лекарственная форма с антиагрегационным действием и способ ее изготовления

Формула изобретения

1. Лекарственная форма, обладающая антиагрегационным действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного вещества клопидогрела гидросульфат и вспомогательные вещества, включающие сахар молочный, крахмал и магния стеарат, и оболочки, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и кислоту стеариновую при следующем содержании компонентов, мас.%:

клопидогрела гидросульфат	44,0-65,0
сахар молочный	15,0-37,0
крахмал	2,4-9,8
целлюлоза микрокристаллическая	2,2-7,0
гидроксипропилметилцеллюлоза	0,3-0,8
полиэтиленгликоль	1,5-4,0
магния стеарат	0,1-1,0
кислота стеариновая	0,1-1,0

а оболочка содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, титана диоксид и оксид железа красный при следующем содержании компонентов, мас.%:

гидроксипропилметилцеллюлоза	58,0-72,0
полиэтиленгликоль	13,5-20,5
титана диоксид	13,5-20,5
оксид железа красный	0,5-1,0

2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала содержит картофельный крахмал.

3. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей антиагрегационным действием по п.1, заключающийся в том, что смешивают порошки клопидогрела гидросульфата, сахара молочного, крахмала, таблетируют и наносят оболочку, отличающийся тем, что при смешивании добавляют порошки полиэтиленгликоля и целлюлозы микрокристаллической, увлажняют полученную смесь водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы, осуществляют влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, последующее опудривание смесью магния стеарата и кислоты стеариновой, а ядра-таблетки покрывают оболочкой нанося водную суспензию диоксида титана в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля и оксида железа красного.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что порошки смешивают в две стадии - на первой стадии смешивают часть порошка клопидогрела гидросульфата с крахмалом и полиэтиленгликолем, а на второй стадии к полученной на первой стадии смеси добавляют оставшийся порошок клопидогрела гидросульфата, сахар молочный и микрокристаллическую целлюлозу.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что после первой стадии осуществляют протирание смеси.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что сушку проводят до остаточной влажности гранул 2,5±0,5%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармации, в частности к лекарственным средствам, обладающим антиагрегационным действием, и может быть использовано для профилактики ишемического нарушения у больных атеросклерозом.

Известна лекарственная форма, обладающая антиагрегационным действием, которая содержит клопидогрел и аспирин, а также вспомогательные вещества, такие как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или т.п., при этом таблетки могут иметь покрытие, например, из сахарозы (см. RU 2184547).

Способ получения известной лекарственной формы предусматривает смешивание активного действующего вещества с указанными вспомогательными веществами и таблетирование, после чего наносят покрытие.

К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что ядро не обладает высокой механической прочностью; при нанесении оболочки возникают проблемы по соответствию внешнего вида продукции предъявляемым требованиям.

Задачей изобретения является получение таблеток с высокой механической прочностью.

Поставленная задача решается лекарственной формой, обладающей антиантиагрегационным действием, состоящей из ядра, содержащего в качестве активного вещества клопидогрела гидросульфат и вспомогательные вещества, включающие сахар молочный, крахмал и стеарат магния, и оболочки, в соответствии с которой ядро дополнительно содержит целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, и кислоту стеариновую, при следующем содержании компонентов, мас.%:

клопидогрела гидросульфат	44,0-65,0
сахар молочный	15,0-37,0
крахмал	2,4-9,8
целлюлоза микрокристаллическая	2,2-7,0
гидроксипропилметилцеллюлоза	0,3-0,8
полиэтиленгликоль	1,5-4,0
магния стеарат	0,1-1,0
кислота стеариновая	0,1-1,0

а оболочка содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, титана диоксид и оксид железа красный при следующем содержании компонентов, мас.%:

гидроксипропилметилцеллюлоза	58,0-72,0
полиэтиленгликоль	13,5-20,5
титана диоксид	13,5-20,5
оксид железа красный	0,5-1,0

В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что лекарственная в качестве крахмала содержит картофельный крахмал.

Поставленная задача также решается способом изготовления данной лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают просеянные порошки клопидогрела гидросульфата, сахара молочного, крахмала, полиэтиленгликоля и целлюлозы микрокристаллической, увлажняют полученную смесь водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы, осуществляют влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, последующее опудривание смесью магния стеарата и кислоты стеариновой и таблетирование, а затем из водной суспензии диоксида титана в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля и оксида железа красного наносят оболочку.

В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что просеянные порошки смешивают в две стадии - на первой стадии смешивают часть порошка клопидогрела гидросульфата с крахмалом и полиэтиленгликолем, а на второй стадии к полученной на первой стадии смеси добавляют оставшийся порошок клопидогрела гидросульфата, сахар молочный и микрокристаллическую целлюлозу.

После первой стадии целесообразно осуществить протирание смеси.

Желательно сушку проводить до остаточной влажности гранул 2,5±0,5%.

Технический результат изобретения заключается в том, что добавленная в состав ядра гидроксипропилметилцеллюлоза увеличивает механическую прочность таблетки, вследствие чего оптимизируется процесс нанесения оболочки. Дополнительная технологическая операция по приготовлению смеси крахмала картофельного с полиэтиленгликолем 6000 и частью клопидогрела гидросульфата позволяет более равномерно распределить компоненты, что повышает биодоступность лекарственного средства, вследствие чего увеличивается антиагрегационный эффект препарата без увеличения терапевтической дозы.

Действующим веществом в предложенной лекарственной форме является клопидогрел. Клопидогрел является производным тиенопиридина:

Его антиагрегантное действие связано с блокадой АДФ-рецепторов. Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом.

Вспомогательные компоненты данной лекарственной формы подобраны таким образом, чтобы лекарственное средство стало доступным для потребителя по цене при одновременном улучшении показателей качества лекарственного средства, таких как распадаемость, растворение (а, следовательно, и биодоступность препарата), также снижено содержание родственных примесей.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Предварительно готовят смесь части крахмала картофельного с полиэтиленгликолем 6000 и гранулируют ее через сетку с диаметром отверстий 0,6-1 мм. В смеситель загружают предварительно просеянные порошки клопидогрела гидросульфата, сахара молочного, оставшейся части крахмала картофельного, микрокристаллической целлюлозы и смеси части крахмала картофельного с полиэтиленгликолем 6000, тщательно перемешивают, затем полученную смесь увлажняют 3%-ным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. После этого смесь повторно перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют через сетку с диаметром отверстий 3 мм.

Возможно также предварительное смешивание части порошка клопидогрела с крахмалом и ПЭГ, последующая их протирка через сито и добавление в полученную смесь остатка клопидогрела, молочного сахара и микрокристаллической целлюлозы.

Затем гранулы высушивают при температуре от 45 до 50°С до остаточной влажности 2,5±0,5%. Проводят сухое гранулирование через сетку с диаметром отверстий 1-1,5 мм. Сухие гранулы опудривают смесью кислоты стеариновой и магния стеарата. Массу таблетируют.

Далее полученные ядра-таблетки покрывают пленочной оболочкой, нанося суспензию титана диоксида в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 6000 и железа окисью красной.

Пример

В смеситель загружали предварительно просеянные порошки клопидогрела гидросульфата - 32.63 кг, лактозы-200 - 18.23 кг, крахмала картофельного - 3.7 кг, микрокристаллической целлюлозы - 2.7 кг, полиэтиленгликоля 6000 - 1,27 кг. Смесь тщательно перемешивали, затем полученную смесь увлажняли 3%-ным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (11.1 кг). После этого смесь повторно перемешивали до равномерного распределения влаги и гранулировали через сетку с диаметром отверстий 3 мм.

Гранулы высушивали при температуре от 45 до 50°С до остаточной влажности 2,5±0,5%. Проводили сухое гранулирование через сетку с диаметром отверстий 1-1.5 мм. Сухие гранулы опудривали смесью 0.6 кг кислоты стеариновой и 0.6 кг магния стеарата. Массу таблетировали.

Затем полученные ядра-таблетки покрывали пленочной оболочкой, нанося суспензию - 0.327 кг титана диоксида в водном растворе, 1.327 кг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0.33 кг полиэтиленгликоля 6000 и 0.013 кг железа окисью красной.

Полученный состав 1 таблеток приведен в таблице 1.

Пример 2

В смеситель загружали предварительно просеянные порошки клопидогрела гидросульфата - 2.44 кг, крахмала картофельного - 0.240 кг и полиэтиленгликоля 6000 - 0.150 кг. Смешивали компоненты и протирали через сетку с диаметром отверстий 0,6 мм. Добавляли к смеси 3,00 кг клопидогрела гидросульфата, 0.3 кг микрокристаллической целлюлозы и лактозы - 3.7 кг. Смесь тщательно перемешивали, затем полученную смесь увлажняли 3%-ным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (1.86 кг). После этого смесь повторно перемешивали до равномерного распределения влаги и гранулировали через сетку с диаметром отверстий 3 мм.

Гранулы высушивали при температуре от 45 до 50°С до остаточной влажности 2,5±0,5%. Проводили сухое гранулирование через сетку с диаметром отверстий 1-1.5 мм. Сухие гранулы опудривали смесью 0.014 кг кислоты стеариновой и 0.1 кг магния стеарата. Массу таблетировали.

Затем полученные ядра-таблетки покрывали пленочной оболочкой, нанося суспензию - 0.327 кг титана диоксида в водном растворе, 1.327 кг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0.33 кг полиэтиленгликоля 6000 и 0.013 кг железа окисью красной.

Полученный состав 2 таблеток приведен в таблице 1.

Пример 3

В смеситель загружали предварительно просеянные порошки клопидогрела гидросульфата - 2.44 кг, крахмала картофельного - 0.900 кг и полиэтиленгликоля 6000 - 0.40 кг. Смешивали компоненты и протирали через сетку с диаметром отверстий 0,6 мм. Добавляли к смеси 3,00 кг клопидогрела гидросульфата, 0.704 кг микрокристаллической целлюлозы и лактозы - 3.7 кг. Смесь тщательно перемешивали, затем полученную смесь увлажняли 3% раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (1.86 кг). После этого смесь повторно перемешивали до равномерного распределения влаги и гранулировали через сетку с диаметром отверстий 3 мм.

Гранулы высушивали при температуре от 45 до 50°С до остаточной влажности 2,5±0,5%. Проводили сухое гранулирование через сетку с диаметром отверстий 1-1.5 мм. Сухие гранулы опудривали смесью 0.014 кг кислоты стеариновой и 0.1 кг магния стеарата. Массу таблетировали.

Затем полученные ядра-таблетки покрывали пленочной оболочкой, нанося суспензию 0.327 кг титана диоксида в водном растворе 1.327 кг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0.33 кг полиэтиленгликоля 6000 и 0.013 кг железа окисью красной.

При производстве препарата в соответствии с приведенным примером были получены таблетки, соответствующие требованиям ФСП:

Для таблеток со средней массой от 0,1715 до 1,1993 г:

- посторонние примеси - две примеси 0.11 -0,13% и 0.22 -0,27% (при допустимом суммарном содержании примесей не более 1.5%);

- растворение - 94.1-96,4% за 30 минут в кислой среде;

- содержание клопидогрела - от 0,0694 до 0,806 г.

В таблице 1 приведен состав полученных таблеток в соответствии с примерами 1-3.

Таблица 1
Компоненты	Содержание, мас.%
	1	2	3	4	5
Состав таблетки ядра
Клопидогрел гидросульфат (в пересчете на клопидогрел)	54.4 (41.7)	54.4 (41.7)	54.4 (41.7)	44,0	65,0
Крахмал картофельный	6.1	2.4	9.0	9,8	2,4
Целлюлоза микрокристаллическая	4.44	3.0	7.04	2,2	7,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0.56	0.56	0.56	0,8	0,3
Полиэтиленгликоль 6000	2.1	1.5	4.0	4.0	1,5
Магния стеарат	1.0	1.0	1.0	1.0	0,1
Кислота стеариновая	1.0	0.14	1.0	1.0	0,1
Сахар молочный (лактоза)	Остальное до 100%
Состав оболочки
Полиэтиленгликоль 6000	16.7	16.7	16.7	13.5	20.5
Титана диоксид	16.3	16.3	16.3	20.5	13.5
Оксид железа красный Е-172	0.7	0.7	0.7	0.5	1.0
Гидроксипропилметилцеллюлоза	Остальное до 100%