способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов

Классы МПК:C07D241/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью
C07D295/04 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами азота кольца
A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):АСТРА ФАРМА ИНК. (CA)
Приоритеты:
подача заявки:
1996-12-11
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к способу восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов с помощью пиперазиновых или пиридазиновых соединений общей формулы I

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

где G представляет собой атом углерода или азота; А выбирают из (i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH 2, СООСН3, -CN, NH 2 или -СОСН3; (ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и (iii) Соединения могут быть использованы для устранения боли.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 , способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 , способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, опосредованных опиоидными рецепторами, с помощью пиперазиновых или пиридазиновых соединений, к способу получения таких соединений и включающим их фармацевтическим композициям. В частности, данное изобретение относится к использованию указанных соединений для устранения боли.

Предпосылки изобретения и известный уровень техники

Было установлено, что способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -рецептор играет важную роль во многих функциях организма, таких как сердечно-сосудистая и болевая системы. Поэтому лиганды для способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -рецептора могут быть потенциально использованы в качестве анальгетиков и/или гипотензивных средств. Было также установлено, что лиганды для способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -рецептора также обладают иммуномодулирующей активностью.

Идентификация, по крайней мере, трех различных популяций опиоидных рецепторов (способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 , способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 и способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ) в настоящее время легко осуществима, и все три вида рецепторов легко обнаружить как в центральной, так и периферической нервной системе многих видов, включая человека.

Известные в настоящее время селективные опиоидные способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -лиганды, за небольшим исключением, имеют пептидную природу и не подходят для введения системными способами. Некоторое время использовались непептидные способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -антагонисты (описание дано Takemori, Portoghese, 1992, Ann, Rev. Pharmacol. Tox., 32:239-269). Эти соединения, например налтриндол, обладают весьма низкой (например, более чем в 10 раз) селективностью по отношению к способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -рецептору против связывания способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -рецептора и не проявляют анальгезирующей активности, что подчеркивает необходимость разработки высокоселективных непептидных способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -агонистов.

В публикации, указанной выше в качестве ссылки, подчеркивается, что фармакологическая применимость антагонистов во многих случаях зависит от надежной корреляции их активности in vitro и in vivo. В частности, в таких случаях непептидные лиганды являются предпочтительными, поскольку обычно они способны проникать в ЦНС, а также они менее подвержены метаболической инактивации. Непептидные селективные антагонисты опиоидных рецепторов также имеют потенциальную клиническую применимость при лечении ряда расстройств, в которых эндогенные опиоиды могут играть роль модуляторов. Такие расстройства включают замедленное, затрудненное или систематически недостаточное опорожнение кишечника, иммунные нарушения, зависимость от наркотиков и алкоголизм. Более полный перечень заболеваний, при которых эффективны антагонисты опиоидных рецепторов, приведен в Olson G. А., Olson R. D., Kastin A., 1988, Peptides, 10: 1253-1280.

Далее со ссылками на результаты многочисленных исследований in vitro и in vivo, проведенных для налтриндола и его производных, в частности N-метильного и бензофуранового производных, показано, что названные соединения проявляют свою активность по отношению к способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 - и способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -опиоидным рецепторам. По этой причине соединения, обладающие указанным видом активности, могут рассматриваться как новый тип смешанных агонистическо-антагонистических анальгетиков, выступающих в качестве агонистов в отношении способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -опиоидных рецепторов и в качестве антагонистов в отношении способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -опиоидных рецепторов соответственно.

Недавно непептидный способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -агонист, BW 373U86 был описан Ghang et al., 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:852-857, как первый способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -селективный непептидный агонист, обладающий анальгезирующей активностью, однако он имеет существенную аффинность по отношению к способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -рецептору.

Таким образом, целью настоящего изобретения является обнаружение новых анальгетиков, обладающих хорошим анальгезирующим действием, а также меньшим побочным действием по сравнению с существующими способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -агонистами и потенциальной пероральной эффективностью, а также их применение при лечении заболеваний, например, для снятия боли, которое предполагает воздействие данных соединений на указанные рецепторы.

Идентифицированные известные анальгетики имеют много недостатков: они обладают плохими фармакокинетическими свойствами и не оказывают анальгезирующего действия при введении системными способами. Также было подтверждено документально, что предпочтительные соединения, описанные ранее, при систематическом введении вызывают значительный конвульсивный эффект.

В WO 93/15062 и WO 95/045051 описаны некоторые диарилметилпиперазиновые и диарилметилпиперидиновые соединения, включая BW 373U86, однако эти известные соединения отличаются по структуре от соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Вышеупомянутая цель была достигнута путем разработки новых пиперазиновых и пиперидиновых соединений, как описано ниже.

Описание изобретения

Для лечения заболеваний, опосредованных опиоидными рецепторами, например, для снятия боли, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые соединения, имеющие формулу (I)

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

где

G представляет собой атом углерода или азота;

А выбирают из

(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH2, СООСН 3, -CN, NH2 или -СОСН 3;

(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и

(iii)

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ,

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ,

и

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ,

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3;

R 1 выбирают из водорода; разветвленного или прямого C 1-C6 алкила, C1 -C6 алкенила, -CO(C1 -C6 алкил); C4-C 8(алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой С 12-алкил, а циклоалкил представляет собой С36 циклоалкил; фенила;

R2 выбирают из водорода;

каждый из R9, R10 , R13, R14, R 17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1;

В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный C5-C10 гидроароматический остаток, будучи необязательно и независимо замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, галогена, OR 7; R7 выбирают из C 16алкила.

В объем данного изобретения входят фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), а также их изомеры, гидраты, изоформы и пролекарства.

Предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы (I),

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

где

G представляет собой атом углерода или азота;

А выбирают из

(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH2, СООСН 3, -CN, NH2 или -СОСН 3;

(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и

(iii)

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ,

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ,

и

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ,

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3;

каждый из R1 независимо выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-C 4 алкила, аллила, -СО-(C1-C 6 алкил), где алкил представляет собой C 12 алкил, а циклоалкил - С 36 циклоалкил; и фенила;

R2 представляет собой водород;

каждый из R9, R10, R 13, R14, R17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1;

В выбирают из фенила, нафтила, индолила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила;

при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, галогена и OR7, где R7 имеет вышеуказанные значения.

Особенно предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы (I),

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

где

G представляет собой атом азота;

А выбирают из

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ,

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ,

и

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ,

где

каждый из R9, R 10, R13, R14 , R17 и R18 представляет собой этиловую группу;

R1 выбирают из водорода, метила, этила, аллила или CH2 -циклопропила;

R2 представляет собой Н, метил или OR1, где R 1 имеет вышеуказанные значения;

В выбирают из фенила, нафтила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила;

при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, галогена и OR7, где R7 имеет вышеуказанные значения;

каждый из R3 , R4, R5 и R 6 независимо выбирают из Н, СН3, СН(Ме)2, СН2СН(Ме) 2, CH (Ме)СН2СН3 .

Заместители А и В, соответственно, могут быть необязательно замещены в любой позиции кольца.

Под "галогеном" подразумевают хлор, фтор, бром и иод.

Под "арилом" мы подразумеваем ароматическое кольцо, имеющее 6-10 атомов углерода, такие как фенил и нафтил.

Под "гетероарилом" мы подразумеваем ароматическое кольцо, в котором один или более из 5-10 атомов в кольце представляют собой не углерод, а другие элементы, такие как Н, S и О.

Под "гидроароматическим соединением" подразумевают частично или полностью насыщенную структуру ароматического кольца, имеющую в кольце 5-10 атомов углерода.

Под "изомерами" подразумевают соединения формулы (I), различающиеся по позиции своей функциональной группы и/или ориентацией. Под "ориентацией" мы подразумеваем стереоизомеры, диастереоизомеры, региоизомеры и энантиомеры.

Под "изоформами" подразумевают соединения формулы (I), различающиеся по своей кристаллической решетке, такие как кристаллическое соединение и аморфные соединения.

Под "пролекарством" подразумевают фармакологически приемлемые производные, например эфиры и амиды, в которых продуктом биотрансформации производного является активное лекарственное средство. Приводится ссылка на Goodman and Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p.13-15, описывающая пролекарства в общем.

Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в терапии, особенно для снятия боли.

Данные соединения также могут быть использованы для модуляции анальгезирующего эффекта, действующего на уровне подтипа рецептора способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -опиоида, при этом модуляция побочного действия происходит при использовании агентов, действующих на уровне подтипа рецептора способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -опиоида, таких как морфин, в особенности угнетение дыхания, перистальтика кишечника и склонность к злоупотреблению лекарственными средствами.

Соединения по данному изобретению также могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, особенно для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, для пересадки кожи, органов и тому подобных хирургических операций, для лечения коллагеновых заболеваний, различных аллергий, в качестве противоопухолевых и противовирусных средств.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения дегенерации или дисфункции опиоидных рецепторов, а также для их предотвращения. При этом в диагностическом оборудовании и визуализирукщих приборах, таких как позитронный эмиссионный томограф, могут быть использованы помеченные изотопами варианты соединения по данному изобретению.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения диареи, депрессии, недержания мочи, различных психических заболеваний, кашля, отека легких, различных желудочно-кишечных нарушений, повреждений позвоночника и наркомании, включая злоупотребление алкоголем, никотином, опиоидом и другими лекарственными средствами, а также для лечения нарушений симпатической нервной системы, например гипертонии.

Лучшим способом осуществления настоящего изобретения, известным в настоящее время, является использование соединений в соответствии с Примером 21 (соединение 33), Примером 22 (соединение 34), Примером 23 (соединение 37), Примером 24 (соединение 38), Примером 25 (соединение 41), Примером 26 (соединение 42), Примером 27 (соединение 45), Примером 29 (соединение 51), Примером 30 (соединение 54), Примером 35 (соединение 64), Примером 36 (соединение 65), Примером 50 и Примером 51. Нумерация соединений соответствует приводимым ниже Примерам, а также приводимым ниже Схемам.

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Обобщенный способ А

Альдегид или кетон нагревают с нуклеофилом, таким как реактив Гриньяра или органолитий, для получения соответствующего спирта. Затем этот спирт может быть превращен в подходящую отщепляемую группу (X), такую как эфир, сульфонат или галогенид, которая, в свою очередь, может быть замещена нуклеофильным соединением, таким как замещенный или незамещенный пиперазин. Производные N-(4)-незамещенного пиперазина могут быть затем соответствующим образом замещены различными группами через свои органогалидные или эквивалентные соединения, либо ацилированы различными ацилирующими соединениями. Такая процедура приводит к получению соединений в соответствии с общей формулой I.

Обобщенный способ В

N-защищенная аминокислота, в виде ее активированного эфира, может быть подвергнута реакции со вторым аминокислотным эфиром. После обработки кислотой эти соединения могут быть подвергнуты циклизации для получения пиперазиндиона. Этот дион может быть восстановлен с помощью многих стандартных методов до соответствующего пиперазина (например, восстанавливающим агентом, таким как литий-алюминий гидрид, конверсией в тиоамид и последующей десульфуризацией, гидрогенизацией в присутствии POCl3 и т.д.). Затем этот пиперазин может быть алкилирован или ацилирован на одном или более азотах и/или может быть использован в дальнейшем в обобщенном методе А.

В этом случае может потребоваться депротекция функциональных групп или дальнейшие модификации; каждый из таких отдельных случаев описан. Конкретные примеры, иллюстрирующие вышеуказанные превращения, приведены в экспериментальном виде.

Все реагенты, предназначенные для превращений (включая соли), растворители, известные в химии и биопревращениях, осуществляемых в подходящей биологической среде для проведения этих превращений, включают все агенты, усиливающие реакцию (например, НМРА), а также хиральные разрешения с использованием хирального солеобразования и хиральные биологические разрешения.

Подробное описание изобретения

Далее данное изобретение описано более подробно с помощью примеров, не предполагающих его ограничение.

В примерах используются следующие сокращения:

s - синглет; d - дуплет; dd - двойной дуплет;

t - триплет; m - мультиплет; brs - шир. синглет.

СХЕМА 1

(±)-3-(((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-Аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизол (4 и 5)

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

ПРИМЕРЫ

Соединения в соответствии с Примерами 1-3 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 1.

А

I. Получение 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-нафтрия) бензилового спирта (соединение 1)

К раствору 3-бромоанизола (5,61 г, 30,0 ммол) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) по каплям добавляют раствор н-бутил лития-гексана (1,6М, 37,5 мл, 60 ммол) в атмосфере азота при -78°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов и перед добавлением 1-нафтальдегида (4,69 г, 30,0 ммол в 10 мл тетрагидрофурана) вновь охлаждают до -78°С. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов, затем резко охлаждают раствором водного NH4Cl и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором и высушивают над MgSO 4. Удаляя растворители в вакууме, получают 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-нафтил)бензиловый спирт (4,25 г, 54%). Газовая хроматография - масс-спектроскопия (GC-MS) (Rt=10,41 мин) 264 (М+), 245, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109.

II. Получение 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-нафтил)бензил хлорида (соединение 2)

К раствору 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-нафтил)бензилового спирта (2,5 г, 9,5 ммол) в диэтиловом эфире (5 мл) при 0°С добавляют 35% соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа, а затем экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают раствором водного NH 4Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO4. Выпаривая растворители, получают 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-нафтил)бензил хлорид (1,94 г, 72%). GC-MS (R t=10,30 мин) 282 (М+), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101.

ПРИМЕР 1.

Получение (±) транс-1-(3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазина (соединение 3)

Смесь транс-2,5-диметилпиперазина (456 мг, 4,0 ммол), 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-нафтил)бензил хлорида (430 мг, 1,5 ммол) и триэтиламина (2 мл) в сухом диметилформамиде (10 мл) подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь резко охлаждают 1N водным раствором NH4OH и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают 0,5N водным раствором NaOH, насыщенным водным NH 4Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают (±) -транс-1-(3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1'-нафтил)бензил)-2,5-диметилпипера-зин, используемый без обработки на следующей стадии: GC-MS (два изомера: R t=12,98 и 13,10 мин) 360 (M+), 301, 276, 247, 232, 215, 189, 165, 131, 113.

ПРИМЕРЫ 2 и 3.

Получение (±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-аллия-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизола (соединения 4 и 5)

Смесь полученного выше (±)-транс-1-(3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-

нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазина, К 2СО3 (276 мг, 2,0 ммол) и аллилбромида (242 мг, 2,0 ммол) в диметилформамиде (5 мл)/тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь резко охлаждают 1N NH4 OH и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным NH4Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO 4. Выпаривая растворители, получают сырой (±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил) анизол, который очищают на силикагелевой колонке и элюируют AcOEt-гексаном (2:98способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 100:1) для получения двух изомеров (всего 267 мг, 45% из 2):

Первый изомер, соединение 4: GC-MS (R t=14.84 мин) 401.15 (M++1, 0.3%), 400.15 (M+, 0.9), 359.15 (0.6), 330.15 (0.4), 302.15 (3.2), 274.15 (8.0), 247.05 (23.0), 215.10 (12.7), 202.05 (7.8), 153.15 (100), 126.15 (10.1); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6H), 2.15 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.74 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.03 (dt, J=6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.12 (m, 2H), 5.73 (brs, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.68 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.42 (m, 3H). 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28 (brs, 1H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 13.2, 14.2, 35.6, 52.1, 53.0, 55.1, 55.2, 57.2, 63.8, 111.6, 114.4, 117.2, 121.1, 123.8, 125.2, 125.7, 125.8, 127.2, 127.5, 127.8, 128.9, 132.1, 134.0, 135.5, 137.4, 145.5, 159.5.

Его соль HCl: т.пл. 124-135°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс. (KBr) см-1 3483, 1601, 1264;

Анал. для С27Н32N 2Oспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1.0Н2О:

Подсчитано С, 65.98; Н, 7.38; N, 5.70.

Найдено: С, 66.12; Н, 7.25; N, 5.42.

Второй изомер, соединение 5; GC-MS (Rt =14.65 мин) 401.25 (M++1, 0.2%), 400.25 (M+0.8), 359.15 (0.4), 330.15 (0.4), 302.15 (3.1), 274.15 (8.0), 247.05 (21.7), 215.10 (13.0), 202.05 (7.0), 153.15 (100), 126.15 (9.7); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.14 (m,2H), 2.37 (m, 1H), 2.60 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.96 (m,1H), 3.35 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.73 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 15.7, 16.3, 38.8, 53.6, 55.0, 55.6, 56.8, 59.3, 63.6, 111.5, 115.6, 117.4, 121.9, 124.6, 125.0, 125.1, 125.4, 126.2, 127.4, 128.5, 128.9, 131.6, 133.9, 135.0, 138.3, 142.2, 159.4.

Его соль HCl: т.пл. 150,5-153°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3483, 1600, 1262;

Анал. для: С27 Н32N2Oспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.75Н2О:

Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75.

Найдено: С, 66.41; Н, 7.03; N, 5.48.

СХЕМА 2.

(±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-апдид-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил) анизол (9 и 10)

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Соединения в соответствии с Примерами 4-6 синтезируют,

как показано на вышеприведенной Схеме 2.

В.

I. Получение 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(2-нафтил)бензинового спирта (соединение 6)

Соединение 6 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 2-нафтальдегид.

GC-MS (R t=10.68 мин) 264 (М+), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 3.15 (brs, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.71 (s, 1H), 6.69 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 3H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 55.0, 75.9, 112.1, 112.8, 118.9, 124.6, 124.9, 125.7, 125.9, 127.5, 127.9, 128.1, 129.3, 132.7, 133.1, 141.0, 145.2, 159.5.

II. Получение 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(2-нафтил)бензил хлорида (соединение 7)

Соединение 7 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 6.

GC-MS (R t=10.58 мин), 282 (М+), 247, 231, 215, 202, 189, 151, 123, 101.

ПРИМЕР 4.

Получение (±)-транс-1-(3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(2-нафтил)бензил)-2,5-диметил-пиптеразина (соединение 8)

Соединение 8 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 7.

Используют без обработки на следующей стадии: GC-MS (Rt-14.03 мин) 360 (М+ ), 331, 301, 276, 247, 219, 169, 131, 113.

ПРИМЕРЫ 5 и 6.

Получение (±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил)анизол (соединения 9 и 10)

Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 8.

Соединение 9 (один чистый изомер): GC-MS (Rt=16.05 мин) 401.25 (0.2%), 400.25 (0.8), 359.15 (0.4), 330.15 (0.4), 302.15 (3.1), 274.15 (8.0), 247.05 (21.7), 215.10 (13.0), 202.05 (7.0), 153.15 (100), 126.15 (9.7); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3.16 (dd, J=13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (d. J=13.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (dd, J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.58 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.96 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.83 (m, 3H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 13.6 (brs, 2H).

Его соль HCl: т.пл. 129-138°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3426, 1600, 1262;

Анал. для С27Н 32Н2Оспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.75Н2O:

Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75;

Найдено: С, 66.80; Н, 7.11; N, 5.42.

Соединение 10 (смесь двух изомеров). Его соль HCl: т.пл. 160-162,5°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3380, 1600, 1261;

Анал. для С27Н 32N2Оспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.50Н2О:

Подсчитано: С, 67.21; Н, 7.31; N, 5.81;

Найдено: С, 67.13; Н, 6.97; N, 5.47.

СХЕМА. 3.

(±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-алкил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бенаофуранил)анизол (14, 15, 16 и 17)

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Соединения в соответствии с Примерами 7-11 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 3.

С.

I. Получение 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(2-бензофуранил) бензинового спирта (соединение 11)

Соединение в этом Примере получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примере 1.

GC-MS (Рt=9.54 мин) 254.15 (М+, 100%), 237.10 (73.8), 221.05 (19.6), 194.10 (17.8), 165.10 (30.3), 147.05 (76.7), 135.10 (69.2), 118.10 (35.4), 108.10 (26.5), 91.10 (47.1); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz CDCl3 ), 3.21 (brs, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.82 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.80-7.50 (m, 8H).

II. Получение 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(2-бензофуранил)бензил хлорида (соединение 12)

Соединение 12 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 11.

GC-MS (R t=9.08 мин) 272.05 (М+, 4.1%), 237.10 (100), 221.05 (4.5), 194.10 (14.7), 165.10 (23.1); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 3.78 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.85-7.50 (m, 8H).

ПРИМЕР 7.

Получение (±)-транс-1-(3-нетокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(2'-бензофуранил)-бензил)-2,5-диметилпиперазина (соединение 13)

Соединение 13 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 12.

GC-MS (Rt=11.87 мин и Rt=12.09 мин) 351.15 (M ++1, 2.2%), 350.15 (М+, 8.6), 321.20 (0.4), 308.15 (0.2), 294.20 (18.3), 266.10 (58.6), 237.10 (100), 221.05 (3.0), 194.10 (10.0), 178.05 (4.1), 165.10 (13.0), 131.05 (2.9), 113.10 (43.8); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) (изомер при Rt=11.87 мин) 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.92 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.69 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H) 5.56 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H); (изомер при Rt=12.09 мин) 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.83 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H).

Его соль HCl: т.пл. 115-125°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) 3373, 1595, 1257;

Анал. для С22Н26Н 2O2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1.70HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.20Н2O:

Подсчитано: С, 63.51; Н, 6.81; N, 6.73;

Найдено; С, 63.60; Н, 6.80; N, 6.70.

ПРИМЕРЫ 8 и 9.

Получение (±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил) анизол (соединения 14 и 15)

Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 13.

Первый изомер, соединение 14; GC-MS (Rt=13.03 мин) 390.20 (M+, 1.5%), 349.15 (0.4), 320.10 (0.3), 292.10 (1.7), 264.10 (4.2), 237.10 (25.1), 221.05 (1.4), 194.10 (5.2), 165.10 (5.5), 153.15 (100), 126.15 (4.8), 98.05 (8.7), 84.10 (17.8); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.75 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.81 (m, 3H), 3.42 (dd, J=13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.14 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.81 (dd,.3=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.44 (d, J-8.0 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.0 Hz, 1H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 17.2, 17.5, 53.1, 54.4, 55.2, 56.0, 56.6, 59.2, 60.4, 106.8, 111.3, 112.1, 114.2, 117.8, 120.6, 120.7, 122.6, 123.8, 128.1, 129.0, 134.8, 141.4, 154.9. 155.2, 159.6.

Его соль HCl: т.пл. 122-128°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3490, 1602, 1253;

Анал. для C25H 30N2O2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.25H2О:

Подсчитано: С, 64.17; Н, 7.00; N, 5.99;

Найдено: С, 64.27; Н, 6.92: N, 5.92.

Второй изомер, соединение 15: GC-MS (Rt =13.23 мин) 390.20 (M+, 3.1%), 349.15 (0.5), 292.10 (2.2), 264.10 (5.5), 237.10 (33.2), 221.05 (1.8), 194.10 (7.1), 165.10 (7.7), 153.15 (100), 126.15 (7.1), 98.15 (18.4), 84.10 (25.0); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.78 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.83 (m, 3H), 3.42 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.15 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.86 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H).

Его соль HCl: т.пл. 97-104°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3438, 1601 (s), 1260;

Анал. для С25 Н30Н2O 2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.50Н2О:

Подсчитано: С, 63.56; Н, 7.04; N, 5.93;

Найдено: С, 63.70; Н, 6.68; N, 5.83.

ПРИМЕРЫ 10 и 11.

Получение (±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил) -2-бензофуранил) анизола (соединения 16 и 17)

Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для примеров 2 и 3, за исключением циклопропилметил иодида и замены соединения 3 на соединение 13.

Первый изомер, соединение 16: GC-MS (Rt=14.87 мин) 405.25 (М ++1, 2.3%), 404.25 (M+, 8.2), 362.20 (0.5), 349.15 (0.4), 320.20 (0.8), 292.20 (4.1), 291.10 (3.4), 265.10 (16.5), 237.10 (65.9), 194.10 (11.5), 167.20 (100), 140.20 (3.9), 124.15 (4.6), 98.15 (44.0); 5н (400 MHz, CDCl 3) 0.05 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 0.80 (m, 1H), 0,92(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.01 (dd, J=12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.35 (m,1H), 2.64 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.72 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13(100 MHz, CDCl 3) 3.2, 4.7, 7.4, 17.4, 17.7, 53.1, 54.5, 55.2, 56.0, 58.3, 59.2, 60.8, 106.8, 111.3, 112.0, 114.2, 120.6, 120.7, 122.6, 123.7, 128.0, 129.0, 141.4, 154.8, 155.2, 159.6.

Его соль HCl: т.пл. 162-164°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3414, 1599, 1255;

Анал. для С26Н 32N2O2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.5Н2О:

Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76;

Найдено: С, 64,43; Н, 7.30; N, 5.78.

Второй изомер, соединение 17: GC-MS (Rt =15.17 мин) 405.25 (M++1, 2.2%), 404.25 (М+, 8.9), 362.10 (0.6), 349.15 (0.4), 320.10 (0.8), 292.10 (5.0), 291.10 (3.9), 265.10 (19.4), 237.10 (72.2), 194.10 (12.8), 167.20 (100), 140.10 (3.9), 124.15 (4.8), 98.15 (45.5); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 0.08 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 0.82 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.28 (dd, J=11.2, 10.0 Hz, 1H), 2.49 (m,1H), 2.62 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.83 (dd, J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.43 (s, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 6.87 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.45(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 3.3, 4.6, 7.4, 17.0, 17.6, 52.6, 55.2, 55.4, 55.6, 58.3, 60.3, 61.6, 105.7, 111.3, 112.5, 115.9, 120.5, 122.1, 112.5, 123.5, 128.4, 128.9, 137.3, 155.0, 158.3, 159.3.

Его соль HCl: т.пл. 92-105°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3398, 1599, 1257;

Анал. для C26H 32N2O2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.5H2O;

Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76;

Найдено: С, 64.38; Н, 7.14; N, 5.73.

СХЕМА. 4.

(±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-алкил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизол (22, 23, 24 и 25)

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

D

I. Получение 6-хинолинкарбоксальдегида

Смесь 6-метилхинолина (5,72 г, 40,0 ммол) и окиси селена (4,44 г, 40,0 ммол) нагревают до 220°С в течение 1 часа. После охлаждения остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Органический раствор промывают рассолом и высушивают над MgSO 4. После выпаривания растворителей получают твердое вещество, рекристаллизуемое из смеси эфира-гексана (1:1) для получения 6-хинолинкарбоксальдегида (3,45 г, 55%).

GC-MS (R t=5.29 мин) 157.15 (М+, 100%), 156.15 (92.2), 128.15 (62.9), 101.15 (16.0); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 7.53 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.33 (m, 2H), 9.06 (m, 1H), 10.21 (s, 1H): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 122.1, 126.6, 127.6, 130.7, 133.5, 134.2, 137.3, 150.8, 153.0, 191.3.

Соединения в соответствии с Примерами 12-17 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 4.

II. Получение 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(6-хинолинил)бензилового спирта (соединение 18)

Соединение 18 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 6-хинолинкарбоксальдегид.

GC-MS (Rt=11.13 мин) 265.10(М +, 49.0%), 248.05(2.3), 204.05 (9.7), 156.05 (37.6), 135.00 (100), 109.00 (43.5); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 3.73 (s, 3H), 5.94 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.73 (m, 1H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 55.2, 75.7, 112.3, 113.1, 119.1, 121.2, 124.6, 128.5, 129.4, 129.6, 136.3, 142.1, 145.2, 147.6, 150.1, 159.8.

III. Получение 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(6-хиколинил)бензил хлорида (соединение 19)

Соединение 19 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 на соединение 18.

Используют без обработки на следующей стадии: способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 3.73 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.8-8.2 (m, 9H), 8.80(s, 1H).

ПРИМЕРЫ 12 И 13.

Получение (±)-транс-1-(3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(6'-хинолинил)-бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединения 20 и 21)

Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 на соединение 19.

GC-MS (Rt=14.91 мин) 361.20(М+, 0.8%), 332.15 (0.3), 306.15 (0.6), 302.15 (14.4), 277.15 (52.5), 248.05 (100), 233.00 (10.6), 204.05 (17.1). 176.05 (2.7), 151.05 (1.4), 142.10 (1.8), 113.10 (19.9).

Первый изомер, соединение 20; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.84 (dd, J=11.6, 9.2 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.83(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.0, 2.4 Hz,1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.87 (m, 1H).

Соединение 21 (смесь двух изомеров-25% соединения 20):

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.20 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.73 и 3.76 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 6.38 (brs, NH), 6.70-8.15 (m, 9H), 8.84 (m, 1H).

ПРИМЕР 14.

Получение (±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизола (соединение 22)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 20.

GC-MS (R t=17.22 мин) 401.25 (М+, 0.3%), 360.20 (0.3), 331.10 (0.2), 303.20 (1.7), 276.10 (4.5), 248.10 (17.2), 233.10 (4.5), 204.10 (8.0), 176.10 (1.3), 153.20 (100), 126.20 (5.4); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.0 (d, J=6.4 Hz, 3Н), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.66 (m,1H), 2.71 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.37 (dd, J=13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.78 (s, H), 5.17 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.87 (m, 1H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 15.7, 16.4, 52.0, 53.7, 55.2, 55.5, 56.8, 58.9, 65.9, 112.1, 116.3, 117.8, 120.9, 122.5, 126.5, 127.9, 128.9, 129.0, 130.2, 134.8, 136.0, 139.2, 141.1, 147.6, 150.0, 159.5.

Его соль HCl: т.пл. 128-140°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3376, 1596, 1263;

Анал. для С26Н 31N3Оспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2.30HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.1Н2O:

Подсчитано: С, 64.10; Н, 6.93; N, 8.62;

Найдено: С, 64.08; Н, 6.92; N, 8.35.

ПРИМЕР 15.

Получение (±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизол (соединение 23)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 21.

GC-MS (R t=17.21 мин) 401.35 (M+, 0.4%), 360.30 (0.2), 331.20 (0.2), 303.20 (1.6), 276.10 (4.8), 248.10 (17.3), 233.10 (4.4), 204.10 (8.1), 176.10 (1.3), 153.20 (100), 126.20 (5.6); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.01 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.87 (m, 1Н), 3. 30 (dd, J=13. 6, 5.6 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 5.13 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 6.77 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J-8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H). 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.88 (m, 1H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 15.3, 16.2, 51.9, 53.4, 55.2, 55.3, 56.8, 58.5, 66.1, 111.8, 114.0, 117.6, 120.6, 121.1, 127.9, 128.3, 128.9, 129.1, 131.4, 134.9, 136.0, 137.1, 144.1, 147.7, 150.2, 159.6.

Его соль HCl: т.пл. 177-182°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3405, 1597, 1260;

Анал. для С26Н 31N3Oспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2.80HCl:

Подсчитано: С, 62.01; Н, 6.76; N, 8.34.

Найдено: С, 61.98; Н, 6.77; N, 8.03.

ПРИМЕРЫ 16 и 17.

Получение (±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизола (соединения 24 и 25)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, как описано для Примеров 2 и 3, но заменяя аллилбромид циклопропилметилиодидом.

Первый изомер, соединение 24: GC-MS (Rt =20.77 мин) 415.25 (М+, 3.8%), 344.15 (2.4), 302.10 (9.5), 276.10 (58.8), 248.15 (79.1), 233.10 (17.2), 204.10 (29.4), 176.10 (4.2), 167.15 (100), 138.15 (14.2), 112.15 (47.0); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 0.10 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.86 (m, 1H), 0.97(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.98 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 2.14 (dd, J=l3.2, 6.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J=10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.66 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.07 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.39 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.86 (dd, J=4.0, 2.0 Hz, 1H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 3.4, 4.4, 7.6, 16.2, 16.9, 52.1, 53.8, 55.2, 55.6, 58.5, 59.7, 65.6, 112.0, 116.3, 120.9, 122.6, 126.5, 127.9, 128.8, 129.0, 130.2, 136.0, 139.1, 141.1, 147.6, 149.9, 159.4.

Его соль HCl: т.пл. 127-157°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3402, 1596, 1262;

Анал. для С27Н 33N3Оспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 3HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.75Н2O:

Подсчитано: С, 60.23; Н, 7.02; N, 7.80;

Найдено: С, 60.49; Н, 7.00; N, 7.73.

Второй изомер, соединение 25: GC-MS (Rt =20.73 мин) 415.25 (M+, 3.2%), 344.05 (2.3), 302.10 (7.7), 276.10 (48.5), 248.15 (69.6), 233.10 (15.7), 204.10 (25.8), 176.10 (3.7), 167.15 (100), 138.15 (12.2), 112.15 (46.8); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 0.17 (m, 2H), 0.56 (m, 2H), 0.97(m, 1H), 1.11 (brs, 3Н), 1.27 (brs, 3Н), 2.24 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3Н), 5.34 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J=4.0 Hz, 1H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 4.07, 4.37, 6.9, 14.8, 15.1, 51.4, 55.2, 56.2, 58.2, 60.3, 66.4, 111.8, 114.2, 120.6, 121.2, 128.0, 128.1, 129.2, 131.0, 136.0, 137.0, 143.8, 147.7, 150.3, 159.6.

Его соль HCl: т.пл. 92-105°С (эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3345, 1596, 1259.

СХЕМА 5.

(±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-алкил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил)анизол (29 и 30)

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Соединения в соответствии с Примерами 18-20 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 5.

Е.

I. Получение 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(4-хинолинил)бензиловый спирт (соединение 26)

Соединение 26 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид 4-хинолинкарбоксальдегидом.

GC-MS (Rt=10.81 мин) 266.10 (M ++1, 11.8%), 265.10 (М+, 61.0), 248.05 (6.1), 232.00 (6.2), 216.05 (4.7), 204.00 (10.5), 191.05 (2.0), 176.00 (3.8), 156.00 (13.9), 135.10 (100), 129.10 (86.6), 109.10 (68.2), 102.10 (25.5); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 3.67 (s, 3H), 5.30 (brs, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.18(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 55.1, 72.1, 113.0, 113.2, 118.5, 119.5, 123.9, 125.7, 126.5, 129.0, 129.5, 129.7, 143.8, 147.8, 149.1, 149.9, 159.7.

II. Получение 3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(4-хинолинил)бензил хлорида (соединение 27)

Соединение 27 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 26.

Используют без обработки на следующей стадии: GC-MS (Rt =10.54 мин) 285.10 (M++2, 11.5%), 283.10 (М+, 33.10), 268.05 (0.2), 248.15 (100), 233.10 (37.0), 217.05 (27.2), 204.10 (45.5), 178.10 (5.9), 176.10 (11.5), 151.10 (5.7), 139.05 (2.1), 108.60 (11.0), 102.10 (17.4).

ПРИМЕР 18.

Получение (±)-транс-1-(3-метокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(4-хинолинил) бензил-2,5-диметилпиперазин (соединение 28)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 27.

GC-MS (Rt=13.96 мин) 362.20 (М++1, 1.4%), 361.20 (М +, 6.6), 306.10 (2.0), 302.15 (18.3), 277.15 (59.6), 248.15 (100), 233.10 (15.8) 204.10 (20.9), 176.10 (3.8), 151.00 (1.8), 143.15 (1.4), 113.15 (15.8); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.82 (dd, J=11.6, 10.0 Hz, 1H), 2.52 (brs, 1H), 2.62 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.98 (dd, J=11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.86 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.0, 1H), 6.78 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J=4.4 Hz, 1H).

ПРИМЕРЫ 19 и 20.

Получение (±)-3-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 R*/S*)-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((2S*,5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил) анизола (соединения 29 и 30)

Соединения данных Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 28.

Первый изомер, соединение 29: GC-MS (Rt=15.97 мин) 401.15 (М+, 0.8%), 360.20 (0.8), 303.15 (3.3), 276.15 (5.7), 248.05 (15.3), 217.05 (6.3), 204.10 (10.4), 176.00 (2.2), 153.20 (100), 126.10 (5.3), 98.10 (13.8); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.14(d,J=6.0 Hz, 3H), 2.01(m, 1H), 2.16 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.59 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.95 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J=13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.15 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.74 (m, 3H), 7.17(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J-8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz,1H), 8.90 (d, J=3.6 Hz, 1H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 15.9, 16.6, 53.8, 55.1, 55.5, 56.7, 59.4, 63.2, 112.0, 115.7, 117.7, 120.6, 121.9, 124.4, 126.0, 126.8, 128.6, 129.3, 130.1, 134.8, 140.3, 148.5, 148.6, 150.2, 159.5.

Его соль HCl: т.пл. 158-166°С (AcOEt-эфир);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3400, 1596, 1263;

Анал. для С26Н 31N3Оспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 3.0HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.9Н2O:

Подсчитано: С, 59.24; Н, 6.85; N, 7.97;

Найдено: С, 59.31; Н, 6.94; N, 7.80.

Второй изомер, соединение 30: GC-MS (Rt =16.19 мин) 401.25 (M+, 0.5%), 386.20 (6.2), 360.20 (0.7), 331.10 (0.3), 303.15 (3.3), 276.15 (4.7), 248.15 (13.7), 233.10 (5.8), 217.05 (4.9), 204.10 (9.8), 176.10 (1.8), 153.20 (100), 126.20 (5.2), 98.10 (13.9); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3).

Его соль HCl: т.пл. 155-165°С (AcOEt-эфир).

Схема 6.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Соединения в соответствии с Примерами 21-22 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 6.

F.

I. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -гидрокси)-4-хлорбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 31)

4-Формил-N,N-диэтилбензамид (2,088 г, 10,1 ммол) растворяют в 45 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -78°С, а затем по каплям добавляют 10,1 мл (10,1 ммол) 1,0 М раствора 4-хлорофенилмагния бромида в эфире. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов. Затем добавляют 50 мл насыщенного раствора NH4Cl и смесь экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2×30 мл) и насыщенным солевым раствором (1×30 мл), высушивают (Na2SO4 ), фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом: дихлорметаном (1:125-3:125) для получения целевого соединения в виде бесцветного масла.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3329, 2977, 1595, 1461, 1289, 1094, 1051, 830;

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.09 (3H, br 5), 1.21 (3H, br s), 3.22 (2H, br s), 3.33 (1H, d, J 3), 3.50 (2H, br s), 5.74 (1H, d, J 3), 7.22-7.34 (m, 8H);

II. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -хлоро)-4-хлорбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 32)

Соединение 32 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 31

Используют без обработки на следующей стадии.

ПРИМЕР 21.

Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-пиперазинил))-4-хлорбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 33)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 32.

Т.пл. 112-113°С (из ацетонитрила), способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс(KBr) см-1 3347, 2947, 2809, 1615, 1451, 1318, 1284, 1094, 836; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.10 (3H, br s), 1.21 (3H, br s), 1.69 (1H, br s), 2.33 (4H, br s), 2.86-2.89 (4H, m), 3.24 (2H, br s), 3.51 (2H, brs), 4.22 (1H, s), 7.23-7.41 (8H, m);

C22H 28N3OClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.3H2O требует: С, 67.52; Н, 7.37; N, 10.74;

Найдено: С, 67.68; Н, 7.37; N, 10.73.

ПРИМЕР 22.

Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((4-аллил)-1-пиперазинил)-4-хлорбензил)-N,N-диэтилбензамида способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HCl (соединение 34)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примерах 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 33.

Т.пл. 147-163°С (из эфира), способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr)/см-1 3418, 2974, 2355, 1626, 1435, 1286, 1092, 945, 812: способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.06 (3H, br s), 1.19 (3H, br s), 3.0-3.7 (14H, m), 5.4-5.6 (2H, m), 6.0-6.2 (1H, br m), 7.2-7.8 (9H, m);

С 25Н34N3OCl 3 требует: С, 60.18; Н, 6.87; N, 8.42;

Найдено: С, 60.48; Н, 6.89; N, 8.31.

СХЕМА 7.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Соединения в соответствии с Примерами 23-24 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 7.

G.

I. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -гидрокси) -2-нафтил-метил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 35)

Соединение 35 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 3-броманизол 2-броманизолом и 1-нафтальдегид N,N-диэтил-4-карбоксибензамидом.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3302, 2976, 1607, 1430, 1290, 1098, 813; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.09 (3H, br s), 1.22 (3H, br s), 2.60 (1H, d, J 3), 3.24 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 6.00 (1H, d, J 3), 7.30-7.50 (7H, m), 7.76-7.88 (4H, m);

II. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -хлоро)-2-нафтил-метил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 36)

Соединение 36 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 35.

Используют без обработки на следующей стадии.

ПРИМЕР 23.

Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 37)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 1, но заменяя соединение 2 соединением 36.

Т.пл. 106-108°С (из ацетонитрила), способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr)/см-1 3324, 3052, 2964, 2810, 2774, 1613, 1465, 1287, 1130, 1098; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.07 (3H, br s), 1.19 (3H, br s), 1.89 (1H, brs), 2.40 (4H, br s), 2.89-2.92 (4H, m), 3.21 (2H, br s), 3.50 (2H, br s), 4.41 (1H, s), 7.24-7.84 (11H, 3m);

С26 Н31N3Оспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.9Н2О требует: С, 74.75; Н, 7.91; N, 10.06;

Найдено: С, 74.68; Н, 7.56; N, 10.38.

ПРИМЕР 24.

Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((4-аллил)-1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 38)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 37,

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) /см-1 3053, 2968, 2805, 1629, 1426, 1288, 1141, 1095, 921, 817; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.06 (3H, br s), 1.19 (3H, br s), 2.49 (6H, br s), 3.00 (2H, m), 3.20 (2H, br s), 3.49 (2H, br s), 4.41 (1H, s), 5.08-5.22 (2H, m), 5.78-5.92 (1H, m), 7.26-7.84 (11H, m).

С 25Н34N3OCl 3способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.6Н2O требует: С, 76.99; Н, 8.07; N, 9.29;

Найдено: С, 77.06; Н, 8.09; N, 9.32%

СХЕМА 8.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Соединения в соответствии с Примерами 25-26 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 8.

Н.

I. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -гидрокси)-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 39)

Соединение 39 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 31, но заменяя 4-хлорфенилмагний бромид на 4-толуилмагний бромид.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr)/см-1 3364, 2970, 1602, 1455, 1381, 1291, 1101, 1054, 802; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.09 (3H, br s), 1.22 (3H, br s), 2.33 (3H, s), 2.55 (1H, br s), 3.24 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 5.78 (1H, d, J 3), 7.11-7.41 (8H, m);

II. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -хлор)-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 40)

Соединение 40 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.

Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 25.

Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-пиперазинил))-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 41)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл. 129-132°С (из ацетонитрила), способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr)/см-1 3320, 2957, 2811, 1610, 1437, 1285, 1128, 1010, 838; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.10 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 1.83 (1H, br s), 2.30 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.86-2.89 (4H, m), 3.24 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 4.20 (1H, s), 7.06-7.46 (8H, 3m);

С 23Н31N3О требует; С, 75.58; Н, 8.55; N, 11.50;

Найдено: С, 75.30; Н, 8.54; N, 11.56.

ПРИМЕР 26.

Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -((4-аллил)-1-пиперазинил))-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамид способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HCl (соединение 42)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.

Т.пл. > 160°С разл. (из эфира); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr)/см-1 3437, 2973, 2402, 1625, 1433, 1289, 1097, 944, 809: способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 , свободное основание) 1.10 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 2.29 (3H, s), 2.35-2.60 (6H, m), 3.03 (2H, m), 3.24 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 4.22 (1H, s), 5.12-5.23 (2H, m), 5.81-5.93 (1H, m), 7.05-7.45(8H, 3m);

СХЕМА. 9.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Соединения в соответствии с Примером 27 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 9.

I.

I. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -гидрокси)-3-ксилил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 43)

Соединение 43 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 31, но заменяя 4-хлорфенилмагний бромид м-толуилмагний бромидом.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr)/см-1 3406, 2972, 1613, 1429, 1360, 1287, 1097, 1053, 789; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.10 (3H, br s), 1.22 (3H, br s), 2.34 (3H, s), 2.55 (1H, d, J 3.5), 3.25 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 5.80 (1H, d, J3), 7.12-7.42 (8H, m);

II. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -хлоро)-3-ксилил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 44)

Соединение 44 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.

Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 27.

Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-пилеразинил))-4-ксилил)-N,N-1-диэтилбензиламида способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HCl (соединение 45)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл. > 130°С разл. (из эфира), способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr)/см-1 2971, 2805, 2715, 1624, 1434, 1289, 1096, 783; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 , свободное основание) 1.10 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 2.31 (3H, s), 2.35-2.45 (5H, m), 2.89-2.92 (4H, m), 3.25 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 4.19 (1H,s), 6.98-7.46 (8H, 4m);

СХЕМА 10.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Соединения в соответствии с Примером 28 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 10.

J.

I. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -гидрокси)-цихлогексилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 46)

Соединение 46 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 31.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 0.85-2.0 (18H, m), 3.26 (2H, br s), 3.53 (2H, br s), 4.35-4.43 (1H, m), 7.28-7.36 (4H, m);

II. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -хлоро)циклогексилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 47)

Соединение 47 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 2.

Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 28.

Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-пиперазинил))-циклогексилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 48)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл. 113-116°С (из ацетонитрила), способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr)/см-1 3330, 2936, 2845, 1623, 1431, 1286, 1096, 823;

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 0.64-2.02 (18H, m), 2.18-2.40 (4H, m), 2.75-2.87 (4H, m), 3.06 (1H, d, J 8.8), 3.27 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 7.11 (2H, d, J8.4), 7.29 (2H, d, J8.4);

СХЕМА 11.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Соединения в соответствии с Примером 29 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 11.

К.

I. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -гидрокси)-3,4-диметилбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 49)

Соединение 49 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.09 (3H, br s), 2.23 (6H, s), 2.85 (1H, d, J 3), 3.24 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 5.73 (1H, d, J 2), 7.03-7.12 (m, 3H), 7.26-7.39 (m, 4H).

II. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -хлоро)-3,4-диметилбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 50)

Соединение 50 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.

Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 29.

Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -пиперазинил)-3,4-диметилбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 51)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr)/см-1 3304, 2939, 2810, 1626, 1429, 1286, 1096, 846; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.11 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 1.87 (1H, br s), 2.20 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.86-2.89 (4H, m), 3.25 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 4.15(1H, s), 7.02-7.15 (3H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.42-7.46 (2H, m).

СХЕМА 12.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Соединения в соответствии с Примером 30 получают, используя процедуру синтеза, как показано на вышеприведенной Схеме 12.

L.

I. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -гидрокси)-1-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 52)

Соединение 52 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 1.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.06 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 3.01 (1Н, d, J 4), 3.21 (2H, br s), 3.49 (2H, br s), 6.47 (1H, d, J 4), 7.24-7.48 (7H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.78-7.87 (2Н, m), 7.98-8.01 (1H, m).

II. Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -хлоро)-1-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 53)

Соединение 53 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 2.

Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 30.

Получение (±)-4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(1-пиперазинил))-1-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 54)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr)/см-1 3307, 3050, 2966, 2814, 1625, 1431, 1287, 1098, 843, 797; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.04 (3H, br s), 1.17 (3H, br s), 2.14 (1H, br s), 2.40 (2H, br s), 2.46 (2H, br s), 2.83-2.95 (4H, m), 3.17 (2H, br s), 3.48 (2H, br s), 5.05 (1H, s), 7.22-7.28 (2H, m), 7.40-7.54 (5H, m), 7.70-7.94(3H, m), 8.40-8.43(1H, m);

Модификация пипериазинового кольца:

Общие эксперименты и примеры

Соединения в соответствии с Примерами 31-42 синтезируют, как показано на нижеприведенной Схеме 13.

М.

I. Получение 2-диметил-5-метилпиперазин-3,5-диона (Соединение 55)

N-трет-Бутоксикарбонил-2-аминоизомасляную кислоту (5,0 г, 25 ммоль) и D,L-аланин метилэфир гидрохлорид (3,5 г, 25 ммол) растворяют в сухом дихлорметане (50 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (3,5 мл, 25 ммол), затем 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (4,8 г, 25 ммол) и смесь перемешивают при 0°С до растворения комков. Реакционную смесь затем оставляют в морозильнике 4d при -20°С. Органический раствор промывают водой, 1М лимонной кислотой (водн.), водой, высушивают (Na2 SO4) и выпаривают в вакууме, получая 6,0 г (83%) связующего продукта. Большую часть связующего продукта (5 г) растворяют в муравьиной кислоте (50 мл) и перемешивают в течение 12 часов при 25°С. Кислоту удаляют в вакууме, остаток растворяют в 2-бутаноле и нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор охлаждают до 0°С, кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме при 100°С. Выход составляет 2,6 г чистого соединения 55 (82%), которое может быть рекристаллизовано из метанола, т.пл. > 300°С;

ИК (KBr) (см -1): 3000 (br), 1680(s) (С=O).

1 H ЯМР (D2O):способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =4.75(s, 2H, NH), 4.21 (q, 1H, CHMe), 1.50-1.42 (m, 9H, 3Ме).

C7H12 N2O2 требует: С, 53.83; Н, 7.74; N, 17.94;

Найдено: С, 53.89; Н, 7.90; N, 17.79.

II. Получение 3-диметил-5-метил-пиперазин дигидрохлорида (соединение 56)

Соединение 55 (2,2 г, 14 ммол) растворяют на сухом тетрагидрофуране (120 мл). Небольшими порциями добавляют литийалюминий гидрид (42 мл, 1М в тетрагидрофуране). Окончив добавление, раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Раствору дают возможность охладиться, затем избыточный гидрид разрушают, добавляя по каплям воду (1,6 мл), NaOH (1,6 мл, 15% раствор) и воду. Зернистый осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлометане, высушивают (К2СО3), получая, после выпаривания растворителя в вакууме, 1,5 г (84%). Обрабатывая избытком HCl в эфире, получают дигидрохлорид, соединение 56, которое может быть рекристаллизовано из метанола/эфира, т.пл. > 300°С, ИК KBr (см-1): 2760, 1570 (R2NH2+) MS (амин): 128, 113, 84, 71, 58.

1H ЯМР (D 2O+DSS): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =2.70-2.50(m, 5H, CH2-N, CH-N), 1.14 (s, 3Н, 1 Me), 1.00-0.94 (s+d, 6H, 2 Me).

C 7H16N2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HCl требует: С, 41.80; Н, 9.02; N, 13.93;

Найдено: С, 42.03; Н, 9.24; N, 14.00.

ПРИМЕР 31.

Получение 4-(4-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метокси-бензил) -N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 57)

4-(Хлоро-(3-метоксифенил)метил)-N,N-диэтилбензамид (0,61 г, 2,0 ммол) и соединение 56 (0,50 г, 3,9 ммол) растворяют в сухом ацетонитриле (5 мл). Добавляют карбонат калия (0,26 г, 2,0 ммол) и смесь нагревают с обратным холодильником для 2d. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (СН2Cl 2/-MeOH/NH3, (водн.), 98:1:1-95:5:1, получая 0,65 г (79%). Обработка избытком HCl в эфире, фильтрация и высушивание кристаллов в вакууме над КОН приводит к получению дигидрохлорида, соединения 57, т.пл.: 134-136°С. ИК (соль HCl, KBr) (см-1): 3400 (br, ОН), 2900 (br, R2NH2+), 1600 (s, C=O или R2NH2+), 1283, 1038 (С-O). MS (амин) 3 пика: 423, 353, 325, 296, 127. 1H ЯМР: (амин, CDCl3 ): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.40-6.60 (m, 8Н, Ar-H), 5.26, 5.25, 4.61 (3s, 1H CHAr 2), 3.70 (s, 3H, MeO), 3.4, 3.2 (2 br s, 4Н, МеСН 2), 3.1-2.0 (m, 5Н, пиперазин-Н), 1.3-0.9 (m, 15H, 5Ме).

С26Н37Н 3O2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HCl требует: С, 62.89; Н, 7.92; N, 8.46;

Найдено: С, 63.41; Н, 8.38; N, 8.56.

ПРИМЕР 32.

Получение 4-(4-(1-аллил-2-диметил-5-метил-пиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 58)

Соединение 57 (0,39 г, 0,92 ммол) растворяют в сухом ацетонитриле (5 мл). Добавляют карбонат калия (0,13 г, 0,92 ммол) и аллилбромид (90 мкл, 1,02 ммол). Через 3 часа растворитель выпаривают при 25°С и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH 2Cl2/MeOH), 98:2-95:5, получая в целом 0,39 г (92%). Обработка избытком HCl в эфире, фильтрация и высушивание кристаллов в вакууме над КОН приводит к получению дигидрохлорида, соединения 58, т.пл. 105-121°С. ИК (соль HCl, KBr) (см-1): 3400 (br, ОН), 2500 (br, R2NH2+), 1620 (s) (C=O или R2NH2+), 1285, 1043 (С-O).

1H ЯМР: (амин, CDCl3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.50-6.60 (m, 8H, Ar-H), 5.70 (m, 1H, аллил-Н), 5.00 (m, 2H, аллил-Н), 4.70 (s,1H, CHAr2), 3.70 (s, 3H, MeO), 3.5+3.3(2br s, 4H, MeCH2), 3.0-1. 9 (m, 7H, пиперазин-Н), 1.2-0.8 (m, 15H, 5Me).

С 29Н41N3О 2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HCl требует: С, 64.91; Н, 8.08; N, 7.83;

Найдено: С, 65.70; Н, 8.60; N, 8.29.

N.

I. Получение 4-аллил-2-диметил-5-метилпиперазина (соединение 59)

Соединение 56 (0,14 г, 0,91 ммол) растворяют в ацетонитриле и при 0°С добавляют аллилбромид (80 мкл, 0,91 ммол). Через час добавляют еще одну порцию аллилбромида. Через два часа растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH2Cl 2/MeOH), 95:5-80:20, получая моноаллил, соединение 59, 116 мг (69%).

ПРИМЕР 33.

Получение 4-(1-(4-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 60).

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 3.

Т.пл. 125-130°С. ИК (2HCl, KBr) (см -1): 3430 (br), 2978, 2480(br), 1607, 1436, 1285. MS (свободный амин): 366, 296, 167. 1H ЯМР: (D 2O+DSS): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.60-6.90 (m, 9H, Ar-H), 6.0-5.5 (m, 4H аллил-H+Ar 2CH), 3.80 (2s, 3Н, МеО), 4.0-3.7 (m, 11H, аллил-Н, пиперазин-Н, амид-СН2), 1.3-1.0(m, 15H, пиперазин-Ме, амид-Ме).

Анал. для С29Н 41N3О2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2.9Н2O:

Подсчитано: С, 59.15; Н, 8.35; N, 7.14;

Найдено: С, 59.05; Н, 8.00; N, 7.22.

ПРИМЕР 34.

Получение 4-(1-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 61)

Соединение 56 (42 мг, 0,33 ммол) и карбонат калия (46 мг, 0,33 ммол) растворяют в воде (2 мл) и добавляют дитрет-бутилдикарбонат (79 мг, 0,36 ммол). После перемешивания в течение 1 часа растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (CH 2Cl2/MeOH, 90:10, получая 43 мг моно-N-Boc, защищенного 55, который растворяют в сухом ацетонитриле вместе с карбонатом калия (26 мг, 0,19 ммол) и 4-(хлоро-(3-метоксифенил)метил)-N,N-диэтилбензамидом (63 мг, 0,19 ммол). После нагревания в течение 4 дней с обратным холодильником растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (CH2 Cl2/MeOH), 100:0, 95:5. Обработка муравьиной кислотой (5 мл) в течение 3 часов, выпаривание растворителя в вакууме и экстракция остатка с помощью CH2 Cl2/1M NaOH, высушивание органической фазы (К2СО3) и выпаривание растворителя в вакууме приводит к получению 27 мг (33%) свободного амина. Обработка избытком HCl в эфире приводит к получению дигидрохлорида, который растворяют в воде и лиофилизируют, т.пл. 145-150°С. ИК (2HCl, KBr) (см-1): 3500-3400 (br), 1601, 1442, 1285. MS (свободный амин):423, 296, 325, 127.

1H ЯМР (CDCl3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.4-6.6 (m, 8H, Ar-H), 5.39, 5.36 (2s, 1H, Ar 2CH), 3.75 (s, 3Н, МеО), 3.5, 3.25 (2 br.s, 4H, амид-Ме), 2.80, 2.50, 2.05 (3m, 5H, пиперазин-Н), 1.5 (br.s,1H, N-H), 1.25-1.0 (br m, 6H, амид-Ме), 1.15 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 0.85 (s, 2Н, Me).

Для С26Н 37N3O2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 7.4Н2O:

Подсчитано: С, 49.58; Н, 8.61; N, 6.67;

Найдено: С, 49.61; Н, 7.73; N, 6.56.

О.

I. Получение 4-(фенил-гидроксиметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 62)

Соединение 62 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.

MS: 282, 211, 165, 105. 1H ЯМР: (CDCl3 ): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.38-7.20 (m, 9H), 5.80 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.5, 3.2 (2 br s, 4H), 1.2, 1.05(2 br s, 6H).

II. Получение 4-(хлорофенилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 63)

Соединение 63 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.

GC-MS (2 пика): 296, 225, 165, 121 и 300, 266, 229, 195, 165. 1 H ЯМР: (CDCl3): 6-7.45-7.20 (m, 9H), 6.09 (s, 1H), 3.4 (br m, 4Н), 1.1 (br m, 6H).

ПРИМЕР 35.

Получение 4-((1-пиперазинил)-бензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 64)

Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл. 157-169°С. ИК (амин, CDCl3 в клетках KBr) (см -1): 3690, 3630, 1613, 1435, 1265. MS (свободный амин): 351, 306, 295, 266, 194, 165. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): 8 7.46-7.16 (m, 9H, Ar-H), 4.24 (s, 1H, CHAr2), 3.5+3.2 (2 br s, 4H, MeCH2), 2.89 (m, 4H, пиперазин-Н), 2.36 (br s, 4H, пиперазин-Н), 1.94 (br s, 1H, NH), 1.2+1.1 (2 br s, 6H, 2Me).

Анал. для С22Н 29N3Oспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1.90Н2O

Подсчитано: С, 57.61; Н, 7.65; N: 9.16;

Найдено: С, 57.59; Н, 7.66; N, 8.92.

ПРИМЕР 36.

Получение 4-((4-аллил-1-пиперазинил)бензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 65)

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.

Т.пл. 175-205°С. ИК (амин, CDCl 3 в клетках KBr) (см-1): 3689, 1613, 1455, 1434, 1290, 1143. MS (свободный амин): 391, 165, 125. 1H ЯМР: (свободный амин CDCl3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.42-7.12 (m, 9H, Ar-Н), 5.81 (m, 1Н, аллил-Н), 5.10 (m,2Н, аллил-Н), 4.23 (s, 1Н, CHAr2), 3.5+3.2 (2 br s, 4Н, MeCH2), 3.00 (m, 2Н, аллил-Н), 2.6-2.4 (br s, 8H, пиперазин-Н), 1.1 (2 br s, 6H, 2Me).

Анал. для С25Н35N 3Oспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1.0Н2O:

Подсчитано: С, 62.23; Н, 7.73; N, 8.71;

Найдено: С, 62.22; Н, 7.49; N, 8.42.

Р.

I. Получение 2-гиидроксиметил-5-метил-пиперазин-3,5-диона (соединение 66)

(D,L)-N-трет-Бутоксикарбонилаланин (5,0 г, 26 ммол) растворяют в метиленхлориде (50 мл) триэтиламином (8,1 мл), высушивают молекулярными ситами 4А и переносят в сухую колбу в токе азота. При -10°С добавляют изобутилхлорформиат (3,8 мл, 29 ммол). Раствор перемешивают в течение 15 минут, затем добавляют D,L-серинметилэфир гидрохлорид (4,1 г, 26 ммол), затем раствору дают возможность нагреться до 25°С и перемешивают его в течение 12 часов. Промывание раствора рассолом, высушивание (MgSO4) и выпаривание растворителя в вакууме приводит к получению твердого вещества, которое обрабатывают муравьиной кислотой в течение 1 часа. Кислоту удаляют в вакууме и остаток растворяют в безводном 2-бутаноле (5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют, получая после обработки ацетоном 1 г соединения 66 (24%).

II. Получение 2-гидроксиметил-5-метил-пиперазина (соединение 67)

Соединение 67 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 55.

II. Получение 2-(трет-бутилдифенилсилилокси)метил-5-метил-пиперазина (соединение 68)

Соединение 67 (0,41 г, 3,1 ммол) растворяют в диметилформамиде (5 мл). Добавляют хлоро-трет-бутилдифенилсилан (0,95 г, 3,4 ммол) и имидазол (0,47 г, 6,9 ммол) и перемешивание продолжают в течение 12 часов. Продукт экстрагируют, добавляя при встряхивании этилацетат, рассол и 1М NaOH. Органическую фазу высушивают и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на двуокиси кремния (CH2Cl 2/MeOH, 100:0, 95:5, 90:10 и 80:20) получают 0,39 г (34%) чистого соединения 68.

ПРИМЕР 37.

Получение 4-(4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинилбензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 69)

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл.145-150°С. ИК (2HCl, KBr) (см -1): 3300 (br), 2700 (br), 1612, 1446, 1382, 1296, 1080. MS (свободный амин): 381, 218, 181, 91. 1 H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.44-7.18 (m, 9H, Ar-H), 5.17, 5.14 (2s, 1H, ArCH 2), 3.75-2.60 (m, 12H, пиперазин-Н, амид-СН 2), 2.02 (m, 1H, пиперазин-Н), 1.30-1.05 (m, 9Н, пиперазин-Ме+амид-Ме).

Анал. для C24H33 N3O2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1.8H2O:

Подсчитано: С, 57.55; Н, 7.77; N, 8.39;

Найдено: С, 57.05; Н, 7.67; N, 8.19.

ПРИМЕР 38.

Получение 4-((4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метокси-бензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 70)

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл. 185-190°С. ИК (2HCl, KBr) (см -1): 3500-2500 (br), 1596, 1440, 1045. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.40-6.60 (m, 8Н, Ar-H), 5.05, 5.10 (2s, 1H, Ar 2CH), 3.70 (s, 3H, MeO), 3.8-2.5 (m, 12H, пиперазин, амид СН2), 1.2-1.0 (br s, 9H, амид-Ме, пиперазин-Ме).

ПРИМЕР 39.

Получение 4-((4-(1-аллил-2-гидроксиметил-5-метил)-пиперазинил) -3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 71)

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.

Т.пл. 125-130°С. ИК (2HCl, KBr) (см-1): 3400 (br), 1603, 1445, 1285. MS (свободный амин): два пика: 310, 239, 135 и 312, 241, 135. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl 3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.50-6.70 (m, 8H, Ar-H). 5.80, 5,20, 5.00 (3m, 3H, аллил-H), 4.0-2.3 (m, 14H, пиперазин-Н, аллил-Н, амид-СН 2), 3.80 (s, 3H, MeO), 1.2 (br s, 6Н, амид-Ме).

Анал. для C25H35N 3O3способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 3.7H2O:

Подсчитано: С, 55.57; Н, 8.06; N, 6.94;

Найдено: С, 55.53; Н, 7.82; N, 7.16.

Q

I. Получение метил 3-(гидрокси-(2-нафтил)метил)-фенилового эфира (соединение 72)

Соединение 72 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.

MS: 264, 155, 135, 128, 109, 101. 1H ЯМР: (CDCl 3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.90-6.78 (m, 11H, Ar-H), 5.98 (d, J=3.5 Hz, 1H, Ar 2H), 3.78 (s, 3H, MeO), 2.32 (d, J=3.5 Hz, 1H, ОН).

II. Получение метил 3-(хлоро-(2-нафтил)метил)-фенилового эфира (соединение 73)

Соединение 73 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.

GC-MS (2 пика): 278, 247, 215, 171, 155, 135 и 282, 248, 247, 231, 215. 1H ЯМР:(CDCl3): 5=7.86-6.81 (m, 11H, Ar-H), 6.25 (s, 1H, Ar2H), 3.76 (s, 3H, MeO).

III. Получение 4-аллил-2-метилпиперазина (соединение 74)

2-Метилпиперазин (0,4 г, 4 ммол) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и при 0°С добавляют аллил бромид (86 мкл, 1 ммол). Перемешивание продолжают при 0°С в течение 1 часа, а затем при 25°С в течение 6 часов. Выпаривание растворителя в вакууме и хроматография на двуокиси кремния (CH2 Cl2/MeOH, 80:20) приводят к получению 80 мг (57%) чистого соединения 74.

ПРИМЕР 40.

Получение дигидрохлорида метил 3-((2-нафтил)-(3-метил-пиперазинил)метил) фенилового эфира (соединение 75)

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.

Т.пл. 170-174°С: ИК (KBr) (см -1): 3461, 2458, 1600, 1439, 1263, 1043. MS (амин): 386, 247, 215, 139, 112. 1H ЯМР: (амин, CDCl 3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.84-6.66 (m, 11H, Ar-H), 4.33 (s, 1H, CHAr 2), 3.74, 3.73 (2з, 3Н, МеО), 3.00-2.70 (m, 6H, пиперазин-Н), 1.95, 1.65 (2m, 2H, пиперазин-Н), 0.98-0.92 (2d, J=6.4 Hz, 3Н, пиперазин-Ме).

Анал. для С23Н 26N2Oспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1.8Н2O.

Подсчитано: С, 61.14; Н, 7.05; N, 6.20;

Найдено: С, 61.05; Н, 6.48; N. 6.07.

ПРИМЕР 41.

Получение дигидрохлорида метил 3-((2-нафтил)-(4-аллил-2-метилпиперазинил) метил) фенилового эфира (соединение 76)

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 3.

Т.пл. 173-182°С. ИК (КВг) (см -1): 3430, 2500, 2355, 1601, 1436, 1265, 1047. MS (амин): 386, 274, 247, 215, 139, 125. 1H ЯМР: (амин, CDCl3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.86-6.66 (m, 11H, Ar-H), 5.82 (m, 1H, аллил-Н), 5.12 (m, 2H, аллил-Н), 4.95 (br.s, 1H, CHAr2 ), 3.76, 3.75 (2s, 3Н, МеО), 3.04-2.32 (m, 9H, пиперазин-Н), 1.15-1.11 (2d, 3H, Me).

Анал. для C26 H32N2Oспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.4H2O;

Подсчитано: С, 66.92; Н, 7.08; N, 6.00;

Найдено: С, 67.03; Н, 7.09; N, 5.88.

ПРИМЕР 42.

Получение гидрохлорида 4-((4-ацетил-1-пиперазинил)-бензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 77)

Свободный амин соединения 64 (100 мг, 0,28 ммол) растворяют в метиленхлориде (5 мл), охлажденном до 0°С. Добавляют триэтиламин (43 мкл, 0,31 ммол), а затем по каплям добавляют ацетилхлорид (23 мкл, 0,31 ммол). Через 10 минут раствор промывают карбонатом калия (10%), высушивают (К 2СО3) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН 2Cl2/МеОН/NH3 , 95:5:0,5), получая 116 мг соединения 77 (˜100%).

Т.пл. 140-150°С. ИК (KBr.) (см-1): 3480 (br), 2987, 2500 (br), 1623, 1429, 1285, 1245. MS (свободный амин): 393, 267, 165, 127. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.46-7.18 (m, 9H, Ar-H), 4.25 (s, 1H, CHAr 2), 3.70-3.15 (m, 8Н, амид-CH2, пиперазин-H), 2.36 (m, 4H, пиперазин-Н), 2.05 (s, 3H, MeCO), 1.15(br.m, 6Н, амид-Ме).

Анал. для С24Н 31N3О2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.80Н2O:

Подсчитано: С, 64.87; Н, 7.62; N, 9.46;

Найдено: С, 65.01; Н, 7.76; N, 9.42.

СХЕМА 13.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Замещения диэтилбензамида к т.д.

Соединения в соответствии с Примерами 43-48 получают, как показано на нижеприведенной Схеме 14.

R.

I. Получение 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-бензил)-бензойной кислоты (соединение 78)

Соединение 64 (6,0 г, 17 ммол) растворяют в 6N соляной кислоте и нагревают при 120°С в течение 3 дней. Затем раствор нейтрализуют водным NaOH (˜12 г). Раствор концентрируют до 100 мл, смешивают с тетрагидрофураном (100 мл) и добавляют растворенный в тетрагидрофуране (50 мл) ди-трет-бутил дикарбонат (3,7 г, 17 ммол). После перемешивания в течение 1 часа при 25°С водную фазу подкисляют 1М лимонной кислотой и дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают (К2СО3 ) и выпаривают, а остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (EtOAc/гептан/АсОН, 10:90:0-66:33:1), получая в целом 3,85 г (57%) соединения 78.

ПРИМЕР 43.

Получение дигидрохлорида 4-((1-пиперазинил)-бензил)-бензойной кислоты (соединение 79)

Соединение 78 (150 мг, 0,38 ммол) обрабатывают избытком HCl в уксусной кислоте. Кислоту удаляют в вакууме, а остаток растворяют в метаноле и осаждают, добавляя эфир. Осадок высушивают в вакууме при 100°С.

Т.пл. 172-180°С. ИК (KBr) (см-1): 3000(br), 1700, 1606, 1454.

1H ЯМР: (DMSO-d6): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =12.85 (s, 1H, CO2Н), 8.95 (s, 2Н, NH), 7.92-7.20 (m, 9H, Ar-H), 4.56 (s, 1H, Ar 2CH), 3.33 (s, 8H, пиперазин-H).

Анал. для C 18H20N2O 2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HCl:

Подсчитано: С, 58.54; Н, 6.00; N, 7.59;

Найдено: С, 59.90; Н, 6.47; N, 7.88.

ПРИМЕРЫ 44 и 45.

Получение метил 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-бензил) бензоата (соединение 80) и метил 4-((1-пиперазинил)-бензил)бензоата дигидрохлорида (соединение 81)

Соединение 78 (0,15 г, 0,38 ммол) и карбонат цезия (0,25 г, 0,76 ммол) смешивают в диметилформамиде (2 мл) и добавляют метилиодид (72 мкл, 1,1 ммол). Через 2 часа при 25°С добавляют карбонат калия (10%, води.) и раствор экстрагируют этилацетатом. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (EtOAc/гептан, 30:70), получая 0,13 г (87%) метилового эфира, соединение 80. Вос-депротекцию осуществляют, обрабатывая избытком HCl в метаноле при 50°С. Растворитель удаляют и остаток вновь очищают на двуокиси кремния. Дигидрохлорид, соединение 81 (35 мг), получают, используя вышеописанный метод.

Т.пл. 185-195°С. ИК (KBr) (см-1): 3400 (br), 2700 (br), 1720, 1612, 1430, 1285, 1190, 1112. MS (EI, свободный амин): 310, 265, 225, 206, 165. 1H ЯМР: (D 2O/CD3OD+DSS): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =8.20-7.34 (m, 9H, Ar-H), 5.03 (s, 1H, CHAr 2), 3.89(s, 3H, MeO), 3.42 (m, 4H, пиперазин-Н), 3.08(m, 4H, пиперазин-Н).

Анал. для C19H 22N2O2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1H2O.

Подсчитано: С, 56.86; Н, 6.53; N, 6.98;

Найдено: С, 56.82; Н, 6.54; N, 7.00.

S.

I. Получение 4-((1-пиперазинил)-бензил)-бензамид дигидрохлорида (соединение 82)

Соединение 78 (0,11 г, 0,28 ммол) растворяют в сухом метиленхлориде/тетрагидрофуране, 1:1 (5 мл), и охлаждают до -20°С. Добавляют сначала триэтиламин (78 мкл, 0,56 ммол), а затем изобутилхлорформиат (37 мкл, 0,28 ммол). Через 10 минут добавляют аммиак в метиленхлориде (0,51 мл, 1,1М, 0,56 ммол) и позволяют температуре медленно подняться до 25°С. Через 3 часа растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН 2Cl2/МеОН/NH3 , 95:5:1 и 90:10:1), получая 70 мг (62%). Обработка HCl в метаноле в течение 3 часов при 50°С, удаление растворителя в вакууме и хроматография на двуокиси кремния (СН2 Cl2/МеОН/NH3, 90:10:1 и 80:20:1) приводят к получению свободного амина, который превращают в соль дигидрохлорида 82.

Т.пл. 192-200°C. ИК (KBr) (см-1): 3939 (br), 3184 (br), 2700 (br), 1665, 1610, 1565, 1426. MS (амин): 295, 250, 210, 165, 152. 1H ЯМР: (амин, CD3OD): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.96-7.22 (m, 9H, Ar-H), 4.93 (s, 2H, NH), 4.40 (s, 1H, Ar2CH), 2.94+2.46 (2m, 8Н, пипераэин-Н).

Анал. для C18H21 N3Oспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1.1H2O:

Подсчитано: С, 55.70; Н, 6.54; N, 10.83;

Найдено: С, 55.83; Н, 6.76; N, 10.75.

ПРИМЕР 46.

Получение 4-((1-пиперазинил)-бензил)-N-этилбензамид гидрохлорида (соединение 83).

Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 82, но заменяя аммиак этиламином.

Т.пл. 180-185°С. ИК (KBr) (см-1): 3331 (br), 2700 (br), 1640, 1545, 1440, 1308. MS: (EI, амин) 323, 278, 267, 238, 195, 165. 1H ЯМР (амин, CD3 OD): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.84-7.14 (m, 9Н, Ar-H), 4.9 (br. s, NH), 4.45 (s, 1H, Ar2CH), 3.40 (m, 2H, этил-CH 2), 3.25, 2.65 (2m, 8H, пиперазин-Н), 1.20 (m, 3H, этил-Ме).

ПРИМЕР 47.

Получение 4-(1-пиперазинил-бензил) бензонитрил дигидрохлорида (соединение 84)

Соединение 82 (45 мг, 0,11 мол) растворяют в сухом тетрагидрофуране (2 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют пиридин (36 мкл, 0,44 ммол) и трифторуксусный ангидрид (31 мкл, 0,22 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 часа при 25°С. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленным NaHCO 3 (водн.), высушивают (К2СО 3) и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают HCl в метаноле в течение 3 часов при 50°С. Удаление растворителя в вакууме и хроматография остатка на двуокиси кремния (CH 2Cl2/MeOH/NH3 , 90:10:1) приводит к получению 15 мг (49%). Обрабатывая избытком HCl в эфире/метаноле, получают дигидрохлорид, соединение 84, которое осаждают, растворяют в воде и лиофилизируют.

Т.пл. 141-145°С. ИК (KBr) (см-1): 3400 (br), 2700 (br), 2230, 1434. MS (свободный амин): 277, 232, 192, 165. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl 3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.58-7.18 (m, 9H, Ar-H), 4.27 (s, 1H, CHAr 2) 2.89, 2.35 (2m, 8Н, пиперазин-Н), 1.70 (s, NH).

Анал. для C18H19N 3способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1H2O:

Подсчитано: С, 58.70; Н, 6.29; N, 11.41;

Найдено: С, 58.88; Н, 6.46; N, 11.24.

ПРИМЕР 48.

Получение 4-(1-пиперазинил-бензил)-адетофенон дигидрохлорида (соединение 85)

Соединение 78 (0,20 г, 0,50 ммол) растворяют в сухом тетрагидрофуране (5 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. В течение 1 минуты добавляют метиллитий (3,1 мл, 0,8М в эфире, 2,5 ммол) и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Добавляют хлортриметилсилан (0,63 мл, 5,0 ммол) и позволяют температуре подняться до 25°С, затем добавляют хлорид аммония (водн.). Органическую фазу сливают, выпаривают и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН 2Cl2/МеОН/NH3 , 95:5:1), получая 0,11 г (75%) кетона без Вос-группы. Соль дигидрохлорида, соединение 85, получают обработкой избытком HCl в эфире.

Т.пл. 175-185°С. ИК (КВг) (см-1); 3400 (br), 2700 (br), 1680, 1607, 1424, 1269. MS (EI, свободный амин): 294, 249, 209, 165. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =7.77-7.04 (m, 9H, Ar-H), 4.22 (s, 1H, CHAr 2), 2.92 (m, 4H, пиперазин-Н), 2.43 (s, 3H, MeCO), 2.40 (m, 4H, пиперазин-H).

Анал. для С19 Н22Н2Оспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1.6Н2O:

Подсчитано: С, 57.61; Н, 6.92; N, 7.07;

Найдено: С, 57.54; Н, 6.75; N, 6.91.

СХЕМА 14.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

СХЕМА 15.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Соединения в соответствии с Примером 49 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 15.

Т.

I. Получение 4-бензоил-N-тгрет-бутоксилкарбонил-пиперидина (соединение 86)

Смесь 4-бензоилпиперидин гидрохлорида (6,77 г, 30,0 млол), дитрет-бутилдикарбоната (7,2 г, 33,0 ммол) и КНСО 3 (6,0 г, 60 ммол) в Н2О-тетрагидрофуране (50/20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают 4-бензоил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин: (8,54 г, 98%).

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.47 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.18 (brs, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.93 (m, 2H).

II. Получение 4-(способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -гидрокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(4-N-трет-бутокси-карбонилпиперидинил)бензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 87)

К раствору 4-иодо-N,N-диэтилбензамида (3,03 г, 10,0 ммол) и TMEDA (1,28 г, 11,0 ммол) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при 78°С добавляют трет-бутиллитий (10,0 мл, 1,7М, 17,0 ммол). Через 10 минут по каплям добавляют 4-бензоил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин (2,89 г, 10,0 ммол) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем гасят водным раствором NH4Cl и экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают сырой продукт, который очищают на силикагелевой колонке, элюируя с помощью МеОН-СН2Cl2 (0:100способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2:98) для получения 4-(способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -гидрокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(4-N-трет-бутоксил-карбонилпиперидинил)бензил)-N,N-диэтилбензамида (MTL 0327, 2,60 г, 56%):

Т.пл. 100-103°С (CH 2Cl2): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 : 3426, 2973, 1687, 1618, 1428, 1289, 1168; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ): 1.08 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3Н), 1.30 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 2.50 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.86 (s, ОН), 3.22 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2Н), 4.09 (brs, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.45(m, 4H); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3): 12.8, 14.1, 26.2, 28.3, 39.1, 43.2, 44.3, 53.3, 79.2, 79.4, 125.75, 125.79, 126.2, 126.6, 128.1, 135.1, 145.3, 146.8, 154.6, 171.0.

ПРИМЕР 49.

Получение 4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -4-пиперидинил) бензил)-N-N-диэтил-бензамида (соединение 88)

К раствору 4-(способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -гидрокси-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -(4-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидинил)бензил)-N-N-диэтилбензамида (466 мг, 1,0 ммол) и триэтилсилана (232 мг, 2,0 ммол) в сухом дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (10,0 мл). Через 30 минут при комнатной температуре вновь добавляют триэтилсилан (232 мг, 2,0 мол). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, а затем конденсируют. Остаток растворяют в AcOEt (100 мл). Полученный раствор промывают 1N раствором NaOH, водным раствором NH4 Cl и рассолом, высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают сырой продукт, который очищают на силикагелевой колонке, элюируя с помощью NH4OH (1N)-MeOH-CH 2Cl2 (2,5:15:82,5) для получения 4-((способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -4-пиперидинил) бензил)-N,N-диэтил-бензамида (245 мг, 70%). Т.пл. 160-162°C: (CH2Cl 2); способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 макс (KBr) см-1 3325, 2937, 1613, 1461, 1283, 1095; способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 н (400 MHz, CDCl3 ) 1.05 (brs, 3Н), 1.07 (m, 2H), 1.19 (brs, 3H), 1.53 (m, 2H), 2.04 (brs, NH), 2.20 (m, 1H), 2.55 (t, J-11.6Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (brs, 2H), 3.51 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.52 (brs, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.27 (m, 8H);

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 c-13 (100 MHz, CDCl 3) 12.8, 14.1, 32.2, 39.0, 39.9, 43.1, 46,5, 59.0, 126.1, 126.5, 127.9, 128.0, 128.3, 134.8, 143.0, 144.7, 171.0.

ПРИМЕР 50.

Получение N,N-диэтил-4-(3-метоксибензил-1-пиперазинил)-бензамида

Используют такую же процедуру, как и для N,N-диэтил-4-[(2,5,5-триметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил]бензамида. N,N-Диэтил-4-(хлоро-3-метоксибензил)-бензамид (1,6 г, 4,8 ммол) подвергают реакции с пиперазином (1,6 г, 19 ммол) в ацетонитриле (20 мл) в течение 4 часов при 80°С для получения в целом 1,1 г продукта (63%), который превращают в соль дигидрохлорида.

Т.пл. 165-182°С. ИК (амин, CDCl3 в клетке KBr) (см-1): 3688, 1611, 1458, 1436, 1285. MS (свободный амин): 381, 336, 296, 224, 196, 165, 152, 112. 1H NMR: (амин, CDCl 3): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =1.05, 1.15 (2br s,6H, 2Me), 2.51, 3.02(2br.s, 8H, пиперазин-Н), 3.2, 3.45 (2br.s, 4H MeCH2), 3.72, 3.73 (2s, 3H, MeO), 4.21(s, 1H, CHAr2), 4.5 (br.s, 1H, NH), 6.60-7.40 (m, 8H, Ar-H).

С 23Н31N3O 2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.80Н2O требует: С, 58.92; Н, 7.44; N, 8.96;

Найдено: С, 58.98; Н, 7.76; N, 8.86.

ПРИМЕР 51.

Получение N,N-диэтил-4-[(4-аллил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил]бензамида

Используют такую же процедуру, как и для N,N-диэтил-4-[(4-аллил-2,5,5-триметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил]бензамида.

Из N,N-диэтил-4-(3-метоксибензил-1-пиперазинил)бензамида (0,16 г, 0,42 ммол) получают 30 мг продукта (20%), который превращают в соль дигидрохлорида.

Т.пл. 151-176°С. ИК (амин, CDCl3 в клетке KBr (см-1 ): 3688, 1611, 1457, 1435, 1288. MS (свободный амин): 421, 125. 1H ЯМР: (амин, CDCl3 ): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =1.1 (2br.s, 6H, 2Ме), 2.3-2.6 (br.s, 8Н, пиперазин-Н), 3.00 (m, 2H, аллил-Н), 3.2-3.5 (2br.s, 4H, MeCH 2), 3.78 (s, 3H, MeO), 4.20 (s, 1Н, CHAr 2), 5.14 (m, 2Н, аллил-Н)-, 5.85 (m, 1Н, аллил-Н), 6.70-7.46 (m, 8Н, Ar-H).

С26Н 35N3O2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1.4Н2O требует: С, 60.09; Н, 7.72; N, 8.08;

Найдено: С, 60.12; Н, 7.59; N, 7.88.

СХЕМА 16.

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Соединения Примеров 52-55 синтезируют, как показано на вышеприведенной Схеме 16.

U.

Соединение I: 4-(способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -гидроксибензил) -нитробензол

4-Нигробензоин (4,55 г, 20,1 ммол) растворяют в 70 мл безводного метанола, охлажденного до 0°С в ледяной бане, затем под током N 2 добавляют NaBH4 (0,915 г, 24,2 ммол), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят с помощью насыщенного водного раствора NH 4Cl, выпаривают МеОН и добавляют EtOAc. Смесь промывают водой, органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют, получая твердое вещество в виде целевого продукта (˜4,58 г, выход ˜100%).

1 H ЯМР (CDCl3, TMS): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 (ppm): 2.40(s br, 1H, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ); 5.92 (d, J=3.2 Hz, 1H, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 7.30-7.40 (m, 5H, Ar); 7.58 (d, J=8.6, 2H, Ar-NO 2); 8.18 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-NO2 ).

Соединение II: 4-(способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -хлорбензил)-нитробензол

Соединение I (4/58 г/ 20 ммол) растворяют в безводном СН2Cl 2, затем к смеси под током N2 добавляют тионилхлорид (4,68 г, 39,4 ммол), реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 5 часов и охлаждают до комнатной температуры, растворитель и избыточный тионилхлорид выпаривают в вакууме, получая твердое желтоватое вещество в виде целевого продукта (выход ˜100%).

1 H ЯМР (CDCl3 TMS): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 (ppm): 6.16 (s, 1H, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ); 7.30-7.40 (m, 5H, Ar); 7.59 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-NO 2); 8.20 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-NO2 ).

Соединение III: 4-[(N-бензил-1-пиперазинил)-бензил]-нитробензол

К соединению II (1,0 г, 4,1 ммол) и N-бензилпиперазину (1,45 г, 8,2 ммол), растворенному в безводном ацетонитриле, добавляют каталитическое количество карбоната калия, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи.

После охлаждения до комнатной температуры, смесь промывают рассолом, органический слой концентрируют в вакууме, получая масло, которое затем очищают с помощью MPLC, используя CH2 Cl2/MeOH/NH4OH=95/5/1 в качестве растворителя для элюирования для получения чистого целевого продукта (1,2 г, выход 76%).

1 H ЯМР (CDCl3, TMS): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 : 2.41-2.48 (8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.51 (2H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 4.34 (1H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 7.20-8.12 (14Н, Ar) ppm.

13 С ЯМР (CDCl3, TMS): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 : 51.7, 53.1, 62.9, 75.5, 123.8, 127.0, 128.1, 128.5, 128.7, 129.2, 137.9, 140.9, 146.8, 150.6 ppm.

ПРИМЕР 52.

Получение 4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]анилина (соединение 91)

К соединению III (900 мг, 2,33 ммол), растворенному в 10 мл МеОН, добавляют Ra-Ni (150 мг) и температуру повышают до 35°С. Затем медленно, с помощью шприца, при перемешивании добавляют гидразин (380 мг, 11,63 ммол), температуру смеси повышают до 70°С, пока не прекратится выделение газа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют над целитом и концентрируют, получая масло, которое очищают с помощью MPLC, используя CH2Cl2/MeOH=99/1-99/5 в качестве растворителя для элюирования для получения твердого желтоватого вещества в виде целевого продукта (660 мг, выход ˜80%).

Элементарный анализ для: С24 Н27Н3способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0.2Н2О:

Подсчитано: С, 79.64; Н, 7.43; N, 11.55;

Найдено: С, 79.83; Н, 7.65; N, 11.64.

ИК (NaCl пленка): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =2807, 1620, 1513, 1451, 1282, 1137 см-1 . 1H ЯМР (CDCl3, TMS): способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 : 2.3-2.48 (8H, br пиперазиновое кольцо), 3.45 (2H, s br, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 3.48 (2H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 4.10 (1H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 6.51 (2H, m, Ar), 7.11-7.37 (12H, m, Ar) ppm.

ПРИМЕР 53.

Получение 4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]-ацетанилида (соединение 92)

4-[(N-Бензил-1-пиперазин)бензил]анилин (соединение 91) (50 мг, 0,14 ммол) и безводный пиридин (избыток) растворяют в безводном дихлорметане, а затем добавляют уксусный ангидрид (4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и гасят Н2 О, затем промывают насыщенным водным раствором NaHCO 3 и рассолом. Органический слой высушивают над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде масла (44 мг, выход 80%).

1H ЯМР: (CDCl3, TMS) способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 : 2.1 (3H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 2.3-2.48 (8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.48 (2Н, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 4.16 (1Н, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 7.20-8.12 (14Н, Ar) ppm.

Элементарный анализ для: С26H29N 3Оспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2,1HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0,3Н2О:

Подсчитано: С, 64,83; Н, 6,64; N, 8,40;

Найдено: С, 64,86; Н, 6,64; N, 8,73.

ПРИМЕР 54.

Получение 4-[N-бензил-1-пиперазинил)бензил]метансульфонамида

4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]анилин (соединение 91) (100 мг, 0,28 ммол) и пиридин (избыток) растворяют в безводном дихлорметане (5 мл), а затем добавляют метансульфоновый ангидрид (97,55 мг, 0,56 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, подвергают тонкослойной хроматографии, а затем гасят, добавляя каплю воды. К смеси добавляют 10 мл EtOAc, промывают насыщенным водным раствором NH4 Cl и рассолом, органический слой высушивают над MgSO 4, концентрируют и очищают с помощью MPLC, используя CH 2Cl2/MeOH=99/1˜95/5 в качестве растворителя для получения чистого продукта в виде твердого белого вещества (˜90 мг, выход ˜70%).

Температура плавления: 195˜200°С (разл.)

1H ЯМР: (CDCl3, TMS) способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 : 2,3-2,48(8H, br, пиперазиновое кольцо), 2.96 (3H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 3.51 (2H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 4.21 (1H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 6.25 (1H, br, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 7.10-7.41 (14H, m, Ar) ppm.

13 С ЯМР: (CDCl3) способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 : 142.4, 140.2, 137.9, 135.3, 129.2, 129.1, 128.5, 128.1, 127.9, 127.0, 121.0, 75.5, 63.0, 53.2, 51.8, 39.3 ppm.

Элементарный анализ для: С25Н 29N3О2Sспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 0,9Н2О:

Подсчитано: С, 66,46; Н, 6.87; N, 9,30;

Найдено: С, 66,53; Н, 6,61; N, 9,23.

ПРИМЕР 55.

Получение метил-N-4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]-2-метилацетата

4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]анилин (соединение 91) (100 мг, 0,28 ммол), литий гидрид (2,5 мг, 0,3 ммол) и 1-бромметилацетат (44,16 мг, 0,28 ммол) смешивают в безводном тетрагидрофуране, реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температуры, затем гасят каплями воды, дважды промывают рассолом, высушивают над безводным MgSO4 и концентрируют до масла, очищают с помощью MPLC, используя CH2Cl 2/MeOH=98/2 в качестве растворителя, получая продукт в виде масла (˜23 мг, 20%).

ИК (пленка NaCl); соль HCl

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =3404 (br), 2922 (br), 1745, 1610, 1517, 1439, 1207 cm -1

1H ЯМР: (CDCl 3) способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 : 2.40(8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.50 (2H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 3.75 (3H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 3.85 (2H,d, J=5.2 Hz, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 4.12 (1H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 4.18 (1H, t, J=5.2 Hz, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 6.49 (2H, d, J=8.4 Hz, -N-Ar), 7.14-7.38 (12H, m, Ar) ppm.

Анал. для: С27Н 31N3O2способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 3HCl:

Подсчитано: С, 60.17; Н, 6.36; N, 7.80;

Найдено: С, 59.97; Н, 6.61; N, 7.46.

Соединение IV: 4-(3-фаторо-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -гидроксибензил)ацетонитрил

1-Фторо-3-иодобензол (7,53 г, 33,9 ммол) растворяют в безводном тетрагидрофуране и охлаждают до -78°С. К реакционной смеси с помощью шприца медленно добавляют н-бутиллитий (2,5М в тетрагидрофуране, 33,9 ммол). Смесь перемешивают в течение 10 минут, а затем к ней добавляют раствор 4-ацетамидобензальдегида (1,84 г, 11,3 ммол) в 5 мл сухого DME. Перед гашением водным раствором NH4 Cl реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 минут. Органический слой промывают рассолом и высушивают над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют до масла, очищают с помощью MPLC, используя 10% гептан в СН 2Cl2 и 100% СН2 Cl2 для получения чистого продукта (1,65 г, выход 56%).

1H ЯМР: (CDCl 3) способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 : 2.14 (3H,s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 2.55 (1H, s.br, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 5.76 (1H, d, J=3.2 Hz, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 7.35 (1H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 6.90-7.50 (8H, m, Ar) ppm.

Соединение V: 4-(3-фторо-способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 -хлорбензил)ацетонитрил

Это соединение получают, используя способ, описанный для получения соединения (II), но используя соединение (IV). Его используют на следующей стадии реакции без очистки. 1H ЯМР: (CDCl 3) способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 : 2.15 (3H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 6.10 (1H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 7.84 (1H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 6.90-7.6 (8Н, m, Ar), 7.84 (1H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ) ppm.

ПРИМЕР 56.

Получение 4-[(N-бензил-1-пиперазинил)-3-фторбензил]-ацетанилид (соединение 95)

Это соединение получают, используя способ, описанный для получения соединения (III), но используя соединение (V).

1H ЯМР: (CDCl 3) способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 : 2.14 (3H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 2.40 (8Н, br, пиперазин),

3.51 (2H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 4.19 (1H, s, способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 ), 6.80-7.40 (13H, m, Ar) ppm.

Анал. для: С 26Н28FN3Оспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 2HClспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 1.6СН2Cl2·2Н 2О

Подсчитано: С, 56.24; Н, 6.02; N, 7.13.

Найдено: С, 56.29; Н, 6.10; N, 6.88.

Фармацевтические композиции

Новые соединения для лечения расстройств, связанных с функциями опиатных рецепторов в соответствии с данным изобретением, могут быть введены перорально, внутримышечно, подкожно, внутрибрюшинно, внутриторакально, внутривенно, подоболочечно и интрацеребровентрикулярно.

Дозировка зависит от способа введения, тяжести заболевания, возраста и веса пациента и других факторов, обычно учитываемых лечащим врачом при определении индивидуальной схемы приема и дозировки лекарственного средства, наиболее подходящих для конкретного пациента.

Инертные, фармацевтически приемлемые носители, используемые для получения фармацевтических композиций из соединений по данному изобретению, могут быть твердыми или жидкими. Препараты, имеющие твердую лекарственную форму, включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные облатки и суппозитории.

Твердый носитель может включать одно или несколько веществ, которые также могут действовать как разбавители, корригенты, растворители, замасливатели, суспендирующие агенты, связующие или агенты, расщепляющие таблетки; он также может включать инкапсулирующий материал.

В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами в соответствующей пропорции, и прессуют таблетки желаемой формы и размера.

При получении композиций для суппозиторий воск с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот и масла какао, вначале расплавляют и диспергируют в нем активный ингредиент, например путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь заливают в формы нужного размера и дают ей возможность остыть и затвердеть.

Подходящие носители включают карбонат и стеарат магния, тальк, лактозу, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, воск с низкой температурой плавления, масло какао и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, кальций ацетат, камсилат, карбонат, хлорид, цетрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюкаптат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин, прокаин, алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются гидрохлориды и цитраты.

Термин "композиция" означает смесь активного компонента с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивая капсулу, в которой активный компонент (вместе с другими носителями или без них) окружен носителем, находящимся, таким образом, в ассоциации с ним. Данный термин также подразумевает крахмальные облатки.

Таблетки, порошки, крахмальные облатки и капсулы могут быть использованы как твердые лекарственные формы, подходящие для перорального введения.

Композиции, имеющие жидкую форму, включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера жидких препаратов, подходящих для парентерального введения, могут быть упомянуты стерильная вода или водно-пропиленовые гликолевые растворы активных соединений. Жидкие композиции также могут входить в виде раствора в водный раствор полиэтиленгликоля.

Водные растворы для перорального введения могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и, при желании, добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии для перорального использования могут быть получены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде вместе с вязким материалом, таким как натуральные синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие суспендирующие агенты, известные в фармацевтической технологии приготовления лекарственных средств.

Фармацевтические композиции предпочтительно имеют вид единичных лекарственных форм. В такой форме композиция разделена на единичные (разовые) дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Единичные дозы составляют упаковку препарата, содержащего его дискретные количества, например упаковка таблеток, капсул и порошков во флаконах или ампулах. Единичная лекарственная форма может также иметь вид капсулы, крахмальной облатки или просто таблетки, она также может включать соответствующее количество любых расфасованных форм.

Биологическое исследование

А) МОДЕЛЬ IN VITRO

Клеточная культура

Человеческие клетки 293S, экспрессирующие клонированные человеческие рецепторы способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 , способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 и способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 , а также резистентность к неомицину, выращивают в суспензии при 37°С и 5% СО2 во встряхиваемых пробирках, содержащих свободную от кальция модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (DMEM), 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 и 600 г/мл генетицина.

Получение мембраны

Клетки осаждают центрифугированием и вновь суспендируют в лизисном буфере (50 мм Tris, pH 7,0, 2,5 мм этилендиамино-тетрауксусной кислоты, при этом PMSF добавляют непосредственно перед использованием к 0,1 мМ из 0,1М смеси в этаноле), инкубируют на льду в течение 15 минут, а затем гомогенизируют политроном в течение 30 сек. Суспензию центрифугируют при 1000 g (макс.) в течение 10 минут при 4°С. Верхний слой сохраняют на льду, а гранулы вновь суспендируют и центрифугируют, как описано ранее. Верхние слои из обоих спинов объединяют и центрифугируют при 46000 g (макс.) в течение 30 минут. Гранулы вновь суспендируют в холодном буфере Tris (50 мм Tris/Cl, pH 7,0) и центрифугируют. Полученные гранулы вновь суспендируют в мембранном буфере (50 мм Tris, 0.32 M сахарозы, pH 7,0). Аликвотные доли (1 мл) в полипропиленовых пробирках замораживают в сухом льду/этаноле и хранят при -70°С до использования. Концентрацию белка определяют путем модифицированного анализа Lowry с использованием додецилсульфата натрия.

Анализ на связывание.

Мембраны оттаивают при 37°С, охлаждают на льду, пропускают 3 раза через иглу №25 и разбавляют связующим буфером (50 мм Tris, 3 мм MgCl2 , 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BSA) (Сигма А-7888), рН 7,4, хранящаяся при 4°С после фильтрации через 0,22 м фильтр, к которой непосредственно перед использованием добавляют 5 мкг/мл апротинина, 10 мкм бестанина, 10 мкм дипротина А, не содержащую дитиотреитола (DTT). Аликвотные доли объемом 100 мкл добавляют в замороженные полипропиленовые пробирки размером 12×75 мм, содержащие 100 мкл соответствующего радиолиганда и 100 мкл исследуемых белков с различной концентрацией. Общее (ТВ) и неспецифическое (NS) связывание определяют в отсутствие и присутствии 10 мкМ налоксона, соответственно. Пробирки вращают и инкубируют при 25°С в течение 60-75 минут, после чего их содержимое быстро подвергают вакуумной фильтрации и промывают приблизительно 12 мл/пробирку ледяного промывочного буфера (50 мм Tris, рН 7,0, 3 мм MgCl2) через фильтры GF/B (Whatman), предварительно замоченные, по крайней мере, в течение 2 часов в 0,1% полиэтиленимине. Радиоактивность (распадов в минуту), приобретенную фильтрами, измеряют бета-счетчиком после замачивания фильтров, по крайней мере, в течение 12 часов в минифлаконах, содержащих 6-7 мл сцинтилляционной жидкости. Если анализ проводят в 96-луночном планшете, то фильтрацию осуществляют через 96 монофильтров, пропитанных полиэтиленимином, промытых 3×1 мл промывочного буфера и высушенных в печи при 55°С в течение 2 часов. Пластинки фильтра подсчитывают с помощью счетчика TopCount (Packard) после добавления в каждую лунку 50 мкл сцинтилляционной жидкости MS-20.

Анализ данных

Специфическое связывание (SB) подсчитывают как TB-NS, при этом специфическое связывание различных исследуемых пептидов выражают как процентную величину от контрольного специфического связывания. Величины IC50 и коэффициент Хилла (nн) для лигандов при замещении специфически связанного радиолиганда подсчитывают на основе logit-диаграмм или подбора программ по кривым, таким как Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot или ReceptorFit. Величину Кi подсчитывают, используя уравнение Ченга-Прусова. Среднюю величину IC50, Ki и n н определяют для лигандов, исследуемых на, по крайней мере, трех кривых смещения.

Эксперименты по насыщению рецептора

Величину радиолиганда Кспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 определяют путем проведения анализов по связыванию на клеточных мембранах с соответствующими радиолигандами при концентрации, 0,2-5 раз превышающей расчетную величину К способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 (до 10 раз, если количество необходимого радиолиганда является реальным). Специфическое связывание радиолиганда выражено в виде молярных частей/мг мембранного белка. Величину К способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 и Вмакс в отдельных экспериментах получают в результате нелинейного подбора специфически связанного (В) против nM свободного (F) радиолиганда от объекта в соответствии с односайтовой моделью.

В) БИОЛОГИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ (МОДЕЛЬ IN VIVO)

Механо-аллодиния у крыс, вызванная полным адъювантом Фрейнда и манжетой на седалищный нерв.

Животные

Используют крыс-самцов Sprague-Dawley (Charles River, St-Constant, Канада) весом 175-200 г к моменту операции. Группами по три особи их помещают в клетки, где с помощью термостата поддерживается температура 20°С с циклом светлое/темное время, составляющим 12:12, и свободным доступом к еде и воде. После размещения животным дают возможность акклиматизироваться перед операцией, по крайней мере, в течение 2 дней. Эксперименты одобрены соответствующим Комитетом по медицинской этике по изучению животных.

Процедура эксперимента

Полный адъювант Фрейнда

Сначала крыс анестезируют во фторэтановой камере, после чего им подкожно вводят 10 мкл полного адъюванта Фрейнда в дорсальный участок левой ступни между вторым и третьим внешними пальцами. Затем животным дают возможность выйти из анестезии под наблюдением в их собственных клетках.

Манжета на седалищный нерв

Животных готовят в соответствии со способом, описанным Moscoini и Kruger (1996). Крыс анестезируют интраперитонеально смесью кетамина/ксилаэина (2 мл/кг), кладут на правый бок и делают разрез вдоль оси боковой части левого бедра. Раздвигают мышцы верхних квадрицепсов и обнажают седалищный нерв, на который надевают пластиковую манжету (трубка РЕ-60, длиной 2 мм). Затем разрез закрывают двумя слоями викрила 3-0 и накладывают шелковые швы.

Определение механо-аллодинии, используя пробу фон Фрея

Пробу проводят между 8.00 и 16.00 часами, используя способ, описанный Chaplan et al. (1994). Крыс помещают в плексигласовые клетки с проволочным дном, позволяющим касаться лап, и дают им возможность привыкнуть в течение 10-15 минут. Пробу проводят в середине подошвы левой задней лапы, избегая менее чувствительных подушечек на подошвах. К лапе подносят набор из 8 волосков фон Фрея с логарифмически увеличивающейся жесткостью (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 и 15,14 г; Stoelting, Иллинойс, США). Волосок фон Фрея подносят снизу, со стороны проволочного дна клетки, перпендикулярно к поверхности стопы с достаточной силой, так чтобы он слегка прогнулся, прикоснувшись к подошве, и держат приблизительно 6-8 секунд. Реакция считается положительной в том случае, если крыса резко отдергивает лапу. Вздрагивание сразу же после удаления волоска также считается положительной реакцией. Передвижение считается неясной реакцией, и в таких случаях пробу повторяют.

Протокол тестирования

Группу крыс, которой был введен полный адъювант Фрейнда, подвергают тестированию на первый послеоперационный день, а группу крыс с манжетой на седалищном нерве - на седьмой послеоперационный день. 50%-ный порог отдергивания определяют, используя метод Dixon (1980) "вверх-вниз". Пробу начинают с волоска весом 2,04 г, находящегося в середине набора. Раздражение всегда осуществляют последовательно, в нарастающем или убывающем порядке. При отсутствии реакции отдергивания лапы на первоначально выбранный волос используют более сильный раздражитель, при отдергивании лапы используют следующий, более слабый раздражитель. Оптимальный подсчет порога с помощью этого метода требует 6 реакций в непосредственной близости от 50%-ного порога, и подсчет этих 6 реакций начинается при первом изменении ответа, т.е. при первом пересечении порога. В тех случаях, когда пороги выходят за пределы раздражителей, берется величина 15,14 (нормальная чувствительность) или 0,41 (максимально аллодиническая). Результаты позитивных и негативных реакций сводят в таблицу, используя следующие условные обозначения: Х = отсутствие отдергивания, 0 = отдергивание, и 50%-ный порог отдергивания интерполируют, используя следующую формулу:

50% г порог=10(xf+Kспособ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 )/10000,

где Xf = величина последнего использованного волоска фон Фрея (log единицы); K = табличная величина (из Chaplan et al. (1994)) для схемы положительных/отрицательных реакций; и способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =средняя разница между раздражителями (log единицы). В данном случае способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833 =0,224.

Пороги фон Фрея переводят в процентную величину максимально возможного эффекта (% МРЕ) в соответствии с Chaplan et al. (1994). Для подсчета % МРЕ используют следующее уравнение:

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

Введение исследуемого вещества

Перед пробой фон Фрея крысам вводят (подкожно, внутрибрюшинно или перорально) исследуемое вещество, при этом время между введением исследуемого вещества и пробой Фон Фрея варьируется в зависимости от природы исследуемого вещества.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, включающий введение нуждающемуся в данной процедуре эффективного количества пиперазинового или пиридазинового соединения формулы (I)

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

где G представляет собой атом углерода или азота;

А выбирают из

(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH2, СООСН3, -CN, NH2 или -СОСН3;

(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и

(iii)

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

и

способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов, патент № 2307833

где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3;

R 1 выбирают из водорода; разветвленного или прямого С 16 алкила, C16 алкенила, -CO(C1 -C6 алкил); С4 8(алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C 1-C2-алкил, а циклоалкил представляет собой С36 циклоалкил; фенила;

R2, R3 , R4, R5 и R 6 выбирают из водорода;

каждый из R 9, R10, R13 , R14, R17 и R 18 независимо имеет значения, указанные для R 1;

В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный С510 гидроароматический остаток, будучи необязательно и независимо замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, галогена, OR7; R7 выбирают из C16 алкила,

или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, гидрата или изоформы.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2307833

patent-2307833.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D241/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью

Патенты РФ в классе C07D241/04:
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
применение пентааминофуллеренов в качестве противомикробных средств и противомикробная композиция на их основе -  патент 2501785 (20.12.2013)
гуанидинсодержащие соединения, применимые в качестве антагонистов мускариновых рецепторов -  патент 2480458 (27.04.2013)
способ получения аминов из глицерина -  патент 2480449 (27.04.2013)
новые пиперазинамидные производные -  патент 2454412 (27.06.2012)
способ получения пиперазинофенолов -  патент 2454408 (27.06.2012)
соли производных пирролопиримидинона и способ их получения -  патент 2448967 (27.04.2012)
новые 4-(азациклоалкил)фталонитрилы и способ их получения -  патент 2447061 (10.04.2012)
производные 3-циклил-2-(4-сульфамоилфенил)-n-циклилпропионамида, применимые для лечения нарушенной переносимости глюкозы и диабета -  патент 2435757 (10.12.2011)

Класс C07D295/04 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами азота кольца

Патенты РФ в классе C07D295/04:
вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, n,n'-замещенные пиперазины и способ их получения (варианты) -  патент 2469029 (10.12.2012)
новые модуляторы дофаминовой нейротрансмиссии -  патент 2386623 (20.04.2010)
нестероидные модуляторы андрогенного рецептора, способ получения, их фармацевтическая композиция и применение -  патент 2378250 (10.01.2010)
новые арил- и гетероарилпиперазины -  патент 2361869 (20.07.2009)
ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы -  патент 2312861 (20.12.2007)
фармацевтические соли и лекарственное средство -  патент 2309942 (10.11.2007)
производное пиридина и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2285002 (10.10.2006)
производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения -  патент 2254333 (20.06.2005)
замещенные метил-n-амидооксамоил-n-фенил-d, l-аланинаты и их способы получения -  патент 2247716 (10.03.2005)
производные пиперазина или пиперидина и фармацевтическая композиция -  патент 2194702 (20.12.2002)

Класс A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин

Патенты РФ в классе A61K31/495:
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств -  патент 2522012 (10.07.2014)
низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов -  патент 2519948 (20.06.2014)
способ прогнозирования течения инфаркта миокарда на основании оценки выраженности митохондриальной дисфункции -  патент 2519700 (20.06.2014)
агенты, связывающиеся с амилоидами -  патент 2517174 (27.05.2014)
способ оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся -  патент 2516117 (20.05.2014)
новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения -  патент 2515983 (20.05.2014)
фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf -  патент 2512567 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх