем резко охлаждают раствором водного NH₄Cl и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором и высушивают над MgSO ₄. Удаляя растворители в вакууме, получают 3-метокси- -(1-нафтил)бензиловый спирт (4,25 г, 54%). Газовая хроматография - масс-спектроскопия (GC-MS) (R_t=10,41 мин) 264 (М⁺), 245, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109.

II. Получение 3-метокси- -(1-нафтил)бензил хлорида (соединение 2)

К раствору 3-метокси- -(1-нафтил)бензилового спирта (2,5 г, 9,5 ммол) в диэтиловом эфире (5 мл) при 0°С добавляют 35% соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа, а затем экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают раствором водного NH ₄Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO₄. Выпаривая растворители, получают 3-метокси- -(1-нафтил)бензил хлорид (1,94 г, 72%). GC-MS (R _t=10,30 мин) 282 (М⁺), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101.

ПРИМЕР 1.

Получение (±) транс-1-(3-метокси- -(1-нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазина (соединение 3)

Смесь транс-2,5-диметилпиперазина (456 мг, 4,0 ммол), 3-метокси- -(1-нафтил)бензил хлорида (430 мг, 1,5 ммол) и триэтиламина (2 мл) в сухом диметилформамиде (10 мл) подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь резко охлаждают 1N водным раствором NH₄OH и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают 0,5N водным раствором NaOH, насыщенным водным NH ₄Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO₄. Удаляя растворители, получают (±) -транс-1-(3-метокси- -(1'-нафтил)бензил)-2,5-диметилпипера-зин, используемый без обработки на следующей стадии: GC-MS (два изомера: R _t=12,98 и 13,10 мин) 360 (M⁺), 301, 276, 247, 232, 215, 189, 165, 131, 113.

ПРИМЕРЫ 2 и 3.

Получение (±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-аллия-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизола (соединения 4 и 5)

Смесь полученного выше (±)-транс-1-(3-метокси- -(1-

нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазина, К ₂СО₃ (276 мг, 2,0 ммол) и аллилбромида (242 мг, 2,0 ммол) в диметилформамиде (5 мл)/тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь резко охлаждают 1N NH₄ OH и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным NH₄Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO ₄. Выпаривая растворители, получают сырой (±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил) анизол, который очищают на силикагелевой колонке и элюируют AcOEt-гексаном (2:98 100:1) для получения двух изомеров (всего 267 мг, 45% из 2):

Первый изомер, соединение 4: GC-MS (R _t=14.84 мин) 401.15 (M⁺+1, 0.3%), 400.15 (M⁺, 0.9), 359.15 (0.6), 330.15 (0.4), 302.15 (3.2), 274.15 (8.0), 247.05 (23.0), 215.10 (12.7), 202.05 (7.8), 153.15 (100), 126.15 (10.1); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6H), 2.15 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.74 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.03 (dt, J=6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.12 (m, 2H), 5.73 (brs, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.68 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.42 (m, 3H). 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28 (brs, 1H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 13.2, 14.2, 35.6, 52.1, 53.0, 55.1, 55.2, 57.2, 63.8, 111.6, 114.4, 117.2, 121.1, 123.8, 125.2, 125.7, 125.8, 127.2, 127.5, 127.8, 128.9, 132.1, 134.0, 135.5, 137.4, 145.5, 159.5.

Его соль HCl: т.пл. 124-135°С (эфир);

_макс. (KBr) см^-1 3483, 1601, 1264;

Анал. для С₂₇Н₃₂N ₂O 2HCl 1.0Н₂О:

Подсчитано С, 65.98; Н, 7.38; N, 5.70.

Найдено: С, 66.12; Н, 7.25; N, 5.42.

Второй изомер, соединение 5; GC-MS (R_t =14.65 мин) 401.25 (M⁺+1, 0.2%), 400.25 (M⁺0.8), 359.15 (0.4), 330.15 (0.4), 302.15 (3.1), 274.15 (8.0), 247.05 (21.7), 215.10 (13.0), 202.05 (7.0), 153.15 (100), 126.15 (9.7); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.14 (m,2H), 2.37 (m, 1H), 2.60 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.96 (m,1H), 3.35 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.73 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 15.7, 16.3, 38.8, 53.6, 55.0, 55.6, 56.8, 59.3, 63.6, 111.5, 115.6, 117.4, 121.9, 124.6, 125.0, 125.1, 125.4, 126.2, 127.4, 128.5, 128.9, 131.6, 133.9, 135.0, 138.3, 142.2, 159.4.

Его соль HCl: т.пл. 150,5-153°С (эфир);

_макс (KBr) см^-1 3483, 1600, 1262;

Анал. для: С₂₇ Н₃₂N₂O 2HCl 0.75Н₂О:

Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75.

Найдено: С, 66.41; Н, 7.03; N, 5.48.

СХЕМА 2.

(±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-апдид-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил) анизол (9 и 10)

Соединения в соответствии с Примерами 4-6 синтезируют,

как показано на вышеприведенной Схеме 2.

В.

I. Получение 3-метокси- -(2-нафтил)бензинового спирта (соединение 6)

Соединение 6 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 2-нафтальдегид.

GC-MS (R _t=10.68 мин) 264 (М⁺), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109; _н (400 MHz, CDCl₃ ) 3.15 (brs, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.71 (s, 1H), 6.69 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 3H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 55.0, 75.9, 112.1, 112.8, 118.9, 124.6, 124.9, 125.7, 125.9, 127.5, 127.9, 128.1, 129.3, 132.7, 133.1, 141.0, 145.2, 159.5.

II. Получение 3-метокси- -(2-нафтил)бензил хлорида (соединение 7)

Соединение 7 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 6.

GC-MS (R _t=10.58 мин), 282 (М⁺), 247, 231, 215, 202, 189, 151, 123, 101.

ПРИМЕР 4.

Получение (±)-транс-1-(3-метокси- -(2-нафтил)бензил)-2,5-диметил-пиптеразина (соединение 8)

Соединение 8 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 7.

Используют без обработки на следующей стадии: GC-MS (R_t-14.03 мин) 360 (М⁺ ), 331, 301, 276, 247, 219, 169, 131, 113.

ПРИМЕРЫ 5 и 6.

Получение (±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил)анизол (соединения 9 и 10)

Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 8.

Соединение 9 (один чистый изомер): GC-MS (R_t=16.05 мин) 401.25 (0.2%), 400.25 (0.8), 359.15 (0.4), 330.15 (0.4), 302.15 (3.1), 274.15 (8.0), 247.05 (21.7), 215.10 (13.0), 202.05 (7.0), 153.15 (100), 126.15 (9.7); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3.16 (dd, J=13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (d. J=13.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (dd, J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.58 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.96 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.83 (m, 3H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 13.6 (brs, 2H).

Его соль HCl: т.пл. 129-138°С (эфир);

_макс (KBr) см^-1 3426, 1600, 1262;

Анал. для С₂₇Н ₃₂Н₂О 2HCl 0.75Н₂O:

Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75;

Найдено: С, 66.80; Н, 7.11; N, 5.42.

Соединение 10 (смесь двух изомеров). Его соль HCl: т.пл. 160-162,5°С (эфир);

_макс (KBr) см^-1 3380, 1600, 1261;

Анал. для С₂₇Н ₃₂N₂О 2HCl 0.50Н₂О:

Подсчитано: С, 67.21; Н, 7.31; N, 5.81;

Найдено: С, 67.13; Н, 6.97; N, 5.47.

СХЕМА. 3.

(±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-алкил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бенаофуранил)анизол (14, 15, 16 и 17)

Соединения в соответствии с Примерами 7-11 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 3.

С.

I. Получение 3-метокси- -(2-бензофуранил) бензинового спирта (соединение 11)

Соединение в этом Примере получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примере 1.

GC-MS (Р_t=9.54 мин) 254.15 (М⁺, 100%), 237.10 (73.8), 221.05 (19.6), 194.10 (17.8), 165.10 (30.3), 147.05 (76.7), 135.10 (69.2), 118.10 (35.4), 108.10 (26.5), 91.10 (47.1); _н (400 MHz CDCl₃ ), 3.21 (brs, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.82 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.80-7.50 (m, 8H).

II. Получение 3-метокси- -(2-бензофуранил)бензил хлорида (соединение 12)

Соединение 12 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 11.

GC-MS (R _t=9.08 мин) 272.05 (М⁺, 4.1%), 237.10 (100), 221.05 (4.5), 194.10 (14.7), 165.10 (23.1); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 3.78 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.85-7.50 (m, 8H).

ПРИМЕР 7.

Получение (±)-транс-1-(3-нетокси- -(2^'-бензофуранил)-бензил)-2,5-диметилпиперазина (соединение 13)

Соединение 13 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 12.

GC-MS (R_t=11.87 мин и R_t=12.09 мин) 351.15 (M ⁺+1, 2.2%), 350.15 (М⁺, 8.6), 321.20 (0.4), 308.15 (0.2), 294.20 (18.3), 266.10 (58.6), 237.10 (100), 221.05 (3.0), 194.10 (10.0), 178.05 (4.1), 165.10 (13.0), 131.05 (2.9), 113.10 (43.8); _н (400 MHz, CDCl₃ ) (изомер при R_t=11.87 мин) 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.92 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.69 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H) 5.56 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H); (изомер при R_t=12.09 мин) 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.83 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H).

Его соль HCl: т.пл. 115-125°С (эфир);

_макс (KBr) 3373, 1595, 1257;

Анал. для С₂₂Н₂₆Н ₂O₂ 1.70HCl 0.20Н₂O:

Подсчитано: С, 63.51; Н, 6.81; N, 6.73;

Найдено; С, 63.60; Н, 6.80; N, 6.70.

ПРИМЕРЫ 8 и 9.

Получение (±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил) анизол (соединения 14 и 15)

Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 13.

Первый изомер, соединение 14; GC-MS (R_t=13.03 мин) 390.20 (M⁺, 1.5%), 349.15 (0.4), 320.10 (0.3), 292.10 (1.7), 264.10 (4.2), 237.10 (25.1), 221.05 (1.4), 194.10 (5.2), 165.10 (5.5), 153.15 (100), 126.15 (4.8), 98.05 (8.7), 84.10 (17.8); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.75 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.81 (m, 3H), 3.42 (dd, J=13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.14 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.81 (dd,.3=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.44 (d, J-8.0 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.0 Hz, 1H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 17.2, 17.5, 53.1, 54.4, 55.2, 56.0, 56.6, 59.2, 60.4, 106.8, 111.3, 112.1, 114.2, 117.8, 120.6, 120.7, 122.6, 123.8, 128.1, 129.0, 134.8, 141.4, 154.9. 155.2, 159.6.

Его соль HCl: т.пл. 122-128°С (эфир);

_макс (KBr) см^-1 3490, 1602, 1253;

Анал. для C₂₅H ₃₀N₂O₂ 2HCl 0.25H₂О:

Подсчитано: С, 64.17; Н, 7.00; N, 5.99;

Найдено: С, 64.27; Н, 6.92: N, 5.92.

Второй изомер, соединение 15: GC-MS (R_t =13.23 мин) 390.20 (M⁺, 3.1%), 349.15 (0.5), 292.10 (2.2), 264.10 (5.5), 237.10 (33.2), 221.05 (1.8), 194.10 (7.1), 165.10 (7.7), 153.15 (100), 126.15 (7.1), 98.15 (18.4), 84.10 (25.0); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.78 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.83 (m, 3H), 3.42 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.15 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.86 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H).

Его соль HCl: т.пл. 97-104°С (эфир);

_макс (KBr) см^-1 3438, 1601 (s), 1260;

Анал. для С₂₅ Н₃₀Н₂O ₂ 2HCl 0.50Н₂О:

Подсчитано: С, 63.56; Н, 7.04; N, 5.93;

Найдено: С, 63.70; Н, 6.68; N, 5.83.

ПРИМЕРЫ 10 и 11.

Получение (±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил) -2-бензофуранил) анизола (соединения 16 и 17)

Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для примеров 2 и 3, за исключением циклопропилметил иодида и замены соединения 3 на соединение 13.

Первый изомер, соединение 16: GC-MS (R_t=14.87 мин) 405.25 (М ⁺+1, 2.3%), 404.25 (M⁺, 8.2), 362.20 (0.5), 349.15 (0.4), 320.20 (0.8), 292.20 (4.1), 291.10 (3.4), 265.10 (16.5), 237.10 (65.9), 194.10 (11.5), 167.20 (100), 140.20 (3.9), 124.15 (4.6), 98.15 (44.0); 5н (400 MHz, CDCl ₃) 0.05 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 0.80 (m, 1H), 0,92(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.01 (dd, J=12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.35 (m,1H), 2.64 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.72 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H); _c-13(100 MHz, CDCl ₃) 3.2, 4.7, 7.4, 17.4, 17.7, 53.1, 54.5, 55.2, 56.0, 58.3, 59.2, 60.8, 106.8, 111.3, 112.0, 114.2, 120.6, 120.7, 122.6, 123.7, 128.0, 129.0, 141.4, 154.8, 155.2, 159.6.

Его соль HCl: т.пл. 162-164°С (эфир);

_макс (KBr) см^-1 3414, 1599, 1255;

Анал. для С₂₆Н ₃₂N₂O₂ 2HCl 0.5Н₂О:

Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76;

Найдено: С, 64,43; Н, 7.30; N, 5.78.

Второй изомер, соединение 17: GC-MS (R_t =15.17 мин) 405.25 (M⁺+1, 2.2%), 404.25 (М⁺, 8.9), 362.10 (0.6), 349.15 (0.4), 320.10 (0.8), 292.10 (5.0), 291.10 (3.9), 265.10 (19.4), 237.10 (72.2), 194.10 (12.8), 167.20 (100), 140.10 (3.9), 124.15 (4.8), 98.15 (45.5); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 0.08 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 0.82 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.28 (dd, J=11.2, 10.0 Hz, 1H), 2.49 (m,1H), 2.62 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.83 (dd, J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.43 (s, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 6.87 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.45(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 3.3, 4.6, 7.4, 17.0, 17.6, 52.6, 55.2, 55.4, 55.6, 58.3, 60.3, 61.6, 105.7, 111.3, 112.5, 115.9, 120.5, 122.1, 112.5, 123.5, 128.4, 128.9, 137.3, 155.0, 158.3, 159.3.

Его соль HCl: т.пл. 92-105°С (эфир);

_макс (KBr) см^-1 3398, 1599, 1257;

Анал. для C₂₆H ₃₂N₂O₂ 2HCl 0.5H₂O;

Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76;

Найдено: С, 64.38; Н, 7.14; N, 5.73.

СХЕМА. 4.

(±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-алкил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизол (22, 23, 24 и 25)

D

I. Получение 6-хинолинкарбоксальдегида

Смесь 6-метилхинолина (5,72 г, 40,0 ммол) и окиси селена (4,44 г, 40,0 ммол) нагревают до 220°С в течение 1 часа. После охлаждения остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Органический раствор промывают рассолом и высушивают над MgSO ₄. После выпаривания растворителей получают твердое вещество, рекристаллизуемое из смеси эфира-гексана (1:1) для получения 6-хинолинкарбоксальдегида (3,45 г, 55%).

GC-MS (R _t=5.29 мин) 157.15 (М⁺, 100%), 156.15 (92.2), 128.15 (62.9), 101.15 (16.0); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 7.53 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.33 (m, 2H), 9.06 (m, 1H), 10.21 (s, 1H): _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 122.1, 126.6, 127.6, 130.7, 133.5, 134.2, 137.3, 150.8, 153.0, 191.3.

Соединения в соответствии с Примерами 12-17 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 4.

II. Получение 3-метокси- -(6-хинолинил)бензилового спирта (соединение 18)

Соединение 18 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 6-хинолинкарбоксальдегид.

GC-MS (R_t=11.13 мин) 265.10(М ⁺, 49.0%), 248.05(2.3), 204.05 (9.7), 156.05 (37.6), 135.00 (100), 109.00 (43.5); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 3.73 (s, 3H), 5.94 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.73 (m, 1H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 55.2, 75.7, 112.3, 113.1, 119.1, 121.2, 124.6, 128.5, 129.4, 129.6, 136.3, 142.1, 145.2, 147.6, 150.1, 159.8.

III. Получение 3-метокси- -(6-хиколинил)бензил хлорида (соединение 19)

Соединение 19 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 на соединение 18.

Используют без обработки на следующей стадии: _н (400 MHz, CDCl₃ ) 3.73 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.8-8.2 (m, 9H), 8.80(s, 1H).

ПРИМЕРЫ 12 И 13.

Получение (±)-транс-1-(3-метокси- -(6'-хинолинил)-бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединения 20 и 21)

Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 на соединение 19.

GC-MS (R_t=14.91 мин) 361.20(М⁺, 0.8%), 332.15 (0.3), 306.15 (0.6), 302.15 (14.4), 277.15 (52.5), 248.05 (100), 233.00 (10.6), 204.05 (17.1). 176.05 (2.7), 151.05 (1.4), 142.10 (1.8), 113.10 (19.9).

Первый изомер, соединение 20; _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.84 (dd, J=11.6, 9.2 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.83(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.0, 2.4 Hz,1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.87 (m, 1H).

Соединение 21 (смесь двух изомеров-25% соединения 20):

_н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.20 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.73 и 3.76 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 6.38 (brs, NH), 6.70-8.15 (m, 9H), 8.84 (m, 1H).

ПРИМЕР 14.

Получение (±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизола (соединение 22)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 20.

GC-MS (R _t=17.22 мин) 401.25 (М⁺, 0.3%), 360.20 (0.3), 331.10 (0.2), 303.20 (1.7), 276.10 (4.5), 248.10 (17.2), 233.10 (4.5), 204.10 (8.0), 176.10 (1.3), 153.20 (100), 126.20 (5.4); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.0 (d, J=6.4 Hz, 3Н), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.66 (m,1H), 2.71 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.37 (dd, J=13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.78 (s, H), 5.17 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.87 (m, 1H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 15.7, 16.4, 52.0, 53.7, 55.2, 55.5, 56.8, 58.9, 65.9, 112.1, 116.3, 117.8, 120.9, 122.5, 126.5, 127.9, 128.9, 129.0, 130.2, 134.8, 136.0, 139.2, 141.1, 147.6, 150.0, 159.5.

Его соль HCl: т.пл. 128-140°С (эфир);

_макс (KBr) см^-1 3376, 1596, 1263;

Анал. для С₂₆Н ₃₁N₃О 2.30HCl 0.1Н₂O:

Подсчитано: С, 64.10; Н, 6.93; N, 8.62;

Найдено: С, 64.08; Н, 6.92; N, 8.35.

ПРИМЕР 15.

Получение (±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизол (соединение 23)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 21.

GC-MS (R _t=17.21 мин) 401.35 (M⁺, 0.4%), 360.30 (0.2), 331.20 (0.2), 303.20 (1.6), 276.10 (4.8), 248.10 (17.3), 233.10 (4.4), 204.10 (8.1), 176.10 (1.3), 153.20 (100), 126.20 (5.6); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.01 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.87 (m, 1Н), 3. 30 (dd, J=13. 6, 5.6 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 5.13 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 6.77 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J-8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H). 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.88 (m, 1H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 15.3, 16.2, 51.9, 53.4, 55.2, 55.3, 56.8, 58.5, 66.1, 111.8, 114.0, 117.6, 120.6, 121.1, 127.9, 128.3, 128.9, 129.1, 131.4, 134.9, 136.0, 137.1, 144.1, 147.7, 150.2, 159.6.

Его соль HCl: т.пл. 177-182°С (эфир);

_макс (KBr) см^-1 3405, 1597, 1260;

Анал. для С₂₆Н ₃₁N₃O 2.80HCl:

Подсчитано: С, 62.01; Н, 6.76; N, 8.34.

Найдено: С, 61.98; Н, 6.77; N, 8.03.

ПРИМЕРЫ 16 и 17.

Получение (±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизола (соединения 24 и 25)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, как описано для Примеров 2 и 3, но заменяя аллилбромид циклопропилметилиодидом.

Первый изомер, соединение 24: GC-MS (R_t =20.77 мин) 415.25 (М⁺, 3.8%), 344.15 (2.4), 302.10 (9.5), 276.10 (58.8), 248.15 (79.1), 233.10 (17.2), 204.10 (29.4), 176.10 (4.2), 167.15 (100), 138.15 (14.2), 112.15 (47.0); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 0.10 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.86 (m, 1H), 0.97(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.98 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 2.14 (dd, J=l3.2, 6.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J=10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.66 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.07 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.39 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.86 (dd, J=4.0, 2.0 Hz, 1H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 3.4, 4.4, 7.6, 16.2, 16.9, 52.1, 53.8, 55.2, 55.6, 58.5, 59.7, 65.6, 112.0, 116.3, 120.9, 122.6, 126.5, 127.9, 128.8, 129.0, 130.2, 136.0, 139.1, 141.1, 147.6, 149.9, 159.4.

Его соль HCl: т.пл. 127-157°С (эфир);

_макс (KBr) см^-1 3402, 1596, 1262;

Анал. для С₂₇Н ₃₃N₃О 3HCl 0.75Н₂O:

Подсчитано: С, 60.23; Н, 7.02; N, 7.80;

Найдено: С, 60.49; Н, 7.00; N, 7.73.

Второй изомер, соединение 25: GC-MS (R_t =20.73 мин) 415.25 (M⁺, 3.2%), 344.05 (2.3), 302.10 (7.7), 276.10 (48.5), 248.15 (69.6), 233.10 (15.7), 204.10 (25.8), 176.10 (3.7), 167.15 (100), 138.15 (12.2), 112.15 (46.8); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 0.17 (m, 2H), 0.56 (m, 2H), 0.97(m, 1H), 1.11 (brs, 3Н), 1.27 (brs, 3Н), 2.24 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3Н), 5.34 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J=4.0 Hz, 1H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 4.07, 4.37, 6.9, 14.8, 15.1, 51.4, 55.2, 56.2, 58.2, 60.3, 66.4, 111.8, 114.2, 120.6, 121.2, 128.0, 128.1, 129.2, 131.0, 136.0, 137.0, 143.8, 147.7, 150.3, 159.6.

Его соль HCl: т.пл. 92-105°С (эфир);

_макс (KBr) см^-1 3345, 1596, 1259.

СХЕМА 5.

(±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-алкил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил)анизол (29 и 30)

Соединения в соответствии с Примерами 18-20 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 5.

Е.

I. Получение 3-метокси- -(4-хинолинил)бензиловый спирт (соединение 26)

Соединение 26 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид 4-хинолинкарбоксальдегидом.

GC-MS (R_t=10.81 мин) 266.10 (M ⁺+1, 11.8%), 265.10 (М⁺, 61.0), 248.05 (6.1), 232.00 (6.2), 216.05 (4.7), 204.00 (10.5), 191.05 (2.0), 176.00 (3.8), 156.00 (13.9), 135.10 (100), 129.10 (86.6), 109.10 (68.2), 102.10 (25.5); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 3.67 (s, 3H), 5.30 (brs, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.18(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 55.1, 72.1, 113.0, 113.2, 118.5, 119.5, 123.9, 125.7, 126.5, 129.0, 129.5, 129.7, 143.8, 147.8, 149.1, 149.9, 159.7.

II. Получение 3-метокси- -(4-хинолинил)бензил хлорида (соединение 27)

Соединение 27 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 26.

Используют без обработки на следующей стадии: GC-MS (R_t =10.54 мин) 285.10 (M⁺+2, 11.5%), 283.10 (М⁺, 33.10), 268.05 (0.2), 248.15 (100), 233.10 (37.0), 217.05 (27.2), 204.10 (45.5), 178.10 (5.9), 176.10 (11.5), 151.10 (5.7), 139.05 (2.1), 108.60 (11.0), 102.10 (17.4).

ПРИМЕР 18.

Получение (±)-транс-1-(3-метокси- -(4-хинолинил) бензил-2,5-диметилпиперазин (соединение 28)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 27.

GC-MS (R_t=13.96 мин) 362.20 (М⁺+1, 1.4%), 361.20 (М ⁺, 6.6), 306.10 (2.0), 302.15 (18.3), 277.15 (59.6), 248.15 (100), 233.10 (15.8) 204.10 (20.9), 176.10 (3.8), 151.00 (1.8), 143.15 (1.4), 113.15 (15.8); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.82 (dd, J=11.6, 10.0 Hz, 1H), 2.52 (brs, 1H), 2.62 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.98 (dd, J=11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.86 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.0, 1H), 6.78 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J=4.4 Hz, 1H).

ПРИМЕРЫ 19 и 20.

Получение (±)-3-(( R*/S*)- -((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил) анизола (соединения 29 и 30)

Соединения данных Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 28.

Первый изомер, соединение 29: GC-MS (R_t=15.97 мин) 401.15 (М⁺, 0.8%), 360.20 (0.8), 303.15 (3.3), 276.15 (5.7), 248.05 (15.3), 217.05 (6.3), 204.10 (10.4), 176.00 (2.2), 153.20 (100), 126.10 (5.3), 98.10 (13.8); _н (400 MHz, CDCl₃ ) 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.14(d,J=6.0 Hz, 3H), 2.01(m, 1H), 2.16 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.59 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.95 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J=13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.15 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.74 (m, 3H), 7.17(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J-8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz,1H), 8.90 (d, J=3.6 Hz, 1H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 15.9, 16.6, 53.8, 55.1, 55.5, 56.7, 59.4, 63.2, 112.0, 115.7, 117.7, 120.6, 121.9, 124.4, 126.0, 126.8, 128.6, 129.3, 130.1, 134.8, 140.3, 148.5, 148.6, 150.2, 159.5.

Его соль HCl: т.пл. 158-166°С (AcOEt-эфир);

_макс (KBr) см^-1 3400, 1596, 1263;

Анал. для С₂₆Н ₃₁N₃О 3.0HCl 0.9Н₂O:

Подсчитано: С, 59.24; Н, 6.85; N, 7.97;

Найдено: С, 59.31; Н, 6.94; N, 7.80.

Второй изомер, соединение 30: GC-MS (R_t =16.19 мин) 401.25 (M⁺, 0.5%), 386.20 (6.2), 360.20 (0.7), 331.10 (0.3), 303.15 (3.3), 276.15 (4.7), 248.15 (13.7), 233.10 (5.8), 217.05 (4.9), 204.10 (9.8), 176.10 (1.8), 153.20 (100), 126.20 (5.2), 98.10 (13.9); _н (400 MHz, CDCl₃ ); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃).

Его соль HCl: т.пл. 155-165°С (AcOEt-эфир).

Схема 6.

Соединения в соответствии с Примерами 21-22 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 6.

F.

I. Получение (±)-4-(( -гидрокси)-4-хлорбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 31)

4-Формил-N,N-диэтилбензамид (2,088 г, 10,1 ммол) растворяют в 45 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -78°С, а затем по каплям добавляют 10,1 мл (10,1 ммол) 1,0 М раствора 4-хлорофенилмагния бромида в эфире. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов. Затем добавляют 50 мл насыщенного раствора NH₄Cl и смесь экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2×30 мл) и насыщенным солевым раствором (1×30 мл), высушивают (Na₂SO₄ ), фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом: дихлорметаном (1:125-3:125) для получения целевого соединения в виде бесцветного масла.

_макс (KBr) см^-1 3329, 2977, 1595, 1461, 1289, 1094, 1051, 830;

_н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.09 (3H, br 5), 1.21 (3H, br s), 3.22 (2H, br s), 3.33 (1H, d, J 3), 3.50 (2H, br s), 5.74 (1H, d, J 3), 7.22-7.34 (m, 8H);

II. Получение (±)-4-(( -хлоро)-4-хлорбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 32)

Соединение 32 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 31

Используют без обработки на следующей стадии.

ПРИМЕР 21.

Получение (±)-4-(( -(1-пиперазинил))-4-хлорбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 33)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 32.

Т.пл. 112-113°С (из ацетонитрила), _макс(KBr) см^-1 3347, 2947, 2809, 1615, 1451, 1318, 1284, 1094, 836; _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.10 (3H, br s), 1.21 (3H, br s), 1.69 (1H, br s), 2.33 (4H, br s), 2.86-2.89 (4H, m), 3.24 (2H, br s), 3.51 (2H, brs), 4.22 (1H, s), 7.23-7.41 (8H, m);

C₂₂H ₂₈N₃OCl 0.3H₂O требует: С, 67.52; Н, 7.37; N, 10.74;

Найдено: С, 67.68; Н, 7.37; N, 10.73.

ПРИМЕР 22.

Получение (±)-4-(( -((4-аллил)-1-пиперазинил)-4-хлорбензил)-N,N-диэтилбензамида 2HCl (соединение 34)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примерах 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 33.

Т.пл. 147-163°С (из эфира), _макс (KBr)/см^-1 3418, 2974, 2355, 1626, 1435, 1286, 1092, 945, 812: _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.06 (3H, br s), 1.19 (3H, br s), 3.0-3.7 (14H, m), 5.4-5.6 (2H, m), 6.0-6.2 (1H, br m), 7.2-7.8 (9H, m);

С ₂₅Н₃₄N₃OCl ₃ требует: С, 60.18; Н, 6.87; N, 8.42;

Найдено: С, 60.48; Н, 6.89; N, 8.31.

СХЕМА 7.

Соединения в соответствии с Примерами 23-24 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 7.

G.

I. Получение (±)-4-(( -гидрокси) -2-нафтил-метил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 35)

Соединение 35 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 3-броманизол 2-броманизолом и 1-нафтальдегид N,N-диэтил-4-карбоксибензамидом.

_макс (KBr) см^-1 3302, 2976, 1607, 1430, 1290, 1098, 813; _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.09 (3H, br s), 1.22 (3H, br s), 2.60 (1H, d, J 3), 3.24 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 6.00 (1H, d, J 3), 7.30-7.50 (7H, m), 7.76-7.88 (4H, m);

II. Получение (±)-4-(( -хлоро)-2-нафтил-метил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 36)

Соединение 36 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 35.

Используют без обработки на следующей стадии.

ПРИМЕР 23.

Получение (±)-4-(( -(1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 37)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 1, но заменяя соединение 2 соединением 36.

Т.пл. 106-108°С (из ацетонитрила), _макс (KBr)/см^-1 3324, 3052, 2964, 2810, 2774, 1613, 1465, 1287, 1130, 1098; _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.07 (3H, br s), 1.19 (3H, br s), 1.89 (1H, brs), 2.40 (4H, br s), 2.89-2.92 (4H, m), 3.21 (2H, br s), 3.50 (2H, br s), 4.41 (1H, s), 7.24-7.84 (11H, 3m);

С₂₆ Н₃₁N₃О 0.9Н₂О требует: С, 74.75; Н, 7.91; N, 10.06;

Найдено: С, 74.68; Н, 7.56; N, 10.38.

ПРИМЕР 24.

Получение (±)-4-(( -((4-аллил)-1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 38)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 37,

_макс (KBr) /см^-1 3053, 2968, 2805, 1629, 1426, 1288, 1141, 1095, 921, 817; _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.06 (3H, br s), 1.19 (3H, br s), 2.49 (6H, br s), 3.00 (2H, m), 3.20 (2H, br s), 3.49 (2H, br s), 4.41 (1H, s), 5.08-5.22 (2H, m), 5.78-5.92 (1H, m), 7.26-7.84 (11H, m).

С ₂₅Н₃₄N₃OCl ₃ 0.6Н₂O требует: С, 76.99; Н, 8.07; N, 9.29;

Найдено: С, 77.06; Н, 8.09; N, 9.32%

СХЕМА 8.

Соединения в соответствии с Примерами 25-26 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 8.

Н.

I. Получение (±)-4-(( -гидрокси)-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 39)

Соединение 39 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 31, но заменяя 4-хлорфенилмагний бромид на 4-толуилмагний бромид.

_макс (KBr)/см^-1 3364, 2970, 1602, 1455, 1381, 1291, 1101, 1054, 802; _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.09 (3H, br s), 1.22 (3H, br s), 2.33 (3H, s), 2.55 (1H, br s), 3.24 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 5.78 (1H, d, J 3), 7.11-7.41 (8H, m);

II. Получение (±)-4-(( -хлор)-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 40)

Соединение 40 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.

Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 25.

Получение (±)-4-(( -(1-пиперазинил))-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 41)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл. 129-132°С (из ацетонитрила), _макс (KBr)/см^-1 3320, 2957, 2811, 1610, 1437, 1285, 1128, 1010, 838; _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.10 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 1.83 (1H, br s), 2.30 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.86-2.89 (4H, m), 3.24 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 4.20 (1H, s), 7.06-7.46 (8H, 3m);

С ₂₃Н₃₁N₃О требует; С, 75.58; Н, 8.55; N, 11.50;

Найдено: С, 75.30; Н, 8.54; N, 11.56.

ПРИМЕР 26.

Получение (±)-4-(( -((4-аллил)-1-пиперазинил))-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамид 2HCl (соединение 42)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.

Т.пл. > 160°С разл. (из эфира); _макс (KBr)/см^-1 3437, 2973, 2402, 1625, 1433, 1289, 1097, 944, 809: _н (400 MHz, CDCl₃ , свободное основание) 1.10 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 2.29 (3H, s), 2.35-2.60 (6H, m), 3.03 (2H, m), 3.24 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 4.22 (1H, s), 5.12-5.23 (2H, m), 5.81-5.93 (1H, m), 7.05-7.45(8H, 3m);

СХЕМА. 9.

Соединения в соответствии с Примером 27 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 9.

I.

I. Получение (±)-4-(( -гидрокси)-3-ксилил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 43)

Соединение 43 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 31, но заменяя 4-хлорфенилмагний бромид м-толуилмагний бромидом.

_макс (KBr)/см^-1 3406, 2972, 1613, 1429, 1360, 1287, 1097, 1053, 789; _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.10 (3H, br s), 1.22 (3H, br s), 2.34 (3H, s), 2.55 (1H, d, J 3.5), 3.25 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 5.80 (1H, d, J3), 7.12-7.42 (8H, m);

II. Получение (±)-4-(( -хлоро)-3-ксилил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 44)

Соединение 44 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.

Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 27.

Получение (±)-4-(( -(1-пилеразинил))-4-ксилил)-N,N-1-диэтилбензиламида 2HCl (соединение 45)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл. > 130°С разл. (из эфира), _макс (KBr)/см^-1 2971, 2805, 2715, 1624, 1434, 1289, 1096, 783; _н (400 MHz, CDCl₃ , свободное основание) 1.10 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 2.31 (3H, s), 2.35-2.45 (5H, m), 2.89-2.92 (4H, m), 3.25 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 4.19 (1H,s), 6.98-7.46 (8H, 4m);

СХЕМА 10.

Соединения в соответствии с Примером 28 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 10.

J.

I. Получение (±)-4-(( -гидрокси)-цихлогексилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 46)

Соединение 46 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 31.

_н (400 MHz, CDCl₃ ) 0.85-2.0 (18H, m), 3.26 (2H, br s), 3.53 (2H, br s), 4.35-4.43 (1H, m), 7.28-7.36 (4H, m);

II. Получение (±)-4-(( -хлоро)циклогексилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 47)

Соединение 47 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 2.

Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 28.

Получение (±)-4-(( -(1-пиперазинил))-циклогексилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 48)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл. 113-116°С (из ацетонитрила), _макс (KBr)/см^-1 3330, 2936, 2845, 1623, 1431, 1286, 1096, 823;

_н (400 MHz, CDCl₃ ) 0.64-2.02 (18H, m), 2.18-2.40 (4H, m), 2.75-2.87 (4H, m), 3.06 (1H, d, J 8.8), 3.27 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 7.11 (2H, d, J8.4), 7.29 (2H, d, J8.4);

СХЕМА 11.

Соединения в соответствии с Примером 29 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 11.

К.

I. Получение (±)-4-(( -гидрокси)-3,4-диметилбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 49)

Соединение 49 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.

_н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.09 (3H, br s), 2.23 (6H, s), 2.85 (1H, d, J 3), 3.24 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 5.73 (1H, d, J 2), 7.03-7.12 (m, 3H), 7.26-7.39 (m, 4H).

II. Получение (±)-4-(( -хлоро)-3,4-диметилбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 50)

Соединение 50 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.

Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 29.

Получение (±)-4-(( -пиперазинил)-3,4-диметилбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 51)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

_макс (KBr)/см^-1 3304, 2939, 2810, 1626, 1429, 1286, 1096, 846; _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.11 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 1.87 (1H, br s), 2.20 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.86-2.89 (4H, m), 3.25 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 4.15(1H, s), 7.02-7.15 (3H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.42-7.46 (2H, m).

СХЕМА 12.

Соединения в соответствии с Примером 30 получают, используя процедуру синтеза, как показано на вышеприведенной Схеме 12.

L.

I. Получение (±)-4-(( -гидрокси)-1-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 52)

Соединение 52 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 1.

_н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.06 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 3.01 (1Н, d, J 4), 3.21 (2H, br s), 3.49 (2H, br s), 6.47 (1H, d, J 4), 7.24-7.48 (7H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.78-7.87 (2Н, m), 7.98-8.01 (1H, m).

II. Получение (±)-4-(( -хлоро)-1-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 53)

Соединение 53 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 2.

Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 30.

Получение (±)-4-(( -(1-пиперазинил))-1-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 54)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

_макс (KBr)/см^-1 3307, 3050, 2966, 2814, 1625, 1431, 1287, 1098, 843, 797; _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.04 (3H, br s), 1.17 (3H, br s), 2.14 (1H, br s), 2.40 (2H, br s), 2.46 (2H, br s), 2.83-2.95 (4H, m), 3.17 (2H, br s), 3.48 (2H, br s), 5.05 (1H, s), 7.22-7.28 (2H, m), 7.40-7.54 (5H, m), 7.70-7.94(3H, m), 8.40-8.43(1H, m);

Модификация пипериазинового кольца:

Общие эксперименты и примеры

Соединения в соответствии с Примерами 31-42 синтезируют, как показано на нижеприведенной Схеме 13.

М.

I. Получение 2-диметил-5-метилпиперазин-3,5-диона (Соединение 55)

N-трет-Бутоксикарбонил-2-аминоизомасляную кислоту (5,0 г, 25 ммоль) и D,L-аланин метилэфир гидрохлорид (3,5 г, 25 ммол) растворяют в сухом дихлорметане (50 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (3,5 мл, 25 ммол), затем 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (4,8 г, 25 ммол) и смесь перемешивают при 0°С до растворения комков. Реакционную смесь затем оставляют в морозильнике 4d при -20°С. Органический раствор промывают водой, 1М лимонной кислотой (водн.), водой, высушивают (Na₂ SO₄) и выпаривают в вакууме, получая 6,0 г (83%) связующего продукта. Большую часть связующего продукта (5 г) растворяют в муравьиной кислоте (50 мл) и перемешивают в течение 12 часов при 25°С. Кислоту удаляют в вакууме, остаток растворяют в 2-бутаноле и нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор охлаждают до 0°С, кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме при 100°С. Выход составляет 2,6 г чистого соединения 55 (82%), которое может быть рекристаллизовано из метанола, т.пл. > 300°С;

ИК (KBr) (см ^-1): 3000 (br), 1680(s) (С=O).

¹ H ЯМР (D₂O): =4.75(s, 2H, NH), 4.21 (q, 1H, CHMe), 1.50-1.42 (m, 9H, 3Ме).

C₇H₁₂ N₂O₂ требует: С, 53.83; Н, 7.74; N, 17.94;

Найдено: С, 53.89; Н, 7.90; N, 17.79.

II. Получение 3-диметил-5-метил-пиперазин дигидрохлорида (соединение 56)

Соединение 55 (2,2 г, 14 ммол) растворяют на сухом тетрагидрофуране (120 мл). Небольшими порциями добавляют литийалюминий гидрид (42 мл, 1М в тетрагидрофуране). Окончив добавление, раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Раствору дают возможность охладиться, затем избыточный гидрид разрушают, добавляя по каплям воду (1,6 мл), NaOH (1,6 мл, 15% раствор) и воду. Зернистый осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлометане, высушивают (К₂СО₃), получая, после выпаривания растворителя в вакууме, 1,5 г (84%). Обрабатывая избытком HCl в эфире, получают дигидрохлорид, соединение 56, которое может быть рекристаллизовано из метанола/эфира, т.пл. > 300°С, ИК KBr (см^-1): 2760, 1570 (R₂NH₂+) MS (амин): 128, 113, 84, 71, 58.

¹H ЯМР (D ₂O+DSS): =2.70-2.50(m, 5H, CH₂-N, CH-N), 1.14 (s, 3Н, 1 Me), 1.00-0.94 (s+d, 6H, 2 Me).

C ₇H₁₆N₂ 2HCl требует: С, 41.80; Н, 9.02; N, 13.93;

Найдено: С, 42.03; Н, 9.24; N, 14.00.

ПРИМЕР 31.

Получение 4-(4-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метокси-бензил) -N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 57)

4-(Хлоро-(3-метоксифенил)метил)-N,N-диэтилбензамид (0,61 г, 2,0 ммол) и соединение 56 (0,50 г, 3,9 ммол) растворяют в сухом ацетонитриле (5 мл). Добавляют карбонат калия (0,26 г, 2,0 ммол) и смесь нагревают с обратным холодильником для 2d. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (СН₂Cl ₂/-MeOH/NH₃, (водн.), 98:1:1-95:5:1, получая 0,65 г (79%). Обработка избытком HCl в эфире, фильтрация и высушивание кристаллов в вакууме над КОН приводит к получению дигидрохлорида, соединения 57, т.пл.: 134-136°С. ИК (соль HCl, KBr) (см^-1): 3400 (br, ОН), 2900 (br, R₂NH₂+), 1600 (s, C=O или R₂NH₂+), 1283, 1038 (С-O). MS (амин) 3 пика: 423, 353, 325, 296, 127. ¹H ЯМР: (амин, CDCl₃ ): =7.40-6.60 (m, 8Н, Ar-H), 5.26, 5.25, 4.61 (3s, 1H CHAr ₂), 3.70 (s, 3H, MeO), 3.4, 3.2 (2 br s, 4Н, МеСН ₂), 3.1-2.0 (m, 5Н, пиперазин-Н), 1.3-0.9 (m, 15H, 5Ме).

С₂₆Н₃₇Н ₃O₂ 2HCl требует: С, 62.89; Н, 7.92; N, 8.46;

Найдено: С, 63.41; Н, 8.38; N, 8.56.

ПРИМЕР 32.

Получение 4-(4-(1-аллил-2-диметил-5-метил-пиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 58)

Соединение 57 (0,39 г, 0,92 ммол) растворяют в сухом ацетонитриле (5 мл). Добавляют карбонат калия (0,13 г, 0,92 ммол) и аллилбромид (90 мкл, 1,02 ммол). Через 3 часа растворитель выпаривают при 25°С и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH ₂Cl₂/MeOH), 98:2-95:5, получая в целом 0,39 г (92%). Обработка избытком HCl в эфире, фильтрация и высушивание кристаллов в вакууме над КОН приводит к получению дигидрохлорида, соединения 58, т.пл. 105-121°С. ИК (соль HCl, KBr) (см^-1): 3400 (br, ОН), 2500 (br, R₂NH₂+), 1620 (s) (C=O или R₂NH₂+), 1285, 1043 (С-O).

¹H ЯМР: (амин, CDCl₃): =7.50-6.60 (m, 8H, Ar-H), 5.70 (m, 1H, аллил-Н), 5.00 (m, 2H, аллил-Н), 4.70 (s,1H, CHAr₂), 3.70 (s, 3H, MeO), 3.5+3.3(2br s, 4H, MeCH₂), 3.0-1. 9 (m, 7H, пиперазин-Н), 1.2-0.8 (m, 15H, 5Me).

С ₂₉Н₄₁N₃О ₂ 2HCl требует: С, 64.91; Н, 8.08; N, 7.83;

Найдено: С, 65.70; Н, 8.60; N, 8.29.

N.

I. Получение 4-аллил-2-диметил-5-метилпиперазина (соединение 59)

Соединение 56 (0,14 г, 0,91 ммол) растворяют в ацетонитриле и при 0°С добавляют аллилбромид (80 мкл, 0,91 ммол). Через час добавляют еще одну порцию аллилбромида. Через два часа растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH₂Cl ₂/MeOH), 95:5-80:20, получая моноаллил, соединение 59, 116 мг (69%).

ПРИМЕР 33.

Получение 4-(1-(4-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 60).

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 3.

Т.пл. 125-130°С. ИК (2HCl, KBr) (см ^-1): 3430 (br), 2978, 2480(br), 1607, 1436, 1285. MS (свободный амин): 366, 296, 167. ¹H ЯМР: (D ₂O+DSS): =7.60-6.90 (m, 9H, Ar-H), 6.0-5.5 (m, 4H аллил-H+Ar ₂CH), 3.80 (2s, 3Н, МеО), 4.0-3.7 (m, 11H, аллил-Н, пиперазин-Н, амид-СН₂), 1.3-1.0(m, 15H, пиперазин-Ме, амид-Ме).

Анал. для С₂₉Н ₄₁N₃О₂ 2HCl 2.9Н₂O:

Подсчитано: С, 59.15; Н, 8.35; N, 7.14;

Найдено: С, 59.05; Н, 8.00; N, 7.22.

ПРИМЕР 34.

Получение 4-(1-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 61)

Соединение 56 (42 мг, 0,33 ммол) и карбонат калия (46 мг, 0,33 ммол) растворяют в воде (2 мл) и добавляют дитрет-бутилдикарбонат (79 мг, 0,36 ммол). После перемешивания в течение 1 часа растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (CH ₂Cl₂/MeOH, 90:10, получая 43 мг моно-N-Boc, защищенного 55, который растворяют в сухом ацетонитриле вместе с карбонатом калия (26 мг, 0,19 ммол) и 4-(хлоро-(3-метоксифенил)метил)-N,N-диэтилбензамидом (63 мг, 0,19 ммол). После нагревания в течение 4 дней с обратным холодильником растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (CH₂ Cl₂/MeOH), 100:0, 95:5. Обработка муравьиной кислотой (5 мл) в течение 3 часов, выпаривание растворителя в вакууме и экстракция остатка с помощью CH₂ Cl₂/1M NaOH, высушивание органической фазы (К₂СО₃) и выпаривание растворителя в вакууме приводит к получению 27 мг (33%) свободного амина. Обработка избытком HCl в эфире приводит к получению дигидрохлорида, который растворяют в воде и лиофилизируют, т.пл. 145-150°С. ИК (2HCl, KBr) (см^-1): 3500-3400 (br), 1601, 1442, 1285. MS (свободный амин):423, 296, 325, 127.

¹H ЯМР (CDCl₃): =7.4-6.6 (m, 8H, Ar-H), 5.39, 5.36 (2s, 1H, Ar ₂CH), 3.75 (s, 3Н, МеО), 3.5, 3.25 (2 br.s, 4H, амид-Ме), 2.80, 2.50, 2.05 (3m, 5H, пиперазин-Н), 1.5 (br.s,1H, N-H), 1.25-1.0 (br m, 6H, амид-Ме), 1.15 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 0.85 (s, 2Н, Me).

Для С₂₆Н ₃₇N₃O₂ 2HCl 7.4Н₂O:

Подсчитано: С, 49.58; Н, 8.61; N, 6.67;

Найдено: С, 49.61; Н, 7.73; N, 6.56.

О.

I. Получение 4-(фенил-гидроксиметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 62)

Соединение 62 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.

MS: 282, 211, 165, 105. ¹H ЯМР: (CDCl₃ ): =7.38-7.20 (m, 9H), 5.80 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.5, 3.2 (2 br s, 4H), 1.2, 1.05(2 br s, 6H).

II. Получение 4-(хлорофенилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 63)

Соединение 63 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.

GC-MS (2 пика): 296, 225, 165, 121 и 300, 266, 229, 195, 165. ¹ H ЯМР: (CDCl₃): 6-7.45-7.20 (m, 9H), 6.09 (s, 1H), 3.4 (br m, 4Н), 1.1 (br m, 6H).

ПРИМЕР 35.

Получение 4-((1-пиперазинил)-бензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 64)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл. 157-169°С. ИК (амин, CDCl₃ в клетках KBr) (см ^-1): 3690, 3630, 1613, 1435, 1265. MS (свободный амин): 351, 306, 295, 266, 194, 165. ¹H ЯМР: (свободный амин, CDCl₃): 8 7.46-7.16 (m, 9H, Ar-H), 4.24 (s, 1H, CHAr₂), 3.5+3.2 (2 br s, 4H, MeCH₂), 2.89 (m, 4H, пиперазин-Н), 2.36 (br s, 4H, пиперазин-Н), 1.94 (br s, 1H, NH), 1.2+1.1 (2 br s, 6H, 2Me).

Анал. для С₂₂Н ₂₉N₃O 2HCl 1.90Н₂O

Подсчитано: С, 57.61; Н, 7.65; N: 9.16;

Найдено: С, 57.59; Н, 7.66; N, 8.92.

ПРИМЕР 36.

Получение 4-((4-аллил-1-пиперазинил)бензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 65)

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.

Т.пл. 175-205°С. ИК (амин, CDCl ₃ в клетках KBr) (см^-1): 3689, 1613, 1455, 1434, 1290, 1143. MS (свободный амин): 391, 165, 125. ¹H ЯМР: (свободный амин CDCl₃): =7.42-7.12 (m, 9H, Ar-Н), 5.81 (m, 1Н, аллил-Н), 5.10 (m,2Н, аллил-Н), 4.23 (s, 1Н, CHAr₂), 3.5+3.2 (2 br s, 4Н, MeCH₂), 3.00 (m, 2Н, аллил-Н), 2.6-2.4 (br s, 8H, пиперазин-Н), 1.1 (2 br s, 6H, 2Me).

Анал. для С₂₅Н₃₅N ₃O 2HCl 1.0Н₂O:

Подсчитано: С, 62.23; Н, 7.73; N, 8.71;

Найдено: С, 62.22; Н, 7.49; N, 8.42.

Р.

I. Получение 2-гиидроксиметил-5-метил-пиперазин-3,5-диона (соединение 66)

(D,L)-N-трет-Бутоксикарбонилаланин (5,0 г, 26 ммол) растворяют в метиленхлориде (50 мл) триэтиламином (8,1 мл), высушивают молекулярными ситами 4А и переносят в сухую колбу в токе азота. При -10°С добавляют изобутилхлорформиат (3,8 мл, 29 ммол). Раствор перемешивают в течение 15 минут, затем добавляют D,L-серинметилэфир гидрохлорид (4,1 г, 26 ммол), затем раствору дают возможность нагреться до 25°С и перемешивают его в течение 12 часов. Промывание раствора рассолом, высушивание (MgSO₄) и выпаривание растворителя в вакууме приводит к получению твердого вещества, которое обрабатывают муравьиной кислотой в течение 1 часа. Кислоту удаляют в вакууме и остаток растворяют в безводном 2-бутаноле (5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют, получая после обработки ацетоном 1 г соединения 66 (24%).

II. Получение 2-гидроксиметил-5-метил-пиперазина (соединение 67)

Соединение 67 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 55.

II. Получение 2-(трет-бутилдифенилсилилокси)метил-5-метил-пиперазина (соединение 68)

Соединение 67 (0,41 г, 3,1 ммол) растворяют в диметилформамиде (5 мл). Добавляют хлоро-трет-бутилдифенилсилан (0,95 г, 3,4 ммол) и имидазол (0,47 г, 6,9 ммол) и перемешивание продолжают в течение 12 часов. Продукт экстрагируют, добавляя при встряхивании этилацетат, рассол и 1М NaOH. Органическую фазу высушивают и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на двуокиси кремния (CH₂Cl ₂/MeOH, 100:0, 95:5, 90:10 и 80:20) получают 0,39 г (34%) чистого соединения 68.

ПРИМЕР 37.

Получение 4-(4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинилбензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 69)

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл.145-150°С. ИК (2HCl, KBr) (см ^-1): 3300 (br), 2700 (br), 1612, 1446, 1382, 1296, 1080. MS (свободный амин): 381, 218, 181, 91. ¹ H ЯМР: (свободный амин, CDCl₃): =7.44-7.18 (m, 9H, Ar-H), 5.17, 5.14 (2s, 1H, ArCH ₂), 3.75-2.60 (m, 12H, пиперазин-Н, амид-СН ₂), 2.02 (m, 1H, пиперазин-Н), 1.30-1.05 (m, 9Н, пиперазин-Ме+амид-Ме).

Анал. для C₂₄H₃₃ N₃O₂ 2HCl 1.8H₂O:

Подсчитано: С, 57.55; Н, 7.77; N, 8.39;

Найдено: С, 57.05; Н, 7.67; N, 8.19.

ПРИМЕР 38.

Получение 4-((4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метокси-бензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 70)

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл. 185-190°С. ИК (2HCl, KBr) (см ^-1): 3500-2500 (br), 1596, 1440, 1045. ¹H ЯМР: (свободный амин, CDCl₃): =7.40-6.60 (m, 8Н, Ar-H), 5.05, 5.10 (2s, 1H, Ar ₂CH), 3.70 (s, 3H, MeO), 3.8-2.5 (m, 12H, пиперазин, амид СН₂), 1.2-1.0 (br s, 9H, амид-Ме, пиперазин-Ме).

ПРИМЕР 39.

Получение 4-((4-(1-аллил-2-гидроксиметил-5-метил)-пиперазинил) -3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 71)

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.

Т.пл. 125-130°С. ИК (2HCl, KBr) (см^-1): 3400 (br), 1603, 1445, 1285. MS (свободный амин): два пика: 310, 239, 135 и 312, 241, 135. ¹H ЯМР: (свободный амин, CDCl ₃): =7.50-6.70 (m, 8H, Ar-H). 5.80, 5,20, 5.00 (3m, 3H, аллил-H), 4.0-2.3 (m, 14H, пиперазин-Н, аллил-Н, амид-СН ₂), 3.80 (s, 3H, MeO), 1.2 (br s, 6Н, амид-Ме).

Анал. для C₂₅H₃₅N ₃O₃ 2HCl 3.7H₂O:

Подсчитано: С, 55.57; Н, 8.06; N, 6.94;

Найдено: С, 55.53; Н, 7.82; N, 7.16.

Q

I. Получение метил 3-(гидрокси-(2-нафтил)метил)-фенилового эфира (соединение 72)

Соединение 72 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.

MS: 264, 155, 135, 128, 109, 101. ¹H ЯМР: (CDCl ₃): =7.90-6.78 (m, 11H, Ar-H), 5.98 (d, J=3.5 Hz, 1H, Ar ₂H), 3.78 (s, 3H, MeO), 2.32 (d, J=3.5 Hz, 1H, ОН).

II. Получение метил 3-(хлоро-(2-нафтил)метил)-фенилового эфира (соединение 73)

Соединение 73 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.

GC-MS (2 пика): 278, 247, 215, 171, 155, 135 и 282, 248, 247, 231, 215. ¹H ЯМР:(CDCl₃): 5=7.86-6.81 (m, 11H, Ar-H), 6.25 (s, 1H, Ar₂H), 3.76 (s, 3H, MeO).

III. Получение 4-аллил-2-метилпиперазина (соединение 74)

2-Метилпиперазин (0,4 г, 4 ммол) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и при 0°С добавляют аллил бромид (86 мкл, 1 ммол). Перемешивание продолжают при 0°С в течение 1 часа, а затем при 25°С в течение 6 часов. Выпаривание растворителя в вакууме и хроматография на двуокиси кремния (CH₂ Cl₂/MeOH, 80:20) приводят к получению 80 мг (57%) чистого соединения 74.

ПРИМЕР 40.

Получение дигидрохлорида метил 3-((2-нафтил)-(3-метил-пиперазинил)метил) фенилового эфира (соединение 75)

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл. 170-174°С: ИК (KBr) (см ^-1): 3461, 2458, 1600, 1439, 1263, 1043. MS (амин): 386, 247, 215, 139, 112. ¹H ЯМР: (амин, CDCl ₃): =7.84-6.66 (m, 11H, Ar-H), 4.33 (s, 1H, CHAr ₂), 3.74, 3.73 (2з, 3Н, МеО), 3.00-2.70 (m, 6H, пиперазин-Н), 1.95, 1.65 (2m, 2H, пиперазин-Н), 0.98-0.92 (2d, J=6.4 Hz, 3Н, пиперазин-Ме).

Анал. для С₂₃Н ₂₆N₂O 2HCl 1.8Н₂O.

Подсчитано: С, 61.14; Н, 7.05; N, 6.20;

Найдено: С, 61.05; Н, 6.48; N. 6.07.

ПРИМЕР 41.

Получение дигидрохлорида метил 3-((2-нафтил)-(4-аллил-2-метилпиперазинил) метил) фенилового эфира (соединение 76)

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 3.

Т.пл. 173-182°С. ИК (КВг) (см ^-1): 3430, 2500, 2355, 1601, 1436, 1265, 1047. MS (амин): 386, 274, 247, 215, 139, 125. ¹H ЯМР: (амин, CDCl₃): =7.86-6.66 (m, 11H, Ar-H), 5.82 (m, 1H, аллил-Н), 5.12 (m, 2H, аллил-Н), 4.95 (br.s, 1H, CHAr₂ ), 3.76, 3.75 (2s, 3Н, МеО), 3.04-2.32 (m, 9H, пиперазин-Н), 1.15-1.11 (2d, 3H, Me).

Анал. для C₂₆ H₃₂N₂O 2HCl 0.4H₂O;

Подсчитано: С, 66.92; Н, 7.08; N, 6.00;

Найдено: С, 67.03; Н, 7.09; N, 5.88.

ПРИМЕР 42.

Получение гидрохлорида 4-((4-ацетил-1-пиперазинил)-бензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 77)

Свободный амин соединения 64 (100 мг, 0,28 ммол) растворяют в метиленхлориде (5 мл), охлажденном до 0°С. Добавляют триэтиламин (43 мкл, 0,31 ммол), а затем по каплям добавляют ацетилхлорид (23 мкл, 0,31 ммол). Через 10 минут раствор промывают карбонатом калия (10%), высушивают (К ₂СО₃) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН ₂Cl₂/МеОН/NH₃ , 95:5:0,5), получая 116 мг соединения 77 (˜100%).

Т.пл. 140-150°С. ИК (KBr.) (см^-1): 3480 (br), 2987, 2500 (br), 1623, 1429, 1285, 1245. MS (свободный амин): 393, 267, 165, 127. ¹H ЯМР: (свободный амин, CDCl₃): =7.46-7.18 (m, 9H, Ar-H), 4.25 (s, 1H, CHAr ₂), 3.70-3.15 (m, 8Н, амид-CH₂, пиперазин-H), 2.36 (m, 4H, пиперазин-Н), 2.05 (s, 3H, MeCO), 1.15(br.m, 6Н, амид-Ме).

Анал. для С₂₄Н ₃₁N₃О₂ 1HCl 0.80Н₂O:

Подсчитано: С, 64.87; Н, 7.62; N, 9.46;

Найдено: С, 65.01; Н, 7.76; N, 9.42.

СХЕМА 13.

Замещения диэтилбензамида к т.д.

Соединения в соответствии с Примерами 43-48 получают, как показано на нижеприведенной Схеме 14.

R.

I. Получение 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-бензил)-бензойной кислоты (соединение 78)

Соединение 64 (6,0 г, 17 ммол) растворяют в 6N соляной кислоте и нагревают при 120°С в течение 3 дней. Затем раствор нейтрализуют водным NaOH (˜12 г). Раствор концентрируют до 100 мл, смешивают с тетрагидрофураном (100 мл) и добавляют растворенный в тетрагидрофуране (50 мл) ди-трет-бутил дикарбонат (3,7 г, 17 ммол). После перемешивания в течение 1 часа при 25°С водную фазу подкисляют 1М лимонной кислотой и дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают (К₂СО₃ ) и выпаривают, а остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (EtOAc/гептан/АсОН, 10:90:0-66:33:1), получая в целом 3,85 г (57%) соединения 78.

ПРИМЕР 43.

Получение дигидрохлорида 4-((1-пиперазинил)-бензил)-бензойной кислоты (соединение 79)

Соединение 78 (150 мг, 0,38 ммол) обрабатывают избытком HCl в уксусной кислоте. Кислоту удаляют в вакууме, а остаток растворяют в метаноле и осаждают, добавляя эфир. Осадок высушивают в вакууме при 100°С.

Т.пл. 172-180°С. ИК (KBr) (см^-1): 3000(br), 1700, 1606, 1454.

¹H ЯМР: (DMSO-d6): =12.85 (s, 1H, CO₂Н), 8.95 (s, 2Н, NH), 7.92-7.20 (m, 9H, Ar-H), 4.56 (s, 1H, Ar ₂CH), 3.33 (s, 8H, пиперазин-H).

Анал. для C ₁₈H₂₀N₂O ₂ 2HCl:

Подсчитано: С, 58.54; Н, 6.00; N, 7.59;

Найдено: С, 59.90; Н, 6.47; N, 7.88.

ПРИМЕРЫ 44 и 45.

Получение метил 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-бензил) бензоата (соединение 80) и метил 4-((1-пиперазинил)-бензил)бензоата дигидрохлорида (соединение 81)

Соединение 78 (0,15 г, 0,38 ммол) и карбонат цезия (0,25 г, 0,76 ммол) смешивают в диметилформамиде (2 мл) и добавляют метилиодид (72 мкл, 1,1 ммол). Через 2 часа при 25°С добавляют карбонат калия (10%, води.) и раствор экстрагируют этилацетатом. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (EtOAc/гептан, 30:70), получая 0,13 г (87%) метилового эфира, соединение 80. Вос-депротекцию осуществляют, обрабатывая избытком HCl в метаноле при 50°С. Растворитель удаляют и остаток вновь очищают на двуокиси кремния. Дигидрохлорид, соединение 81 (35 мг), получают, используя вышеописанный метод.

Т.пл. 185-195°С. ИК (KBr) (см^-1): 3400 (br), 2700 (br), 1720, 1612, 1430, 1285, 1190, 1112. MS (EI, свободный амин): 310, 265, 225, 206, 165. ¹H ЯМР: (D ₂O/CD₃OD+DSS): =8.20-7.34 (m, 9H, Ar-H), 5.03 (s, 1H, CHAr ₂), 3.89(s, 3H, MeO), 3.42 (m, 4H, пиперазин-Н), 3.08(m, 4H, пиперазин-Н).

Анал. для C₁₉H ₂₂N₂O₂ HCl 1H₂O.

Подсчитано: С, 56.86; Н, 6.53; N, 6.98;

Найдено: С, 56.82; Н, 6.54; N, 7.00.

S.

I. Получение 4-((1-пиперазинил)-бензил)-бензамид дигидрохлорида (соединение 82)

Соединение 78 (0,11 г, 0,28 ммол) растворяют в сухом метиленхлориде/тетрагидрофуране, 1:1 (5 мл), и охлаждают до -20°С. Добавляют сначала триэтиламин (78 мкл, 0,56 ммол), а затем изобутилхлорформиат (37 мкл, 0,28 ммол). Через 10 минут добавляют аммиак в метиленхлориде (0,51 мл, 1,1М, 0,56 ммол) и позволяют температуре медленно подняться до 25°С. Через 3 часа растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН ₂Cl₂/МеОН/NH₃ , 95:5:1 и 90:10:1), получая 70 мг (62%). Обработка HCl в метаноле в течение 3 часов при 50°С, удаление растворителя в вакууме и хроматография на двуокиси кремния (СН₂ Cl₂/МеОН/NH₃, 90:10:1 и 80:20:1) приводят к получению свободного амина, который превращают в соль дигидрохлорида 82.

Т.пл. 192-200°C. ИК (KBr) (см^-1): 3939 (br), 3184 (br), 2700 (br), 1665, 1610, 1565, 1426. MS (амин): 295, 250, 210, 165, 152. ¹H ЯМР: (амин, CD₃OD): =7.96-7.22 (m, 9H, Ar-H), 4.93 (s, 2H, NH), 4.40 (s, 1H, Ar₂CH), 2.94+2.46 (2m, 8Н, пипераэин-Н).

Анал. для C₁₈H₂₁ N₃O 2HCl 1.1H₂O:

Подсчитано: С, 55.70; Н, 6.54; N, 10.83;

Найдено: С, 55.83; Н, 6.76; N, 10.75.

ПРИМЕР 46.

Получение 4-((1-пиперазинил)-бензил)-N-этилбензамид гидрохлорида (соединение 83).

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 82, но заменяя аммиак этиламином.

Т.пл. 180-185°С. ИК (KBr) (см^-1): 3331 (br), 2700 (br), 1640, 1545, 1440, 1308. MS: (EI, амин) 323, 278, 267, 238, 195, 165. ¹H ЯМР (амин, CD₃ OD): =7.84-7.14 (m, 9Н, Ar-H), 4.9 (br. s, NH), 4.45 (s, 1H, Ar₂CH), 3.40 (m, 2H, этил-CH ₂), 3.25, 2.65 (2m, 8H, пиперазин-Н), 1.20 (m, 3H, этил-Ме).

ПРИМЕР 47.

Получение 4-(1-пиперазинил-бензил) бензонитрил дигидрохлорида (соединение 84)

Соединение 82 (45 мг, 0,11 мол) растворяют в сухом тетрагидрофуране (2 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют пиридин (36 мкл, 0,44 ммол) и трифторуксусный ангидрид (31 мкл, 0,22 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 часа при 25°С. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленным NaHCO ₃ (водн.), высушивают (К₂СО ₃) и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают HCl в метаноле в течение 3 часов при 50°С. Удаление растворителя в вакууме и хроматография остатка на двуокиси кремния (CH ₂Cl₂/MeOH/NH₃ , 90:10:1) приводит к получению 15 мг (49%). Обрабатывая избытком HCl в эфире/метаноле, получают дигидрохлорид, соединение 84, которое осаждают, растворяют в воде и лиофилизируют.

Т.пл. 141-145°С. ИК (KBr) (см^-1): 3400 (br), 2700 (br), 2230, 1434. MS (свободный амин): 277, 232, 192, 165. ¹H ЯМР: (свободный амин, CDCl ₃): =7.58-7.18 (m, 9H, Ar-H), 4.27 (s, 1H, CHAr ₂) 2.89, 2.35 (2m, 8Н, пиперазин-Н), 1.70 (s, NH).

Анал. для C₁₈H₁₉N ₃ 2HCl 1H₂O:

Подсчитано: С, 58.70; Н, 6.29; N, 11.41;

Найдено: С, 58.88; Н, 6.46; N, 11.24.

ПРИМЕР 48.

Получение 4-(1-пиперазинил-бензил)-адетофенон дигидрохлорида (соединение 85)

Соединение 78 (0,20 г, 0,50 ммол) растворяют в сухом тетрагидрофуране (5 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. В течение 1 минуты добавляют метиллитий (3,1 мл, 0,8М в эфире, 2,5 ммол) и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Добавляют хлортриметилсилан (0,63 мл, 5,0 ммол) и позволяют температуре подняться до 25°С, затем добавляют хлорид аммония (водн.). Органическую фазу сливают, выпаривают и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН ₂Cl₂/МеОН/NH₃ , 95:5:1), получая 0,11 г (75%) кетона без Вос-группы. Соль дигидрохлорида, соединение 85, получают обработкой избытком HCl в эфире.

Т.пл. 175-185°С. ИК (КВг) (см^-1); 3400 (br), 2700 (br), 1680, 1607, 1424, 1269. MS (EI, свободный амин): 294, 249, 209, 165. ¹H ЯМР: (свободный амин, CDCl₃): =7.77-7.04 (m, 9H, Ar-H), 4.22 (s, 1H, CHAr ₂), 2.92 (m, 4H, пиперазин-Н), 2.43 (s, 3H, MeCO), 2.40 (m, 4H, пиперазин-H).

Анал. для С₁₉ Н₂₂Н₂О 2HCl 1.6Н₂O:

Подсчитано: С, 57.61; Н, 6.92; N, 7.07;

Найдено: С, 57.54; Н, 6.75; N, 6.91.

СХЕМА 14.

СХЕМА 15.

Соединения в соответствии с Примером 49 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 15.

Т.

I. Получение 4-бензоил-N-тгрет-бутоксилкарбонил-пиперидина (соединение 86)

Смесь 4-бензоилпиперидин гидрохлорида (6,77 г, 30,0 млол), дитрет-бутилдикарбоната (7,2 г, 33,0 ммол) и КНСО ₃ (6,0 г, 60 ммол) в Н₂О-тетрагидрофуране (50/20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и высушивают над MgSO₄. Удаляя растворители, получают 4-бензоил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин: (8,54 г, 98%).

_н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.47 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.18 (brs, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.93 (m, 2H).

II. Получение 4-( -гидрокси- -(4-N-трет-бутокси-карбонилпиперидинил)бензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 87)

К раствору 4-иодо-N,N-диэтилбензамида (3,03 г, 10,0 ммол) и TMEDA (1,28 г, 11,0 ммол) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при 78°С добавляют трет-бутиллитий (10,0 мл, 1,7М, 17,0 ммол). Через 10 минут по каплям добавляют 4-бензоил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин (2,89 г, 10,0 ммол) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем гасят водным раствором NH₄Cl и экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и высушивают над MgSO₄. Удаляя растворители, получают сырой продукт, который очищают на силикагелевой колонке, элюируя с помощью МеОН-СН₂Cl₂ (0:100 2:98) для получения 4-( -гидрокси- -(4-N-трет-бутоксил-карбонилпиперидинил)бензил)-N,N-диэтилбензамида (MTL 0327, 2,60 г, 56%):

Т.пл. 100-103°С (CH ₂Cl₂): _макс (KBr) см^-1 : 3426, 2973, 1687, 1618, 1428, 1289, 1168; _н (400 MHz, CDCl₃ ): 1.08 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3Н), 1.30 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 2.50 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.86 (s, ОН), 3.22 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2Н), 4.09 (brs, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.45(m, 4H); _c-13 (100 MHz, CDCl ₃): 12.8, 14.1, 26.2, 28.3, 39.1, 43.2, 44.3, 53.3, 79.2, 79.4, 125.75, 125.79, 126.2, 126.6, 128.1, 135.1, 145.3, 146.8, 154.6, 171.0.

ПРИМЕР 49.

Получение 4-(( -4-пиперидинил) бензил)-N-N-диэтил-бензамида (соединение 88)

К раствору 4-( -гидрокси- -(4-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидинил)бензил)-N-N-диэтилбензамида (466 мг, 1,0 ммол) и триэтилсилана (232 мг, 2,0 ммол) в сухом дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (10,0 мл). Через 30 минут при комнатной температуре вновь добавляют триэтилсилан (232 мг, 2,0 мол). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, а затем конденсируют. Остаток растворяют в AcOEt (100 мл). Полученный раствор промывают 1N раствором NaOH, водным раствором NH₄ Cl и рассолом, высушивают над MgSO₄. Удаляя растворители, получают сырой продукт, который очищают на силикагелевой колонке, элюируя с помощью NH₄OH (1N)-MeOH-CH ₂Cl₂ (2,5:15:82,5) для получения 4-(( -4-пиперидинил) бензил)-N,N-диэтил-бензамида (245 мг, 70%). Т.пл. 160-162°C: (CH₂Cl ₂); _макс (KBr) см^-1 3325, 2937, 1613, 1461, 1283, 1095; _н (400 MHz, CDCl₃ ) 1.05 (brs, 3Н), 1.07 (m, 2H), 1.19 (brs, 3H), 1.53 (m, 2H), 2.04 (brs, NH), 2.20 (m, 1H), 2.55 (t, J-11.6Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (brs, 2H), 3.51 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.52 (brs, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.27 (m, 8H);

_c-13 (100 MHz, CDCl ₃) 12.8, 14.1, 32.2, 39.0, 39.9, 43.1, 46,5, 59.0, 126.1, 126.5, 127.9, 128.0, 128.3, 134.8, 143.0, 144.7, 171.0.

ПРИМЕР 50.

Получение N,N-диэтил-4-(3-метоксибензил-1-пиперазинил)-бензамида

Используют такую же процедуру, как и для N,N-диэтил-4-[(2,5,5-триметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил]бензамида. N,N-Диэтил-4-(хлоро-3-метоксибензил)-бензамид (1,6 г, 4,8 ммол) подвергают реакции с пиперазином (1,6 г, 19 ммол) в ацетонитриле (20 мл) в течение 4 часов при 80°С для получения в целом 1,1 г продукта (63%), который превращают в соль дигидрохлорида.

Т.пл. 165-182°С. ИК (амин, CDCl₃ в клетке KBr) (см^-1): 3688, 1611, 1458, 1436, 1285. MS (свободный амин): 381, 336, 296, 224, 196, 165, 152, 112. ¹H NMR: (амин, CDCl ₃): =1.05, 1.15 (2br s,6H, 2Me), 2.51, 3.02(2br.s, 8H, пиперазин-Н), 3.2, 3.45 (2br.s, 4H MeCH₂), 3.72, 3.73 (2s, 3H, MeO), 4.21(s, 1H, CHAr₂), 4.5 (br.s, 1H, NH), 6.60-7.40 (m, 8H, Ar-H).

С ₂₃Н₃₁N₃O ₂ 2HCl 0.80Н₂O требует: С, 58.92; Н, 7.44; N, 8.96;

Найдено: С, 58.98; Н, 7.76; N, 8.86.

ПРИМЕР 51.

Получение N,N-диэтил-4-[(4-аллил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил]бензамида

Используют такую же процедуру, как и для N,N-диэтил-4-[(4-аллил-2,5,5-триметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил]бензамида.

Из N,N-диэтил-4-(3-метоксибензил-1-пиперазинил)бензамида (0,16 г, 0,42 ммол) получают 30 мг продукта (20%), который превращают в соль дигидрохлорида.

Т.пл. 151-176°С. ИК (амин, CDCl₃ в клетке KBr (см^-1 ): 3688, 1611, 1457, 1435, 1288. MS (свободный амин): 421, 125. ¹H ЯМР: (амин, CDCl₃ ): =1.1 (2br.s, 6H, 2Ме), 2.3-2.6 (br.s, 8Н, пиперазин-Н), 3.00 (m, 2H, аллил-Н), 3.2-3.5 (2br.s, 4H, MeCH ₂), 3.78 (s, 3H, MeO), 4.20 (s, 1Н, CHAr ₂), 5.14 (m, 2Н, аллил-Н)-, 5.85 (m, 1Н, аллил-Н), 6.70-7.46 (m, 8Н, Ar-H).

С₂₆Н ₃₅N₃O₂ 2HCl 1.4Н₂O требует: С, 60.09; Н, 7.72; N, 8.08;

Найдено: С, 60.12; Н, 7.59; N, 7.88.

СХЕМА 16.

Соединения Примеров 52-55 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 16.

U.

Соединение I: 4-( -гидроксибензил) -нитробензол

4-Нигробензоин (4,55 г, 20,1 ммол) растворяют в 70 мл безводного метанола, охлажденного до 0°С в ледяной бане, затем под током N ₂ добавляют NaBH₄ (0,915 г, 24,2 ммол), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят с помощью насыщенного водного раствора NH ₄Cl, выпаривают МеОН и добавляют EtOAc. Смесь промывают водой, органический слой высушивают над MgSO₄ и концентрируют, получая твердое вещество в виде целевого продукта (˜4,58 г, выход ˜100%).

¹ H ЯМР (CDCl₃, TMS): (ppm): 2.40(s br, 1H, ); 5.92 (d, J=3.2 Hz, 1H, ), 7.30-7.40 (m, 5H, Ar); 7.58 (d, J=8.6, 2H, Ar-NO ₂); 8.18 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-NO₂ ).

Соединение II: 4-( -хлорбензил)-нитробензол

Соединение I (4/58 г/ 20 ммол) растворяют в безводном СН₂Cl ₂, затем к смеси под током N₂ добавляют тионилхлорид (4,68 г, 39,4 ммол), реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 5 часов и охлаждают до комнатной температуры, растворитель и избыточный тионилхлорид выпаривают в вакууме, получая твердое желтоватое вещество в виде целевого продукта (выход ˜100%).

¹ H ЯМР (CDCl₃ TMS): (ppm): 6.16 (s, 1H, ); 7.30-7.40 (m, 5H, Ar); 7.59 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-NO ₂); 8.20 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-NO₂ ).

Соединение III: 4-[(N-бензил-1-пиперазинил)-бензил]-нитробензол

К соединению II (1,0 г, 4,1 ммол) и N-бензилпиперазину (1,45 г, 8,2 ммол), растворенному в безводном ацетонитриле, добавляют каталитическое количество карбоната калия, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи.

После охлаждения до комнатной температуры, смесь промывают рассолом, органический слой концентрируют в вакууме, получая масло, которое затем очищают с помощью MPLC, используя CH₂ Cl₂/MeOH/NH₄OH=95/5/1 в качестве растворителя для элюирования для получения чистого целевого продукта (1,2 г, выход 76%).

¹ H ЯМР (CDCl₃, TMS): : 2.41-2.48 (8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.51 (2H, s, ), 4.34 (1H, s, ), 7.20-8.12 (14Н, Ar) ppm.

¹³ С ЯМР (CDCl₃, TMS): : 51.7, 53.1, 62.9, 75.5, 123.8, 127.0, 128.1, 128.5, 128.7, 129.2, 137.9, 140.9, 146.8, 150.6 ppm.

ПРИМЕР 52.

Получение 4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]анилина (соединение 91)

К соединению III (900 мг, 2,33 ммол), растворенному в 10 мл МеОН, добавляют Ra-Ni (150 мг) и температуру повышают до 35°С. Затем медленно, с помощью шприца, при перемешивании добавляют гидразин (380 мг, 11,63 ммол), температуру смеси повышают до 70°С, пока не прекратится выделение газа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют над целитом и концентрируют, получая масло, которое очищают с помощью MPLC, используя CH₂Cl₂/MeOH=99/1-99/5 в качестве растворителя для элюирования для получения твердого желтоватого вещества в виде целевого продукта (660 мг, выход ˜80%).

Элементарный анализ для: С₂₄ Н₂₇Н₃ 0.2Н₂О:

Подсчитано: С, 79.64; Н, 7.43; N, 11.55;

Найдено: С, 79.83; Н, 7.65; N, 11.64.

ИК (NaCl пленка): =2807, 1620, 1513, 1451, 1282, 1137 см^-1 . ¹H ЯМР (CDCl₃, TMS): : 2.3-2.48 (8H, br пиперазиновое кольцо), 3.45 (2H, s br, ), 3.48 (2H, s, ), 4.10 (1H, s, ), 6.51 (2H, m, Ar), 7.11-7.37 (12H, m, Ar) ppm.

ПРИМЕР 53.

Получение 4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]-ацетанилида (соединение 92)

4-[(N-Бензил-1-пиперазин)бензил]анилин (соединение 91) (50 мг, 0,14 ммол) и безводный пиридин (избыток) растворяют в безводном дихлорметане, а затем добавляют уксусный ангидрид (4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и гасят Н₂ О, затем промывают насыщенным водным раствором NaHCO ₃ и рассолом. Органический слой высушивают над безводным MgSO₄, фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде масла (44 мг, выход 80%).

¹H ЯМР: (CDCl₃, TMS) : 2.1 (3H, s, ), 2.3-2.48 (8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.48 (2Н, s, ), 4.16 (1Н, s, ), 7.20-8.12 (14Н, Ar) ppm.

Элементарный анализ для: С₂₆H₂₉N ₃О 2,1HCl 0,3Н₂О:

Подсчитано: С, 64,83; Н, 6,64; N, 8,40;

Найдено: С, 64,86; Н, 6,64; N, 8,73.

ПРИМЕР 54.

Получение 4-[N-бензил-1-пиперазинил)бензил]метансульфонамида

4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]анилин (соединение 91) (100 мг, 0,28 ммол) и пиридин (избыток) растворяют в безводном дихлорметане (5 мл), а затем добавляют метансульфоновый ангидрид (97,55 мг, 0,56 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, подвергают тонкослойной хроматографии, а затем гасят, добавляя каплю воды. К смеси добавляют 10 мл EtOAc, промывают насыщенным водным раствором NH₄ Cl и рассолом, органический слой высушивают над MgSO ₄, концентрируют и очищают с помощью MPLC, используя CH ₂Cl₂/MeOH=99/1˜95/5 в качестве растворителя для получения чистого продукта в виде твердого белого вещества (˜90 мг, выход ˜70%).

Температура плавления: 195˜200°С (разл.)

¹H ЯМР: (CDCl₃, TMS) : 2,3-2,48(8H, br, пиперазиновое кольцо), 2.96 (3H, s, ), 3.51 (2H, s, ), 4.21 (1H, s, ), 6.25 (1H, br, ), 7.10-7.41 (14H, m, Ar) ppm.

¹³ С ЯМР: (CDCl₃) : 142.4, 140.2, 137.9, 135.3, 129.2, 129.1, 128.5, 128.1, 127.9, 127.0, 121.0, 75.5, 63.0, 53.2, 51.8, 39.3 ppm.

Элементарный анализ для: С₂₅Н ₂₉N₃О₂S 0,9Н₂О:

Подсчитано: С, 66,46; Н, 6.87; N, 9,30;

Найдено: С, 66,53; Н, 6,61; N, 9,23.

ПРИМЕР 55.

Получение метил-N-4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]-2-метилацетата

4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]анилин (соединение 91) (100 мг, 0,28 ммол), литий гидрид (2,5 мг, 0,3 ммол) и 1-бромметилацетат (44,16 мг, 0,28 ммол) смешивают в безводном тетрагидрофуране, реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температуры, затем гасят каплями воды, дважды промывают рассолом, высушивают над безводным MgSO₄ и концентрируют до масла, очищают с помощью MPLC, используя CH₂Cl ₂/MeOH=98/2 в качестве растворителя, получая продукт в виде масла (˜23 мг, 20%).

ИК (пленка NaCl); соль HCl

=3404 (br), 2922 (br), 1745, 1610, 1517, 1439, 1207 cm ^-1

¹H ЯМР: (CDCl ₃) : 2.40(8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.50 (2H, s, ), 3.75 (3H, s, ), 3.85 (2H,d, J=5.2 Hz, ), 4.12 (1H, s, ), 4.18 (1H, t, J=5.2 Hz, ), 6.49 (2H, d, J=8.4 Hz, -N-Ar), 7.14-7.38 (12H, m, Ar) ppm.

Анал. для: С₂₇Н ₃₁N₃O₂ 3HCl:

Подсчитано: С, 60.17; Н, 6.36; N, 7.80;

Найдено: С, 59.97; Н, 6.61; N, 7.46.

Соединение IV: 4-(3-фаторо- -гидроксибензил)ацетонитрил

1-Фторо-3-иодобензол (7,53 г, 33,9 ммол) растворяют в безводном тетрагидрофуране и охлаждают до -78°С. К реакционной смеси с помощью шприца медленно добавляют н-бутиллитий (2,5М в тетрагидрофуране, 33,9 ммол). Смесь перемешивают в течение 10 минут, а затем к ней добавляют раствор 4-ацетамидобензальдегида (1,84 г, 11,3 ммол) в 5 мл сухого DME. Перед гашением водным раствором NH₄ Cl реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 минут. Органический слой промывают рассолом и высушивают над безводным MgSO₄, фильтруют и концентрируют до масла, очищают с помощью MPLC, используя 10% гептан в СН ₂Cl₂ и 100% СН₂ Cl₂ для получения чистого продукта (1,65 г, выход 56%).

¹H ЯМР: (CDCl ₃) : 2.14 (3H,s, ), 2.55 (1H, s.br, ), 5.76 (1H, d, J=3.2 Hz, ), 7.35 (1H, s, ), 6.90-7.50 (8H, m, Ar) ppm.

Соединение V: 4-(3-фторо- -хлорбензил)ацетонитрил

Это соединение получают, используя способ, описанный для получения соединения (II), но используя соединение (IV). Его используют на следующей стадии реакции без очистки. ¹H ЯМР: (CDCl ₃) : 2.15 (3H, s, ), 6.10 (1H, s, ), 7.84 (1H, s, ), 6.90-7.6 (8Н, m, Ar), 7.84 (1H, s, ) ppm.

ПРИМЕР 56.

Получение 4-[(N-бензил-1-пиперазинил)-3-фторбензил]-ацетанилид (соединение 95)

Это соединение получают, используя способ, описанный для получения соединения (III), но используя соединение (V).

¹H ЯМР: (CDCl ₃) : 2.14 (3H, s, ), 2.40 (8Н, br, пиперазин),

3.51 (2H, s, ), 4.19 (1H, s, ), 6.80-7.40 (13H, m, Ar) ppm.

Анал. для: С ₂₆Н₂₈FN₃О 2HCl 1.6СН₂Cl₂·2Н ₂О

Подсчитано: С, 56.24; Н, 6.02; N, 7.13.

Найдено: С, 56.29; Н, 6.10; N, 6.88.

Фармацевтические композиции

Новые соединения для лечения расстройств, связанных с функциями опиатных рецепторов в соответствии с данным изобретением, могут быть введены перорально, внутримышечно, подкожно, внутрибрюшинно, внутриторакально, внутривенно, подоболочечно и интрацеребровентрикулярно.

Дозировка зависит от способа введения, тяжести заболевания, возраста и веса пациента и других факторов, обычно учитываемых лечащим врачом при определении индивидуальной схемы приема и дозировки лекарственного средства, наиболее подходящих для конкретного пациента.

Инертные, фармацевтически приемлемые носители, используемые для получения фармацевтических композиций из соединений по данному изобретению, могут быть твердыми или жидкими. Препараты, имеющие твердую лекарственную форму, включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные облатки и суппозитории.

Твердый носитель может включать одно или несколько веществ, которые также могут действовать как разбавители, корригенты, растворители, замасливатели, суспендирующие агенты, связующие или агенты, расщепляющие таблетки; он также может включать инкапсулирующий материал.

В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами в соответствующей пропорции, и прессуют таблетки желаемой формы и размера.

При получении композиций для суппозиторий воск с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот и масла какао, вначале расплавляют и диспергируют в нем активный ингредиент, например путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь заливают в формы нужного размера и дают ей возможность остыть и затвердеть.

Подходящие носители включают карбонат и стеарат магния, тальк, лактозу, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, воск с низкой температурой плавления, масло какао и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, кальций ацетат, камсилат, карбонат, хлорид, цетрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюкаптат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин, прокаин, алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются гидрохлориды и цитраты.

Термин "композиция" означает смесь активного компонента с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивая капсулу, в которой активный компонент (вместе с другими носителями или без них) окружен носителем, находящимся, таким образом, в ассоциации с ним. Данный термин также подразумевает крахмальные облатки.

Таблетки, порошки, крахмальные облатки и капсулы могут быть использованы как твердые лекарственные формы, подходящие для перорального введения.

Композиции, имеющие жидкую форму, включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера жидких препаратов, подходящих для парентерального введения, могут быть упомянуты стерильная вода или водно-пропиленовые гликолевые растворы активных соединений. Жидкие композиции также могут входить в виде раствора в водный раствор полиэтиленгликоля.

Водные растворы для перорального введения могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и, при желании, добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии для перорального использования могут быть получены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде вместе с вязким материалом, таким как натуральные синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие суспендирующие агенты, известные в фармацевтической технологии приготовления лекарственных средств.

Фармацевтические композиции предпочтительно имеют вид единичных лекарственных форм. В такой форме композиция разделена на единичные (разовые) дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Единичные дозы составляют упаковку препарата, содержащего его дискретные количества, например упаковка таблеток, капсул и порошков во флаконах или ампулах. Единичная лекарственная форма может также иметь вид капсулы, крахмальной облатки или просто таблетки, она также может включать соответствующее количество любых расфасованных форм.

Биологическое исследование

А) МОДЕЛЬ IN VITRO

Клеточная культура

Человеческие клетки 293S, экспрессирующие клонированные человеческие рецепторы , и , а также резистентность к неомицину, выращивают в суспензии при 37°С и 5% СО₂ во встряхиваемых пробирках, содержащих свободную от кальция модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (DMEM), 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 и 600 г/мл генетицина.

Получение мембраны

Клетки осаждают центрифугированием и вновь суспендируют в лизисном буфере (50 мм Tris, pH 7,0, 2,5 мм этилендиамино-тетрауксусной кислоты, при этом PMSF добавляют непосредственно перед использованием к 0,1 мМ из 0,1М смеси в этаноле), инкубируют на льду в течение 15 минут, а затем гомогенизируют политроном в течение 30 сек. Суспензию центрифугируют при 1000 g (макс.) в течение 10 минут при 4°С. Верхний слой сохраняют на льду, а гранулы вновь суспендируют и центрифугируют, как описано ранее. Верхние слои из обоих спинов объединяют и центрифугируют при 46000 g (макс.) в течение 30 минут. Гранулы вновь суспендируют в холодном буфере Tris (50 мм Tris/Cl, pH 7,0) и центрифугируют. Полученные гранулы вновь суспендируют в мембранном буфере (50 мм Tris, 0.32 M сахарозы, pH 7,0). Аликвотные доли (1 мл) в полипропиленовых пробирках замораживают в сухом льду/этаноле и хранят при -70°С до использования. Концентрацию белка определяют путем модифицированного анализа Lowry с использованием додецилсульфата натрия.

Анализ на связывание.

Мембраны оттаивают при 37°С, охлаждают на льду, пропускают 3 раза через иглу №25 и разбавляют связующим буфером (50 мм Tris, 3 мм MgCl₂ , 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BSA) (Сигма А-7888), рН 7,4, хранящаяся при 4°С после фильтрации через 0,22 м фильтр, к которой непосредственно перед использованием добавляют 5 мкг/мл апротинина, 10 мкм бестанина, 10 мкм дипротина А, не содержащую дитиотреитола (DTT). Аликвотные доли объемом 100 мкл добавляют в замороженные полипропиленовые пробирки размером 12×75 мм, содержащие 100 мкл соответствующего радиолиганда и 100 мкл исследуемых белков с различной концентрацией. Общее (ТВ) и неспецифическое (NS) связывание определяют в отсутствие и присутствии 10 мкМ налоксона, соответственно. Пробирки вращают и инкубируют при 25°С в течение 60-75 минут, после чего их содержимое быстро подвергают вакуумной фильтрации и промывают приблизительно 12 мл/пробирку ледяного промывочного буфера (50 мм Tris, рН 7,0, 3 мм MgCl₂) через фильтры GF/B (Whatman), предварительно замоченные, по крайней мере, в течение 2 часов в 0,1% полиэтиленимине. Радиоактивность (распадов в минуту), приобретенную фильтрами, измеряют бета-счетчиком после замачивания фильтров, по крайней мере, в течение 12 часов в минифлаконах, содержащих 6-7 мл сцинтилляционной жидкости. Если анализ проводят в 96-луночном планшете, то фильтрацию осуществляют через 96 монофильтров, пропитанных полиэтиленимином, промытых 3×1 мл промывочного буфера и высушенных в печи при 55°С в течение 2 часов. Пластинки фильтра подсчитывают с помощью счетчика TopCount (Packard) после добавления в каждую лунку 50 мкл сцинтилляционной жидкости MS-20.

Анализ данных

Специфическое связывание (SB) подсчитывают как TB-NS, при этом специфическое связывание различных исследуемых пептидов выражают как процентную величину от контрольного специфического связывания. Величины IC₅₀ и коэффициент Хилла (n_н) для лигандов при замещении специфически связанного радиолиганда подсчитывают на основе logit-диаграмм или подбора программ по кривым, таким как Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot или ReceptorFit. Величину К_i подсчитывают, используя уравнение Ченга-Прусова. Среднюю величину IC₅₀, K_i и n _н определяют для лигандов, исследуемых на, по крайней мере, трех кривых смещения.

Эксперименты по насыщению рецептора

Величину радиолиганда К определяют путем проведения анализов по связыванию на клеточных мембранах с соответствующими радиолигандами при концентрации, 0,2-5 раз превышающей расчетную величину К (до 10 раз, если количество необходимого радиолиганда является реальным). Специфическое связывание радиолиганда выражено в виде молярных частей/мг мембранного белка. Величину К и В_макс в отдельных экспериментах получают в результате нелинейного подбора специфически связанного (В) против nM свободного (F) радиолиганда от объекта в соответствии с односайтовой моделью.

В) БИОЛОГИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ (МОДЕЛЬ IN VIVO)

Механо-аллодиния у крыс, вызванная полным адъювантом Фрейнда и манжетой на седалищный нерв.

Животные

Используют крыс-самцов Sprague-Dawley (Charles River, St-Constant, Канада) весом 175-200 г к моменту операции. Группами по три особи их помещают в клетки, где с помощью термостата поддерживается температура 20°С с циклом светлое/темное время, составляющим 12:12, и свободным доступом к еде и воде. После размещения животным дают возможность акклиматизироваться перед операцией, по крайней мере, в течение 2 дней. Эксперименты одобрены соответствующим Комитетом по медицинской этике по изучению животных.

Процедура эксперимента

Полный адъювант Фрейнда

Сначала крыс анестезируют во фторэтановой камере, после чего им подкожно вводят 10 мкл полного адъюванта Фрейнда в дорсальный участок левой ступни между вторым и третьим внешними пальцами. Затем животным дают возможность выйти из анестезии под наблюдением в их собственных клетках.

Манжета на седалищный нерв

Животных готовят в соответствии со способом, описанным Moscoini и Kruger (1996). Крыс анестезируют интраперитонеально смесью кетамина/ксилаэина (2 мл/кг), кладут на правый бок и делают разрез вдоль оси боковой части левого бедра. Раздвигают мышцы верхних квадрицепсов и обнажают седалищный нерв, на который надевают пластиковую манжету (трубка РЕ-60, длиной 2 мм). Затем разрез закрывают двумя слоями викрила 3-0 и накладывают шелковые швы.

Определение механо-аллодинии, используя пробу фон Фрея

Пробу проводят между 8.00 и 16.00 часами, используя способ, описанный Chaplan et al. (1994). Крыс помещают в плексигласовые клетки с проволочным дном, позволяющим касаться лап, и дают им возможность привыкнуть в течение 10-15 минут. Пробу проводят в середине подошвы левой задней лапы, избегая менее чувствительных подушечек на подошвах. К лапе подносят набор из 8 волосков фон Фрея с логарифмически увеличивающейся жесткостью (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 и 15,14 г; Stoelting, Иллинойс, США). Волосок фон Фрея подносят снизу, со стороны проволочного дна клетки, перпендикулярно к поверхности стопы с достаточной силой, так чтобы он слегка прогнулся, прикоснувшись к подошве, и держат приблизительно 6-8 секунд. Реакция считается положительной в том случае, если крыса резко отдергивает лапу. Вздрагивание сразу же после удаления волоска также считается положительной реакцией. Передвижение считается неясной реакцией, и в таких случаях пробу повторяют.

Протокол тестирования

Группу крыс, которой был введен полный адъювант Фрейнда, подвергают тестированию на первый послеоперационный день, а группу крыс с манжетой на седалищном нерве - на седьмой послеоперационный день. 50%-ный порог отдергивания определяют, используя метод Dixon (1980) "вверх-вниз". Пробу начинают с волоска весом 2,04 г, находящегося в середине набора. Раздражение всегда осуществляют последовательно, в нарастающем или убывающем порядке. При отсутствии реакции отдергивания лапы на первоначально выбранный волос используют более сильный раздражитель, при отдергивании лапы используют следующий, более слабый раздражитель. Оптимальный подсчет порога с помощью этого метода требует 6 реакций в непосредственной близости от 50%-ного порога, и подсчет этих 6 реакций начинается при первом изменении ответа, т.е. при первом пересечении порога. В тех случаях, когда пороги выходят за пределы раздражителей, берется величина 15,14 (нормальная чувствительность) или 0,41 (максимально аллодиническая). Результаты позитивных и негативных реакций сводят в таблицу, используя следующие условные обозначения: Х = отсутствие отдергивания, 0 = отдергивание, и 50%-ный порог отдергивания интерполируют, используя следующую формулу:

50% г порог=10^{(xf+K )}/10000,

где X_f = величина последнего использованного волоска фон Фрея (log единицы); K = табличная величина (из Chaplan et al. (1994)) для схемы положительных/отрицательных реакций; и =средняя разница между раздражителями (log единицы). В данном случае =0,224.

Пороги фон Фрея переводят в процентную величину максимально возможного эффекта (% МРЕ) в соответствии с Chaplan et al. (1994). Для подсчета % МРЕ используют следующее уравнение:

Введение исследуемого вещества

Перед пробой фон Фрея крысам вводят (подкожно, внутрибрюшинно или перорально) исследуемое вещество, при этом время между введением исследуемого вещества и пробой Фон Фрея варьируется в зависимости от природы исследуемого вещества.