паразитицидные композиции и способы их применения

Классы МПК:A61K31/015  карбоциклические
A61K31/215  карбоновых кислот
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ШЕРИНГ ПЛАУ ЛТД. (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-02-08
публикация патента:

Изобретение относится к средствам для борьбы с паразитами. Паразитицидная композиция для местного применения для животного, содержит пиретроид или пиретрин и носитель. В качестве носителя она содержит простой алкилгликолевый эфир с терпеном или производным терпена. Способ борьбы с заражением животного эктопаразитами включает местное нанесение паразитицидной композиции. Изобретение позволяет уменьшить кристаллизацию активного вещества. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 11 табл.

Формула изобретения

1. Паразитицидная композиция для местного применения для животного, содержащая пиретроид или пиретрин и носитель, отличающаяся тем, что в качестве носителя содержит простой алкилгликолевый эфир с терпеном или производным терпена.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве терпена содержит d-лимонен.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве простого алкилгликолевого эфира содержит соединение, выбранное из группы, включающей монометиловый эфир пропиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля и монометиловый эфир диэтиленгликоля.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве простого алкилгликолевого эфира содержит монометиловый эфир пропиленгликоля.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве пиретроида содержит перметрин.

6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что в качестве терпена содержит d-лимонен.

7. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит перметрин в количестве, превышающем 50% от веса композиции.

8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что она содержит перметрин в количестве, равном 65% от веса композиции.

9. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве простого алкилгликолевого эфира содержит простой монометиловый эфир дипропиленгликоля.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что в качестве пиретроида содержит перметрин.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что она содержит перметрин в количестве, превышающем 50% от веса композиции.

12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что в качестве терпена содержит d-лимонен.

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит перметрин в количестве, равном 65% от веса композиции.

14. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит носитель в количестве от примерно 30 до примерно 70% от веса композиции.

15. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве пиретроида содержит перметрин, а в качестве носителя - d-лимонен и простой монометиловый эфир пропиленгликоля, при этом содержание перметрина составляет больше 50% от веса композиции.

16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что она содержит перметрин в количестве 65% от веса композиции.

17. Способ борьбы с заражением животного эктопаразитами, включающий местное нанесение паразитицидной композиции по п.1 или 6.

18. Способ по п.17, в котором животным является собака.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к композициям для борьбы с эктопаразитами. Точнее, настоящее изобретение относится к паразитицидным пиретроид- и пиретринсодержащим композициям, включающим системы растворителей, содержащих простые эфиры гликолей и/или терпены.

Пиретрины являются природными соединениями, экстрагируемыми из цветков тропического вида хризантемы (Pyrethrum cinerariaefolium). Пиретроиды являются синтетическими аналогами пиретринов. И пиретрины, и пиретроиды используют для борьбы с эктопаразитами (например, с блохами, мухами и иксодовыми клещами), заражающими животных, как это описано, например, в патенте США US 4020181. Предпочтительным для этой цели пиретроидом является перметрин.

Для использования пиретроид или пиретрин обычно смешивают с жидким носителем и затем местно наносят на животное, которое необходимо освободить от мух или других эктопаразитов. Предпочтительными носителями являются растворители, которые можно смешать с активным веществом и получить композицию, которую можно вылить на животное. Носители для пиретроидов и пиретринов включают, например, ароматические нефтепродукты, такие как ксилол и толуол, циклогексамин, спирты, кукурузное масло, эвкалиптовое масло и простые эфиры алкилгликолей. В то время как соответствующие предшествующему уровню техники содержащие пиретроиды инсектицидные композиции содержали лишь до 50 мас.% пиретроида, в патенте США US 5236954 раскрыты композиции пиретроидов, в частности композиции перметрина, в которых концентрация перметрина составляла более 50%, что обеспечивалось применением простого эфира алкилгликоля, такого как монометиловый эфир диэтиленгликоля. Инсектицидную композицию, обладающую такой высокой концентрацией активного компонента, можно использовать в небольших, легко наносящихся и все же эффективных дозах.

При концентрациях, составляющих более 50 мас.% активного компонента, местное нанесение делается более удобным и более приемлемым с эстетической точки зрения. Чем выше концентрация, тем меньше доза, необходимая для эффективной борьбы с эктопаразитами. Меньшую дозу можно нанести на относительно небольшой участок кожи и поэтому хозяин не покрывается растворителем. Эта композиция и способ нанесения особенно удобен для обработки домашних животных, таких как собаки, поскольку с животного не капает растворитель и оно не становится липким на ощупь, если сразу после нанесения с ним играют. Такие небольшие дозы можно наносить на животное без предупреждения, что облегчает применение. Хотя композиция наносится в виде одной или большего количества небольших доз на отдельные участки тела животного, пиретроид перемещается и эффективно борется с заражением эктопаразитами почти на всем животном. Таким образом, композиции, содержащие более 50 мас.% пиретроида, обеспечивают многие преимущества, отсутствующие у композиций, в которых максимальная концентрация составляет лишь до 50 мас.% от полной массы композиции.

При более значительных концентрациях активного компонента, таких как, например, раствор перметрина концентрации 65% или более, в композиции не содержится большого количества растворителя, и обнаружено, что пиретроиды и пиретрины могут выкристаллизовываться из раствора при более низких температурах, например, ниже примерно 20°С. Это неблагоприятно, поскольку означает, что концентрация пиретроида или пиретрина в растворе и количество, доступное для нанесения на животное, уменьшается. В соответствии с этим необходима система растворителей, которая предотвращает или сводит к минимуму кристаллизацию пиретроидов или пиретринов при более низких температурах.

Также необходимо разработать композицию, которая обладала бы более продолжительным периодом эффективности, чем обеспечивающийся продуктами, имеющимися в продаже в настоящее время. Продукты, которые эффективны в течение более длительных периодов времени, очевидно, являются желательными, поскольку они экономичнее и требуют более редкого нанесения для обеспечения эффективной защиты.

Настоящее изобретение удовлетворяет такую необходимость путем предоставления материалов и способов для борьбы с заражениями эктопаразитами.

Одно воплощение настоящего изобретения относится к паразитицидной композиции, предназначенной для местного нанесения на животное, которая содержит пиретроид или пиретрин и носитель, причем указанный носитель включает терпен, такой как d-лимонен. В другом варианте осуществления настоящего изобретения носитель также включает простой эфир алкилгликоля. Предпочтительные простые эфиры алкилгликолей включают монометиловый эфир пропиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля и/или монометиловый эфир диэтиленгликоля. Особенно предпочтительные композиции содержат пиретроид или пиретрин в количестве, превышающем 50% от полной массы композиции. Еще более предпочтительными являются композиции, содержащие пиретроид или пиретрин в количестве, равном не менее примерно 65% от полной массы композиции. Предпочтительным пиретроидом является перметрин.

Все ссылки, приведенные в настоящем изобретении, включены в него для ссылки во всей их полноте.

Настоящее изобретение относится к композициям для борьбы с эктопаразитами, которые могут быть обнаружены на животных, в частности домашних животных, включая собак и кошек, но также лошадей, а также животных, поставляющих пищевые продукты, таких как крупный рогатый скот, овцы и свиньи. Композиции можно использовать для обработки эктопаразитов, включая блох, иксодовых клещей, возбудителей чесотки, клещей, комаров, беспокоящих и жалящих мух, вшей, переносчиков болезней человека, а также внутренних паразитов, например, нематод, анкилостом и паразитических червей.

Композиции, соответствующие настоящему изобретению, включают пиретроид или пиретрин и носитель, включающий терпен или производное терпена или комбинацию терпена или производного терпена с другим носителем, таким как простой эфир алкилгликоля. Неожиданно было обнаружено, что, если в качестве носителя использовать терпен, такой как d-лимонен (CAS#5989-27-5; CAS# - номер в базе данных журнала Chemical Abstracts), то кристаллизацию можно свести к минимуму и/или предотвратить. В предпочтительном варианте осуществления носитель включает комбинацию терпена с монометиловым эфиром пропиленгликоля или комбинацию терпена с монометиловым эфиром дипропиленгликоля (CAS#107-98-2). Предпочтительно, чтобы композиция включала от примерно 30 до примерно 70 мас.% терпена или комбинации терпен - простой эфир алкилгликоля.

Пиретроиды, которые можно использовать для осуществления настоящего изобретения, включают перметрин, фенотрин, акринатрин, аллетрин, биоаллетрин, бифентрин, биоресметрин, циклопротрин, циперметрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, цифлутрин, цифенотрин, тралометрин, тралоцитрин, дельтаметрин, эмпентрин, фенпропатрин, кадетрин, праллетрин, пиретрины, ресметрин, слувалинат, тефлутрин, тетраметрин, транс-флутрин, флувинат, флуметрин и фенвалерат. Для использования в настоящем изобретении наиболее предпочтительным пиретроидом является перметрин (CAS#52645-53-1). Перметрин обладает молекулярной массой, равной 391,28 г/моль, и технический перметрин содержит от примерно 25 до 80 мас.% цис-изомера и от примерно 20 до 75 мас.% транс-изомера. Для инсектицидной композиции, соответствующей настоящему изобретению, пригоден технический перметрин и предпочтительно, чтобы он содержал минимальное количество транс-изомера, равное примерно 45 мас.%, и минимальное количество цис-изомера, равное примерно 35 мас.%.

В эктопаразитицидных композициях, соответствующих настоящему изобретению, концентрация перметрина или другого пиретроида обычно составляет от примерно 30 до примерно 95 мас.%, а предпочтительное значение равно не менее примерно 45 мас.%, а еще более предпочтительное - от 50 до 75 мас.%. Остальная часть композиции представляет собой носитель.

В дополнение к d-лимонену для использования в настоящем изобретении пригодны другие терпены, включающие паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858 -пинен, паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858 -пинен, паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858 -мирцен и терпинолен. Кроме того, в качестве носителя или одного из компонентов носителя можно использовать производные терпенов, или терпиноиды. При использовании в настоящем изобретении термины «производное терпена», или «терпиноид», включает спирты терпенов, такие как гераниол, терпинеол и линалоол, альдегиды терпенов, такие как цитронеллаль, и кетоны терпенов, такие как пулегон, которые все пригодны для использования в качестве носителя или одного из компонентов носителя в композициях, соответствующих настоящему изобретению.

Терпен или спирт, альдегид или кетон терпена в композициях, соответствующих настоящему изобретению, можно использовать в качестве единственного жидкого носителя. Альтернативно, носитель может включать комбинацию терпена или производного терпена с другим носителем, таким как простой эфир гексиленгликоля или алкилгликоля. Предпочтительные простые эфиры алкилгликолей включают монометиловый эфир пропиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля и монометиловый эфир диэтиленгликоля. Если используют смесь терпена или производного терпена с простым эфиром алкилгликоля, то предпочтительно, чтобы смесь содержала не менее 10 мас.% терпенового компонента. Предпочтительно, чтобы отношение количества терпена к количеству простого эфира алкилгликоля составляло от примерно 3:1 до примерно 1:3. Более предпочтительно, чтобы отношение количества терпена к количеству простого эфира алкилгликоля составляло от примерно 2:1 до примерно 1:2. В комбинации с терпеном или производным терпена можно использовать другие обычные носители.

Композиции, соответствующие настоящему изобретению, являются эффективными против эктопаразитов и одновременно являются нераздражающими и нетоксичными для хозяина. Поскольку можно приготовить композиции с высокой концентрацией активного компонента, их можно с легкостью наносить в небольших, но эффективных дозах. Особенно эффективный способ нанесения заключается в нанесении композиции на один или большее количество отдельных участков тела хозяина, таком как нанесение небольшого пятна композиции на животное в области его лопаток. Более крупных животных можно обрабатывать, нанося второе пятно композиции в области крестца. Предполагается, что пиретроидный компонент перемещается в течение относительно короткого периода времени и эффективно покрывает всю поверхность тела хозяина. Для нанесения не требуется специальной квалификации, так что владельцы животных могут делать это без помощи работников здравоохранения и без применения специального оборудования.

В настоящую композицию при желании можно прибавлять другие инертные компоненты. Такие компоненты включают вещества, способствующие распределению по поверхности, синергисты, аттрактанты, репелленты, вещества, улучшающие адгезию, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, кондиционеры для шкуры, отдушки, вещества, маскирующие запах, вещества, отбивающие вкус, вещества, придающие блеск шерсти, и окрашивающие вещества. В композицию, соответствующую настоящему изобретению, можно включать дополнительные активные компоненты, такие как другие инсектициды и регуляторы роста насекомых.

Подходящими веществами, способствующими распределению по поверхности, являются жидкости, которые особенно легко сами распределяются по шкуре. Обычно использующимся веществом, способствующим распределению по поверхности, является изопропилмиристат. Желательные характеристики веществ, способствующих распределению по поверхности, которые иногда называют распределяющими маслами, обычно хорошо известны специалистам в данной области техники. Аттрактанты включают феромоны, такие как 2,6-дихлорфенол. Репелленты включают цитронеллол, диэтилтолуимид, диметилфталат и т.п.

Другими инертным компонентами, которые можно использовать в настоящем изобретении, являются вещества, улучшающие адгезию. Вещества, улучшающие адгезию, включают карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и другие производные целлюлозы и производные крахмала, полиакрилаты, альгинаты, желатин, гуммиарабик, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, полиэтиленгликоли, парафины, масла, воски и гидрированное касторовое масло, коллоидную кремниевую кислота и смеси этих веществ.

Композиции, соответствующие настоящему изобретению, обычно не содержат поверхностно-активные вещества, но при желании их можно включать. Поверхностно-активные вещества (представляющие собой эмульгаторы и смачивающие вещества) включают (i) анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, сульфаты простых эфиров жирных спиртов и кислоты и моноэтаноламиновые соли эфиров ортофосфорной кислоты и моно-диалкилполигликолевого эфира, (ii) катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как цетилтриметиламмонийхлорид, (iii) амфофильные поверхностно-активные вещества, такие как динатрий-N-лауриламинодипропионат и лецитин, и (iv) неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как, например, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитанмоноолеат, сорбитанмоностеарат, этиловый спирт, глицеринмоностеарат, полиоксиэтиленстеарат и алкилфенолполигликолевые простые эфиры.

Для предотвращения химического разложения, которое происходит в случае некоторых активных соединений, также можно использовать стабилизаторы, и они включают, например, антиоксиданты, такие как токоферолы, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол и карбодиимиды, например, 2,2,6,6-тетраизопропилдифенилкарбодиимид, и поглотители, такие как эпихлоргидрин. Окрашивающие вещества включают обычные красители, которые растворимы в носителе, соответствующем настоящему изобретению, такие как судан красный и масло золотое желтое.

Для приготовления инсектицидной композиции, соответствующей настоящему изобретению, пиретроид нагревают до 65-80°С, пока содержащие кристаллы не превратятся в жидкость. Затем жидкость перемешивают до однородного состояния. В отдельный не нагретый сосуд помещают жидкий растворитель-носитель. Затем в сосуд прибавляют перметрин. После этого перметрин и растворитель-носитель перемешивают до однородного состояния. В сосуд также можно прибавить добавки, такие как перечисленные выше (например, кондиционеры для шкуры, отдушки, вещества, придающие блеск шерсти, и вещества, способствующие распределению по поверхности) и перемешать с композицией.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения перметрин нагревают примерно до 65°С. В чистую емкость помещают смесь d-лимонена с монометиловым эфиром пропиленгликоля состава 2:1 или 1:2, прибавляют перметрин и перемешивают до однородного состояния. После внесения перметрина в эту простую жидкую смесь эта смесь может служить основой для приготовления композиций местного действия в других физических состояниях. Например, можно прибавить желирующие вещества и получить композиции местного действия в виде гелей и золей. Можно прибавить газы и получить композиции местного действия, которые можно использовать в виде аэрозолей. Для получения мазей и паст к жидкой смеси можно прибавлять другие вещества, использующиеся при составлении композиций.

Инсектицидная композиция, соответствующая настоящему изобретению, пригодна для нанесения на любых млекопитающих, включая человека, лошадей, собак, крупный рогатый скот, жирафов и одомашненных животных, таких как собаки. Поскольку она нетоксична, ее можно наносить на молодых животных, например, в возрасте 3 недель, а также на взрослых животных. Она также эффективна против различных паразитов, включая иксодовых клещей, блох, мух, овечью кровососку и клещей.

Композиция, соответствующая настоящему изобретению, особенно полезна для лошадей и других крупных млекопитающих, поскольку необходимые дозы намного меньше, чем использующиеся в случае пиретроидных композиций, обладающих концентрацией, равной 50 мас.% или ниже. Инсектицидная композиция, соответствующая настоящему изобретению, пригодна для борьбы с артроподами, насекомыми и акаридными эктопаразитами, такими как блохи, иксодовые клещи, мухи, овечья кровососка и клещи. Наиболее предпочтительно использовать ее для борьбы с иксодовыми клещами и блохами у собак.

Композицию можно нанести на животное-хозяина любым способом, пригодным для местного нанесения композиций, например путем нанесения небольших по объему капель жидкой композиции на тело млекопитающего. Одним преимуществом использования высококонцентрированной композиции является то, что необходим лишь небольшой объем. Нанесенная таким образом композиция, видимо, перемещается, и пиретроидный компонент поступает на другие участки тела животного. Этот эффект перемещения или распространения позволяет для борьбы с эктопаразитами наносить пиретроид почти на всю поверхность тела животного.

Композиции, обладающие концентрациями пиретроида, превышающими 50 мас.%, можно расфасовывать в упаковки, содержащие разовую дозу. Например равную одному (1) кубическому сантиметру (см3 ) дозу жидкой композиции, содержащей перметрин и растворитель этанол, можно упаковать в мягкий тюбик объемом 1 см 3. Поскольку в композиции не используются активные органические растворители, такие как ксилол, циклогексанон и толуол, имеется более широкий выбор материалов для тюбика. Емкости, содержащие разовую дозу, делают хранение и удаление более удобным для владельцев животных. Многократные дозы жидких композиций можно упаковать в контейнер емкостью более 1 см3. То, что композиция обладает более высокой концентрацией, приводит к уменьшению необходимого размера контейнеров для многократных доз, а также контейнеров для разовых доз, предназначенных для более крупных животных. Можно с удобством использовать упаковочную систему, описанную в патенте США US 5344018.

Поскольку композиция обладает высокой концентрацией пиретроида, нанесение на животное небольшого количества в виде пятна или полоски будет эффективно для борьбы с заражением насекомыми и паукообразными паразитами у млекопитающих в течение 3-24 часов после нанесения и в течение до 4 недель после нанесения. Этот способ нетоксичен и концентрированная композиция не раздражает шкуру животных. Хотя количество композиции, соответствующей настоящему изобретению, которое необходимо нанести для обеспечения эффективной инсектицидной активности, зависит от размера животного и точной концентрации и способности к выделению конкретной композиции, обнаружено, что объем предпочтительной жидкой композиции, равный 1 см3, эффективен для собак массой менее 15 кг. Равный 1-2 мл объем, предпочтительно содержащий 65 мас.% перметрина выделяет 65-130 мг перметрина. Обнаружено, что для собак массой более 15 кг эффективно наносить 1 см3 композиции, содержащей 65 мас.% перметрина, между лопатками и еще 1 см3 - на корень хвоста. В предпочтительном варианте осуществления на каждый килограмм массы тела хозяина следует наносить примерно 33 мг композиции или более.

Настоящее изобретение более подробно описано в приведенных ниже примерах, которые предназначены только для иллюстрации, поскольку для специалиста в данной области техники должны быть очевидны многочисленные модификации и изменения.

Примеры

Пример 1

 А в
Компонент Содержание, мас.%Количество (г)Содержание мас.% Количество (г)
Перметрин (чистота 95,5%)65,00680,63 65,00680,63
d-Лимонен35,00 319,37*11,55115,50
Монометиловый эфир пропиленгликоля -- 23,45203,87*
 100,001000,00 100,001000,00
*Продукты составлены в расчете на 100% активный компонент. Чистоту учитывали путем прибавления в продукт основного инертного компонента.

В контейнер помещают перметрин, а затем компонент(ы) растворителя. Затем начинают перемешивание и продолжают его в течение 5 мин или пока раствор не станет однородным, при необходимости нагревая для растворения перметрина. Содержимое контейнера упаковывают в стеклянные контейнеры, запаивают и соответствующим образом маркируют.

Пример 2

 А вС
КомпонентСодержание мас.%Количество (г) Содержание, мас.%Количество (г) Содержание, мас.%Количество (г)
Пермерин (чистота 94,6%) 65,0068,7165,00 68,7165,00 68,71
Гераниол 35,0031,29*23,35 23,3517,50 17,5
Монометиловый эфир пропиленгликоля -- 11,657,95**17,50 13,79**
  100,00100,00 100,00100,00100,00 100,00
*Продукты составлены в расчете на 100% активный компонент. Чистоту учитывали путем прибавления в продукт гераниола.
**Эти продукты составлены в расчете на 100% активный компонент. Чистоту учитывали путем прибавления в продукт моноэтилового эфира пропиленгликоля.

Эти композиции готовят способом, указанным в Примере 1.

Пример 3

Проведены исследования для выяснения того, является ли какой-либо растворитель или смесь растворителей лучшим растворителем для перметрина, чем метилкарбитол.

Оценены несколько типов растворителей. Для оценки выбраны растворители, которые обладают лучшей растворяющей способностью при температурах холодильника [4°С] и морозильника [-10°С] и которые утверждены ЕРА (Агентство по охране окружающей среды) к применению для животных (40 C.F.R. §180.1001 (е)).

Исследованный растворитель Изготовитель
Гексиленгликоль [2-метил-2,4-пентандиол] Shell Chemical
Метилкарбитол® [монометиловый эфир диэтиленгликоля]Union Carbide
Dowanol® РМ [монометиловый эфир пропиленгликоля]Dow Chemical
Dowanol® DPM [монометиловый эфир дипропиленгликоля] Dow Chemical
d-Лимонен [1-метил-4-изопропенил-1-циклогексен]Florachem Corp.

Используют растворители, полученные от соответствующих изготовителей или с помощью компании Ashland Chemical.

В каждом из приведенных ниже Примеров 3А-3D перметрин растворяют в растворителе или в смесях растворителей в соответствии со способом Примера 1. Эти растворы разливают в пробирки объемом 100 мл с навинчивающимися колпачками. Эти пробирки помещают в баню с холодной водой и доводят до равновесия при температуре бани. После того как растворы достигают равновесия в бане, в композиции вносят затравочные кристаллы перметрина. Композиции с затравками энергично встряхивают, помещают в баню и оставляют в бане на 24 часа. Затем смотрят, не произошла ли кристаллизация, после этого повторно энергично перемешивают и помещают в баню на дополнительный период времени. После того как произошла дополнительная кристаллизация, отбирают образцы надосадочной жидкости. Образцы надосадочной жидкости анализируют, определяя концентрацию перметрина и соотношение цис/транс-изомеров.

Пример 3А

Для определения относительной растворимости перметрина в разных растворителях используют холодную баню, начальную температуру которой устанавливают равной 25°С. (Водяная баня содержит смесь этиленгликоля с водой, обладающую температурой замерзания ниже -15°С.)

Готовят исходные растворы перметрина концентрации 70%. Делают компенсацию на чистоту перметрина, так что типичное содержание составляет 74,3 мас.% технического перметрина и 25,7 мас.% растворителя.

Если кристаллизации не происходит, то в раствор дополнительно прибавляют перметрин, так чтобы концентрация перметрина составила 75%, и температуру бани понижают до 20°С. При обеих температурах в раствор вносят затравочные кристаллы перметрина. Через 24 часа пробирки осматривают и определяют относительную степень кристаллизации, которая могла произойти в каждом растворе. Если кристаллизация происходит, то из сосудов отбирают образцы надосадочной жидкости и температуру бани понижают до 15°С. Затем образцы анализируют для определения концентраций перметрина и соотношений цис/транс-изомеров. Если некоторые из образцов полностью затвердевают при 15°С, то температуру бани повышают до 17,5°С. Из растворов в гексиленгликоле и метилкарбитоле® (монометиловый эфир диэтиленгликоля) повторно берут образцы для анализа.

Результаты начального исследования (Таблица 1) показывают, что d-лимонен является превосходным растворителем для перметрина, поскольку в растворах в d-лимонене находится меньше кристаллов перметрина. Растворители монометиловый эфир пропиленгликоля и монометиловый эфир дипропиленгликоля лучше растворяют перметрин, чем метилкарбитол®. Обнаружено, что эти два простых эфира хорошо растворяют перметрин, но при исследовании при низких температурах в монометиловом эфире пропиленгликоля обнаружено меньше кристаллов, чем в моно-метиловом эфире дипропиленгликоля (Таблица 3).

ДН - данных нет.

паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858 паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858 паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858

паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858

паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858

Пример 3В

После определения относительной растворимости перметрина в различных чистых растворителях начато второе исследование по определению того, может ли смешивание лучших растворителей привести к увеличению растворимости перметрина в растворе. Исследуют следующие смеси растворителей: монометиловый эфир дипропиленгликоля/d-лимонен и моно-метиловый эфир пропиленгликоля/d-лимонен.

Эти смеси растворителей исследуют при соотношениях 2:1, 1:1, 1:2, а затем - 8:2 и 9:1 (первое число относится к одному их простых эфиров гликоля, а второе число относится к d-лимонену). Концентрации перметрина в этих смесях меняются от 55 до 75 мас.% перметрина. Во всех случаях учитывают чистоту перметрина, так что приведенные выше значения в процентах являются реальными концентрациями перметрина.

Эти растворы перметрина помещают на водяную баню при низких температурах (0, 5, 10, 20 и 25°С) и вносят затравки. Это приводит к насыщенны растворам перметрина в данной смеси растворителей и при конкретной температуре. Затем эти данные используют для установления композиции с наилучшей растворимостью перметрина при низкой температуре.

Исследования смешанных растворителей (таблицы 2-5) показывают, что смеси d-лимонена с любым из простых эфиров гликолей приводят к растворам, в которых перметрин при низких температурах растворяется лучше, чем в каком-либо чистом растворителе, использованном в настоящем исследовании. Эти данные также показывают, что при понижении температуры количество цис-изомера, которое остается в растворе, в смеси d-лимонена с монометиловым эфиром пропиленгликоля и в смеси d-лимонена с монометиловым эфиром дипропиленгликоля больше, чем в любом из этих чистых растворителей.

паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858 паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858

Таблица 4

Растворимость перметрина в смесях простые эфиры гликолей/d-лимонен при 5°С.
  70% перметрина в ПМ*/d-лимонен
d-Лимонена в смеси растворителей, %Транс-изомер, %Цис-изомер, %Всего перметрина, %Отношение изомеров транс/цис
100%45,98 20,0666,05 2,29
67%42,93 25,4068,33 1,69
50%43,83 25,8269,65 1,70
33%44,48 22,8967,36 1,94
0%47,00 17,7964,79 2,64
  65% перметрина в ПМ*/d-лимонен
d-Лимонена в смеси растворителей, %Транс-изомер, %Цис-изомер, %Всего перметрина, %Отношение изомеров транс/цис
100%39,89 23,3362,73 1,71
67%38 26,1364,86 1,48
50%73 24,2264,05 1,65
33%39,82 22,5363,08 1,8
0%40,55 16,2459,51 2,66
  70% перметрина в ДПМ**/d-лимонен
d-Лимонена в смеси растворителей, %Транс-изомер, %Цис-изомер, %Всего перметрина, %Отношение изомеров транс/цис
100%45,98 20,0666,05 2,29
67%43,23 26,1569,38 1,65
50%43,33 25,1668,48 1,72
33%44,17 24,9869,64 1,77
0%47,52 18,0465,56 2,64
  65% перметрина в ДПМ**/d-лимонен
d-Лимонена в смеси растворителей, %Транс-изомер, %Цис-изомер, %Всего перметрина, %Отношение изомеров транс/цис
100%39,89 23,3362,73 1,71
67%38,43 27,1165,55 1,42
50%39,36 25,4764,83 1,55
33%39,40 24,5263,92 1,61
0%42,89 17,6460,53 2,43

Таблица 5

Растворимость перметрина в смесях простые эфиры гликолей/d-лимонен при 10°С.
  70% перметрина в ПМ*/d-лимонен
d-Лимонена в смеси растворителей, %Транс-изомер, %Цис-изомер, %Всего перметрина, %Отношение изомеров транс/цис
100%41,18 28,1269,30 1,46
67%43,87 25,1769,04 1,74
50%44,59 23,8268,40 1,87
33%45,07 22,7467,80 1,98
20%45,56 22,7666,92 1,94
10%45,66 21,0466,70 2,17
0%Данных нетДанных нетДанных нетДанных нет
 65% перметрина в ДПМ**/d-лимонен
d-Лимонена в смеси растворителей, % Транс-изомер, %Цис-изомер, %Всего перметрина, % Отношение изомеров транс/цис
100% 38,3227,56 65,881,39
67%38,1427,82 65,951,37
50%38,95 25,5164,451,53
33%40,13 23,7763,89 1,70
20%39,03 25,3364,35 1,54
10%40,43 21,6562,08 1,87
0%Данных нетДанных нетДанных нетДанных нет
 70% перметрина в ДПМ**/d-лимонен
d-Лимонена в смеси растворителей, % Транс-изомер, %Цис-изомер, %Всего перметрина, % Отношение изомеров транс/цис
100% 41,1828,12 69,301,46
67%44,6223,36 67,981,91
50%44,50 22,2966,702,00
33%45,26 22,1267,38 2,05
20%45,69 22,0267,71 2,08
10%46,10 20,8566,95 2,21
0%46,54 20,0466,58 2,32
  65% перметрина в ДПМ**/d-лимонен
d-Лимонена в смеси растворителей, %Транс-изомер, %Цис-изомер, %Всего перметрина, %Отношение изомеров транс/цис
100%38,32 27,5665,88 1,39
67%39,43 25,5064,92 1,55
50%39,27 25,0464,30 1,60
33%41,55 23,3964,93 1,78
20%40,37 23,1063,46 1,75
10%41,06 20,3661,42 2,02
0%41,29 21,6162,90 1,91
       
*ПМ - монометиловый эфир пропиленгликоля. **ДПМ - монометиловый эфир дипропиленгликоля.

Пример 3С

Третье исследование было предпринято для выяснения того, будет ли наблюдаться увеличенная растворимость при меньших концентрациях перметрина в этих смесях растворителей. Это исследование проведено для смесей растворителей d-лимонена с монометиловым эфиром пропиленгликоля при -15°С. Растворы перметрина концентрации 30% в смесях растворителей d-лимонена с монометиловым эфиром пропиленгликоля готовят и помещают в водяную баню при низкой температуре.

Используют следующие системы растворителей:

100% d-лимонен;

2:1 d-лимонен/монометиловый эфир пропиленгликоля;

1:1 d-лимонен/монометиловый эфир пропиленгликоля;

1:2 d-лимонен/монометиловый эфир пропиленгликоля;

1:4 d-лимонен/монометиловый эфир пропиленгликоля;

100% монометиловый эфир пропиленгликоля.

Температуру устанавливают равной -15°С. Растворы помещают в баню и дают им кристаллизоваться и достичь равновесия. Берут образцы надосадочного раствора и анализируют, определяя концентрацию перметрина и соотношение изомеров.

Результаты этого исследования (таблица 6) показывают, что растворимость перметрина, наблюдающаяся при концентрациях, превышающих 50%, наблюдается при -15°С при этой начальной концентрации перментрина, равной 30%. таким образом, в смешанных растворителях наблюдается увеличенная растворимость цис-изомера при сопоставлении с такой же начальной концентрацией в любом из растворителей в чистом виде при более низкой температуре, равной -15°С. Это увеличение для цис-изомера приводит к увеличению общей растворимости перметрина в этих смесях растворителей, даже если оказывается, что общая растворимость перметрина при этой температуре меньше начальных 30%.

Таблица 6
d-Лимонена в композиции, %Перметрина в растворе, %Отношение транс/цис изомеров
10025,93 2,05
67 27,511,66
5027,201,75
3325,52 2,05
2024,78 2,33
0 23,572,83

Пример 3D

Задачей этого исследования являлось определение растворимости перметрина при 20°С. Готовят 70% раствор перметрина в монометиловом эфире пропиленгликоля. Берут образцы технического перметрина и исходного 70% раствора для определения концентрации перметрина и соотношения транс/цис. Раствор помещают в баню и непрерывно перемешивают. Температуру бани понижают до 0°С. После того как в растворе произойдет кристаллизация, температуру бани повышают до 20°С и при перемешивании взвеси дают дойти до равновесия в течение 3 дней. После этого в последовательные дни берут образцы надосадочной жидкости. Кристаллы отделяют от слоя жидкости фильтрованием и кристаллы промывают петролейным эфиром. Все полученные образцы надосадочной жидкости и кристаллов анализируют, определяя общее содержание перметрина и соотношение изомеров. Кристаллы промывают, удаляя остаток раствора, который мог загрязнить их и повлиять на результаты анализа.

Результаты этого исследования приведены в таблице 7. Эти данные показывают, что перметрин обладает хорошей растворимостью в монометиловом эфире пропиленгликоля. Однако, как обнаружено для всех растворов перметрина, цис-изомер кристаллизуется и осаждается из раствора, если температура является достаточно низкой. Результаты этого эксперимента показывают, что при 20°С растворимость перметрина превышает 70%, но соотношение изомеров смещается в сторону транс-изомера, а цис-изомер при этой температуре удаляется из раствора.

Таблица 7
 Содержание перметрина, % Отношение транс/цис изомеров
Анализ технического перметрина96,89 1,34
Начальный анализ 70% раствора 72,861,34
Анализ после установления равновесия 72,931,41
На 2-й день после установления равновесия72,96 1,41
Анализ кристаллов 100% цис-изомера0

Результаты, полученные в Примерах 3А-3D при низких температурах, показывают, что наибольшей является растворимость перметрина в d-лимонене. Порядок уменьшения растворимости в исследованных растворах таков:

(a) d-лимонен,

(b) монометиловый эфир пропиленгликоля,

(c) монометиловый эфир дипропиленгликоля,

(d) монометиловый эфир диэтиленгликоля,

(e) 2-метил-2,4-пентандиол (гексиленгликоль).

В системах смешанных растворителей цис-изомер пиретрина обнаруживает необычное и неожиданное повышение растворимости при этих температурах. При концентрациях ниже 50% продолжает наблюдаться увеличение растворимости пиретрина в смешанных растворителях по сравнению с его растворимостью в этих же растворителях по отдельности.

Растворимость перметрина в монометиловом эфире пропиленгликоля превышает 70%, но цис-изомер кристаллизуется при 0°С и остается кристаллическим при 20°С при концентрации перметрина в растворе, составляющей примерно 70%.

Транс-изомер перметрина обладает очень хорошей растворимостью в этих выбранных растворителях. Цис-изомер в этих смесях растворителей обладает повышенной растворимостью по сравнению с растворами в чистых растворителях.

Пример 4

Оценена эффективность 65% перметрина в 5 растворителях и смесях растворителей. Шесть собак (3<15 кг и 3паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858 15 кг) случайным образом разделяют на следующие 7 групп обработки.

Группа обработкиКомпозиция
165% перметрин в d-лимонене
2 65% перметрин в смеси (2:1) d-лимонена с Dowanol® ПМ (монометиловый эфир пропиленгликоля)
3 65% перметрин в смеси (1:1) d-лимонена с Dowanol® ПМ
465% перметрин в смеси (1:2) d-лимонена с Dowanol® ПМ
565% перметрин в Dowanol® ПМ
665% перметрин в метилкарбитол® (инсектицид для собак Defend EXspot®)
7Контроль (без обработки).

Каждая группа обработки включает 3 собак с массой <15 кг и 3 собак с массой паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858 15 кг. Каждая собака с массой <15 кг получает 1,0 мл исследуемой композиции, которую наносят на шкуру спинной части шеи. Каждая собака с массой паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858 15 кг получает 2,0 мл исследуемой композиции, причем 1,0 мл наносят на шкуру спинной части шеи и 1,0 мл наносят на шкуру верхней части хвоста.

Блох (100 некормленных взрослых кошачьих блох, Ctenocephalides felis) наносят на каждую собаку в дни исследования -6, -1, 4, 11, 18, 25 и 32. Иксодовых клещей (50 некормленных взрослых Amblyomma americanum) наносят на каждую собаку в дни исследования -1, 3, 9, 16, 23 и 30. Блох подсчитывают в дни исследования 3, 7, 14, 21, 28 и 35. Иксодовых клещей находят, подсчитывают и удаляют с собак. Затем собак вычесывают с помощью сверхчастого гребня для блох и живых блох удаляют и подсчитывают, вычесывая каждую собаку в течение не менее 5 мин или до тех пор, пока не перестанут обнаруживаться живые блохи или иксодовые клещи.

Люди, проводящие подсчеты блох и иксодовых клещей, работают "вслепую", не зная, к какой группе относится каждая собака. После обработки всеми композициями признаки кожного раздражения не обнаруживаются.

Эффективность оценивают с помощью формулы Эббота для среднего геометрического:

паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858

Эффективность различных композиций по отношению к Ctenocephalides felis охарактеризована в таблице 8.

Таблица 8
РастворительЭффективность, % (блохи)
  День 3День 7День 14День 21День 28 День 35
d-Лимонен 90100 1009088 49
ПМ/d-l1:2 9598100 969863
ПМ/d-l 1:190 9910095 9775
ПМ/d-l 2:190100 999895 81
Dowanol® ПМ 94100100 999881
Метилкарбитол89 1009896 48Прекращено
Контроль(81)(82) (81)(80) (82)(77)
ПМ=Dowanol ПМ (монометиловый эфир пропиленгликоля)

d-l=d-лимонен

() - указывает среднее геометрическое количество паразитов на кон-трольную собаку(n=6)

Композиции, содержащие Dowanol® ПМ, обнаруживают начальную эффективность, равную 90-95%, в течение 3 дней после обработки. Высокие уровни эффективности (93-100%) для композиций, содержащих Dowanol® ПМ, наблюдаются в течение 28 дней после обработки, а через 35 дней после обработки эффективность снижается до 63-81%. Между разными композициями, содержащими Dowanol® ПМ, не обнаруживается статистически значимых различий логарифмов среднего количества блох в расчете на одну собаку (р>0,05).

Композиция перметрина, содержащая только d-лимонен, обладает профилем эффективности, сходными с профилем для композиций Dowanol® ПМ, но через 4 недели эффективность снижается до 88%. Логарифм среднего количества блох в расчете на одну собаку для перметрина в композиции с d-лимоненом через 5 недель после обработки не обнаруживает статистически значимого отличия от контроля (р>0,05).

В отличие от этого начальная эффективность 65% перметрина в метилкарбитоле (инсектицид для собак Defend® EXspot®) по отношению к блохам через 3 дня после обработки составляет примерно 90%. Однако через 4 недели после обработки логарифм среднего количества блох в расчете на одну собаку в случае обработки 65% перметрином в метилкарбитоле не обнаруживает статистически значимого отличия (р>0,05) от контроля.

Иксодовых клещей Lone star (Amblyomma americanum) подвергают обработке композициями с перметрином в течение 3 дней (подсчет через 3 дня), 4 дней (подсчет через 7 дней) или 5 дней (подсчет через 14, 21 и 28 дней). Как показано в таблице 9, через 3 дня были уничтожены примерно 58% иксодовых клещей (диапазон: 49-65%), обработанных различными композициями перметрина. Почти все иксодовые клещи, обработанные различными композициями в течение 4 или 5 дней, были уничтожены в течение 2 недель после обработки собак. Эффективность композиций с Dowanol® ПМ и d-лимоненом снизилась примерно до 87% (диапазон: 78-94%) через 3 недели после обработки и далее примерно до 62% (диапазон: 45-72%) через 4 недели после обработки.

Через 3 недели после обработки эффективность композиций Dowanol® ПМ, Dowanol® ПМ/d-лимонен 2:1 и Dowanol® ПМ/d-лимонен 1:1 по отношению к иксодовым клещам lone star составляет 88, 94 и 88% соответственно. Однако эффективность композиций Dowanol® ПМ и Dowanol® ПМ/d-лимонен 1:1 через 3 недели после обработки статистически значимо не отличается от 90%.

Через 4 дня после обработки иксодовых клещей композицией для собак (подсчет через 7 дней) эффективность композиций с метилкарбитолом® по отношению к иксодовым клещам lone star составляет 98%. Эффективность снижается до 87% через 2 недели после обработки собак. Однако равная 87% эффективность, наблюдавшаяся через 2 недели после обработки собак, статистически значимо не отличается от 90% (р>0,10).

Таблица 9
РастворительЭффективность, % (Иксодовые клещи Lone Star)
  День 3День 7 День 14День 21День 28
d-Лимонен 659697 8846
ПМ/d-l 1:25999 917864
ПМ/d-l 1:161 989588* 59
ПМ/d-l 2:1 579787 9468
Dowanol® ПМ5695 9888*72
Метилкарбитол49 9887* 788
Контроль (31)(27) (22)(29)(21)
ПМ=Dowanol® ПМ (монометиловый эфир пропиленгликоля)

d-l=d-лимонен

() - указывает среднее геометрическое количество паразитов на контрольную собаку(n=6)

* указывает, что эффективность (%) статистически значимо не отличается от 90% (р>0,10).

Пример 5

В этом исследовании на собаках сопоставлена длительность эффективного воздействия различных инсектицидных композиций по отношению к кошачьим блохам, Ctenocephalides felis, и коричневым иксодовым клещам собак, Rhipicephalus sanguineus при нанесении в виде пятна в полевых условиях.

Сорок собак обоих полов различных пород массой от 2,2 до 31,5 кг случайным образом разделяют на группы по 10 собак в каждой. Четыре группы обработки являются следующими:

65% перметрин в 35% Dowanol® ПМ (монометиловый эфир пропиленгликоля).

Отрицательный контроль: необработанные собаки.

Положительный контроль: Defend®EXspot® (65% в метил карбитоле).

65% перметрин в (1:1) 35% Dowanol® ПМ и d-лимонене.

В день 0 каждую собаку групп 1, 3 и 4 обрабатывают один раз. Каждая собака массой <15 кг получает 1,0 мл исследуемой композиции (местное нанесения пятна инсектицида), наносимой на шкуру спины собаки между лопатками. Каждая собака массой паразитицидные композиции и способы их применения, патент № 2302858 15 кг получает 2,0 мл исследуемой композиции, причем 1,0 мл наносят на шкуру спины собаки между лопатками и 1,0 мл наносят на шкуру спины собаки перед корнем хвоста.

Собак заражают с помощью 100 взрослых некормленных блох (обоих полов) и 50 взрослых некормленных коричневых иксодовых клещей (обоих полов) в дни исследования -5, -1, 5, 12, 19, 26, 33 и 40.

Блох и иксодовых клещей подсчитывают и удаляют через 2 дня после обработки и еженедельно 2 дня после каждого заражения. Иксодовых клещей находят, подсчитывают и удаляют с собак. Затем собак вычесывают с помощью сверхчастого гребня для блох и живых блох удаляют и подсчитывают, вычесывая каждую собаку в течение не менее 5 мин или до тех пор, пока не перестанут обнаруживаться живые блохи. Люди, проводящие подсчеты блох и иксодовых клещей, работают «вслепую», не зная, к какой группе относится каждая собака. Работу «вслепую» обеспечивается двумя людьми: один забирает собаку из группы и приносит для осмотра вторым человеком-исследователем.

Состояние здоровья собак проверяют ежедневно и проверяют наличие признаков болезни или побочных реакций. При каждом заражении участки обработки осматривают и проверяют наличие признаков раздражения.

Эффективность оценивают с помощью формулы Эббота (см. Пример 4). Результаты приведены в таблицах 10 и 11.

Таблица 10
РастворительЭффективность, % (кошачьи блохи)
  День 2День 7День 14День 21День 28 День 35День 42
ПМa 93,199,199,0 99,596,2 94,182,2
ПМ/d-l b 1:193,098,4 96,792,4 74,964,6-
МСc 91,598,399,2 94,592,4 83,968,6

Таблица11
РастворительЭффективность, % (коричневые собачьи иксодовые клещи)
 День 2День 7День 14День 21 День 28День 35 День 42
ПМa 85,499,3 99,195,392,6 13,491,7
ПМ/d-lb 1:1 89,499,6100 98,491,890,0 75,5
МС c10098,6 98,895,0 94,394,391,7
а - монометиловыи эфир пропиленгликоля

b - d-лимонен

с - метилкарбитол

Высокая степень эффективности по отношению к блохам, обеспечивающаяся при использовании комбинации растворителей, сохраняется в течение 21 дня после обработки и неожиданно снижается между 21-м и 28-м днями. Аналогичным образом, в этом примере высокая степень эффективности по отношению к коричневым иксодовым клещам, обеспечивающаяся при использовании комбинации растворителей, сохраняется в течение 35 дней после обработки, а затем постепенно снижается. Результаты, приведенные в таблицах 8-11, показывают, что для перметрина применение комбинации растворителей в дополнение к преимуществую растворимости при низкой температуре обеспечивает эффективную борьбу с эктопаразитами.

Как должно быть понятно специалисту в данной области техники, в настоящее изобретение можно внести множество модификаций и изменений без отклонения от его объема и сущности. Описанные в настоящем изобретении конкретные варианты осуществления приведены только для примера и подразумевается, что изобретение ограничивается только прилагаемой формулой изобретения совместно со всеми ее эквивалентами.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2302858

patent-2302858.pdf

Класс A61K31/015  карбоциклические

мазь, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2519133 (10.06.2014)
композиция на основе диацетата бетулина -  патент 2517157 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2516952 (20.05.2014)
способ лечения кровоизлияний сетчатки глаза и стекловидного тела -  патент 2513473 (20.04.2014)
противоишемическое средство -  патент 2499593 (27.11.2013)
средство с 5-аминосалициловой кислотой кверцетином и экстрактом прополиса, обладающее антиоксидантной активностью -  патент 2498810 (20.11.2013)
имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов -  патент 2476209 (27.02.2013)
ранозаживляющее средство -  патент 2475259 (20.02.2013)
фармакологическая антимикробная композиция пролонгированного действия -  патент 2463066 (10.10.2012)
способ получения бетулиновой кислоты -  патент 2463041 (10.10.2012)

Класс A61K31/215  карбоновых кислот

концентрат эсмолола -  патент 2493824 (27.09.2013)
способ лечения аллергии, способ лечения астмы, способ снижения риска развития инфекции и способ лечения состояния, характеризующегося дисбалансом содержания цитокинов типов 1 и 2, посредством -гидрокси- -метилбутирата -  патент 2469719 (20.12.2012)
фармацевтическая композиция, содержащая производное пиразина, и способ применения производного пиразина в комбинации -  патент 2463051 (10.10.2012)
бициклическое производное гамма-аминокислоты -  патент 2446148 (27.03.2012)
композиции и способы для сохранения функции головного мозга -  патент 2437656 (27.12.2011)
2-(1'-гидрокси-4'-изопропенил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноат, обладающий фунгицидным и противовоспалительным действием -  патент 2431479 (20.10.2011)
суспензии кристаллических пиримидиновых нуклеозидных производных в капсулах -  патент 2428972 (20.09.2011)
способ послеоперационного ведения больных после радиохирургического лечения опухолеподобных поражений и доброкачественных новообразований слизистой оболочки полости рта -  патент 2424816 (27.07.2011)
способ лечения и профилактики отравлений фосфорорганическими инсектицидами (фои) -  патент 2415668 (10.04.2011)
сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты -  патент 2409557 (20.01.2011)
Наверх