1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека

Формула изобретения

1. 1-Оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1

где R¹, R² и R⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, алкила; R³ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила, циклоалкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламиногруппой, исключая 2-(4- хлорбензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-метил-4-изохинолинкарбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-этил-4-изохинолинкарбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-пропил-4-изохинолинкарбоновую кислоту и 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-оксо-2-бензил-4-изохинолинкарбоновую кислоту.

2. Соединения по п.1, представляющие собой цис-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.1 или транс-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.2:

где R¹, R² , R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

3. 4-Карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины общей формулы

где R¹, R² , R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение:

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, или R ⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны,образуют возможно замещенный азагетероцикл.

4. Соединения по п.3, представляющие собой цис-4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины общей формулы 2.1 или транс-4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.2:

где R¹, R² , R³, R⁴, R ⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение.

5. Способ получения 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновых кислот по п.1 или 2 взаимодействием индол-3-илметиленаминов общей формулы 3 и гомофталевых ангидридов общей формулы 4 в среде органического растворителя

где R¹, R² , R³, R⁴ имеют вышеуказанное значение.

6. Способ получения 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по п.3 или 4 превращением 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновых кислоты общей формулы 1, 1.1 или 1.2 под действием соответствующих реагентов, в том числе хлористого тионила или 1,1 -карбонилдиимидазола, в соответствующие производные 5(а,b,с) и взаимодействием последних с аминами общей формулы 6 в среде органического растворителя:

где R¹, R² , R³, R⁴, R ⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение;

R⁸ представляют собой С1 или 1-имидазолил.

7. Комбинаторная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, состоящая из 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, общей формулы 2 по п.3.

8. Фокусированная библиотека для поиска физиологически активных соединений- лидеров, содержащая, по крайней мере один 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин общей формулы 2 по п.3.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, к созданию новых комбинаторных и фокусированных библиотек, способам их получения и применения.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам, комбинаторной и фокусированной библиотекам на их основе, а также способам их получения и применения.

Существует большое количество физиологически активных соединений-лидеров и лекарств, молекулы которых включают 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолиновый фрагмент. Достаточно сослаться на базу «EnsembleR» фирмы Prous Science (www.prous.com), содержащую описание более 130000 биологически активных соединений, среди которых более 150 веществ, представляют собой различные замещенные 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, обладающие широким спектром активности, главным образом связанной с пептидомиметическими свойствами этой гетероциклической системы. Особенно ярко эти свойства проявляются у 1-оксо-3-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамидов, в ряду которых найдены потенциальные противоопухолевые агенты, способные вызывать апоптоз как посредством активации каспаз (соединение A [Pararajasingham, К., Gangloff, A.R., Litvak, J., Sperandio, D. (Celera Genomics) 3,4-Dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis. WO 2004004727 January 15, 2004]), так и блокируя взаимодействие проапоптических полипептидов tBid и Bcl-xL (соединение В [Kataoka, К., Shimizu, H., Nishitoba, Т., Takahashi, M. Compounds having Bcl-2 inhibitory activity and screening method of the compounds. JP 2003313168 November 6, 2003]). Среди соединений этого класса найдены также эффективные антагонисты пептидэргического нейротензинового GPCR-рецептора NT-2, являющиеся потенциальными анальгетиками (соединение С [Meier, H., Wirtz, S.-N., Griebenow, N., Kalthof, В., Spreyer, P. (Bayer AG) Tetrahydroisochinolines, their production and the use there of as analgesics. US 2005049240 March 3, 2005]), и антагонисты HDM2, обладающие антиканцерогенными свойствами [L.Weber, РСТ/ЕР2006/002471, Publ. WO2006/097323 September 21, 2006].

Следует отметить, что до настоящего времени были известны лишь несколько представителей азагетероциклов, включающих фрагмент 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, а именно: 2-(4-хлорбензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота [L.Weber, PCT/EP2006/002471, Publ. WO2006/097323 September 21, 2006], метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(метил или бензил)-4-изохинолинкарбоновой кислоты [Терентьев П.В. и др. ХГС, 1980, (10), 1395-1397. Koleva M. Et. Al. Godishnic na Sofiiskiya Universitet "Sv. Kliment Okhridsky", Khimicheski Fakultet, 1998, 90, 211-219; Stanoeva E. et al. Yzvestiya po Khimiya, 1981, 14(1), 63-67; Khaimova M. et al. ComptesRendos des seances de l Academie des Sciences, Series C. Sciencnes Chimiques, 1977, 285(10), 353-356], метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-этил-4-изохинолинкарбоновой кислоты [Khaimova M. et al. ComptesRendos des seances de l Academie des Sciences, Series C. Sciencnes Chimiques, 1977, 285(10), 353-356], метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(пропил или фенил)-4-изохинолинкарбоновой кислоты [Терентьев П.В. и др. ХГС, 1980, (10), 1395-1397], 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(метил, этил, пропил или бензил)-4-изохинолинкарбоновая кислота [Khaimova M. et al. ComptesRendos des seances de l Academie des Sciences, Series C. Sciencnes Chimiques, 1977, 285(10), 353-356].

Учитывая высокий потенциал физиологической активности замещенных 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов, актуальным является разработка новых 1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов, комбинаторных и фокусированных библиотек, включающих эти соединения, способов их получения и применения.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные азагетероциклы, включающие фрагмент 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов, которым свойственна физиологическая активность, комбинаторную библиотеку, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота, значение которой определено в данном разделе. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.

«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической С-Н связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил. анелированные гетероарилгетеоциклил, анелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил.

«Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь.

Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано;

гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G ¹G²N-, G¹G ²NC(=O)-, G¹G² NSO₂-, где G¹ и G ² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G¹ и G² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G ¹ и G² 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил.

Предпочтительными алкенильными группами являются:

этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогексилбутенил.

«Алкенилокси» означает алкенил-О-группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенилоксигруппами являются аллилокси и 3-бутенилокси.

«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-О-алкилгруппу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G ¹G²NC(=O)-, G¹ G²NC(=S)-, G¹G ²NSO₂-, где G¹ и G² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G¹ и G ² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G¹ и G² 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G ¹G²NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Алкилоксиалкил» означает алкил-О-алкилгруппу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.

«Алкилтио» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.

«Алкокси» означает алкил-О-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.

«Алкоксикарбонил» означает алкил-О-С(=О)-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.

«Алкоксикарбонилалкил» означает алкил-О-С(=О)-алкилгруппу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил и метокси-карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.

«Аминогруппа», означает G¹G ²N-группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» G¹ и G², значение которых определено в данном разделе, например, амино (H ₂N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.

«Аминокислота» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие - или -аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются -аминокислоты и могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.

«Аннелированный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «аннелирован», имеют как минимум два общих атома.

«Аннелированный арилгетероциклоалкенил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкенил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1Н-2-оксохинолинил, 2Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п.

«Аннелированный арилгетероциклоалкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,3-бензодиокол и т.п.

«Аннелированный арилциклоалкенил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафталин, инден и т.п.

«Аннелированный арилциклоалкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил и т.п.

«Аннелированные гетероарилалциклоалкенил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Н-бенимидазолил и т.п.

«Аннелированные гетероарилциклоалкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бенимидазолил и т.п.

«Аннелированные гетероарилгетероцикленил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п.

«Аннелированные гетероарилгетероциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-нирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п.

«Аралкенил» означает арил-алкенилгруппу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенилгруппой.

«Аралкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил.

«Аралкиламино» означает арил-алкил-NH-группу, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.

«Аралкилсульфинил» означает аралкил-SO-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкилсульфонил» означает аралкил-SO₂-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкилтио» означает аралкил-S-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкокси» означает аралкил-О-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкильными группами.

«Аралкоксиалкил» означает аралкил-О-алкил-группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил.

«Аралкоксикарбонил» означает аралкил-О-С(=О)-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.

«Аралкоксикарбонилалкил» означает аралкил-О-С(=О)-алкилгруппу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Арилкарбамоил» означает арил-NHC(-О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилокси» означает арил-О-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксигрупп являются фенокси и 2-нафтилокси.

«Арилоксикарбонил» означает арил-О-С(=О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нафтоксикарбонил.

«Арилсульфинил» означает арил-SO-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилсульфонил» означает арил-SO ₂-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилтио» означает арил-S-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтиогрупп являются фенилтио и 2-нафтилтио.

«Ароиламино» означает ароил-NH-группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.

«Ароил» означает арил-С(=О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- и 2-нафтоил.

«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил.

«Ароматический цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2) -электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют -электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

«Ацил» означает Н-С(=О)- или алкил-С(=О)-, циклоалкил-С(=О)-, гетероциклил-С(=О)-, гетероциклилалкил-С(=О)-, арил-С(=О)-, арилалкил-С(=O)- или гетероарил-С(=О)-, гетероарилалкил-С(О)-группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.

«Ациламино» означает ацил-NH-группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.

«Бифункциональный реагент» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например 2-формилбензойная кислота, 2-(2-оксо-этилкарбамоил)-бензойная кислота, 2-(3-формил-тиофен-2-ил)-бензойная кислота или 2-(2-формилфенил)-тиофен-3-карбоновая кислота.

«1,2-Винильный радикал» означает -СН=СН-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значения которых даны в данном разделе.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром.

«Гетероаннелированный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.

«Гетероаралкенил» означает гетероарил-алкенилгруппу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п.

«Гетероаралкил» означает гетероарил-алкилгруппу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероаралкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п.

«Гетероаралкилокси» означает гетероарилалкил-О-группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероаралкилоксигрупп являются 4-пиридилметилокси, 2-тиенилметилокси и т.п.

«Гетероароил» означает гетероарил-С(=О)-группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.

«Гетероарилсульфонилкарбамоил» означает гетероарил-SO₂-NH-C(=O)-группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.

«Гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом, значение которых определены в данном разделе. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.

«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

«Гетероциклилокси» означает гетероциклил-О-группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

«Гидроксиалкил» означает НО-алкил-группу, в которой алкил определен в данном разделе.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбоксильный», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.

«Заместитель алкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определены в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G ²N-, G¹G²NC(=O)-, G¹G²NSO ₂-, где G¹ и G² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G¹ и G² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G ¹ и G² 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G ¹G²NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей алкильных» определено в данном разделе.

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.

«Заместитель карбамоильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G ¹G²N-, G¹G ²NC(=О)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбомаильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N-, G ¹G²NC(=О)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей карбамоильных» определено в данном разделе.

«Заместитель карбоксильный» означает заместитель, присоединенный к кислороду карбоксильной группы, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбоксильный представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N-, G ¹G²NC(=О)-алкил аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбоксильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N-алкил, G¹G²NC(=О)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Заместитель нуклеофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, глоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, G¹G ²N-, G¹G²N-алкил-, G¹G²NC(=O)- или G ¹G²NSO₂-, где G¹ и G² представляют собой независимо друг от друга водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель G¹G²N-, в котором один из G¹ и G² может быть ацил или ароил, а значение другого из G¹ и G² определено выше, или «заместителями циклической системы» являются G¹G ²NC(=O)- или G¹G² NSO₂-, в котором G¹ и G² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через G¹ и G ² 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкоксикарбонил, алкокси, галоген, арил, аралкокси, алкил, гидрокси, арилокси, нитро, циано, алкилсульфонил, гетероарил или G ¹G²N-. Если циклическая система является насыщенной или частично насыщенной, то «заместитель циклической системы» может иметь значение метилен (СН₂ =), оксо (O=) или тиоксо (S=).

«Заместитель электрофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.

«Защитная группа» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C_1-C ₇ алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный С_1-С ₇ алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др.

«Защищенный первичный или вторичный амин» означает группу формулы G¹G ²N-, в котором один из G¹ и G ² представляет собой защитную группу PG, а значение другого из G¹ и G² представляет собой водород, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарил циклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.

«Инертный заместитель» (или «не мешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционноспособный радикал включая, но не ограничивая С₁-С₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, С ₁-С₇ алкокси, С₇ -С₁₂ аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, С₇-С₁₂ гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, С ₇-С₁₂ алкарил, С₃ -С₁₀ циклоалкил, С₃ -С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С₂- С ₁₂ алкоксиалкил, С₂-С ₁₀ алкилсульфинил, С₂-С ₁₀ алкилсульфонил, (CH₂) _m-O-(C₁-C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C ₁-С₇ алкил)_n , арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются С₁-С ₇ алкил, C₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, С ₇-C₁₂ аралкил, С₇ -С₁₂ алкарил, С₃-С ₁₀ циклоалкил, С₃-С ₁₀ циклоалкенил, замещенный инертными заместителями С ₁-С₇ алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (СН₂) _m-О-(С₁-С₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C ₁-С₇ алкил)_n , арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.

«Карбамоил» означает G¹G²NC(=O)-группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей карбамоильных» G¹ и G ², включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Карбамоилазагетероцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве «заместителя циклической системы», по крайней мере, одну карбамоильную группу. Значение «азагетероцикл», «заместитель циклической системы» и «карбамоильная группа» определены в данном разделе.

«Карбокси» означает НОС(=О)- (карбоксильную) группу.

«Карбоксиалкил» означает НОС(=О)-алкилгруппу, в которой значение алкил определено в данном разделе.

«Карбоцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими. Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, спиро[2.2]пентан), в случае двух - разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бицикло[3.3.1]нонан), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть «насыщенными», например, как циклогексан, или «частично насыщенными», например, как тетралин.

«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

«Метиленовый радикал» означает -СН₂-группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определены в данном разделе.

«Неароматический цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных С=С или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или пиперидеин.

«Ненатуральная аминокислота» означает аминокислоту не нуклеиновой природы (codon). Примерами ненатуральных аминокислот могут служить D-изомеры натуральных -аминокислот, аминомасляная кислота, 2-аминомасляная кислота, -аминомасляная кислота, N- -алкилированные аминокислоты, 2,2-диалкил- -аминокислоты, 1-амино-циклоалкилкарбоновые кислоты, -аланин, 2-алкил- -аланины, 2-циклоалкил- -аланины, 2-арил- -аланины, 2-гетероарил- -аланины, 2-гетероциклил- -аланины и (1-амино-циклоалкил)-уксусные кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.

«Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.

«Необязательно замещенный радикал» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.

«Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный, неконденсированной цикл, значения которых определены в данном разделе.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

«1,3-Пропиленовый радикал» озачает -СН₂ -СН₂-СН₂-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.

«Соединение-лидер» («лидер») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.

«Соединение-хит» («хит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.

«Сульфамоильная группа» означает G¹G²NSO ₂-группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» G¹ и G², значения которых определены в данном разделе.

«Сульфонил» означает G³-SO₂-группу, в которой G³ представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Темплейт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку».

«Тиокарбамоил» означает G¹ G²NC(=S)-группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей тиокарбамоильных» G¹ и G², включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Циклоалкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или G ¹G²N, значение которых определено в данном разделе.

«Циклоалкилкарбонил» означает циклоалкил-С(=О)-группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.

«Циклоалкокси» означает циклоалкил-О-группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

«Фрагмент» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку.

«1,2-Этиленовый радикал» означает -СН ₂-СН₂-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.

Целью настоящего изобретения являются новые азагетероциклы, включающие фрагмент 1-оксо-3-(1H-индол-3ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, способ их получения и применения.

Поставленная цель достигается 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновыми кислотами общей формулы 1:

где: R¹, R ² и R⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из группы водорода, алкила; R³ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила, циклоалкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламиногруппой, за исключением 3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-(4-хлорбензил)-изохинолин-4-карбоновой кислоты, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(метил, этил, пропил или бензил)-4-изохинолинкарбоновой кислоты.

Согласно изобретению более предпочтительными 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновыми кислотами являются цис-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.1 или транс-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.2:

где: R¹, R ², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

Поставленная цель достигается также 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинами общей формулы 2:

где: R¹, R ², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкила или алкила возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, или R⁵ и R ⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл.

Согласно изобретению более предпочтительными 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинами являются цис-4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.1 и транс-4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.2:

где: R¹, R ², R³,R⁴, R ⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение.

Согласно изобретению 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1, 1.1 или 1.2 получают взаимодействием индол-3-илметиленаминов общей формулы 3 и гомофталевых ангидридов общей формулы 4 в среде органического растворителя по схеме 1.

где: R¹, R ², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

Согласно изобретению 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2, 2.1 или 2.2 получают из 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1 или 1.2, превращением последних в соответствующие производные общей формулы 5(а,b,с), например, под действием хлористого тионила в хлорангидриды или под действием карбодиимидазола в имидазолиды, и последующим взаимодействием этих производных 5(а,b,с) с аминами общей формулы 6 в среде органического растворителя.

где: R¹, R ², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение;

R⁸ представляет собой С1 или 1-имидазолил.

Объектом данного изобретения является также комбинаторная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, состоящая из 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов общей формулы 2.

Объектом данного изобретения является также фокусированная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, один 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин общей формулы 2.

Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и комбинаторной библиотеки и испытаний их биологической активности. Структуры полученных соединений подтверждались данными хроматографического и спектрального анализов. Представленные примеры, иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. Общий способ получения 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1, 1.2 и их комбинаторной библиотеки.

К раствору 0,49 моль индол-3-илметиленамина 3 в 1 л ацетонитрила прибавляют при перемешивании 0,49 моль гомофталевого ангидрида 4 при температуре не выше 50°С. Полученный раствор перемешивают 1 час, охлаждают до 10-15°С, осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают с выходом 55-75% 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновую кислоту общей формулы 1, представляющую собой смесь цис-изомера 1.1 и транс-изомера 1.2, которую разделяют на отдельные изомеры перекристаллизацией или превращают в транс-изомер кипячением в уксусной кислоте, в том числе: 1-оксо-2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1 (1), LCMS m/z 441 (М+1), ¹Н NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 13.27-12.21 br.s. (1Н); [10.98 s., (A), 10.90 br.s., (В)], (1Н); [8.10 d (J=7.3 Hz), (A), 8.00 br.s., (В)], (1Н); 7.70-6.60 m (11H); 5.99 s (2H); [5.50 s (В), 5.33 d (J=5.8 Hz), (A)], (1H); [5.30 d (J=15.4 Hz) (B), 5.21 d (J=15.4 Hz), (A)], (1H); [4.60 d (J=5.8 Hz), (A), 4.15 s (В)], (1Н); [3.80 d (J=15.4 Hz), (B), 3.72 d (J=15.4 Hz), (A)], (1H) {A:В˜80:20}; цис-1-оксо-2-метил-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(1), выход 56%, т.пл. 221-223°С, LCMS m/z 321(М+1), ¹Н NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 13.03-11.86 br.s. (1H); [10.70 s (A*)(* Здесь и далее (А) отмечен сигнал цис-изомера.), 10.60 s (В**)(** Здесь и далее (В) отмечен сигнал транс-изомера)], (1Н); [8.07 d (J=7.3 Hz), (А), 7.99 br.s., (В)] (1Н); 7.67 d (J=7.3 Hz), (1H), 7.56-7.32 m (3Н); [7.28 d (J=7.3 Hz) (A), 7.14 br.s.(B)] (1H); 7.02 t (J=7.3 Hz) (1H); 6.96 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.62 s (1H); [5.52 s (B), 5.42 d (J=5.5 Hz) (A)], (1H), [4.58d (J=5,5 Hz) (A), 4.04 s (В)], (1Н); [3.15 s (B), 3.01 s (А)], (3Н) {А:В˜93:7}; цис-1-оксо-6,7-диметокси-2-метил-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(2), LCMS m/z 395(M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 12.84-12.10 br.s. (1H); 7.60-7.47 m (2H); 7.25 d (J=7.8 Hz), (1H); 7.20 s (1H); 7,10 t (J=7.8 Hz), (1H); 7.02 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.58 s (1H); [5.46 s (B), 5,37 d (J=5.5 Hz), (A)], (1H); 4.49 d (J=5.5 Hz), (A), (1H); 3.91 s (3H); 3,83 s (3H); 3.67 s (3H); 2.96 s (3Н). {А:В˜97:3}; цис-1-оксо-2-(4-диметиламинобензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(3), LCMS m/z 440 (M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄ , ): 12.67-12.05 br.s. (1H); 10.67 s (1H); 8.16 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.68 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.54-740 m (2H); 7.37 d (J=7.3 Hz) (1H); 7.28 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.13 d (J=7.8 Hz), (2H); 7.02 t (J=7.3 Hz), (1H); 6,96 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.67 d (J=7.8 Hz), (2H); 6.56 s (1H); 5.43 d (J=14.7 Hz), (1H); 5.43 d (J=14.7 Hz), (1H); 5.32 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.40 d (J=5.7 Hz), (1H); 3.49 d (J=14.7 Hz), (1H); 2.97 s (6H). {A:В˜100:0}; цис-1-оксо-2-циклопентил-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(4), LCMS m/z 375(M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 12.84 br.s. (1H); 10.79 s. (1H); 8.07 d (J=7.2 Hz), (1H); 7.63 d (J=7.2 Hz), (1H); 7.56-7.40 m (3H); 7.28 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.04 t (J=7.2 Hz), (1H); 6.98 t (J=7.2 Hz), (1H); 6,44 d (J=2.4 Hz), (1H); 5.49 d (J=5,1 Hz), (1H); 4.71 сикстет (J=8.3 Hz)m (1H); 4.67 d (J=5.1 Hz), (1H); 1.90-1.25 m (8H). {A:В=100:0}; цис-1-оксо-2-циклопропил-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(5), LCMS m/z 347 (M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄ , ): 12.76 br.s. (1H); 10.85 s (1H); 8.04 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.70 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.62-7.50 m., (2Н); 7.46 t (J=7.5 Hz), (1H); 7.30 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.98 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.45 d (J=2.3 Hz), (1H); [5.55 s (B), 5.45 d (J=5.5 Hz) (A)], (1H); [4.72 d (J=5.5 Hz) (A), 4.21 s (B)], (1H); 2.49 m (1H); 0.98-0.56 m (4H). {A:В˜95:5}; цис-1-оксо-2-(2-метоксибензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(6), LCMS m/z 427(M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 12.74 br.s. (1H); 10.94 s (1H); [8.08 d (J=7.3 Hz), (А), 8.04 br.s.(B)], (1Н); 7.69 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.56 t (J=7.3 Hz), (1H); 7.49 t (J=7.3 Hz), (1H); 7.38-7.16 m (4H); 7.12-6.82 m (4H); [6.66 s (B), 6.61 d (J=2.4 Hz), (A)], (1H); [5.57 s (B), 5.46 d (J=5.7 Hz), (A)], (1H); [5.11 d (J=15.8 Hz) (B), 5.02 d (J=15.8 Hz)], (1H); [4.68 d (J=5.7 Hz), (A), 4.16 s (В)], (1H); [4.07 d (J=15.8 Hz). (B), 3.98 d (J=15.8 Hz), (A)], (1H); [3.75 s (A), 3.70 s (В)], (3Н). {A:В ˜ 95:5}; цис-1-оксо-2-(3-этоксипропил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(6), LCMS m/z 393(M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 12.73 br.s. (1H); 10.90 s., (1H); 8.03 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.68 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.60-7.38 m (3H); 7.30 d (J=7.7 Hz), (1H); 7.23 t (J=7.5 Hz), (1H); 7.04 t (J=7.7 Hz), (1H); 6.95 t (J=7.5 Hz), (1H); 6.55 d (J=2.4 Hz), (1H); 5.48 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.72 d (J=5.7 Hz), (1H); 3.87 m (1H); 3.51-3.30 m (3H); 2.98 m (1H); 1.89 b- 1.63 m (2H); 1.10 t (J=7.1 Hz), (3Н). {А:В=100:0}; цис-1-оксо-2-(3-этоксифенетил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(7), LCMS m/z 441(M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 12.55 br.s. (1H); 10.89 s., (1H); 8.05 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.63 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.54 t (J=7.3mHz), (1H); 7.47 t (J=7.3 Hz), (1H); 7.41 d (J=7.7 Hz), (1H); 7.31 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.16 t (J=7.7 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.7 Hz), (1H); 6.95 t (J=7.7 Hz), (1H); 6.79-6.59 m (4H); 5.34 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.46 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.11-3.97 m (1H); 3.68 s (3H); 3.21-3.07 m (1H); 2.92-2.62 m (2H). {A:В=100:0}; транс-1-оксо-2-(3-пиридилметил)-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.2(1), LCMS m/z 412(М+1), ¹Н NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 13.44-12.48 br.s. (1H); 8.50 s (1H); 8.46 d (J=4.7 Hz), (1H); 8.03 m (1H); 7.69 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.50-7.25 m (5H); 7.25-7.11 m (2H); 7.06 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.59 s (1H); 5.58 s (1H); 5.32 d (J=15.1 Hz), (1H); 4.22 s (1H); 4.07 d (J=15.1 Hz); 3.61 s (3H). {A:В ˜ 0:100}; транс-1-оксо-2-(2-диэтиламиноэтил)-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.2(2), LCMS m/z 406(M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 14.20-11.00 br.s. (1H); 10.86 s (1H); 7.89 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.44 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.39-7.21 m (3H); 7.18 d (J=7.3 Hz); 7.07 t (J=7.9 Hz), (1H); 6.98 t (J=7.9 Hz), (1H); 6.66 d (J=2.1 Hz), (1H); 5.52 s (1H); 4.59-4.43 m (1H); 3.81 s (1H); 3.33 m (2H); 3.16-2.97 m (5H); 1.16 t (J=7.3 Hz), (6H). {A:В=0:100}; транс-1-оксо-2-{3-(метил-бутил-амино)пропил}-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.2(3), LCMS m/z 434(М+1), ¹Н NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 10.80 s (1H); 7.91 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.50 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.40-7.22 m (3H); 7.18-6.92 m (3H); 6.58 s (1H); 5.64 s (1H); 4.18-4.02 m (1H); 3.98 s (1H); 2.95-2.80 m (1H); 2.78-2.54 m (4H); 2.39 s (3H); 1.90 m (2H); 1.46 квинтет (J=7.2 Hz), (2H); 1.25 сикстет J=7.2 Hz), (2H); 0.84 t (J=7.2 Hz), (3H). {А:В=0:100} и другие кислоты общей формулы 1, некоторые 1(1-19) из которых представлены в таблице 1 в виде комбинаторной библиотеки 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1 и 1.2.

Таблица 1.
Комбинаторная библиотека 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1.
№ соед.1	Формула	Брутто-формула	Мол. вес., Мвыч.	Масс спектр, mz (M+1)
1		C26H20N2O5	440.460	441
2		C19H16N2O3	320.351	321
3		C20H18N2O3	334.378	335
4		C22H22N2O5	394.431	395
5		C21H20N2O4	364.405	365
6		C23H22N2O3	374.443	375
7		C26H22N2O4	426.476	427
8		C24H27N3O3	405.501	406
9		C21H18N2O3	346.389	347
10		C26H22N2O4	426.476	427
11		C26H22N2O4	426.476	427
12		C23H24N2O4	392.459	393
13		C26H29N3O3	431.539	432
14		C26H31N3O3	433.555	434
15		C27H25N3O3	439.519	440
16		C27H24N2O4	440.503	441
17		C25H22N2O4	414.465	415
18		C25H21N3O3	411.464	412
19		C22H22N2O4	378.432	379

Пример 2. Общий способ получения 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов общей формулы 2, 2.1, 2.2 и их комбинаторной библиотеки.

К раствору 300 ммоль кислоты 1, 1.1 или 1.2 в 200 мл ДМСО прибавляют небольшими порциями 48,6 г (305 ммоль) 1,1 -карбонилдиимидазола. Полученную смесь перемешивают 1 ч при 70°С, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 500 мл ДМСО. Полученный раствор помещают по 5 мл в реакторы комбинаторного синтезатора. В каждую пробирку прибавляют по 310 ммоль соответствующего амина 6, растворенного в 3 мл ДМСО. Реакционные массы перемешивают 2-3 ч при 70-80°С, затем охлаждают до 20°С и разбавляют 15 мл воды. Осадки отфильтровывают, промывают 10% водным аммиаком (3×10 мл) и водой (3×10 мл) и перекристаллизовывают из смеси бензола с гексаном или из ацетонитрила. Получают с выходом 70-80% 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов общей формулы 2, 2.1, 2.2, в том числе: цис-2-метил-4-{4-(4-хлорфенил)-пиперазин-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин, 2.1(1), LCMS m/z 514 (М+1), ¹Н NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 8,06 m., (1Н); 7.64 d (J=7.8 Hz) (1Н); 7.39 m (2Н); 7.27-7.02 m (5Н); 7.00 m (1Н); 6.98 s (1Н); 6.67 d (J=8.7 Hz), (2Н); 5.21 d (J=7.8 Hz), (1Н); 4.91 d (J=7.8 Hz), (1H); 3.98-1.72 br.s., (8H); 3.67 s (3H); 2.95 s (3H). {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{4-(2-пиридил)-пиперазин-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(2), LCMS m/z 480 (М+1), ¹Н NMR (DMSO d₆ + CCl₄, 5): 8.12-7.97 m (2H); 7.48 d (J=8.2 Hz), (1Н); 7.40 m (3H); 7.19 m (2H); 7.09 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.99 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.88 s (1H); 6.54 m (2H); 5.32 d (J=5.5 Hz), (1H); 4.88 d (J=5.5 Hz), (1H); 3.71 s (3H); 3.74-2.78 br.s. (8H); 2.95 s (3H). {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{4-(3-хлорфенил)-пиперазин-карбонил} 1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(3), LCMS m/z 514 (М+1), ¹Н NMR (DMSO d ₆ + CCl₄, ): 8.06 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.68-7.33 m (3H); 7.27-6.86 m (6H); 6.79-6.57 m (3H); [5.33 d (J=5.5 Hz), (I изомер), 5.21 d (J=7.8 Hz), (II изомер)], (1Н); [4.92 d (J=7.8 Hz), (II изомер), 4.88 d (J=5.5. Hz), (I изомер)], (1H); 4.01-2.18 br.s. (8H); [3.70 s (I изомер), 3.67 s (II изомер)], (3Н); [2.94 s (I изомер), 2.82 s (II изомер)], (3Н). {I:II=70:30}, {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{тетрагидро-2-фурилметил-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(4), LCMS m/z 418(M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 8.05 m (1H); 7.61 m (1H); 7.39 m (2H); [7.24-6.97 m & 6.65 m], (5H); [6.63 s (I изомнр), 6.55 s (II изомер)], (1Н); [5.48 s.(II изомер), 5.39 d (J=2.7 Hz), (I изомер)], (1Н); [4.07 d (J=2.7 Hz), (I изомер), 4.01 s (II изомер)], (1H); 3.86-3.71 m (1H); [3.67 s (I изомер), 3.65 s (II изомер)], (3Н); 3.61-3.50 m (2H); 3.33-3.15 m (2H); [3.10 s (II изомер), 3.06 s (I изомер)], (3Н); 1.87-1.66 m (3Н); 1.44-1.28 m (1H). {I:II=40:60}, {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{4-этилоксикарбонил-пиперазин-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(5), LCMS m/z 475 (М+1), ¹Н NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 8.04 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.51-7.33 m (3Н); 7.28 d (J=7.8 Hz); 7.18 d (J=6.9 Hz); 7.12 t (J=7.3 Hz); 6.99 t (J=7.3 Hz); 6.89 s (1H); 5.29 d (J=4.6 Hz), (1H); 4.86 d (J=4.6 Hz), (1H); 4.02 qw (J=7.3 Hz), (2H); 3.75 s (3H); 3.45-2.52 br.s., (8H); 2.92 s (3H); 1.21 t (J=7.0 Hz), (3Н). {А:В=100:0}; транс-2-метил-4-(2,4-диметоксианилино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(1), LCMS m/z 470(М+1), ¹Н NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 8.35 s (1H); 8.07 d (J=6.9 Hz), (1H); 7.90 d (J=8.2 Hz), (1H); 7.60 d (J=7.8 Hz), (1H); 7.51-7.39 m (2H); 7.35 d (J=6.9 Hz), (1H); 7.28 d (J=8.2 Hz), (1H); 7.14 t (J=7.8 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.67 s (1H); 6.46 d (J=2.3 Hz), (1H); 6.40 dd (J=2.3, 8.7 Hz), (1H); 5.54 d (J=1.4 Hz), (1H); 4.31 d (J=1.4 Hz), (1H); 3.74 s (3H); 3.71 s (3H); 3.66 s (3H); 3.10 s (3Н). {А:В ˜ 0:100}; транс-2-метил-4-(4-метил-2-пиридиламино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(2), LCMS m/z 425(M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 10.45 s (1H); 8.08 d (J=5.0 Hz), (1H); 8.02 br.s. (1H); 7.97 s (1H); 7.62 d (J=7.3 Hz); 7.37 br.s.(1H); 7.25 d (J=7.3 Hz); 7.13 t (J=7.3 Hz); 7.04 t (J=7.3 Hz); 6.82 d (J=5.0 Hz), (1H); 6.70 s (1H); 5.31 s (1H); 4.50 s (1H); 3.67 s (3H); 3.10 s (3H); 2.33 s (3Н). {А:В=0:100}; транс-2-метил-4-(4-фторанилино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(3), LCMS m/z 428(M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 10.05 s (1H); 8.02 m (1H); 7.68-7.53 m (3H); 7.44-7.21 m (4H); 7.14 t (J=7.5 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.5 Hz), (1H); 6.97 t (J=8.7 Hz), (2H); 6.71 s (1H); 5.30 d (J=2.3 Hz), (1H); 4.25 d (J=2.3 Hz), (1H); 3.76 s (3H); 3.09 s (3Н). {А:В=0:100}; транс-2-метил-4-(3-метоксианилино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(4), LCMS m/z 440(M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 10.15 s (1H); 8.00 m (1H); 7.60 d (J=7.8 Hz), (1H); 7.45-7.23 m (5H); 7.19-6.98 m (4H); 6.75 s (1H); 6.57 d (J=7.8 Hz), (1H); 5.31 d (J=1.8 Hz), (1H); 4.29 d (J=1.8 Hz), (1H); 3.73 s (3H); 3.66 s (3H); 3.13 s (3Н). {А:В=0:100}; транс-2-метил-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(5), LCMS m/z 468(M+1), ¹H NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 9.69 s (1H); 8.03 m (1H); 7.63 d (J=7.8 Hz), (1Н); 7.41-7.32 m (2Н); 7.29 m (1H); 7,24 d (J=7.8 Hz), (1Н); 7.18 d (J=2.3 Hz), (1H); 7.13 t (J=7.8 Hz)m (1H); 7.05 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.95 dd (J=2.3 Hz), (1H); 4.23 d (J=2.3 Hz), (1H); 4.19 m (4H); 3.68 s (3H); 3.09 s (3H). {A:В=0:100}; транс-2-метил-4-(2-бутиламино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(6), LCMS m/z 490(М+1), ¹Н NMR (DMSO d₆ + CCl₄, ): 8.03 m (1H); 7.59 d (J=7.3 Hz), (1Н); 7.37 m (2H); 7.26-6.79 m (5H); [6.69 s (I изомер), 6.64 s (II изомер)], (1Н); [5.31 d (J=2.3 Hz), (I изомер), 5.28 d (J=3.7 Hz), (II изомер)], (1Н); [3.99 d (J=2.3 Hz), (1изомер), 4.03 d (J=3.7 Hz), (II изомер)], (1H); 3.71 m (1H); [3,67 s (I изомер), 3.66 s (II изомер)], (3H); [3.07 s (I изомер), 3.05 s (II изомер)], (3H); 1.45-1.22 m (2H); [1.03 d (J=6.9 Hz), (I изомер), 1.01 d (J=6.9 Hz), (II изомер)], (3Н); [0.77 t (J=7.3 Hz), (I изомер), 0.74 t (J=7.3 Hz), (II изомер)], (3Н). {I:II=50:50}, {A:В=0:100}.

Таблица 2.
Транс-4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.2.
№ соед. 2.2	Формула	Брутто-формула	Мол. вес., Мвыч.	Масс спектр, mz (M+1)
1		C27H31N3O2	429.567	430
2		C32H36N4O2	508.669	509
3		C29H36N4O2	472.636	473
4		C27H29N3O2	427.551	428
5		C25H27N3O2	401.513	402
6		C23H23N3O2	373.459	374
7		C35H41N5O3	579.749	580
8		C31H33N3O3S	527.691	528
9		C26H24N4O2	424.507	425
10		C28H31N3O2	441.578	442
11		C27H25N3O3	439.519	440
12		C26H22FN3O2	427.483	428
13		C26H22ClN3O2	443.937	444
14		C27H22F3N3O2	477.490	478
15		C27H24BrN3O2	502.415	503
16		C25H22N4O2	410.480	411
17		C26H29N3O2	415.540	416
18		C26H21ClFN3O2	461.928	462
19		C32H27N3O3	501.590	502
20		C27H24ClN3O3	473.964	474
21		C28H27N3O4	469.545	470
22		C26H21F2N3O2	445.473	446
23		C28H27N3O4	469.545	470
24		C27H24ClN3O3	473.964	474
25		C26H22FN3O2	427.483	428
26		C26H21ClFN3O2	461.928	462
27		C27H25N3O3	439.519	440
28		C29H29N3O5	499.572	500
29		C28H26ClN3O4	503.990	504
30		C27H22F3N3O2	477.490	478
31		C28H25N3O4	467.529	468
32		C24H27N3O2	389.502	390
33		C24H25N3O2	387.486	388
34		C26H29N3O2	415.540	416
35		C31H32N4O3	508.626	509
36		C25H28N4O2	416.528	417
37		C30H29FN4O2	496.590	497
38		C28H27N3O3	453.546	454
39		C30H29ClN4O2	513.044	514
40		C30H29N5O4	523.597	524
41		C27H32N4O3	460.581	461
42		C25H27N3O3	417.512	418
43		C27H24FN3O2	441.510	442
44		C23H25N3O3	391.474	392
45		C25H23N3O3	413.480	414
46		C23H25N3O2	375.475	376
47		C24H28N4O2	404.516	405
48		C24H27N3O2	389.502	390
49		C24H27N3O3	405.501	406
50		C27H34N4O2	446.598	447
51		C27H31N3O2	429.567	430
52		C27H32N4O2	444.582	445
53		C26H32N4O2	432.571	433
54		C26H30N4O3	446.554	447
55		C30H31N3O4	497.599	498
56		C26H24N4O2	424.507	425
57		C26H24N4O2	424.507	425
58		C27H30N4O4	474.565	475
59		C28H27N3O3	453.546	454
60		C28H27N3O4	469.545	470
61		C26H31N3O2	417.556	418
62		C31H32N4O2	492.626	493
63		C29H29N5O2	479.587	480
64		C27H24N4O5	484.516	485
65		C27H23N3O4	453.502	454
66		C25H29N3O2	403.529	404
67		C27H29N3O4	459.550	460
68		C27H31N3O2	429.567	430
69		C30H29FN4O2	496.590	497
70		C32H32N4O4	536.636	537
71		C28H27N3O3	453.546	454
72		C26H30N4O2	430.555	431
73		C31H32N4O3	508.626	509
74		C28H27N3O3	453.546	454
75		C24H27N3O2	389.502	390
76		C29H27N3O4	481.556	482
77		C24H25N3O3	403.485	404
78		C28H27N3O2	437.546	438
79		C29H29N3O2	451.573	452
80		C28H26ClN3O3	487.991	488
81		C28H35N5O2	473.623	474
82		C29H36N4O2	472.636	473
83		C30H38N4O2	486.663	487
84		C29H37N5O2	487.651	488
85		C28H36N4O2	460.625	461
86		C27H32N4O2	444.582	445
87		C31H34N4O2	494.642	495
88		C27H24BrN3O2	502.415	503
89		C32H35N3O4	525.653	526
90		C27H33N3O4	463.582	464
91		C25H23N3O2S	429.545	430
92		C26H25N3O3	427.507	428
93		C25H29N3O2	403.529	404
94		C28H25N3O4	467.529	468
95		C25H29N3O3	419.528	420
96		C28H27N3O3	453.546	454
97		C31H31ClN4O2	527.071	528
98		C29H28N4O4	496.571	497
99		C32H32N4O3	520.637	521
100		C32H34N4O2	506.653	507
101		C30H29ClN4O2	513.044	514
102		C29H29N3O3	467.573	468
103		C27H30N4O3	458.565	459
104		C28H32N4O4	488.592	489
105		C29H27N3O4	481.556	482
106		C27H24ClN3O2	457.964	458
107		C27H24N4O4	468.517	469
108		C23H23N3O2	373.459	374
109		C34H30N4O2	526.644	527
110		C32H34N4O2	506.653	507
111		C27H22N4O2	434.502	435
112		C30H29N3O2	463.585	464
113		C33H36FN5O2	553.686	554
114		C28H27N3O2	437.546	438
115		C34H38N4O2	534.708	535
116		C26H24N4O2	424.507	425
117		C30H31N3O2	465.600	466
118		C27H25N3O2S	455.583	456
119		C29H29N3O2	451.573	452
120		C33H36FN5O2	553.686	554
121		C28H27N3O2	437.546	438
122		C32H34N4O2	506.653	507
123		C29H38N4O2	474.652	475
124		C28H26BrN3O3	532.442	533
125		C32H33N3O2	491.639	492
126		C30H29N3O4	495.583	496
127		C31H32N4O2	492.626	493
128		C27H34N4O2	446.598	447
129		C32H34ClN5O2	556.113	557
130		C25H27N3O2	401.513	402
131		C27H23ClFN3O2	475.955	476
132		C29H29N3O4	483.572	484
133		C32H34FN5O2	539.658	540
134		C33H37N5O2	535.695	536
135		C26H24N4O2	424.507	425
136		C25H21ClN4O2	444.925	445
137		C25H22N4O2	410.480	411
138		C33H36N4O4	552.679	553
139		C30H39N5O2	501.678	502
140		C31H33N5O2	507.641	508
141		C30H32N4O2	480.615	481
142		C27H25N3O2	423.519	424
143		C29H29N3O2	451.573	452
144		C29H29N3O4	483.572	484
145		C28H27N3O2	437.546	438
146		C28H27N3O3	453.546	454
147		C29H29N3O3	467.573	468
148		C25H22N4O2	410.480	411
149		C27H22N4O3S	482.565	483
150		C28H22N4O2	446.513	447
151		C26H23N3O3	425.492	426
152		C25H20FN3O2	413.455	414
153		C25H20ClN3O2	429.910	430
154		C26H20F3N3O2	463.463	464
155		C26H22BrN3O2	488.388	489
156		C24H20N4O2	396.453	397
157		C26H22FN3O2	427.483	428
158		C25H19ClFN3O2	447.900	448
159		C31H25N3O3	487.563	488
160		C26H22ClN3O3	459.937	460
161		C27H25N3O4	455.518	456
162		C25H19F2N3O2	431.446	432
163		C27H25N3O4	455.518	456
164		C25H20FN3O2	413.455	414
165		C25H19ClFN3O2	447.900	448
166		C26H23N3O3	425.492	426
167		C28H27N3O5	485.544	486
168		C27H24ClN3O4	489.963	490
169		C26H20F3N3O2	463.463	464
170		C26H22BrN3O2	488.388	489
171		C27H23N3O4	453.502	454
172		C23H25N3O2	375.475	376
173		C27H25N3O3	439.519	440
174		C26H30N4O3	446.554	447
175		C27H31N3O2	429.567	430
176		C24H25N3O3	403.485	404
177		C26H22FN3O2	427.483	428
178		C22H23N3O3	377.447	378
179		C24H21N3O3	399.453	400
180		C22H23N3O2	361.448	362
181		C23H26N4O2	390.489	391
182		C23H25N3O2	375.475	376
183		C23H25N3O3	391.474	392
184		C26H29N3O2	415.540	416
185		C25H30N4O2	418.543	419
186		C25H28N4O3	432.527	433
187		C25H22N4O2	410.480	411
188		C25H22N4O2	410.480	411
189		C27H25N3O3	439.519	440
190		C27H25N3O4	455.518	456
191		C26H21N3O4	439.475	440
192		C27H25N3O3	439.519	440
193		C27H25N3O3	439.519	440
194		C28H25N3O4	467.529	468
195		C27H29N3O4	459.550	460
196		C26H29N3O2	415.540	416
197		C27H25N3O2	423.519	424
198		C25H27N3O2	401.513	402
199		C30H30N4O3	494.599	495
200		C24H26N4O2	402.500	403
201		C29H27FN4O2	482.563	483
202		C25H27N3O2	401.513	402
203		C25H27N3O2	401.513	402
204		C29H27ClN4O2	499.017	500
205		C29H27N5O4	509.570	510
206		C29H28N4O2	464.572	465
207		C25H27N3O2	401.513	402
208		C31H31N3O2	477.612	478
209		C26H28N4O4	460.537	461
210		C25H29N3O2	403.529	404
211		C30H30N4O2	478.599	479
212		C28H27N5O2	465.560	466
213		C24H27N3O2	389.502	390
214		C26H27N3O4	445.523	446
215		C26H29N3O2	415.540	416
216		C29H27FN4O2	482.563	483
217		C31H30N4O4	522.609	523
218		C25H28N4O2	416.528	417
219		C30H30N4O3	494.599	495
220		C23H25N3O2	375.475	376
221		C23H23N3O3	389.458	390
222		C24H25N3O2	387.486	388
223		C27H25N3O2	423.519	424
224		C28H27N3O2	437.546	438
225		C31H34N4O2	494.642	495
226		C28H34N4O2	458.609	459
227		C28H34N4O2	458.609	459
228		C29H36N4O2	472.636	473
229		C27H34N4O2	446.598	447
230		C28H35N5O2	473.623	474
231		C27H34N4O2	446.598	447
232		C26H30N4O2	430.555	431
233		C30H32N4O2	480.615	481
234		C31H33N3O4	511.626	512
235		C25H29N3O3	419.528	420
236		C26H31N3O4	449.555	450
237		C24H21N3O2S	415.518	416
238		C25H23N3O3	413.480	414
239		C24H27N3O2	389.502	390
240		C27H23N3O4	453.502	454
241		C27H24ClN3O2	457.964	458
242		C24H27N3O3	405.501	406
243		C27H25N3O3	439.519	440
244		C30H27F3N4O2	532.570	533
245		C30H29ClN4O2	513.044	514
246		C28H26N4O4	482.544	483
247		C29H34N4O2	470.620	471
248		C31H30N4O3	506.610	507
249		C31H32N4O2	492.626	493
250		C31H32N4O2	492.626	493
251		C29H27ClN4O2	499.017	500
252		C28H27N3O3	453.546	454
253		C26H28N4O3	444.538	445
254		C27H30N4O4	474.565	475
255		C26H22ClN3O2	443.937	444
256		C22H21N3O2	359.432	360
257		C33H28N4O2	512.617	513
258		C26H20N4O2	420.475	421
259		C29H27N3O2	449.557	450
260		C32H34FN5O2	539.658	540
261		C27H25N3O2	423.519	424
262		C33H36N4O2	520.680	521
263		C26H23N3O2S	441.556	442
264		C28H27N3O2	437.546	438
265		C32H34FN5O2	539.658	540
266		C27H25N3O2	423.519	424
267		C31H32N4O2	492.626	493
268		C28H36N4O2	460.625	461
269		C27H24BrN3O3	518.415	519
270		C31H31N3O2	477.612	478
271		C29H27N3O4	481.556	482
272		C34H38N4O2	534.708	535
273		C30H30N4O2	478.599	479
274		C26H32N4O2	432.571	433
275		C31H32ClN5O2	542.086	543
276		C24H25N3O2	387.486	388
277		C26H21ClFN3O2	461.928	462
278		C28H27N3O4	469.545	470
279		C31H32FN5O2	525.631	526
280		C32H35N5O2	521.668	522
281		C25H22N4O2	410.480	411
282		C29H37N5O2	487.651	488
283		C29H30N4O2	466.588	467
284		C26H23N3O2	409.492	410
285		C28H27N3O2	437.546	438
286		C28H27N3O4	469.545	470
287		C27H25N3O3	439.519	440
288		C28H27N3O3	453.546	454
289		C27H26N4O3	454.533	455
290		C29H26N4O4S	526.619	527
291		C29H33N3O3	471.605	472
292		C30H26N4O3	490.567	491
293		C28H27N3O4	469.545	470
294		C27H24FN3O3	457.509	458
295		C27H24ClN3O3	473.964	474
296		C28H24F3N3O3	507.517	508
297		C28H26BrN3O3	532.442	533
298		C26H24N4O3	440.506	441
299		C27H31N3O3	445.566	446
300		C28H26FN3O3	471.536	472
301		C27H23ClFN3O3	491.954	492
302		C33H29N3O4	531.617	532
303		C28H26ClN3O4	503.990	504
304		C29H29N3O5	499.572	500
305		C29H29N3O5	499.572	500
306		C28H26ClN3O4	503.990	504
307		C27H24FN3O3	457.509	458
308		C27H23ClFN3O3	491.954	492
309		C28H27N3O4	469.545	470
310		C30H31N3O6	529.598	530
311		C29H28ClN3O5	534.017	535
312		C28H24F3N3O3	507.517	508
313		C28H26BrN3O3	532.442	533
314		C29H27N3O5	497.556	498
315		C25H29N3O3	419.528	420
316		C28H33N3O3	459.594	460
317		C29H33N3O5	503.603	504
318		C25H27N3O3	417.512	418
319		C27H31N3O3	445.566	446
320		C32H34N4O4	538.652	539
321		C31H31FN4O3	526.616	527
322		C27H31N3O3	445.566	446
323		C29H29N3O4	483.572	484
324		C31H31ClN4O3	543.071	544
325		C31H31N5O5	553.623	554
326		C31H32N4O3	508.626	509
327		C28H34N4O4	490.608	491
328		C27H31N3O3	445.566	446
329		C33H35N3O3	521.665	522
330		C26H29N3O4	447.539	448
331		C28H26FN3O3	471.536	472
332		C24H27N3O4	421.500	422
333		C26H25N3O4	443.507	444
334		C24H27N3O3	405.501	406
335		C25H30N4O3	434.543	435
336		C25H29N3O3	419.528	420
337		C25H29N3O4	435.528	436
338		C28H36N4O3	476.624	477
339		C28H33N3O3	459.594	460
340		C28H34N4O3	474.608	475
341		C27H34N4O3	462.597	463
342		C27H32N4O4	476.580	477
343		C31H33N3O5	527.626	528
344		C27H26N4O3	454.533	455
345		C27H26N4O3	454.533	455
346		C28H32N4O5	504.591	505
347		C29H29N3O4	483.572	484
348		C27H33N3O3	447.582	448
349		C32H34N4O3	522.653	523
350		C30H31N5O3	509.613	510
351		C28H26N4O6	514.543	515
352		C28H25N3O5	483.529	484
353		C26H31N3O3	433.555	434
354		C28H31N3O5	489.576	490
355		C28H33N3O3	459.594	460
356		C31H31FN4O3	526.616	527
357		C33H34N4O5	566.663	567
358		C29H29N3O4	483.572	484
359		C27H32N4O3	460.581	461
360		C32H34N4O4	538.652	539
361		C29H29N3O4	483.572	484
362		C25H29N3O3	419.528	420
363		C30H29N3O5	511.583	512
364		C25H27N3O4	433.512	434
365		C26H29N3O3	431.539	432
366		C29H29N3O3	467.573	468
367		C30H31N3O3	481.600	482
368		C29H28ClN3O4	518.017	519
369		C33H38N4O3	538.696	539
370		C32H36N4O3	524.669	525
371		C33H38N4O3	538.696	539
372		C29H37N5O3	503.650	504
373		C30H38N4O3	502.662	503
374		C30H38N4O3	502.662	503
375		C31H40N4O3	516.689	517
376		C31H40N4O3	516.689	517
377		C29H38N4O3	490.651	491
378		C30H39N5O3	517.677	518
379		C28H34N4O3	474.608	475
380		C32H36N4O3	524.669	525
381		C33H37N3O5	555.680	556
382		C27H33N3O4	463.582	464
383		C28H35N3O5	493.608	494
384		C26H25N3O3S	459.571	460
385		C27H27N3O4	457.534	458
386		C26H31N3O3	433.555	434
387		C29H27N3O5	497.556	498
388		C29H28ClN3O3	502.018	503
389		C26H31N3O4	449.555	450
390		C29H29N3O4	483.572	484
391		C32H33ClN4O3	557.098	558
392		C30H30N4O5	526.597	527
393		C31H38N4O3	514.674	515
394		C33H36N4O3	536.680	537
395		C31H31ClN4O3	543.071	544
396		C28H27N3O3	453.546	454
397		C28H32N4O4	488.592	489
398		C29H34N4O5	518.618	519
399		C30H29N3O5	511.583	512
400		C28H26ClN3O3	487.991	488
401		C28H26N4O5	498.543	499
402		C24H25N3O3	403.485	404
403		C35H32N4O3	556.670	557
404		C33H36N4O3	536.680	537
405		C28H24N4O3	464.528	465
406		C31H31N3O3	493.611	494
407		C34H38FN5O3	583.712	584
408		C29H29N3O3	467.573	468
409		C35H40N4O3	564.734	565
410		C27H26N4O3	454.533	455
411		C31H33N3O3	495.627	496
412		C28H27N3O3S	485.610	486
413		C30H31N3O3	481.600	482
414		C34H38FN5O3	583.712	584
415		C29H29N3O3	467.573	468
416		C33H36N4O3	536.680	537
417		C30H40N4O3	504.678	505
418		C29H28BrN3O4	562.468	563
419		C33H35N3O3	521.665	522
420		C28H36N4O3	476.624	477
421		C33H36ClN5O3	586.140	587
422		C26H29N3O3	431.539	432
423		C28H25ClFN3O3	505.981	506
424		C30H31N3O5	513.599	514
425		C33H36FN5O3	569.685	570
426		C34H39N5O3	565.722	566
427		C27H26N4O3	454.533	455
428		C26H24N4O3	440.506	441
429		C34H38N4O5	582.706	583
430		C31H41N5O3	531.704	532
431		C32H35N5O3	537.667	538
432		C31H34N4O3	510.642	511
433		C28H27N3O3	453.546	454
434		C30H31N3O3	481.600	482
435		C30H31N3O5	513.599	514
436		C29H29N3O3	467.573	468
437		C29H29N3O4	483.572	484
438		C30H31N3O4	497.599	498
439		C28H28N4O3	468.560	469
440		C30H28N4O4S	540.646	541
441		C29H26N4O3S	510.620	511
442		C30H35N3O3	485.632	486
443		C31H28N4O3	504.594	505
444		C29H29N3O4	483.572	484
445		C28H26FN3O3	471.536	472
446		C28H26ClN3O3	487.991	488
447		C29H26F3N3O3	521.544	522
448		C29H28BrN3O3	546.469	547
449		C27H26N4O3	454.533	455
450		C28H33N3O3	459.594	460
451		C29H28FN3O3	485.563	486
452		C28H25ClFN3O3	505.981	506
453		C34H31N3O4	545.644	546
454		C29H28ClN3O4	518.017	519
455		C30H31N3O5	513.599	514
456		C28H25F2N3O3	489.527	490
457		C30H31N3O5	513.599	514
458		C29H28ClN3O4	518.017	519
459		C28H26FN3O3	471.536	472
460		C28H25ClFN3O3	505.981	506
461		C29H29N3O4	483.572	484
462		C31H33N3O6	543.625	544
463		C30H30ClN3O5	548.044	549
464		C29H26F3N3O3	521.544	522
465		C29H28BrN3O3	546.469	547
466		C30H29N3O5	511.583	512
467		C26H31N3O3	433.555	434
468		C29H35N3O3	473.621	474
469		C30H31N3O3	481.600	482
470		C26H29N3O3	431.539	432
471		C28H33N3O3	459.594	460
472		C33H36N4O4	552.679	553
473		C27H32N4O3	460.581	461
474		C32H33FN4O3	540.643	541
475		C28H33N3O3	459.594	460
476		C28H33N3O3	459.594	460
477		C30H31N3O4	497.599	498
478		C32H33ClN4O3	557.098	558
479		C32H33N5O5	567.650	568
480		C32H34N4O3	522.653	523
481		C29H36N4O4	504.635	505
482		C30H37N3O3	487.648	488
483		C34H37N3O3	535.692	536
484		C27H31N3O4	461.566	462
485		C29H28FN3O3	485.563	486
486		C25H29N3O4	435.528	436
487		C27H27N3O4	457.534	458
488		C25H29N3O3	419.528	420
489		C26H32N4O3	448.570	449
490		C26H31N3O3	433.555	434
491		C26H31N3O4	449.555	450
492		C29H38N4O3	490.651	491
493		C29H35N3O3	473.621	474
494		C29H36N4O3	488.635	489
495		C28H36N4O3	476.624	477
496		C28H34N4O4	490.608	491
497		C32H35N3O5	541.653	542
498		C28H28N4O3	468.560	469
499		C28H28N4O3	468.560	469
500		C29H34N4O5	518.618	519
501		C30H31N3O4	497.599	498
502		C30H31N3O5	513.599	514
503		C33H36N4O3	536.680	537
504		C31H33N5O3	523.640	524
505		C29H27N3O5	497.556	498
506		C27H33N3O3	447.582	448
507		C29H33N3O5	503.603	504
508		C32H33FN4O3	540.643	541
509		C30H31N3O4	497.599	498
510		C28H34N4O3	474.608	475
511		C33H36N4O4	552.679	553
512		C30H31N3O4	497.599	498
513		C26H31N3O3	433.555	434
514		C31H31N3O5	525.610	526
515		C30H31N3O3	481.600	482
516		C31H33N3O3	495.627	496
517		C34H40N4O3	552.723	553
518		C30H39N5O3	517.677	518
519		C31H40N4O3	516.689	517
520		C31H40N4O3	516.689	517
521		C32H42N4O3	530.717	531
522		C30H40N4O3	504.678	505
523		C31H41N5O3	531.704	532
524		C29H36N4O3	488.635	489
525		C33H38N4O3	538.696	539
526		C34H39N3O5	569.707	570
527		C28H35N3O4	477.609	478
528		C29H37N3O5	507.635	508
529		C27H27N3O3S	473.599	474
530		C28H29N3O4	471.561	472
531		C27H33N3O3	447.582	448
532		C30H29N3O5	511.583	512
533		C30H30ClN3O3	516.045	517
534		C27H33N3O4	463.582	464
535		C30H31N3O4	497.599	498
536		C33H33F3N4O3	590.651	591
537		C33H35ClN4O3	571.125	572
538		C31H32N4O5	540.624	541
539		C32H40N4O3	528.701	529
540		C34H38N4O3	550.707	551
541		C34H38N4O3	550.707	551
542		C32H33ClN4O3	557.098	558
543		C32H40N4O3	528.701	529
544		C29H34N4O4	502.619	503
545		C31H31N3O5	525.610	526
546		C29H28ClN3O3	502.018	503
547		C25H27N3O3	417.512	418
548		C36H34N4O3	570.697	571
549		C29H26N4O3	478.556	479
550		C35H40FN5O3	597.739	598
551		C30H31N3O3	481.600	482
552		C36H42N4O3	578.761	579
553		C28H28N4O3	468.560	469
554		C32H35N3O3	509.654	510
555		C29H29N3O3S	499.637	500
556		C31H33N3O3	495.627	496
557		C35H40FN5O3	597.739	598
558		C30H31N3O3	481.600	482
559		C31H42N4O3	518.705	519
560		C30H30BrN3O4	576.495	577
561		C34H37N3O3	535.692	536
562		C32H33N3O5	539.637	540
563		C29H38N4O3	490.651	491
564		C34H38ClN5O3	600.167	601
565		C27H31N3O3	445.566	446
566		C29H27ClFN3O3	520.008	521
567		C31H33N3O5	527.626	528
568		C34H38FN5O3	583.712	584
569		C35H41N5O3	579.749	580
570		C28H28N4O3	468.560	469
571		C27H25ClN4O3	488.978	489
572		C35H40N4O5	596.733	597
573		C32H43N5O3	545.731	546
574		C33H37N5O3	551.695	552
575		C32H36N4O3	524.669	525
576		C29H29N3O3	467.573	468
577		C31H33N3O3	495.627	496
578		C31H33N3O5	527.626	528
579		C30H31N3O3	481.600	482
580		C30H31N3O4	497.599	498
581		C31H33N3O4	511.626	512

Пример 3. Составили фокусированную библиотеку, включающую 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 1 и 2, представленные в таблицах 1 и 2, и испытали ее на способность ингибировать активность протеин-киназы, которая определялась следующим образом. Раствор полипептида (Calbiochem, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1 соответственно, выдерживался в лунках 96-луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. За это время полипептид прочно сорбировался на поверхности лунок. Сорбированный полипептид служил субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде.

Добавляли 100 микролитров 1U киназы (Calbiochem, USA, 1U определялась, как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату пикомоль фосфата за 1 минуту) в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. После 30-минутной инкубации эти растворы удаляли путем вытряхивания из лунок и лунки дважды промывали физиологическим раствором. В лунки заливали 100 микролитров раствора антифосфотирозиновых моноклональных IGg антител с конъюгированной пероксидазой из хрена (Sigma, USA). Количество связавшихся антител определялось по соответствующей активности пероксидазы, которая, в свою очередь, определялась по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, о-phenolenediamine dihydrochloride, Sigma) в окрашенный продукт. Концентрация этого продукта, образовавшегося за 30 минут реакции, определялась по оптической плотности при 490 nm, измеренной с помощью параллельного 96-луночного считывателя VICTOR²V (PerkinElmer, USA).

Для расчета процента ингибирования киназной активности, каждая 96-луночная тарелка содержала следующие контрольные лунки: 1) реакционный раствор, содержащий все компоненты, кроме киназы, 2) реакционный раствор вместе с киназой. Оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (1), принималась за нулевую активность (OD ₀), а оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (2), за 100% (OD₁₀₀). Оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (OD _i), выражались в процентах от максимальной активности и процент ингибирования киназной активности рассчитывался по следующей формуле:

Величины ингибирования ABL-киназы, полученные при испытании фокусированной библиотеки, колеблятся в интервале (30-100%) и подтверждают биологическую активность соединений общей формулы 2. Некоторые конкретные примеры величин ингибирования ABL-киназы представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Величины процента ингибирования ABL-киназы некоторыми 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинонами 2.
№ соед.	Ингибирования
	ABL-киназы (%)
2.2(21)	76
2.2(49)	23
2.2(63)	79
2.2(101)	75
2.2(110)	59
2.2(135)	45
2.2(208)	63
2.2(356)	68
2.2(372)	43
2.2(407)	56
2.1(2)	69
2.1(5)	58