способ получения фармацевтической композиции и фармацевтическая композиция для лечения и профилактики заболеваний пародонта

Формула изобретения

1. Способ получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта, включающий смешивание водорастворимого производного целлюлозы, глицерина и воды, отличающийся тем, что воду очищенную нагревают до кипения и добавляют в нее смесь хондроитин 4-6 сульфатов, после чего добавляют водорастворимое производное целлюлозы, перемешивают в течение 2 час, далее добавляют глицерин, в котором предварительно растворено масло мяты перечной, перемешивают и доводят раствор до необходимого объема водой очищенной, добавляют хлоргексидина биглюконат, перемешивают, отстаивают раствор в течение 24 час и разливают во флаконы.

2. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики заболеваний пародонта, характеризующаяся тем, что она получена по п.1 и содержит смесь хондроитин 4-6 сульфатов, хлоргексидина биглюконата, глицерин, масло мяты перечной, водорастворимое производное целлюлозы и воду очищенную при следующем соотношении, г/100 мл:

Хондроитин 4-6 сульфаты	0,0005-0,01
Хлоргексидина биглюконата	0,001
Глицерин	4,5-7,5
Масло мяты перечной	0,004
Водорастворимое производное целлюлозы	1,0-2,0
Вода очищенная	До 100,0

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, более конкретно к стоматологии, и может быть использовано для лечения и профилактики пародонтитов, гингивитов и пародонтоза, а также при любых инфекциях полости рта с явлениями воспаления и отека.

Известен способ получения фармацевтической композиции для лечения пародонтита, которую получают путем смешивания компонентов, в частности метилцеллюлозы, глицерина и воды (US пат. № 4251507, 1981 г.).

Недостатком указанного способа является то, что смешивание основных компонентов с раствором метилцеллюлозы проводят при комнатной температуре, что значительно затрудняет растворение компонентов и их равномерное распределение по всему объему раствора.

Кроме того, полученная фармацевтическая композиция для лечения пародонтитов обладает слабым противовоспалительным и противоотечным действием и не обладает выраженным антимикробным эффектом на ткани пародонта.

Задачей изобретения, в части способа получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта, является повышение качества смешивания компонентов раствора, с целью более их равномерного распределения по всему объему, а также получения противовоспалительного и противоотечного эффекта, ускорение процессов репарации тканей пародонта и остеоинтеграции, за счет дополнительного введения в композицию сульфатированных гликозаминогликанов (сГАГ), а именно хондроитин 4-6 сульфатов.

Технический результат, согласно изобретению, достигается в части способа тем, что в способе получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта, включающем смешивание водорастворимого производного целлюлозы, глицерина и воды, отличающийся тем, что воду очищенную нагревают до кипения и добавляют в нее смесь хондроитин 4-6 сульфатов, после чего добавляют водорастворимое производное целлюлозы, перемешивают в течение 2 часов, добавляют глицерин, в котором предварительно растворено масло мяты перечной, перемешивают и доводят раствор до необходимого объема водой очищенной, добавляют хлоргексидина биглюконат, перемешивают, отстаивают раствор в течение 24 часов и разливают во флаконы.

Согласно изобретению в качестве основного действующего вещества для получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта применена смесь хондроитин 4-6 сульфатов. Эти вещества являются сложными полисахаридами и относятся к классу сульфатированных гликозаминогликанов.

Введение в фармацевтическую композицию смеси хондроитин 4-6 сульфатов, обусловлено их стимулирующим влиянием на процессы тканевой репарации и способностью тормозить процесс фиброзообразования и развития грануляций (Waddington R.J., Embery G. 1994. Characterization of proteoglycan metabolites in human gingival crevicular fluid during orthodontic tooth movement. Archives of Oral Biology, 39, 361-368).

Кроме того, введение в композицию хондроитин 4-6 сульфатов обусловлено их стимулирующим влиянием на процессы остеорепарации, что особенно важно, так как при развитом пародонтите часто повреждается костная ткань (Иванов С.Ю., Ларионов Е.В. - Новое в стоматологии. - М., 1999, вып.2).

Экспериментально установлено, что именно смесь хондроитин 4-6 сульфатов способна положительно влиять на репарацию послойной раны десны и тормозить прорастание эпителия в десневой карман у экспериментальных животных.

При применении одного хондроитин 4 сульфата отмечали стимуляцию эпителия и фибробластов десны.

При применении одного хондроитин 6 сульфата отмечали только торможение миграции эпителия без прямого положительного эффекта на фибробласты ткани пародонта.

Согласно изобретению в состав материала вводятся в виде смеси хондроитин 4-6 сульфатов постольку, поскольку именно этим сочетанием достигается синергичное и адекватное воздействие этих веществ на патологически измененные ткани пародонта.

Хондроитин 4-6 сульфаты являются сложными полисахаридами и входят в состав протеогликанов. В свою очередь, протеогликаны, являясь одним из основных компонентов межклеточного матрикса тканей десны и костной ткани, представляют сложные соединения полисахаридов с белком. Полисахариды, входящие в их состав, это линейные полимеры, построенные из разных дисахаридных субъединиц, образованных уроновыми кислотами (глюкуроновой, галактуроновой и идуроновой), N-ацетилгексо-заминами (N-ацетилглюкозамин, N-ацетилгалактозамин) и нейтральными сахаридами (галактозой, маннозой и ксилозой). Именно эти полисахаридные цепи называются гликозаминогликанами. По меньшей мере, один из сахаров в дисахариде имеет отрицательно заряженную сульфатную группу. Ткани пародонта содержат такие сульфатированные гликозаминогликаны, как хондроитин-4- и хондроитин-6-сульфаты и незначительное количество дерматан сульфата. Биосинтез протеогликанов в тканях пародонта и костной ткани осуществляется главным образом активированными фибробластами десны, остеобластами и в незначительной степени зрелыми остеоцитами альвеолярной кости.

Хондроитин 4-6 сульфаты вводят после закипания воды очищенной, так как при температуре кипения они максимально быстро и полностью растворяются без деструкции.

Хондроитин 4-6 сульфаты получают в виде смеси по способу, описанному в Патенте РФ № 2162331 из различных источников - трахеи, кости или роговицы, что не исключает возможности применения коммерческих субстанций хондроитин 4-6 сульфатов, например фирмы «Сигма» США или «Структум» фирмы Пьер-Фабр Франция.

В способе приготовления раствора применена вода очищенная, которая не содержит солей тяжелых металлов, вредных примесей или иных механических включений.

После полного растворения хондроитин 4-6 сульфатов в горячий раствор добавляют водорастворимые производные целлюлозы.

Водорастворимое производное целлюлозы, например гидроксиэтилцеллюлоза, вводится в фармацевтическую композицию с целью придания ей протективных вязко эластических свойств. Кроме того, вязкие растворы придают пролонгирующее свойство основному действующему веществу, а именно смеси хондроитин 4-6 сульфатам.

Перемешивание раствора ведут в течение 2 часов, так как это время - достаточное для распределения водорастворимых производных целлюлозы по всему объему раствора. Это время установлено экспериментально.

После размешивания целлюлозы в раствор добавляют глицерин, в котором предварительно растворено масло мяты перечной. Предварительное растворение масла мяты перечной является обязательным условием, так как в противном случае, его растворение в воде будет затруднено, а при больших объемах раствора просто не возможно.

Глицерин введен в композицию с целью смягчения слизистых полости рта, а также для придания сладкого вкуса и поддержания необходимой вязкости. Кроме того, он является растворителем для масла мяты перечной.

Масло мяты перечной введено в раствор как ароматическая добавка и для снижения воспаления или отека, а также для придания лучшей переносимости раствора.

После перемешивания объем раствора доводят до необходимого объема водой очищенной и добавляют в раствор хлоргексидина биглюконат.

Хлоргексидина биглюконат является в настоящее время общепризнанным высоко эффективным антисептиком, широко применяемым во многих композиционных растворах для лечения пародонтитов. В отличие от других композиций концентрация хлоргексидина биглюконата составляет 0,001 г.

Экспериментально установлено, что эта концентрация является достаточной для проявления антисептических свойств данного вещества. Кроме того, хлоргексидина биглюконат является сильным катионом и при увеличении его концентрации может произойти связывание и снижение лечебных свойств хондроитин 4-6 сульфатов, которые являются полианионами.

После добавления в раствор хлоргексидина биглюконата раствор перемешивают и отстаивают в течение 24 часов.

Данное время отстаивания необходимо для окончательного распределения всех компонентов по всему объему раствора и приобретение им окончательной вязкости. Это время установлено экспериментально.

После отстаивания раствор разливают по флаконам.

Краткая технология получения фармацевтической композиции.

50,0 мл воды очищенной нагревают до кипения и добавляют в нее порошок 0,0005 г хондроитин 4-6 сульфата, перемешивают и добавляют 1,0 г гидроксиэтилцеллюлозы (Натросол «Геркулес» Голландия), перемешивают в течение 2 часов, добавляют от 5,0 г глицерина, в котором предварительно растворено 0,004 г масла мяты перечной, перемешивают и доводят объем раствора до 100,0 мл водой очищенной, добавляют хлоргексидина биглюконат 0,001 г, перемешивают, отстаивают раствор в течение 24 часов и разливают во флаконы.

Известна фармацевтическая композиция для лечения заболеваний пародонта, содержащая метилцеллюлозу, глицерин и воду (US пат. № 4251507 1981 г.).

Однако из-за отсутствия в нем активных ингредиентов он не обладает выраженными противовоспалительными и противоотечными свойствами, а также противомикробным действием.

Техническим результатом, в части фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта является повышение противовоспалительных, репаративных, противомикробных и противоотечных свойств за счет введения в композицию активных компонентов.

Технический результат, в части фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта достигается тем, что она содержит хондроитин 4-6 сульфаты, хлоргексидин, глицерин, масло мяты перечной, водопроизводное целлюлозы и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас. г/100 мл:

Хондроитин 4-6 сульфаты	0,0005 до 0,01
Хлоргексидина биглюконата	0,001
Глицерин	4,5 до 7,5
Масло мяты перечной	0,004
Водорастворимое производное целлюлозы	1,0 до 2,0
Вода очищенная	до 100,0

Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит смесь хондроитин 4-6 сульфатов, от 0,0005 до 0,01 г, что является оптимальным для проявления противовоспалительного, репарационного и противоотечного эффекта.

Концентрация хондроитин 4-6 сульфатов менее 0,0005 г не оказывает выраженного стимулирующего эффекта на процесс репарации тканей пародонта, а концентрация более 0,01 г может вызывать аллергическую реакцию.

Хлоргексидина биглюконат является в настоящее время общепризнанным высоко эффективным антисептиком, широко применяемым во многих композиционных растворах для лечения пародонтитов. В отличие от других композиций концентрация хлоргексидина биглюконата составляет 0,001 г.

Экспериментально установлено, что эта концентрация, в сочетании со всеми остальными компонентами, является достаточной для проявления антисептических свойств данного вещества. Кроме того, хлоргексидин биглюконат является сильным катионом и при увеличении его концентрации может произойти связывание и снижение лечебных свойств хондроитин 4-6 сульфатов, которые являются полианионами.

Согласно изобретению в композицию введен глицерин от 4,5 до 7,5 г. Концентрация глицерина менее 4,5 г не оказывает смягчающего действия и не поддерживает вязкости раствора, а концентрация более 7,5 г делает его излишне сладким.

В качестве ароматической добавки в композиции применено масло мяты перечной в концентрации 0,004 г.

Концентрация мяты перечной является оптимальной и установлена экспериментально.

В качестве вещества, придающего композиции вязкость и пролонгирующие свойства, в фармацевтической композиции применено водорастворимое производное целлюлозы в концентрации 1,0 до 2,0 г.

Концентрация ниже 1,0 г не придает раствору вязкости, а при концентрации выше 2,0 г возникают трудности распределения основного вещества и других компонентов по всему объему раствора.

Приготовление раствора при получении фармацевтической композиции контролируется на каждой стадии ее получения и включает основные методики оценки его характеристик, принятые для ГОСТ Р 51577-2000.

Хондроитин 4-6 сульфаты определяли спектрофотометрически по окрашиванию 1,9-диметиленовым синим при длине волны 735 нм по методу Farndel.

Контроль остальных компонентов композиции делают по Госфармакопее XI издания.

Противовоспалительный и репарационный эффект предлагаемой композиции изучали на экспериментальных животных - крысах породы Вистар, которым под местной анестезией наносили послойные раны на коже.

Исследования действия композиции на раневой процесс проводили на крысах (всего 20 животных), которым под местной анестезией 0,5% раствора новокаина делали послойные раны десен и проводили внутриротовые ванночки препарата на 1, 3, 5 и 7 день после операции.

Контрольным животным делали ванночки с физиологическим раствором.

Результаты этих экспериментов изложены в таблице.

Таблица 1.
Влияние фармацевтической композиции на заживление полнослойной раны у крыс.
	Размер полнослойной раны (в % от исходной)
	дни после операции
	7	10	14	18		21	24	27
контроль	79±15	60±12	37±7	20±3		9±2	4±2	0
0,005 мг/мл	66±10	50±17	25±7	10±3		0	0	0
0,01 мг/мл	69±7	49±7	31±8	15±3		5±2	0	0

Видно, что заживление полнослойной раны десны у опытных животных идет на неделю быстрее, чем у контрольных.

Антимикробное действие 0,001% раствора хлоргексидина биглюконата изучали на культурах коллекции ГКЦИНИЛС (Государственного контрольного института лекарственных средств).

Антимикробное действие препарата определяли по методике, указанной в ГФ XI изд., вып.2, с.188. Результаты определения представлены в таблице 2.

Таблица 2
Разведение препарата в питательной среде		1 мл препарата, разведенный Среда Сабуро в 10 мл питательной среды: Тиогликолевая
Тест-микро-организмы	B.Subtilis		S.aureus	E.coli	C.albicans
	АТСС 6633		АТСС 6538-Р	АТСС 25922	NCTC 885-653
1/10 мл	-		-	-	-
1/20 мл	-		-	-	-
1/50 мл	-		-	-	-
1/100 мл	-		-	-	-
Контроль	+		+	+	+
культуры микроорганизмов
+ - наличие роста тест-микроорганизмов - - отсутствие роста тест-микроорганизмов

Заключение: фармацевтическая композиция в условиях проведения испытания на стерильность обладает антимикробным действием. При использовании фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта, согласно изобретению, ускоряются процессы заживления тканей пародонта, чем обеспечивается сокращение сроков лечения и реабилитации пациентов. Входящие в композицию компоненты обеспечивают патогенетически направленную терапию заболеваний пародонта.

Для лучшего понимания сущности изобретение поясняется примерами конкретного исполнения.

Пример 1.

50,0 мл воды очищенной нагревают до кипения и добавляют в нее порошок 0,0005 г хондроитин 4-6 сульфата («Сигма» США Кат. № С 4384), перемешивают и добавляют 1,0 г гидроксиэтилцеллюлозы (Натросол 250 Pharm «Геркулес» Голландия), перемешивают в течение 2 часов, добавляют 4,5 г глицерина (марки ПК-94, ГОСТ 6824-96), в котором предварительно растворено 0, 004 г масла мяты перечной (ФС 42-2804-01), перемешивают и доводят объем раствора до 100,0 мл водой очищенной (ФС 42-2620-97), добавляют хлоргексидина биглюконат 0,001 г (НД 42-3821-95), перемешивают, отстаивают раствор в течение 24 часов и разливают во флаконы. Получена фармацевтическая композиция, при следующем соотношении компонентов г/100 мл:

хондроитин 4-6 сульфата - 0,0005 («Сигма» США Кат. № С 4384);

гидроксиэтилцеллюлозы (Натросол 250 Pharm «Геркулес» Голландия) - 1,0;

глицерина (марки ПК-94, ГОСТ 6824-96) - 4,5; масла мяты перечной (ФС 42-2804-01) - 0,004;

хлоргексидина биглюконат (НД 42-3821-95) - 0,001, вода очищенная (ФС 42-2620-97) - до 100,0 мл.

Фармацевтическая композиция, согласно изобретению, применяется в качестве лечебно-профилактического средства при лечении пародонтитов, гингивитов, пародонтозов, а также при любых инфекциях полости рта с явлениями воспаления и отека.

Пример 2.

50,0 мл воды очищенной нагревают до кипения и добавляют в нее порошок 0,005 г хондроитин 4-6 сульфата, перемешивают и добавляют 1,5 г гидроксиэтилцеллюлозы, перемешивают в течение 2 часов, добавляют глицерина 5,0 г, в котором предварительно растворено 0, 04 г масла мяты перечной, перемешивают и доводят объем раствора до 100,0 водой очищенной, добавляют хлоргексидина биглюконат 0,001 г, перемешивают, отстаивают раствор в течение 24 часов и разливают во флаконы. Получена фармацевтическая композиция при следующем соотношении компонентов г/100,0 мл: хондроитин 4-6 сульфата («Сигма» США Кат. № С 4384) - 0,005, гидроксиэтилцеллюлозы ( Натросол 250 Pharm «Геркулес» Голландия) - 1,0, глицерина (марки ПК-94, ГОСТ 6824-96) - 1,5, масла мяты перечной (ФС 42-2804-01) - 0,004, хлоргексидина биглюконат (НД 42-3821-95) - 0,001, вода очищенная (ФС 42-2620-97) - до 100,0.

Фармацевтическая композиция применяется в качестве лечебно-профилактического средства при лечении пародонтитов, гингивитов, пародонтозов, а также при любых инфекциях полости рта с явлениями воспаления и отека.

Пример 3.

50,0 мл воды очищенной нагревают до кипения и добавляют в нее порошок 0,01 г хондроитин 4-6 сульфата, перемешивают и добавляют 2,0 г гидроксиэтилцеллюлозы, перемешивают в течение 2 часов, добавляют 7,5 г глицерина, в котором предварительно растворено 0,004 г масла мяты перечной, перемешивают и доводят объем раствора до 100,0 мл водой очищенной, добавляют хлоргексидина биглюконат 0,001 г, перемешивают, отстаивают раствор в течение 24 часов и разливают во флаконы. Получена фармацевтическая композиция при следующем соотношении компонентов масс г/100,0 мл:

хондроитин 4-6 сульфата («Сигма» США Кат. № С 4384) - 0,01,

гидроксиэтилцеллюлозы (Натросол 250 Pharm «Геркулес» Голландия) - 2,0, глицерина (марки ПК-94, ГОСТ 6824-96) - 7,5, масла мяты перечной (ФС 42-2804-01) - 0, 004,

хлоргексидина биглюконат (НД 42-3821-95) - 0,001, вода очищенная (ФС 42-2620-97) - до 100,0 мл.

Фармацевтическая композиция применяется в качестве лечебно-профилактического средства при лечении пародонтитов, гингивитов, пародонтозов, а также при любых инфекциях полости рта с явлениями воспаления и отека.