Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида

Классы МПК:C07D277/20 с двумя или тремя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью
C07D277/40 незамещенные амино- или иминогруппами
C07D277/44 ацилированные амино- или иминогруппы
A61K31/426  1,3-тиазолы
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):АСТЕЛЛАС ФАРМА ИНК. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-10-29
публикация патента:

Изобретение относится к новым кристаллическим формам, которые могут использоваться в качестве ингредиентов для получения твердой фармацевтической противодиабетической композиции и противодиабетического лекарственного средства: к альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форме кристалла и альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форме кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида. альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -Форма кристалла имеет пик теплопоглощения при 142-146°С при ДСК анализе и основные пики порошковой дифракции рентгеновских лучей 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 и 24,34 в единицах 2альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 (°), не проявляет гигроскопичности и обладает стабильностью, так что она может применяться в качестве лекарственного средства. альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -Форма кристалла имеет пики теплопоглощения при 90-110°С и при 142-146° при ДСК анализе и основные пики порошковой дифракции рентгеновских лучей 9,68, 19,76, 20,72, 22,10 и 23,52, относительно не проявляет гигроскопичности и также является полезной в качестве промежуточного продукта производства альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла. 8 н.п. ф-лы, 2 табл., 9 ил. альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033

Рисунки к патенту РФ 2303033

альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033

Область техники

Настоящее изобретение относится к альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форме кристалла или альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -фрме кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, который является полезным в качестве диабетического лекарственного средства, и к лекарственному препарату, содержащему таковой, особенно диабетическому лекарственному средству.

Предшествующая область техники

Авторы настоящего изобретения сообщили, что дигидрохлорид (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, представленный следующей химической структурной формулой, обладает действием, усиливающим чувствительность к инсулину, кроме того, обладает действием против ожирения и антигиперлипидемическим действием из-за его селективного стимулирующего действия на альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 3-рецепторы, и является полезным соединением для лекарственного средства против диабета (WO99/20607, пример 41).

альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033

Однако так как данный дигидрохлорид имеет высокую гигроскопичность и является нестабильным, его применение в качестве лекарственного средства до настоящего времени является проблематичным.

Необходимо, чтобы лекарственные препараты были устойчивыми к влаге, температуре, свету и чему-либо подобному в течение длительного периода времени, а также были стабильными на стадии составления. Если лекарственные препараты обладают сильной гигроскопичностью, они физически и химически изменяются или являются причиной таких неудобств, что содержание воды различается в зависимости от множества причин. Соответственно, является необходимым всегда хранить их в сухом помещении или обеспечивать стадию высушивания, что неблагоприятно с точки зрения промышленного применения.

Описание изобретения

При таких технических условиях, авторы настоящего изобретения провели обширные и интенсивные исследования вышеупомянутого соединения, описанного в примере 41 WO 99/20607, и обнаружили новые альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форму кристалла (в дальнейшем называемую «альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формой кристалла») и альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форму кристалла (в дальнейшем называемую «альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формой кристалла») (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида. Оба этих новых кристалла образованы свободным основанием и отличаются друг от друга спектрами порошковой дифракции рентгеновских лучей и ДСК-анализа. Ранее полученный кристалл дигидрохлорида был очень гигроскопичным и нестабильным кристаллом, так что имело место быстрое повышение гигроскопичности при относительной влажности воздуха 80% и удерживал влагу около 14% при относительной влажности воздуха 90%.

Наоборот, «альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла» по данному изобретению обладает количеством удерживаемой влаги не более чем 0,2% в сплошном диапазоне относительной влажности воздуха от 5% до 95%, является стабильным кристаллом, не проявляющим гигроскопичности, и является подходящей для применения в качестве лекарственного препарата. Кроме того, в «альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форме кристалла» наблюдается увеличение массы при относительной влажности воздуха около 20%, и она удерживает влагу около 3% и обладает слабой гигроскопичностью. Однако данный кристалл представляет собой метастабильную форму кристалла и может применяться в качестве лекарственного препарата. Также «альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла» является полезной в качестве промежуточного соединения при получении «альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -фрмы кристалла».

Как альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла, так и альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла отличаются следующим шагом кристаллической решетки [2альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 °)] спектра порошковой дифракции рентгеновских лучей и пика теплопоглощения при ДСК анализе. В этой связи, что касается порошковой дифракции рентгеновских лучей, при определении природы кристалла, шаги кристаллической решетки и полная структура являются важными в характере данных. С другой стороны, так как относительная интенсивность может немного варьироваться в зависимости от направления роста кристалла, размера частиц и условий измерений, ее не следует рассматривать как ограничение.

альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033

Также при ДСК анализе, альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла имеет пик теплопоглощения при 142-146°С, а альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла имеет пики теплопоглощения при 90-110°С и при 142-146°С, соответственно.

Измерение порошковой дифракции рентгеновских лучей проводили с применением MAC Science MXP18TAHF22 при следующих условиях. Трубка: Cu, ток трубки: 40 мА, напряжение трубки: 40 кВ, ширина образца: 0,020°, скорость сканирования: 3°/мин, длина волны 1,54056 ангстрем, диапазон угла измерения дифракции (2альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 ): 5-40°.

Термический анализ (ДСК и ТГА) соответственно проводили при следующих условиях.

ДСК: Perkin-Elmer Pyris 1, от 25°С до 250°С (10°С/мин), N 2 (20 мл/мин), алюминиевый резервуар для образца. ТГА: Perkin-Elmer TGA 7, от 25°С до 250°С (10°С/мин), N2 (20 мл/мин), платиновый резервуар для образца.

Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали с применением JEOL JNM-LA400 и JEOL JNM-A500 и в качестве внутреннего стандарта применяли тетраметилсилан (ТМС).

Масс-спектры получали с применением JEOL DX-300 и JEOL LX-2000.

Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству, содержащему альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форму кристалла и альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форму кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, особенно антидиабетическому лекарственному препарату, обладающему эффектом против ожирения и антигиперлипидемическим действием.

Введение лекарственного средства, содержащего кристалл по данному изобретению, в качестве исходного сырья для получения медикаментов может быть пероральным введением при помощи, например, таблетки, пилюли, капсулы, гранулы или порошка, или парентеральным введением при помощи, например, ингаляционного агента. Примеры твердых композиций для перорального введения включают таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых композициях одно или более активных веществ смешивают с, по меньшей мере, одним инертным вспомогательным веществом, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и алюминат метасиликата магния. Композиция также может содержать инертные добавки, такие как смазывающие агенты, такие как стеарат магния; разрыхлители, такие как карбоксиметиловый крахмал натрия; и вспомогательные солюбилизаторы в соответствии с обычными методами. При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты оболочкой из сахара или желудочных или кишечных агентов. Доза может быть подходящим образом определена в зависимости от каждого случая, принимая во внимание симптом, возраст, пол и другое каждого субъекта, которому необходимо введение, но обычно колеблется от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг в день для взрослого в случае перорального введения, и ее вводят за один раз или разделив на 2-4 приема.

(Способ получения)

альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -Форма кристалла может быть получена добавлением растворителя для перекристаллизации (37%-50% водного раствора этанола) к альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форме кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, растворяя альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форму кристалла при нагревании до около 70-80°С, а затем постепенном охлаждении раствора со скоростью около 10°С в час. Хотя, похоже, что альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла кристаллизуется в объеме при промышленном производстве, она может предпочтительно быть кристаллизована с использованием затравки альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла.

альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -Форма кристалла может быть получена путем добавления моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида к смешанному раствору моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-аминофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола, 2-аминотиазол-4-ил-уксусной кислоты, концентрированной хлористо-водородной кислоты и воды при комнатной температуре и нейтрализации полученного кислого раствора для образования влажного осадка альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (влажный осадок, в данном описании обозначает состояние, когда кристалл смочен растворителем).

Также, альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла может быть получена добавлением растворителя для перекристаллизации (37%-50% водного раствора этанола) к настоящей альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форме кристалла, растворяя альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форму кристалла при нагревании до около 70-80°С и, после установления внешней температуры 20°С, быстрого охлаждения раствора. Также альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла может предпочтительно быть кристаллизована с использованием затравки альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла.

Как описано ранее, так как выделенная альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла может быть преобразована обратно в альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форму кристалла после растворения при нагревании, альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла является полезной в качестве промежуточного соединения при получении альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Изобретение будет более точно описано ниже со ссылками на примеры 1-4, они не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения. Так как исходное соединение получали способами, отличающимся от описанного в WO99/20607, он будет описан как примеры-ссылки 1-3. Пути синтеза в примерах-ссылках 1-3 и примерах 1-4 показаны ниже. Кроме того, способ получения кристалла дигидрохлорида (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида будет описан в виде сравнительного примера-ссылки.

Путь синтеза:

альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033

Пример-ссылка 1:

К смеси 5,90 кг моногидрохлорида 4-нитрофенилэтиламина, 4,43 кг (R)-миндальной кислоты, 2,94 кг триэтиламина и 22 л N,N-дметилформамида добавляли 3,93 кг гидроксибензтриазола и 5,58 кг моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), и смесь перемешивали приблизительно при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли 0,28 кг EDC, и смесь перемешивали при окружающей комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 110 л воды и экстрагировали этилацетатом (60 л и 30 л). Органический слой последовательно промывали 60 л 1 М водного раствора хлористо-водородной кислоты, 60 л 20% водного раствора карбоната калия и водой (60 л и 60 л), а затем концентрировали в вакууме при 10-19°С. Остаток растворяли в 35 л толуола при нагревании (до 87°С), охлаждали, а затем перемешивали при 20°С в течение ночи. Образовавшуюся кристаллическую фазу отфильтровывали и промывали 10 л толуола, с последующей сушкой в вакууме. Таким образом, получали 7,66 кг (R)-2-гидрокси-N-[2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамида в виде бледно-желтых кристаллов.

1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 (м.д.): 2,87 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,30-3,46 (2Н, м), 4,85 (1Н, д, J=4,8 Гц), 6,12 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,20-7,33 (5Н, м), 7,40 (2Н, д, J=8,0 Гц), 8,04-8,12 (3Н, м). FAB-МС m/z: 301 (М+H) +.

(Другой способ) Способ получения с использованием 4-нтрофенилэтиламина 1/2 сульфата:

К смеси 9,77 г 4-нитрофенилэтиламина 1/2 сульфата, 6,00 г (R)-миндальной кислоты, 4,70 г карбоната калия и 60 мл N,N-дметилформамида добавляли 6,14 г гидроксибензтриазола и 8,70 г моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), и смесь перемешивали при окружающей комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли 0,87 г EDC, и смесь перемешивали при окружающей комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 1 М водным раствором хлористо-водородной кислоты, 20% водным раствором карбоната калия и водой, а затем концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизировали из толуола для получения 10,4 г (R)-2-гидрокси-N-[2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамида в виде бледно-желтых кристаллов.

Пример-ссылка 2:

Смесь 7,51 кг (R)-2-гидрокси-N-[2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамида, 23 л 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 23 л тетрагидрофурана охлаждали до -18°С, и затем к ней добавляли по каплям 49,4 кг 1 М раствора боран-тетрагидрофурана при температуре не выше чем -7°С. После этого температуру повышали до 70°С и смесь перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до -12°С, затем добавляли 2,9 кг метанола и 5,9 кг концентрированной хлористо-водородной кислоты при температуре не выше 5°С. Смесь перемешивали при 68°С в течение одного часа и концентрировали в вакууме таким образом, чтобы довести объем реакционной массы до 50 л. Добавляли 60 кг 30% водного раствора K2 CO3 и 6 л воды, и смесь экстрагировали 75 л этилацетата. Органический слой промывали 75 л и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 75 л изопропанола и растворяли его при 40°С, и раствор кристаллизировали, добавляя 2,46 кг концентрированной хлористо-водородной кислоты с последующим перемешиванием при 23°С в течение ночи. Кристаллическую фазу выделяли фильтрацией и промывали 38 л изопропанола с последующей сушкой в вакууме. Таким образом получали 7,29 кг моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-нитрофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 (м.д.): 3,00-3,08 (1H, м), 3,15-3,30 (5H, м), 5,00-5,05 (1H, м), 6,23 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,29-7,35 (1H, м), 7,36-7,43 (4H, м), 7,57 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,21 (2H, д, J=8,4 Гц), 9,12 (2H, шир.). FAB-МС m/z: 287 (М+H)+.

Пример-ссылка 3:

Смесь 11,0 кг моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-нитрофенил)-этил]амино]-1-фенилэтанола, 110 л метанола и 1,20 кг влажного 10% палладия на углероде (влагосодержание: 54,2%) перемешивали в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. К осадку добавляли 40 л метанола и его растворяли при 40°С, и раствор кристаллизировали, добавляя 220 л диизопропилового эфира с последующим перемешиванием при 20°С в течение ночи. Кристаллическую фазу выделяли фильтрацией и промывали 30 л диизопропилового эфира с последующей сушкой в вакууме. Таким образом получали 9,43 кг моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-аминофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола.

(Другой способ) Способ с применением этилацетата в качестве растворителя для кристаллизации:

Смесь 15,0 г моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-нитрофенил)-этил]амино]-1-фенилэтанола, 90 мл метанола и 655 мг влажного 10% палладия-на-углероде (влагосодержание: 54,2%) перемешивали в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Реакционный раствор фильтровали. Фильтрат нагревали, затем к нему с перерывами добавляли этилацетат, в то же время концентрируя раствор в метаноле нагреванием, для образования взвеси. Образовавшуюся кристаллическую фазу выделяли фильтрацией и промывали этилацетатом с последующей сушкой в вакууме. Таким образом получали 12,9 г моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-аминофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола.

1Н ЯМР (ДМСО-d6 , 400 МГц) альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 (м.д.): 2,76-2,90 (2H, м), 2,95-3,16 (4H, м), 4,95-5,11 (3Н, м), 6,20 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,53 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,89 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28-7,43 (5H, м), 8,97 (1H, шир.), 9,29 (1H, шир.). FAB-МС m/z: 257 (М+H)+.

Пример 1

Получение альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла

К смешанному раствору 8,00 г моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-аминофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола, 4,32 г 2-аминотиазол-4-ил-уксусной кислоты, 2,64 г концентрированной хлористоводородной кислоты и 120 мл воды, добавляли 5,76 г моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение одного часа. Смешанный раствор 2,40 г гидрохлорида натрия и 40 мл воды по каплям добавляли в реакционный раствор, таким образом вызывая кристаллизацию. Образовавшуюся кристаллическую фазу выделяли фильтрацией и промывали водой, с последующей сушкой в вакууме. Таким образом получали 9,93 г альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.

Пример 2

Получение альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла через влажный осадок альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла)

К смешанному раствору 13,50 кг моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-аминофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола, 7,29 кг 2-аминотиазол-4-ил-уксусной кислоты, 4,46 кг концентрированной хлористо-водородной кислоты и 270 л воды добавляли 9,73 кг моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) при 15°С, и смесь перемешивали в течение одного часа. Смешанный раствор 4,10 кг гидрохлорида натрия и 110 л воды добавляли по каплям в реакционный раствор, таким образом вызывая кристаллизацию. Образовавшуюся кристаллическую фазу выделяли фильтрацией и промывали водой для получения 26,2 кг влажного осадка альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида. Полученный кристалл во влажном состоянии применяли для перекристаллизации.

К 26,2 кг влажного осадка альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла добавляли 180 л воды и 140 л этанола и его растворяли при нагревании до около 80°С, и внешнюю температуру устанавливали на 20°С, таким образом быстро охлаждая раствор. Образовавшуюся кристаллическую фазу отфильтровывали и высушивали с получением 15,40 кг альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.

Диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей и диаграмма термического анализа альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла показаны на фиг.1 и фиг.2, соответственно.

(Другой способ) (Перекристаллизация при внесении затравки альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла):

Смесь 7,54 г альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла, 60 мл этанола и 90 мл воды растворяли при нагревании и охлаждали, затем к ней добавляли 380 мг альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла при 45°С. Впоследствии смесь перемешивали на ледяной бане в течение 15 минут. Кристаллическую фазу отфильтровывали и высушивали для получения 6,93 г альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла.

Пример 3

Получение альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла из альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла

Смесь 15,30 кг альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, 180 л воды и 120 л этанола растворяли при нагревании до около 80°С и охлаждали, затем к ней добавляли 15,0 г альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла при 50°С. Впоследствии смесь охлаждали до 20°С. Кристалл фильтровали и высушивали для получения 14,24 кг альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.

Диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла показана на фиг.3.

Пример 4

Получение альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла из влажного осадка альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла

После тех же операций, что и в примере 2, получали 23,42 кг влажного осадка альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида из 6,66 кг моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-аминофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола. К полученному осадку добавляли и растворяли в 92 л воды и 76 л этанола при нагревании до около 80°, и раствор охлаждали со скоростью около 10°С в час, затем к нему добавляли 8,4 г альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла при 55°С. После этого смесь охлаждали до 20°С. Кристаллическую фазу отфильтровывали и высушивали для получения 6,56 кг альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.

Диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей и диаграмма термического анализа альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла показаны на фиг.4 и фиг.5 соответственно.

1Н ЯМР (ДМСО-d6 , 500 МГц) альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 (м.д.): 1,60 (1H, с), 2,59-2,66 (4H, м), 2,68-2,80 (2H, м), 3,45 (2H, с), 4,59 (1H, шир.), 5,21 (1H, шир.), 6,30 (1H, с), 6,89 (2H, с), 7,11 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,19-7,23 (1H, м), 7,27-7,33 (4H, м), 7,49 (2H, д, J=8,5 Гц), 9,99 (1H, с). FAB-МС m/z: 397 (М+H)+.

Сравнительный пример-ссылка

Получение дигидрохлорида

20,0 г (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида растворяли в 1,4-диоксане, к которому затем добавляли 8,41 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты. Образовавшуюся кристаллическую фазу выделяли фильтрованием для получения 25,0 г дигидрохлорида (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.

Диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей кристалла дигидрохлорида показана на фиг.6.

1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 (м.д.): 2,90-3,08 (3H, м), 3,10-3,21 (3H, м), 3,75 (2H, с), 4,99-5,03 (1H, м), 6,69 (1H, с), 7,20 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,28-7,43 (5H, м), 7,59 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,94 (1H, шир.с), 9,17 (2H, шир.), 9,40 (1H, шир.с), FAB-МС m/z: 397 (М+H) +.

Промышленная применимость

альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -Форма кристалла данного изобретения не проявляет гигроскопичности и является стабильной, и, следовательно, может применяться в качестве лекарственного препарата и является полезной в качестве лекарственного препарата. Хотя альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла изобретения проявляет слабую гигроскопичность, она является стабильной и полезной в качестве промежуточного соединения при получении альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла. Также данные кристаллы обладают как действием, усиливающим секрецию инсулина, так и действием, потенцирующим чувствительность к инсулину, и являются полезными в качестве лекарственного препарата против диабета. Полезность данных кристаллов в качестве лекарственных препаратов установлена следующим исследованием гигроскопичности и гипогликемическим тестом.

1. Исследование гигроскопичности

Гигроскопичность измеряли с использованием VTI SGA-100 в следующих условиях. Температура: 25°С, диапазон измерений: от 5 до 95% относительной влажности воздуха, интервал измерений: 5% относительной влажности воздуха.

В результате кристалл дигидрохлорида (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида проявлял быстрое увеличение массы при относительной влажности воздуха около 80°С, удерживал около 14% влаги при относительной влажности воздуха 90%, и проявлял значительную гигроскопичность (смотри фиг.7). С другой стороны, альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла изобретения имела количество удерживаемой влаги не более чем 0,2% в сплошном диапазоне относительной влажности воздуха от 5% до 95%, и не проявляла гигроскопичности (смотри фиг.9). Также для альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла наблюдали увеличение массы при относительной влажности воздуха около 20%, и он удерживал около 3% влаги и проявлял слабую гигроскопичность (смотри фиг.8).

Вышеупомянутый кристалл дигидрохлорида (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида проявлял значительную гигроскопичность, и физическая и химическая природа и физические свойства кристалла меняются и являются нестабильными. С другой стороны, альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла по данному изобретению не проявляла гигроскопичности и обладала прекрасной стабильностью, и, следовательно, она является подходящей в качестве исходного материала для получения лекарственных препаратов. Хотя «альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла» обладает слабой гигроскопичностью, она является метастабильной формой кристалла и может применяться в качестве лекарственного средства.

2. Гипогликемический тест на мышах линии kk (модель инсулинорезистентности: ожирение и гипергликемия)

У мышей-самцов линии kk (уровень глюкозы крови: 200 мг/дл или более) измеряли уровень глюкозы крови после кормления и затем случайным образом формировали группы. Тестируемый лекарственный препарат насильственно вводили перорально один раз в день в течение 7 дней, и уровень глюкозы крови через 15-18 часов после последнего введения сравнивали с таковым перед введением (n=6). Кровь брали из хвостовой вены мыши с применением стеклянного капилляра (предварительно обработанного гепарином), оттуда удаляли белок, и количество глюкозы в надосадочной жидкости (мг/дл) определяли колориметрически глюкозо-оксидазным методом. Кроме того, дозу, снижающую уровень глюкозы крови на 30% по сравнению с таковым перед введением тестируемого лекарственного препарата, выражали значением ED30.

В результате альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла проявляла значительную активность, так, что значение ED30 при пероральном введении было не более 3,5 мг/кг/день.

3. Применимость альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла в качестве промежуточного продукта производства :

альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла также является полезной в качестве промежуточного соединения при получении альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла. альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла может быть надежно и просто получена путем охлаждения в промышленном получении. Так как альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла обладает высокой растворимостью в растворителе для перекристаллизации (37%-50% водный раствор этанола), по сравнению с альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формой кристалла, альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форма кристалла может быть легко получена перекристаллизацией альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла.

Краткое описание фигур

Фиг.1 представляет собой диаграмму порошковой дифракции рентгеновских лучей альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).

Фиг.2 представляет собой диаграмму термического анализа альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).

Фиг.3 представляет собой диаграмму порошковой дифракции рентгеновских лучей альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).

Фиг.4 представляет собой диаграмму порошковой дифракции рентгеновских лучей альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).

Фиг.5 представляет собой диаграмму термического анализа альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).

Фиг.6 представляет собой диаграмму порошковой дифракции рентгеновских лучей кристалла дигидрохлорида (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.

Фиг.7 представляет собой диаграмму кривой гигроскопичности кристалла дигидрохлорида (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.

Фиг.8 представляет собой диаграмму кривой гигроскопичности альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).

Фиг.9 представляет собой диаграмму кривой гигроскопичности альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).

В чертежах «интенсивность» обозначает интенсивность; «Температура» обозначает температуру; «Тепловой поток, эндотермический восходящий» обозначает теплопоглощение; «Масса» обозначает массу; «Адсорбция» обозначает адсорбцию;, «Десорбция» обозначает десорбцию; «Изотерма» обозначает кривую; и «ОВ» обозначает относительную влажность воздуха, соответственно.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -Форма кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, имеющая основные пики порошковой дифракции рентгеновских лучей 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 и 24,34 в единицах 2альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 (°).

2. альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -Форма кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, имеющая пик теплопоглощения при 142-146°С при ДСК анализе и имеющая основные пики порошковой дифракции рентгеновских лучей 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 и 24,34 в единицах 2альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 (°).

3. Твердая фармацевтическая противодиабетическая композиция, включающая альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форму кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Твердое противодиабетическое лекарственное средство, включающее альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форму кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

5. альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -Форма кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, имеющая основные пики порошковой дифракции рентгеновских лучей 9,68, 19,76, 20,72, 22,10 и 23,52 в единицах 2альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 (°).

6. альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -Форма кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, имеющая пики теплопоглощения при 90-110°С и при 142-146° при ДСК анализе и имеющая основные пики порошковой дифракции рентгеновских лучей 9,68, 19,76, 20,72, 22,10 и 23,52 в единицах 2альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 (°).

7. Твердая фармацевтическая противодиабетическая композиция, включающая альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форму кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Твердое противодиабетическое лекарственное средство, включающее альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида, патент № 2303033 -форму кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2303033

patent-2303033.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D277/20 с двумя или тремя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

Патенты РФ в классе C07D277/20:
способ получения фенилзамещенного гетероциклического производного посредством сочетания с использованием переходного металла в качестве катализатора -  патент 2510393 (27.03.2014)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансферазы типа 1 -  патент 2497816 (10.11.2013)
спиросоединения и их фармацевтическое применение -  патент 2490250 (20.08.2013)
сульфонамидные соединения или их соли -  патент 2481329 (10.05.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая оптически активное соединение, обладающее активностью агониста рецептора тромбопоэтина, и промежуточное соединение для этого -  патент 2476429 (27.02.2013)
производные 4-диметиламиномасляной кислоты -  патент 2474573 (10.02.2013)
азолкарбоксамидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2461551 (20.09.2012)
агент для регенерации и/или защиты нервов -  патент 2420316 (10.06.2011)
производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии -  патент 2400472 (27.09.2010)
соединение тиазола и его применение -  патент 2379298 (20.01.2010)

Класс C07D277/40 незамещенные амино- или иминогруппами

Патенты РФ в классе C07D277/40:
ингибиторы iap -  патент 2491276 (27.08.2013)
производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии -  патент 2400472 (27.09.2010)
способ получения 2-амино-5-метилтиазола -  патент 2318819 (10.03.2008)
получение z-изомера бромоводородной соли производного 2- аминотиазола -  патент 2218338 (10.12.2003)
новые амидные производные и фармацевтическая композиция, промотирующая секрецию инсулина и усиливающая восприимчивость к инсулину -  патент 2191177 (20.10.2002)
производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2125569 (27.01.1999)
способ получения производных цефема, реакционноспособные тиофосфатные производные тиа-(или диа)золуксусной кислоты и способ их получения -  патент 2097385 (27.11.1997)
гидрохлориды серосодержащих 2-аминоимидазолов или 2- аминотиазолов, обладающие цитотоксической и противоопухолевой активностью и проявляющие ингибирующее действие в отношении некоторых ферментов -  патент 2076864 (10.04.1997)
иминотиазолины, способы их получения, гербицидная композиция, способ уничтожения нежелательных сорняков -  патент 2056413 (20.03.1996)

Класс C07D277/44 ацилированные амино- или иминогруппы

Класс A61K31/426  1,3-тиазолы

Патенты РФ в классе A61K31/426:
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний -  патент 2522449 (10.07.2014)
производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний -  патент 2521390 (27.06.2014)
режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1 -  патент 2519660 (20.06.2014)
кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она -  патент 2519548 (10.06.2014)
соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток -  патент 2519123 (10.06.2014)
соединения для лечения рака -  патент 2514427 (27.04.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

Патенты РФ в классе A61P3/10:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)

Наверх