изохинолиновые соединения, промежуточные соединения, способы их получения и применение

Формула изобретения

1. Изохинолиновое соединение, представленное формулой (I)

где R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкил;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу;

R представлен следующей формулой (II):

где X представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х должен представлять СН;

W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 3;

t представляет целое число от 1 до 3;

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу, или гидроксиалкил, R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил,

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R ^2' представляют водород, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

2. Изохинолиновое соединение по п.1, которое представлено формулой (I), где R¹ представляет атом водорода или алкил; Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; R представлен формулой (II), где в формуле (II) Х представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х должен представлять СН; W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота; s представляет целое число от 1 до 3; t представляет целое число от 1 до 3; если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R ² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксиалкил, и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; если R ³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' представляют атом водорода, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

3. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое представлено формулой (I), где R¹ представляет атом водорода или метил; Y отсутствует или представляет метилен, этилен, пропилен или 2-гидроксипропилен; R представлен формулой (II), где в формуле (II) Х представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х должен представлять СН; W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота; s представляет целое число от 1 до 3; t представляет целое число от 1 до 3; если R³ представляет атом водорода или метил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу, гидроксиметил или 2-гидроксиэтил, и R^2' представляет гидроксильную группу, гидроксиметил или 2-гидроксиэтил; и если R³ представляет 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил или 2-гидроксипропил, тогда R² и R ^2' представляют атом водорода, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

4. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое выбирают из группы, содержащей

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(3) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-он,

(4) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(6) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,

(7) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(8) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,

(9) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(10) 3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(11) 3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(12) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-он,

(13) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(14) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он

(15) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,

(16) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(17) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-он,

(18) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-он,

(19) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,

(20) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,

(21) 3-(1-метил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2Н-изохинолин-1-он,

(22) 3-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(23) 5-метил-3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(24) 3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(25) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(26) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(27) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(29) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(30) 5-метил-3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(31) 5-метил-3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(32) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(33) 3-[1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(35) (R)-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(37) (-)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он и

(38) (+)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.

5. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое представлено формулой (I), где R¹ представляет атом водорода или метил; Y отсутствует; и R представлен формулой (II), где в формуле (II) Х представляет СН; W представляет атом азота; s представляет целое число 1 или 2; t представляет целое число 2; если R³ представляет метил, тогда R ² представляет атом водорода, метил, этил, гидроксильную группу или гидроксиметил, и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; и если R ³ представляет гидроксиэтил, тогда R² и R^2' представляют атом водорода, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

6. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое выбирают из группы, содержащей

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(9) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(10) 3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(11) 3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(21) 3-(1-метил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2Н-изохинолин-1-он,

(22) 3-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(23) 5-метил-3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(24) 3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(29) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(30) 5-метил-3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(31) 5-метил-3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,

(33) 3-[1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(37) (-)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он и

(38) (+)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.

7. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое представлено формулой (I), где R¹ представляет атом водорода или метил; Y представляет этилен, пропилен; и R представлен формулой (II), где в формуле (II) Х представляет атом азота; W представляет СН; s представляет целое число от 1 до 3; t представляет целое число от 1 до 3; R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксиметил; R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; и R³ представляет атом водорода; при условии, что если R² представляет атом водорода или алкил, R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

8. Изохинолиновое соединение по п.7, которое выбирают из группы, включающей

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(3) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-он,

(4) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(6) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,

(7) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(8) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,

(12) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-он,

(13) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(14) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(15) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,

(16) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(17) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-он,

(18) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-он,

(19) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,

(20) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,

(25) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(26) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1 -ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,

(27) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,

(32) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(35) (R)-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он и

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.

9. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое представлено формулой (I), где R¹ представляет атом водорода или метил; Y отсутствует или представляет этилен; R представлен формулой (II), где в формуле (II), если Y присутствует в формуле (I), X представляет атом азота; если Y отсутствует в формуле (I), Х представляет СП; W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота; s представляет целое число 1 или 2; t представляет целое число от 1 до 3; если R³ представляет атом водорода, тогда R² представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил, R ^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; и если R³ представляет гидроксиэтил, R ² и R^2' каждый представляет атом водорода, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

10. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое выбирают из группы, включающей

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

(37) (-)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он и

(38) (+)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.

11. Изохинолиновое соединение по п.10, которое представлено формулой (I), где R¹ представляет метил; Y отсутствует; и R представлен формулой (II), где Х представляет СН; W представляет атом азота; s представляет целое число 1 или 2; t представляет целое число 2; R² и R^2' представляют атом водорода; и R³ представляет гидроксиэтил, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

12. (2) 3-[1-(2-Гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

13. (28) 3-[1-(2-Гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

14. (37) (+)-3-[1-(2-Гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

15. (38) (-)-3-[1-(2-Гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

16. Изохинолиновое соединение по п.7, которое представлено формулой (I), где

R ¹ представляет метил;

Y представляет этилен;

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

Х представляет атом азота;

W представляет СН;

s представляет целое число 1;

t представляет целое число 2 или 3;

R² представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил;

R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; и

R³ представляет атом водорода,

его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

17. (1) (R)-3-[2-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

18. (5) 3-[2-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)этил]]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

19. (34) (S)-3-[2-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

20. (36) (R)-3-[2-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

21. Изохинолиновое соединение, представленное формулой (I'):

где Ra¹ представляет атом водорода или метил;

Y' представляет этилен, пропилен или 2-гидроксипропилен;

Ra представлен формулой (II'):

где в формуле (II'),

X' представляет атом азота;

W' представляет СН;

s' представляет целое число от 1 до 3;

t' представляет целое число от 1 до 3;

если Ra³ представляет атом водорода, тогда Ra² представляет атом водорода или алкил, и Ra^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил;

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

22. Изохинолиновое соединение по п.21, которое представлено формулой (I'), где Ra ¹ представляет метил; Y' представляет этилен; Ra представлен следующей формулой (II'), где в формуле (II') X' представляет атом азота; W' представляет СН; s' представляет 1; t' представляет целое число 2 или 3; если Ra ³ представляет атом водорода, тогда Ra² представляет атом водорода, и Ra^2' должен представлять гидроксильную группу или гидроксиметил, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

23. Изохинолиновое соединение, которое выбрано из

(12) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-она и

(13) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-она,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов или их сольватов.

24. Агент для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного гиперактивностью поли(ADP-рибоза)полимеразы, который включает изохинолиновое соединение по любому из пп.1-23, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

25. Агент по п.24, который используют для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта.

26. Агент по любому из п.24 или 25, который используют для профилактики и/или лечения острого церебрального инфаркта.

27. Агент по любому из п.24 или 25, который используют для профилактики и/или лечения симптомов, связанных с церебральным инфарктом.

28. Агент для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта, который включает изохинолиновое соединение по любому из пп.1-23, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

29. Агент по п.28, который используют для профилактики и/или лечения острого церебрального инфаркта.

30. Агент по пп.28 и 29, который улучшает неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом.

31. Ингибитор поли(ADP-рибоза)полимеразы, включающий изохинолиновое соединение по любому из пп.1-23, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

32. Применение изохинолинового соединения по любому из пп.1-23, его оптически активной формы, его фармацевтически приемлемой соли, его водного аддукта, его гидрата или его сольвата для получения агента для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного гиперактивностью поли(ADP-рибоза)полимеразы.

33. Применение по п.32, где заболеванием является церебральный инфаркт.

34. Применение по п.32, где заболеванием является острый церебральный инфаркт.

35. Соединение, выбранное из группы, включающей:

(R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид,

(R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид,

(R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин,

(R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид,

(R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид,

(R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин и гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина.

36. Способ получения соединения формулы (15):

где R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкил;

J² представляет диалкиламино;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу;

R представлен формулой (II):

где

Х представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х представляет СН;

W представляет СН или атом азота; при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 3;

t представляет целое число от 1 до 3;

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксиалкил, и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R ^2' представляют атом водорода,

включающий взаимодействие соединения формулы (11')

где R¹ и J ² имеют указанные выше значения, с соединением формулы (14)

где Y и R имеют указанные выше значения, и J ³ представляет N-алкил-N-алкоксиамино.

37. Способ получения соединения формулы (16)

где R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкил;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу;

R представлен формулой (II):

где X представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х представляет СН;

W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 3;

t представляет целое число от 1 до 3;

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксилакил и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R ^2' представляют атом водорода, включающий внутримолекулярную циклизацию соединения формулы (15)

где J² представляет диалкиламино, и R¹, Y и R имеют указанные выше значения,

в присутствии основания в безводном растворителе или в присутствии кислоты.

38. Способ получения соединения, представленного формулой (I)

где R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкил;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу;

R представлен формулой (II)

где X представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х должен представлять СН;

W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 3;

t представляет целое число от 1 до 3;

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксиалкил и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R ^2' представляют атом водорода,

включающий взаимодействие соединения формулы (16)

где R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкил;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; R представлен формулой (II)

где X представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х должен представлять СН;

W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 3;

t представляет целое число от 1 до 3;

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксилакил и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R ^2' представляют атом водорода,

с источником аммиака в подходящем растворителе, таком, который не ингибирует ход реакции с получением соединения формулы (I).

39. Способ получения соединения, представленного формулой (I)

где R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкил;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен формулой (II)

где X представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х должен представлять СН;

W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 3;

t представляет целое число от 1 до 3;

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксиалкил и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R ^2' представляют атом водорода,

включающий внутримолекулярную циклизацию соединения формулы (15)

где J² представляет диалкиламино, и R¹, Y и R имеют указанные выше значения,

в присутствии основания в безводном растворителе или в присутствии кислоты с получением соединения формулы (16)

где R¹, Y и R имеют указанные выше значения,

и взаимодействие соединения формулы (16) с источником аммиака в подходящем растворителе, таком, который не ингибирует ход реакции с получением соединения формулы (I).

40. Способ получения соединения, представленного формулой (I)

где R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкил;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен формулой (II)

где Х представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х должен представлять СН;

W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 3;

t представляет целое число от 1 до 3;

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксиалкил и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R ^2' представляют атом водорода,

включающий взаимодействие соединения формулы (11'):

где R¹ и J ² имеют указанные выше значения, с соединением формулы (14)

где Y и R имеют указанные выше значения, и J ³ представляет N-алкил-N-алкоксиамино, с получением соединения формулы (15)

где J² представляет диалкиламино, и R¹, Y и R имеют указанные выше значения,

внутримолекулярную циклизацию соединения формулы (15) в присутствии основания в безводном растворителе или в присутствии кислоты с получением соединения формулы (16)

где R¹, Y и R имеют указанные выше значения,

и взаимодействие соединения формулы (16) с источником аммиака в подходящем растворителе, таком, который не ингибирует ход реакции с получением соединения формулы (I).

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому изохинолиновому соединению и содержащему его фармацевтическому агенту в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Поли(ADP-рибоза)полимераза, здесь и далее иногда сокращенно именуемая как "PARP", представляет собой внутриядерный фермент, который использует никотинамиднуклеотид (NAD) в качестве субстрата, разрывает связь между никотинамидом и рибозой, переносит остаток ADP-рибозы в белок и вызывает полимеризацию присоединением многочисленных ADP-рибозных остатков. Этот фермент привлекателен как связанный с апоптозом фермент, который, как считают, активируется в результате распознавания повреждения ДНК свободным радикалом, таким как монооксид азота, активный кислород и т.п., что возникает в пораженной зоне при ишемии, и играет главную роль, способствуя восстановлению ДНК.

В последние годы считают, что активация PARP снижает внутриклеточный NAD, значительная часть АТР расходуется на компенсацию этого снижения, в результате чего расходуется внутриклеточная энергия, и это приводит к гибели клетки. В эксперименте с применением мышей с ударной нагрузкой PARP, удалось выяснить, что культивируемые нейрональные клетки демонстрируют устойчивость к нарушениям, связанным с возбуждающими аминокислотами, такими как монооксид азота, NMDA (N-метил-D-аспартат) и т.п., и что это демонстрирует очень существенный защитный эффект путем ингибирования церебрального инфаркта, вызываемого церебральной ишемией, не менее чем на 80% (Eliasson MJL. et al., Nature Med., 3, 1089-95 (1997)).

Однако ни один из известных к настоящему времени ингибиторов PARP не подвергался клиническим исследованиям в качестве терапевтического агента для лечения церебрального инфаркта. Что касается ингибиторов PARP, известных к настоящему времени, то известны, например, 5-замещенные-3,4-дигидро-2H-производные изохинолина (JP-A-H2-124874), производные 1,11b-дигидробензопирано[4.3.2-de]изохинолин-3-она (WO 99/11645), 3,4-дигидро-5-[4-(1-пиперидинил)бутокси]-1(2H)-изохинолин (каждый из WO 99/08680 и WO 99/11649), производные пиримидина (WO 00/42025), производные бензимидазола (каждый из WO 00/64878 и WO 00/68206), производные фталазина (каждый из WO 00/67734 и WO 00/44726), производные хиназолинона (каждый из WO 02/48117 и WO 02/44157) и т.п., но их PARP-ингибирующая активность не очень велика.

Кроме того, в JP-B-S46-12454 раскрыты производные изохинолина, обладающие анальгезирующим действием и гипогликемической активностью, патенты США No. 1174272 и 1062357, соответственно, производные хиназолина, обладающие гипотензивной активностью, раскрыты в GB патентах No. 1174272 и 1062357 и в DE патенте No. 2121031, соответственно, в патенте США No. 4808595 раскрыты производные фуропиридина, обладающие способностью снижать внутриглазное давление, и в JP-A-S64-42472 раскрыты производные хиназолина, обладающие способностью исправлять церебральную дисфункцию, но ни в одном из них не было указаний на PARP-ингибирующую активность.

(патентная ссылка 1) JP-A-H2-124874

(патентная ссылка 2) WO 99/11645

(патентная ссылка 3) WO 99/08680

(патентная ссылка 4) WO 99/11649

(патентная ссылка 5) WO 00/42025

(патентная ссылка 6) WO 00/64878

(патентная ссылка 7) WO 00/68206

(патентная ссылка 8) WO 00/67734

(патентная ссылка 9) WO 00/44726

(патентная ссылка 10) WO 02/48117

(патентная ссылка 11) WO 02/44157

(патентная ссылка 12) JP-B-S46-12454

(патентная ссылка 13) Патент США No. 1174272

(патентная ссылка 14) Патент США No. 1062357

(патентная ссылка 15) GB патент No. 1174272

(патентная ссылка 16) GB патент No. 1062357

(патентная ссылка 17) DE Патент No. 2121031

(патентная ссылка 18) Патент США No. 4808595

(патентная ссылка 19) JP-A-S64-42472

(не патентная ссылка 1) Eliasson MJL. et al., Nature Med., 3, 1089-95 (1997)

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является создание соединения, обладающего PARP-ингибиторной активностью и полезного в качестве терапевтического агента для лечения церебрального инфаркта, особенно терапевтического агента для лечения острого церебрального инфаркта, и соединения, которое можно использовать в качестве промежуточного соединения.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что изохинолиновое соединение, представленное следующей формулой (I), его оптическая форма, его фармацевтически приемлемая соль, его гидрат и его водный аддукт обладают эффективной PARP-ингибиторной активностью, что привело к настоящему изобретению. Соответственно, в настоящем изобретении предложено следующее:

(1) Изохинолиновое соединение, представленное следующей формулой (I):

где

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеноалкил, гидроксильную группу, амино, диалкиламино, нитро, циано, ацил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, ациламино, диациламино, тиол, алкилтио, алкоксикарбониламино, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил или алкоксиалкилокси;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен следующей формулой (II):

где

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X должен представлять CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 5;

t представляет целое число от 1 до 5;

если R ³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно содержащий заместитель, бензоиламино, необязательно содержащий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R² и R^2', взятые вместе, образуют кетон,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(2) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет атом водорода или алкил;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X должен представлять CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 5;

t представляет целое число от 1 до 5;

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² и R ^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил или гидроксиалкил,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(3) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет атом водорода или метил;

Y отсутствует или представляет метилен, этилен, пропилен или 2-гидроксипропилен; и

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X должен представлять CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 3;

t представляет целое число от 1 до 4;

если R ³ представляет атом водорода или метил, тогда R ² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу, гидроксиметил или 2-гидроксиэтил; и

если R³ представляет 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил или 2-гидроксипропил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, метил, гидроксиметил или 2-гидроксиэтил,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

(4) Вышеуказанное изохинолиновое соединение, которое выбирают из группы, содержащей

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(3) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(4) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(6) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(7) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(8) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(9) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(10) 3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(11) 3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(12) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(13) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(14) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(15) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(16) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(17) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(18) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(19) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(20) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(21) 3-(1-метил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он

(22) 3-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(23) 5-метил-3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(24) 3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(25) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(26) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(27) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(29) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-2H-изохинолин-1-он

(30) 5-метил-3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(31) 5-метил-3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(32) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(33) 3-[1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(35) (R)-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(37) (-)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и

(38) (+)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.

(5) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет атом водорода или метил;

Y отсутствует; и

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

X представляет CH;

W представляет атом азота;

s представляет целое число 1 или 2;

t представляет целое число 2;

если R³ представляет метил, тогда R² и R ^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; и

если R³ представляет гидроксиэтил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(6) Вышеуказанное изохинолиновое соединение, которое выбирают из группы, содержащей

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(9) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(10) 3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(11) 3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(21) 3-(1-метил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он

(22) 3-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(23) 5-метил-3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(24) 3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(29) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-2H-изохинолин-1-он

(30) 5-метил-3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(31) 5-метил-3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(33) 3-[1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(37) (-)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и

(38) (+)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.

(7) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет атом водорода или метил;

Y представляет этилен, пропилен или 2-гидроксипропилен; и

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

X представляет атом азота;

W представляет CH;

s представляет целое число от 1 до 3;

t представляет целое число от 1 до 4;

R² и R ^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил или гидроксиметил; и

R³ представляет атом водорода,

при условии, что если R² представляет атом водорода или алкил, R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(8) Вышеуказанное изохинолиновое соединение, которое выбирают из группы, включающей

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(3) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(4) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(6) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(7) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(8) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(12) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(13) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(14) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(15) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(16) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(17) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(18) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(19) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(20) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(25) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(26) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(27) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(32) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(35) (R)-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.

(9) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет атом водорода или метил;

Y отсутствует или представляет этилен;

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

если Y присутствует в формуле (I), X представляет атом азота; если Y отсутствует в формуле (I), X представляет CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число 1 или 2;

t представляет целое число от 1 до 3;

если R³ представляет атом водорода, тогда R ² и R^2', каждый, представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; и

если R ³ представляет гидроксиэтил, R² и R^2', каждый, представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(10) Вышеуказанное изохинолиновое соединение, которое выбирают из группы, включающей

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(37) (-)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и

(38) (+)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.

(11) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет метил;

Y отсутствует; и

R представлен формулой (II),

где

X представляет CH;

W представляет атом азота;

S представляет 1 или 2;

t представляет целое число 2;

R ² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

R³ представляет гидроксиэтил,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(12)

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(13)

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(14)

(37) (+)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(15)

(38) (-)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(16) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет метил;

Y представляет этилен;

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

X представляет атом азота;

W представляет CH;

s представляет 1;

t представляет целое число 2 или 3;

R² и R ^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил; и

R ³ представляет атом водорода,

при условии, что если R² представляет атом водорода, тогда R ^2' должен представлять гидроксильную группу или гидроксиметил,

его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(17)

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(18)

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(19)

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(20)

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(21) Агент для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного гиперактивностью поли(ADP-рибоза)полимеразы, который включает вышеуказанное изохинолиновое соединение, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(22) Вышеуказанный агент, используемый для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта.

(23) Вышеуказанный агент, используемый для профилактики и/или лечения острого церебрального инфаркта.

(24) Вышеуказанный агент, используемый для профилактики и/или лечения, который улучшает неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом.

(25) Агент для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта, который включает вышеуказанное изохинолиновое соединение, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(26) Вышеуказанный агент, используемый для профилактики и/или лечения острого церебрального инфаркта.

(27) Вышеуказанный агент для профилактики и/или лечения, который улучшает неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом.

(28) Ингибитор поли(ADP-рибоза)полимеразы, включающий вышеуказанное изохинолиновое соединение, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(29) Соединение, выбранное из группы, включающей:

(R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид

(R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид

(R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин

(R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид

(R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид

(R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин и

гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина.

(30) Способ получения соединения следующей формулы (15):

где

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеноалкил, гидроксильную группу, амино, диалкиламино, нитро, циано, ацил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, ациламино, диациламино, тиол, алкилтио, алкоксикарбониламино, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил или алкоксиалкилокси;

J² представляет диалкиламино;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен следующей формулой (II):

где

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X представляет CH;

W представляет CH или атом азота; при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 5;

t представляет целое число от 1 до 5;

если R³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно имеющий заместитель, бензоиламино, необязательно имеющий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, тогда R² и R ^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R² и R^2', взятые вместе, образуют кетон,

который включает осуществление взаимодействия соединения следующей формулы (11'):

где R¹ и J ² имеют указанные выше значения, с соединением следующей формулы (14):

где Y и R имеют указанные выше значения и J ³ представляет N-алкил-N-алкоксиамино.

(31) Способ получения соединения следующей формулы (16):

где

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеноалкил, гидроксильную группу, амино, диалкиламино, нитро, циано, ацил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, ациламино, диациламино, тиол, алкилтио, алкоксикарбониламино, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил или алкоксиалкилокси;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен следующей формулой (II):

где

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X представляет CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 5;

t представляет целое число от 1 до 5;

если R³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно имеющий заместитель, бензоиламино, необязательно имеющий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, R² и R ^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R² и R^2', взятые вместе, образуют кетон,

который включает применение соединения следующей формулы (15):

где J² представляет диалкиламино, и R¹, Y и R имеют указанные выше значения.

(32) Способ получения соединения, представленного следующей формулой (I):

где

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеноалкил, гидроксильную группу, амино, диалкиламино, нитро, циано, ацил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, ациламино, диациламино, тиол, алкилтио, алкоксикарбониламино, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил или алкоксиалкилокси;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен следующей формулой (II):

где

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X должен представлять CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 5;

t представляет целое число от 1 до 5;

если R ³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно имеющий заместитель, бензоиламино, необязательно имеющий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R ^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R ² и R^2', взятые вместе, образуют кетон,

который включает применение соединения формулы (16):

где

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеноалкил, гидроксильную группу, амино, диалкиламино, нитро, циано, ацил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, ациламино, диациламино, тиол, алкилтио, алкоксикарбониламино, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил или алкоксиалкилокси;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен следующей формулой (II):

где

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X должен представлять CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 5;

t представляет целое число от 1 до 5;

если R ³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно имеющий заместитель, бензоиламино, необязательно имеющий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R² и R^2', взятые вместе, образуют кетон.

(33) Способ получения вышеуказанного изохинолинового соединения, его оптически активной формы, его фармацевтически приемлемой соли, его водного аддукта, его гидрата или его сольвата, который включает вышеуказанные стадии.

(34) Способ получения вышеуказанного изохинолинового соединения, его оптически активной формы, его фармацевтически приемлемой соли, его водного аддукта, его гидрата или его сольвата, который включает вышеуказанные стадии.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение разъясняется более подробно.

Соединение формулы (I) может быть в форме таутомеров, представленных следующей формулой (III). Настоящее изобретение охватывает оба таутомера.

Конкретные примеры каждой из групп вышеуказанной формулы (I) следующие:

Конкретные примеры заместителей для R¹ следующие, причем заместитель может находиться у любого из атомов углерода кольца:

атом галогена: атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода, причем предпочтительны атом фтора, атом хлора и атом брома;

алкил: линейная или разветвленная алкильная цепь, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и т.п., причем предпочтителен метил;

алкокси: алкоксил, состоящий из алкила (как определено выше) и атома кислорода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.п., причем предпочтителен метокси;

галогеноалкил: алкил (как определено выше), замещенный одним или более из атомов галогенов (как определено выше), такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил и т.п., причем предпочтителен трифторметил;

диалкиламино: диалкиламино, где алкильные фрагменты одинаковы или различны, и каждый независимо представляет алкил (как определено выше) и алкильные фрагменты могут иметь форму кольца. Например, можно указать диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-этиламино, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил и т.п., причем предпочтителен диметиламино;

ацил: ацил, содержащий всего от 1 до 4 атомов углерода, который состоит из алкила (как определено выше) и карбонила, такой как формил, ацетил, пропионил, 2-метилпропионил, бутирил и т.п.;

алкоксикарбонил: сложный эфир состоит из алкокси (как определено выше) и карбонила, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.;

N-алкилкарбамоил: N-алкилкарбамоил, состоящий из моноалкиламино, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и карбонила, такой как N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и т.п.;

N,N-диалкилкарбамоил: N,N-диалкилкарбамоил, состоящий из диалкиламино (как определено выше) и карбонила, такой как N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил и т.п.;

ациламино: ациламино, состоящий из ацила (как определено выше) и амино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино и т.п.;

диациламино: диациламино, состоящий из двух ацилов (как определено выше) и амино, где ацильные фрагменты независимы и могут быть одинаковыми или различными, такой как N,N-диацетиламино, N,N-дипропиониламино, N,N-дибутириламино и т.п.;

алкилтио: алкилтио, состоящий из алкила (как определено выше) и атома серы, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п., причем предпочтителен метилтио;

алкоксикарбониламино: алкоксикарбониламино, состоящий из алкоксикарбонила (как определено выше) и амино, такой как метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино и т.п.;

N-алкилсульфамоил: N-алкилсульфамоил, состоящий из моноалкиламино (как определено выше) и сульфона, такой как N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т.п.;

N,N-диалкилсульфамоил: N,N-диалкилсульфамоил, состоящий из диалкиламино (как определено выше) и сульфона, такой как N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, N,N-дибутилсульфамоил и т.п.;

алкоксиалкилокси: алкоксиалкилокси, состоящий из алкокси (как определено выше), алкила (как определено выше) и кислорода, где алкокси и алкил имеют указанные выше значения, такой как метоксиметилокси, этоксиметилокси и т.п., причем предпочтителен метоксиметилокси.

Из положений заместителя для R ¹ предпочтительно замещение в 5-положении или 7-положении изохинолинового кольца, особенно предпочтительно замещение в 5-положении.

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу. Например, можно указать

(1) -CH(OH)CH ₂-,

(2) -CH₂CH(OH)CH ₂-,

(3) -CH₂CH ₂CH(OH)CH₂-,

(4) -CH ₂CH₂CH₂CH(OH)CH ₂-,

(5) -CH₂CH ₂CH₂CH₂CH(OH)CH ₂-,

(6) -CH₂CH ₂CH₂CH₂CH ₂CH(OH)CH₂-,

(7) -CH ₂CH₂CH₂CH ₂CH₂CH₂CH(OH)CH ₂-,

(8) -CH₂CH(CH ₂OH)CH₂-,

(9) -CH ₂CH(CH₂CH₂OH)CH ₂-, и т.п.,

причем предпочтителен (2). Что касается неразветвленной алкиленовой цепи, то предпочтительны этилен и пропилен.

Конкретными примерами заместителей для R ² и R^2' являются следующие, причем заместитель может располагаться у любого из атомов углерода кольца:

алкил: как определен выше алкил для R¹ ;

гидроксиалкил: гидроксиалкил, состоящий из алкила (как определен выше алкил для R¹) и гидроксильной группы, причем предпочтителен гидроксиметил;

алкоксикарбонил: алкоксикарбонил, состоящий из алкокси (как определен выше алкокси для R¹) и карбонила, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п., причем предпочтителен этоксикарбонил;

диалкиламиноалкил: диалкиламиноалкил, состоящий из диалкиламино (как определен выше диалкиламино для R¹ ) и алкила (как определен выше алкил для R¹ ), причем предпочтителен диметиламинометил;

диалкилкарбамоил: диалкилкарбамоил, состоящий из диалкиламино (как определен выше диалкиламино для R¹) и карбонила, причем предпочтителен диметилкарбамоил.

Конкретные примеры заместителей для R³ следующие:

алкил: как определен выше алкил для R¹, причем предпочтителен метил, этил, пропил и изобутил, особенно предпочтителен метил;

гидроксиалкил: как определен выше гидроксиалкил для R ², такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 4-гидроксибутил и т.п., причем предпочтителен гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, 2-гидроксипропил и 2,2-диметил-3-гидроксипропил, особенно предпочтительны гидроксиметил и гидроксиэтил;

моноалкиламино: как определен выше моноалкиламино для R¹, причем предпочтителен метиламино;

диалкиламино: как определен выше диалкиламино для R ¹, причем предпочтителен диметиламино;

алкоксикарбонил: как определен выше алкоксикарбонил для R¹ , причем предпочтителен этоксикарбонил;

алкилсульфонил: алкилсульфонил, состоящий из алкила (как определен выше алкил для R¹) и сульфонила, такой как метансульфонил, этансульфонил и т.п.;

ацил: как определен выше ацил для R¹;

ациламино, необязательно имеющий заместитель: как определен выше ациламино для R ¹, группа, состоящая из ацила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода и аминогруппы, который выбирают из формиламино, ацетиламино, пропиониламино, 2-метилпропиониламино и бутириламино. В качестве заместителей предпочтительно можно указать атомы галогена (особенно атом фтора). Например, можно указать трифторацетиламино, бензоиламино, необязательно имеющий заместитель: в качестве заместителей можно указать те, что аналогичны перечисленным для R ¹;

арилалкил: арилалкил, состоящий из арила и алкила (как определен выше ациламино для R¹), такой как бензил, фенэтил и т.п., причем предпочтителен бензил;

алкилсульфониламино: алкилсульфониламино, состоящий из алкилсульфонила (как определено выше) и амино, такой как метансульфониламино, этансульфониламино и т.п., причем предпочтителен метансульфониламино.

В качестве соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли можно указать соли присоединения неорганических кислот или органических кислот.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть в форме их водных аддуктов, гидратов или сольватов, и эти водные аддукты, гидраты и сольваты также включены в объем настоящего изобретения. Если соединение формулы (I) имеет асимметрический атом, тогда присутствуют, по крайней мере, два оптических изомера. Эти оптические изомеры и их смеси (включая рацематы) включены в объем настоящего изобретения.

Соединения, описываемые формулой (I) настоящего изобретения, можно синтезировать в соответствии со следующими способами. В следующих схемах реакций каждый из символов имеет указанные выше значения, если нет специальных указаний.

Способ получения 1

Соединение формулы (11), полученное известным способом, подвергают взаимодействию с соединением формулы (12), полученным известным способом, в присутствии подходящего основания, обычно используемого в органическом синтезе, такого как н-бутиллитий, литийдиизопропиламид, литийдиэтиламид, литийбистриметилсилиламид и т.п., в подходящем растворителе, таком, который не ингибирует ход реакции, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, их произвольные смеси и т.п., при температуре от -78°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от -78°C до комнатной температуры, в течение промежутка времени от 0,1 (6 мин) до 48 час, предпочтительно от 1 часа до 24 час, получая соединение формулы (13).

Способ получения 2

Соединение формулы (13) можно получить, осуществляя синтез по способу, раскрытому в способе получения 1, используя соединение формулы (11'), полученное известным способом, где J² представляет амино, моноалкиламино (как определен выше моноалкил для R³), или диалкиламино (как определен выше диалкиламино для R ³) и соединение формулы (12), полученное известным способом.

Способ получения 3

Соединение формулы (11') подвергают взаимодействию с соединением формулы (14), где J³ представляет N-алкил-N-алкоксиамино или диалкиламино (как определен выше диалкиламино для R³), причем предпочтителен N-метил-N-метоксиамино, в присутствии подходящего основания, обычно используемого в процессах синтеза в органической химии, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, литийдиизопропиламид, литийдиэтиламид, литийбистриметилсилиламид и т.п., в подходящем растворителе, упомянутом выше, который не ингибирует ход реакции, при температуре в интервале от -78°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником в течение от 0,1 (6 мин) до 48 час, получая соединение формулы (15). Соединение формулы (15) подвергают реакции в уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте, хлористоводородной кислоте, серной кислоте или в произвольной смеси этих растворителей, в интервале температур от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, в течение промежутка времени от 0,1 (6 мин) до 48 час, получая соединение формулы (16). Соединение формулы (16) подвергают взаимодействию с источником аммиака (например, солью аммиака, обычно используемой в процессах синтеза органической химии, такой как ацетат аммония, карбонат аммония, хлорид аммония, водный раствор аммиака и т.п.) в подходящем растворителе, таком, который не ингибирует ход реакции (метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, диметоксиэтан, 2-метоксиэтанол, уксусная кислота, водный раствор аммиака, произвольная смесь этих растворителей и т.п.), при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником в течение от 0,1 (6 мин) до 48 час, получая соединение формулы (13).

Полученное таким образом соединение настоящего изобретения можно выделить или очистить в соответствии с обычными способами.

Соединения настоящего изобретения, описываемые формулой (I), можно также синтезировать, используя представленные далее промежуточные соединения.

Например, (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропионитрил, (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрил, (S)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрил, (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид, (R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид, (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин, (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид, (R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид, (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин и гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина являются новыми соединениями, и их можно использовать в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений формулы (I) настоящего изобретения, (1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она, (34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она и (36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она.

Кроме того, (1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, (34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и (36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он формулы (I) настоящего изобретения можно синтезировать, осуществляя взаимодействие (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропионитрила, (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрила или (S)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрила с N,N-диэтил-2,3-диметилбензамидом или N,N-диметил-2,3-диметилбензамидом в соответствии со способом получения 1.

Соединение формулы (I), его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват, полученные описанными выше способами, обладают эффективной PARP-ингибиторной активностью, и их можно использовать в качестве профилактических и/или терапевтических агентов, которые облегчают состояние церебрального инфаркта, особенно агентов для профилактики и/или лечения острых церебральных инфарктов. Кроме того, их можно использовать в качестве профилактических и/или терапевтических агентов, которые ослабляют неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом, особенно симптомы острого церебрального инфаркта. Кроме того, неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом, особенно острым церебральным инфарктом, можно оценить путем подсчета в соответствии со шкалой оценок инфарктов NIH (Stroke Scale)(Brott T, et al.; Measurement of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke vol. 20, pp. 864-870 (1989)), установленной Национальным Институтом Здравоохранения США (US National Institute of Health) (NIH).

Если изохинолиновое соединение, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват в соответствии с настоящим изобретением используют в качестве фармацевтического агента, соединение настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально в форме фармацевтической композиции или препарата (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, сиропы, эмульсии, эликсиры, суспензии, растворы, растворы для инъекций, инфузий, суппозитории и т.п.), полученных путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем (эксципиентом, связующим, разрыхлителем, корригирующим агентом, вкусовым агентом, эмульгирующим агентом, разбавителем, способствующими растворению агентами и т.п.). Фармацевтическая композиция может быть создана в соответствии с обычными способами. В рассматриваемом описании способы парентерального введения включают подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшинные инъекции, капельницы и т.п. Препараты для инъекций можно приготовить в соответствии с известными специалистам способами. Суппозитории для ректального введения можно получить, смешивая лекарства с подходящими эксципиентами и т.п. В качестве дозированных форм твердых препаратов, предназначенных для перорального введения, можно указать такие как порошки, гранулы, таблетки, пилюли, капсулы и т.п. В качестве жидких препаратов для перорального введения можно указать эмульсии, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы и т.п., применимые в качестве фармацевтических агентов.

Дозу определяют с учетом возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения, частоты выведения, комбинации лекарств, состояния болезни подлежащего лечению пациента, и других факторов. Соединения настоящего изобретения, их оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли обладают низкой токсичностью, и безопасны при использовании. Хотя величина дневной дозы изменяется в зависимости от состояния и веса тела пациента, типа вводимого соединения, способа введения и т.п., например, желательно парентерально вводить (подкожно, внутривенно, внутримышечно или ректально) около 0,01-50 мг/индивидуум/день, предпочтительно 0,01-20 мг/индивидуум/день, и перорально около 0,01-150 мг/индивидуум/день, предпочтительно 0,1-100 мг/индивидуум/день.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение разъясняется более подробно со ссылкой на примеры, которые не следует рассматривать как ограничивающие в пределах сущности изобретения. Величина J выражена в Гц.

Получение исходных соединений. Пример 1

(R)-2-гидроксиметилпирролидин (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) (50 г) растворяют в метиленхлориде (500 мл), и к раствору по каплям добавляют акрилонитрил (36 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель концентрируют, получая (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропионитрил (76 г).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,61-1,94 (5H, м), 2,33 (1H, кв, J=8 Гц), 2,53 (2H, дд, J=6 Гц, 8 Гц), 2,61-2,71 (2H, м), 3,01-3,10 (1H, м), 3,16-3,24 (1H, м), 3,37-3,46 (1H, м), 3,64 (1H, дд, J=3 Гц, 11 Гц).

Получение исходных соединений. Пример 2

Гидрохлорид (R)-(-)-3-пирролидинола (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) (50 г) и карбонат калия (55,8 г) растворяют в смешанном растворителе, состоящем из ацетонитрила (500 мл) и воды (100 мл), и к раствору по каплям добавляют акрилонитрил (29 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель концентрируют и полученный остаток растворяют в воде. Карбонат калия добавляют до насыщения. Смесь трижды экстрагируют хлороформом и экстракт сушат над карбонатом калия. Растворитель концентрируют и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1), получая (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрил (53 г).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,68-1,81 (1H, м), 2,04-2,10 (1H, м), 2,13-2,27 (1H, м), 2,34-2,43 (1H, м), 2,51-2,63 (3H, м), 2,72-2,84 (3H, м), 2,91-2,99 (1H, м), 4,30-4,40 (1H, м).

Получение исходных соединений. Пример 3

Осуществляя реакцию аналогично способу получения исходных соединений примера 1, используя (S)-(+)-3-пирролидинол (Omega Corporation) (12,3 г) и акрилонитрил (10,2 мл), получают (S)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрил (53 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,68-1,81 (1H, м), 2,04-2,10 (1H, м), 2,13-2,27 (1H, м), 2,34-2,43 (1H, м), 2,51-2,63 (3H, м), 2,72-2,84 (3H, м), 2,91-2,99 (1H, м), 4,30-4,40 (1H, м).

Получение исходных соединений. Пример 4

Смешивают гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (198,6 г), бикарбонат натрия (620,9 г), метиленхлорид (1,5 л) и воду (1,1 л) и к смеси по каплям добавляют акрилхлорид (150 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 4 час и метиленхлоридный слой выделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и растворитель концентрируют, получая N-метил-N-метоксиакриламид (223,79 г). Это соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 3,27 (3H, c), 3,71 (3H, c), 5,76 (1H, дд, J=2 Гц, 11 Гц), 6,43 (1H, дд, J=2 Гц, 17 Гц), 6,74 (1H, дд, J=11 Гц, 17 Гц).

Получение исходных соединений. Пример 5

Смешивают гидрохлорид (R)-(-)-3-пирролидинола (51,8 г), карбонат калия (69,6 г), воду (125 мл) и ацетонитрил (500 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси по каплям добавляют раствор (60 мл) N-метил-N-метоксиакриламида (42 г) в ацетонитриле, полученный в примере 4 получения исходных соединений, и реакционную массу оставляют на ночь при комнатной температуре. После завершения реакции ацетонитрил концентрируют при пониженном давлении и карбонат калия добавляют в избытке к оставшемуся водному слою. Водный слой экстрагируют хлороформом, экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид (76,7 г).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,65-1,75 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,36 (1H, дд, J=8,79 Гц, 15,2 Гц), 2,60-2,70 (4H, м), 2,75-2,80 (2H, м), 2,80-2,90 (3H, м), 3,18 (3H, с), 3,48 (1H, уш.с), 3,70 (3H, с), 4,33-4,35 (1H, м).

Получение исходных соединений. Пример 6

В токе азота добавляют диизопропиламин (63,8 мл) и тетрагидрофуран (90 мл) и раствор (1,56 моль/л, 280 мл) н-бутиллития в гексане по каплям добавляют к смеси при -78°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси по каплям добавляют раствор (120 мл) N,N-диэтил-2,3-диметилбензамида (42,5 г) в тетрагидрофуране, смесь перемешивают при -78°C в течение 1 часа. Затем по каплям добавляют раствор (120 мл) (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамида (38,6 г), полученный в примере 5 получения исходных соединений, в тетрагидрофуране. Температуру постепенно повышают до комнатной температуры и реакционную массу оставляют на ночь. После завершения реакции добавляют воду (200 мл) и тетрагидрофуран концентрируют при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформовый слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая (R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид (79,4 г).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,04 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,21 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,65-1,80 (1H, м), 2,10-2,30 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,40-2,50 (1H, м), 2,60-2,80 (5H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 3,00-3,20 (2H, м), 3,30-3,40 (1H, м), 3,40-3,70 (1H, м), 3,70-4,00 (2H, м), 4,29-4,32 (1H, м), 7,01-7,07 (1H, м), 7,16-7,20 (2H, м).

Получение исходных соединений. Пример 7

(R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид (124 г), полученный в примере 6 получения исходных соединений, растворяют в 25% (об./об.) водном растворе серной кислоты (600 мл) и полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 час. После завершения реакции реакционную смесь промывают хлороформом и водный слой подщелачивают карбонатом калия. Добавляют хлороформ и нерастворимые вещества удаляют, фильтруя через целит. Водный слой экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют и выпавшие в осадок кристаллы промывают смесью диэтиловый эфир-этилацетат и отфильтровывают при разрежении, получая (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин (55,6 г).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,65-1,80 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,30-2,40 (1H, м), 2,46 (3H, с), 2,56-2,61 (1H, м), 2,74-2,78 (1H, м), 2,85-2,96 (3H, м), 4,32-4,36 (1H, м), 6,43 (1H, с), 7,34 (3H, т, J=7,5 Гц), 7,51 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,12 (1H, д, J=7,5 Гц).

Получение исходных соединений. Пример 8

Смешивают D-пролинол (30 г) и тетрагидрофуран (300 мл) и к полученной смеси добавляют N-метил-N-метоксиакриламид (28,7 г) при перемешивании при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют, получая с количественным выходом (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,62-1,89 (4H, м), 2,22-2,30 (1H, м), 2,48-2,80 (4H, м), 3,16-3,48 (6H, м), 3,18 (3H, c), 3,65-3,71 (1H, м), 3,70 (3H, c).

Получение исходных соединений. Пример 9

Смешивают диизопропиламин (104 мл) и тетрагидрофуран (500 мл) и к смеси по каплям добавляют раствор (457 мл, 1,56 моль/л) н-бутиллития в гексане при перемешивании при -78°C в токе азота. После завершения добавления по каплям, смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и снова охлаждают до -78°C. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор N,N-диэтил-2,3-диметилбензамида (67,0 г) в тетрагидрофуране (150 мл). После завершения добавления по каплям, смесь перемешивают далее при температуре -78°C в течение 1 часа. По каплям добавляют раствор (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамида (64 г), полученного в примере 8 получения исходных соединений, в тетрагидрофуране (150 мл). После завершения добавления по каплям, смесь перемешивают далее при температуре -78°C в течение 1 часа. Смесь постепенно нагревают до комнатной температуры. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют лед и воду и органический слой выделяют. Органический слой концентрируют, объединяют с полученным выше водным слоем и объединенные слои дважды экстрагируют хлороформом. Органический слой концентрируют, получая (R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид в виде масла. Это соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,04 (3H, т, J=7 Гц), 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,62-1,94 (4H, м), 2,12-2,22 (1H, м), 2,21 (3H, c), 2,36-2,44 (1H, м), 2,52-2,63 (2H, м), 2,68-2,82 (1H, м), 2,97-3,24 (5H, м), 3,32-3,40 (2H, м), 3,62-3,90 (4H, м), 7,03-7,08 (1H, м), 7,16-7,20 (2H, м).

Получение исходных соединений. Пример 10

Все количество (R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамида, полученного в примере 9 получения исходных соединений, растворяют в концентрированной хлористоводородной кислоте (250 мл) и воде (250 мл) и полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 10 часов. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают толуолом (200 мл). Для подщелачивания слоя к водному слою добавляют водный раствор карбоната калия (300 г) и полученный слой дважды экстрагируют хлороформом, экстракт сушат над сульфатом магния. Растворитель концентрируют и к полученному остатку добавляют ацетон. Смесь далее концентрируют, получая (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин (67 г).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,66-1,92 (4H, м), 2,32-2,42 (1H, м), 2,46 (3H, c), 2,65-2,70 (4H, м), 3,12-3,28 (2H, м), 3,38 (1H, дд, J=4 Гц, 11 Гц), 3,64 (1H, дд, J=4 Гц, 11 Гц), 6,43 (1H, c), 7,34 (1H, т, J=8 Гц), 7,51 (1H, д, J=8 Гц), 8,12 (1H, д, J=8 Гц).

Используя известный способ, (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин превращают в гидрохлорид, получая гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина.

¹H-ЯМР (DMCO-d₆ ) : 1,70-2,18 (4H, м), 2,47 (3H, c), 3,08-3,22 (3H, м), 3,60-3,85 (5H, м), 5,51 (1H, уш.c), 6,82 (1H, c), 7,47 (1H, т, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=7 Гц), 7,99 (1H, д, J=8 Гц), 10,31 (1H, уш.c).

Пример 1

Диизопропиламин (122 мл) растворяют в тетрагидрофуране (400 мл) и к раствору по каплям добавляют н-бутиллитий (1,56 моль/л) (534 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин, затем охлаждают до температуры -78°C. Раствор (150 мл) N,N-диэтил-2,3-диметилбензамида (85,4 г) в тетрагидрофуране по каплям добавляют к реакционной смеси и смесь перемешивают при -78°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси по каплям добавляют раствор (150 мл) (R)-1-(2-цианоэтил)-3-гидроксипирролидина (53 г) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду, органический слой выделяют и концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Органический слой экстрагируют 1н. хлористоводородной кислотой и полученный слой подщелачивают. Водный слой экстрагируют хлороформом и экстракт сушат над сульфатом магния. Растворитель концентрируют и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, получая (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (23,6 г).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,83-1,96 (1H, м), 2,21-2,32 (1H, м), 2,48 (3H, c), 2,49-2,55 (1H, м), 2,72-2,79 (3H, м), 2,81-2,92 (3H, м), 2,96-3,05 (1H, м), 4,42-4,49 (1H, м), 6,33 (1H, c), 7,29 (1H, т, J=8 Гц), 7,43 (1H, д, J=7 Гц), 8,22 (1H, д, J=8 Гц), 11,40 (1H, уш.c).

MC(EI) 272(М+).

Используя известный способ, (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он превращают в гидрохлорид, получая гидрохлорид (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она.

¹H-ЯМР (DMCO-d₆ ) : 1,83-2,00 (1,5H, м), 2,15-2,30 (0,5H, м), 2,48 (3H, м), 2,96-3,10 (2,5H, м), 3,14-3,66 (5,5H, м), 4,37-4,50 (1H, м), 5,55 (1H, уш.c), 6,52 (0,5H, c), 6,54 (0,5H, c), 7,34 (1H, т, J=8 Гц), 7,53 (1H, д, J=7 Гц), 8,02 (1H, д, J=8 Гц), 10,70 (0,5H, уш.c), 11,27 (0,5H, уш.c), 11,43 (0,5H, уш.c), 11,46 (0,5H, уш.c).

MC(EI) 272(М+).

[ ]_D=-3,52° (c=1,15, MeOH).

Далее приводится другой способ получения (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она.

Карбонат аммония (65,3 г) постепенно добавляют к уксусной кислоте (165 мл). После завершения выделения газа к смеси добавляют (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин (54,3 г) и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к водному раствору (300 мл) гидроксида натрия (115 г) (при этом выделяется тепло и появляется запах аммиака). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции, смесь экстрагируют хлороформом, экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. К полученному остатку добавляют этилацетат и полученную суспензию промывают. В результате фильтрования собирают (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (45,1 г).

Пример 2

5-Метил-3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он (1,0 г), бикарбонат натрия (0,52 г) и 2-бромэтанол (0,67 г) растворяют в ацетонитриле (20 мл) и раствор нагревают при кипении с обратным холодильником. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и к полученному остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракт сушат над сульфатом магния. Растворитель концентрируют и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, получая 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (0,4 г).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,80-1,95 (2H, м), 1,96-2,10 (2H, м), 2,24-2,33 (2H, м), 2,53 (3H, c), 2,56-2,65 (3H, м), 3,05-3,15 (2H, м), 3,67 (2H, т, J=5 Гц), 6,44 (1H, c), 7,34 (1H, т, J=7 Гц), 7,48 (1H, д, J=7 Гц), 8,24 (1H, д, J=7 Гц), 10,72 (1H, уш.c).

MC(EI) 286(M+).

Пример 3

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2-метилбензамид (3,45 г) и 4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутиронитрил (1.5 г), получают 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он (536,3 мг).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,78-1,95 (2H, м), 2,03-2,20 (2H, м), 2,31-2,49 (2H, м), 2,62-2,90 (4H, м), 3,09-3,30 (2H, м), 4,35-4,49 (1H, м), 5,83 (1H, уш.c), 6,32 (1H, c), 7,35-7,45 (2H, м), 7,56-7,62 (1H, м), 8,34 (1H, д, J=8 Гц), 14,41 (1H, уш.с).

MC (EI) 272(М+).

Пример 4

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (2,00 г) и 4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутиронитрил (0,8 г), получают 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (157,5 мг).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,88-2,00 (2H, м), 2,08-2,19 (2H, м), 2,36-2,42 (2H, м), 2,50 (3H, c), 2,62-2,98 (4H, м), 3,16-3,30 (2H, м), 4,39-4,48 (1H, м), 5,86 (1H, уш.c), 6,43 (1H, c), 7,27-7,32 (1H, м), 7,44 (1H, уш., J=7 Гц), 8,22 (1H, уш., J=8 Гц), 14,45 (1H, уш.c).

MC(EI) 286(M+).

Пример 5

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (4,10 г) и 3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрил (1,5 г), получают 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (157,5 мг).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,88-1,99 (1H, м), 2,22-2,38 (1H, м), 2,48-2,57 (4H, м), 2,71-2,95 (6H, м), 3,01-3,10 (1H, м), 3,51 (1H, уш.c), 4,42-4,51 (1H, м), 6,34 (1H, c), 7,27-7,31 (1H, м), 7,43 (1H, уш., J=7 Гц), 8,22 (1H, уш., J=8 Гц), 11,42 (1H, уш.c).

MC(EI) 272(M+).

Пример 6

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (4,347 г) и 3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрил (1,6 г), получают 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он (397,6 мг).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,84-1,97 (1H, м), 2,21-2,37 (1H, м), 2,43-2,55 (1H, м), 2,70-2,82 (3H, м), 2,82-2,95 (3H, м), 3,00-3,11 (1H, м), 4,44-4,50 (1H, м), 6,25 (1H, c), 7,38-7,45 (1H, м), 7,57-7,62 (1H, т, J=7 Гц), 8,34 (1H, д, J=8 Гц), 11,41 (1H, уш.c).

MC(EI) 258(M+).

Пример 7

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (3,17 г) и 3-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)пропионитрил (1,51 г), получают 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (268 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) : 11,5 (уш.c, 1H), 8,24 (д, J=8,1, 1H), 7,49 (д, J=8,1, 1H), 7,30 (т, J=8,1, 1H), 6,39 (c, 1H), 3,65-3,80 (м, 2H), 3,30 (уш.с, 1H), 3,10-3,30 (м, 1H), 3,00-3,10 (м, 1H), 2,85-3,00 (м, 1H), 2,70-2,85 (м, 2H), 2,50 (c, 3H), 2,35-2,60 (м, 2H), 1,30-1,75 (м, 6H).

MC(EI) 300(M+).

Пример 8

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2-метилбензамид (3,42 г) и 3-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)пропионитрил (1,51 г), получают 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он (392 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) : 11,5 (уш.с, 1H), 8,36 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,39-7,46 (м, 2H), 6,29 (c, 1H), 3,65-3,85 (м, 2H), 3,30 (уш.c, 1H), 3,10-3,30 (м, 1H), 3,00-3,10 (м, 1H), 2,85-3,00 (м, 1H), 2,70-2,80 (м, 2H), 2,45-2,60 (м, 1H), 2,30-2,45 (м, 1H), 1,30-1,75 (м, 6H).

MC(EI) 286(M+).

Пример 9

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя в качестве исходных соединений гидрохлорид 3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (1,1 г) и 2-бромэтанол (1,0 г), получают 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (0,39 г).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,71-1,91 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,22-2,33 (2H, м), 2,50-2,65 (3H, м), 3,04-3,13 (2H, м), 3,62-3,67 (2H, м), 6,34 (1H, c), 7,42-7,52 (2H, м), 7,61-7,67 (1H, м), 8,34-8,38 (1H, м), 10,69 (1H, уш.c).

MC(EI) 272(M+).

Пример 10

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (500 мг) и 3-бром-1-пропанол (315 мг), получают 3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (136 мг).

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d ₆) : 1,79-1,91 (4H, м), 2,12-2,17 (2H, м), 2,69-3,02 (5H, м), 3,44-3,52 (5H, м), 6,37 (1H, c), 7,42-7,47 (1H, м), 7,66-7,71 (2H, м), 8,13 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,31 (1H, уш.с).

MC(EI) 286(M+).

Пример 11

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (500 мг) и 4-бром-1-бутанол (434 мг), получают 3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (50 мг).

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d ₆) : 1,44-1,47 (4H, м), 1,57-1,63 (2H, м), 1,88-1,97 (4H, м), 2,27-2,41 (3H, м), 2,95-2,99 (2H, м), 3,40-3,42 (2H, м), 4,55-4,65 (1H, м), 6,36 (1H, c), 7,38-7,43 (1H, м), 7,57-7,65 (2H, м), 8,12 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,20 (1H, уш.с).

MC(EI) 300(M+).

Пример 12

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2-метилбензамид (1,91 г) и 3-гидрокси-4-(пирролидин-1-ил)бутиронитрил (1,54 г), получают 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он (0,089 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃ ) : 1,75-1,84 (4H, м), 2,32-2,84 (8H, м), 4,00-4,06 (1H, м), 6,26 (1H, c), 7,39-7,46 (2H, м), 7,61 (1H, т, J=8 Гц), 8,36 (1H, д, J=8 Гц), 9,85 (1H, уш.c).

MC(EI) 272(M+).

Пример 13

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (2,65 г) и 3-гидрокси-4-(пирролидин-1-ил)бутиронитрил (2,31 г), получают 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (0,066 г).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,75-1,84 (4H, м), 2,32-2,90 (8H, м), 2,39 (3H, c), 4,06-4,11 (1H, м), 6,36 (1H, c), 7,28 (1H, т, J=8 Гц), 7,42 (1H, д, J=8 Гц), 8,19 (1H, д, J=8 Гц), 10,00 (1H, уш.c).

MC(EI) 286(M+).

Пример 14

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (4,60 г) и (S)-3-(2-гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пропионитрил (2,01 г), получают (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (351 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) : 12,4 (уш.c, 1H), 8,23 (д, J=8,1, 1H), 7,45 (д, J=8,1, 1H), 7,31 (т, J=8,1, 1H), 6,39 (c, 1H), 4,10 (уш.c, 1H), 3,76 (д, J=14,1, 1H), 3,56 (д, J=14,1, 1H), 3,35-3,50 (м, 1H), 3,10-3,25 (м, 1H), 2,85-2,95 (м, 2H), 2,70-2,80 (м, 1H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,50 (c, 3H), 2,40-2,45 (м, 1H), 1,80-2,00 (м, 4H).

MC(EI) 286(M+).

Пример 15

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2-метилбензамид (4,96 г) и (S)-3-(2-гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пропионитрил (2,00 г), получают (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он (515 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) : 12,4 (уш.c, 1H), 8,35 (д, J=7,8, 1H), 7,59-7,64 (м, 1H), 7,35-7,50 (м, 2H), 6,28 (c, 1H), 4,06 (уш.c, 1H), 3,76 (д, J=14,1, 1H), 3,55 (д, J=14,1, 1H), 3,35-3,45 (м, 1H), 3,10-3,25 (м, 1H), 2,80-3,00 (м, 2H), 2,65-2,80 (м, 1H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,35-2,45 (м, 1H), 1,70-2,00 (м, 4H).

MC(EI) 272(M+).

Пример 16

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (4,84 г) и (S)-4-(2-гидроксиметил)пирролидин-1-ил)бутиронитрил (2,30 г), получают (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (363 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) : 12,1 (уш.c, 1H), 8,23 (д, J=8,1, 1H), 7,46 (д, J=8,1, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 6,44 (c, 1H), 5,16 (уш.c, 1H), 3,80 (д, J=14,1, 1H), 3,60 (д, J=14,1, 1H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,80-3,00 (м, 2H), 2,60-2,80 (м, 2H), 2,51 (c, 3H), 2,40-2,45 (м, 1H), 2,20-2,35 (м, 1H), 1,70-2,05 (м, 6H).

MC(EI) 300(M+).

Пример 17

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2-метилбензамид (5,23 г) и (S)-4-(2-гидроксиметил)пирролидин-1-ил)бутиронитрил (2,30 г), получают (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он (331 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) : 12,2 (уш.c, 1H), 8,34 (д, J=8,1, 1H), 7,59-7,64 (м, 1H), 7,39-7,48 (м, 2H), 6,34 (c, 1H), 5,05 (уш.c, 1H), 3,80 (д, J=14,1, 1H), 3,60 (д, J=14,1, 1H), 3,15-3,20 (м, 1H), 2,70-2,85 (м, 2H), 2,60-2,70 (м, 2H), 2,40-2,55 (м, 1H), 2,20-2,35 (м, 1H), 1,70-2,10 (м, 6H).

Пример 18

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (5,0136 г) и (R)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутиронитрил (2,2 г), получают (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он (627,3 мг). К этому добавляют 1н. водный раствор HCl (2,4 мл) в ацетоновом растворителе и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая гидрохлорид (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-она (555,3 мг).

¹H-ЯМР (CD ₃OD) : 1,83-2,25 (7H, м), 2,68-2,73 (2H, м), 3,08-3,22 (2H, м), 3,43-3,70 (4H, м), 3,85-3,90 (1H, м), 6,54 (1H, c), 7,45-7,50 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=8 Гц), 7,70 (1H, т, J=8 Гц), 8,24 (1H, д, J=8 Гц).

MC(EI) 286(M+).

Пример 19

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (5,6017 г) и 3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропионитрил (2,26 г), получают 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он (327,5 мг).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,63-1,76 (2H, м), 1,84-2,02 (2H, м), 2,22-2,39 (2H, м), 2,62-2,99 (6H, м), 3,61-3,80 (2H, м), 6,25 (1H, c), 7,36-7,46 (2H, м), 7,57-7,62 (1H, м), 8,30 (1H, д, J=8 Гц), 11,37 (1H, уш.c).

MC(EI) 272(M+).

Пример 20

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (4,975 г) и (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропионитрил (2,0 г), получают (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он (408,4 мг).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,75-2,00 (3H, м), 2,36-2,48 (1H, м), 2,59-2,78 (2H, м), 2,83-2,96 (2H, м), 3,11-3,23 (1H, м), 3,35-4,45 (1H, м), 3,50-3,62 (1H, м), 3,71-3,81 (1H, м), 4,02 (1H, уш.c), 6,29 (1H, c), 7,39-7,50 (2H, м), 7,58-7,64 (1H, м), 8,35 (1H, д, J=8 Гц), 12,41 (1H, уш.c).

MC(EI) 272(M+).

Пример 21

К 2-N-трет-бутоксикарбонил-4-оксопипеколиновой кислоте (7,96 г) по каплям добавляют этилхлорформиат (3,45 мл) в присутствии триэтиламина, в тетрагидрофуране при охлаждении льдом, получая смешанный ангидрид кислоты. Выпавшую в осадок соль отфильтровывают и полученный фильтрат снова охлаждают льдом. Добавляют этанол (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и добавляют этилацетат. Смесь промывают 0,5н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния. Осушающий агент отфильтровывают и растворитель концентрируют, получая этил 2-N-трет-бутоксикарбонил-4-оксопипеколат (6,39 г).

Полученный этил 2-N-трет-бутоксикарбонил-4-оксопипеколат (6,39 г) растворяют в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне и этаноле. Добавляют тозилметилизоцианид (5,30 г) и смесь охлаждают до температуры -78°C. Осторожно добавляют трет-бутоксид калия (6,09 г), так чтобы не повысилась температура смеси и смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Осушающий агент отфильтровывают и растворитель концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 4:1), получая этил 2-N-трет-бутоксикарбонил-4-цианопипеколат (1,21 г).

Полученный этил 2-N-трет-бутоксикарбонил-4-цианопипеколат (1,21 г) растворяют в тетрагидрофуране и раствор охлаждают водой. Добавляют боргидрид лития (279 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 часа. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Осушающий агент отфильтровывают и растворитель концентрируют, получая (N-трет-бутоксикарбонил-2-гидроксиметил-4-циано)пиперидин (961 мг).

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя (N-трет-бутоксикарбонил-2-гидроксиметил-4-циано)пиперидин (1,14 г) и N,N-диэтил-2-метилбензамид (1,84 г), получают 3-(1-трет-бутоксикарбонил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он (616 мг).

Полученный 3-(1-трет-бутоксикарбонил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он (616 мг) растворяют в этилацетате и к раствору добавляют 4н. раствор хлористый водород в этилацетате (2,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 часа. Реакционную смесь концентрируют и выпавшие в осадок кристаллы промывают диэтиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, получая гидрохлорид 3-(2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (433 мг).

Полученный гидрохлорид 3-(2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (433 мг) растворяют в ацетонитриле и воде. К раствору добавляют 35% формалин (340 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (697 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь подщелачивают 20% водным раствором карбоната калия и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния. Осушающий агент отфильтровывают и растворитель концентрируют. Выпавшие в осадок кристаллы промывают диэтиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, получая 3-(1-метил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он (146 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d ₆) : 11,1 (уш.c, 1H), 8,12 (д, J=7,8, 1H), 7,55-7,70 (м, 2H), 7,44 (т, J=7,8, 1H), 6,39 (c, 1H), 4,48 (уш.c, 1H), 3,55-3,75 (м, 2H), 2,60-2,80 (м, 3H), 2,40-2,60 (м, 1H), 2,42 (c, 3H), 1,70-2,00 (м, 4H).

MC(EI) 272(M+).

Пример 22

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (510 мг) и 3-бром-2,2-диметил-1-пропанол (474 мг), получают 3-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (92 мг).

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d ₆) : 0,79 (6H, c), 1,54-1,63 (2H, м), 1,89-1,93 (2H, м), 2,64-2,65 (1H, м), 2,70-3,00 (2H, м), 3,13-3,20 (2H, м), 3,78-3,79 (2H, м), 4,10-4,14 (2H, м), 4,14-4,60 (1H, м), 6,38 (1H, c), 7,39-7,44 (1H, м), 7,57-7,65 (2H, м), 8,12 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,25 (1H, уш.с).

MC(EI) 314(M+).

Пример 23

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 5-метил-3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (1 г) и 3-бром-1-пропанол (751 мг), получают 5-метил-3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (221 мг).

Температура плавления: 197-199°C.

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d ₆) : 1,54-1,69 (4H, м), 1,74-1,96 (4H, м), 2,33-2,38 (2H, м), 2,47-2,50 (3H, м), 2,96-3,00 (2H, м), 3,15-3,18 (1H, м), 3,43-3,48 (2H, м), 4,48-4,49 (1H, м), 6,35 (1H, c), 7,26-7,31 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,99 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,24 (1H, уш.с).

MC(EI) 300(M+).

Пример 24

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (500 мг) и 1-бром-2-пропанол (394 мг), получают 3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (87 мг).

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d ₆) : 1,05 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,61-1,70 (2H, м), 1,85-1,89 (2H, м), 2,03-2,09 (2H, м), 2,20-2,26 (2H, м), 2,40-2,50 (2H, м), 2,94-2,98 (1H, м), 3,75-3,76 (1H, м), 4,26-4,28 (1H, м), 6,36 (1H, c), 7,38-7,43 (1H, м), 7,57-7,67 (2H, м), 8,11 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,20 (1H, уш.с).

MC(EI) 286(M+).

Пример 25

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (5,6095 г) и 3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропионитрил (2,44 г), получают 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (418,2 мг).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,71-1,91 (3H, м), 2,01-2,10 (2H, м), 2,30-2,42 (2H, м), 2,49 (3H, c), 2,71-2,79 (4H, м), 2,89-2,98 (2H, м), 3,78-3,85 (1H, м), 6,33 (1H, c), 7,26-7,30 (1H, м), 7,44 (1H, уш., J=7 Гц), 8,24 (1H, уш., J=8 Гц), 11,38 (1H, уш.c).

MC(EI) 286(M+).

Пример 26

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (5,8040 г) и (R)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутиронитрил (2,75 г), получают (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (344,1 мг).

Температура плавления: 150,0-151,0°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) : 1,73-2,08 (6H, м), 2,31-2,40 (2H, м), 2,49 (3H, c), 2,70-2,80 (2H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,75-3,87 (1H, м), 6,34 (1H, c), 7,27-7,32 (1H, м), 7,44 (1H, уш., J=7 Гц), 8,23 (1H, уш, J=8 Гц), 11,43 (1H, уш.c).

Пример 27

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (5,2474 г) и 3-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пропионитрил (2,62 г), получают 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он (888,2 мг).

Температура плавления: 192,0-193,0°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,42-1,53 (1H, м), 1,63-1,71 (1H, м), 1,82-1,91 (2H, м), 2,39-2,40 (2H, м), 2,61-2,76 (5H, м), 2,84-2,91 (1H, м), 3,19-3,21 (1H, м), 3,86-3,98 (1H, м), 6,23 (1H, c), 7,37-7,45 (2H, м), 8,33 (1H, д, J=8 Гц), 11,25 (1H, уш.c).

Пример 28

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 5-метил-3-(пирролидин-3-ил)-2H-изохинолин-1-она (200 мг) и 2-бромэтанол (270 мкл), получают 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил-5-метил-2H-изохинолин-1-он (39 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) : 10,8 (уш.c, 1H), 8,19 (д, J=8,0, 1H), 7,42 (д, J=8,0, 1H), 7,28 (т, J=8,0, 1H), 6,36 (c, 1H), 3,70-3,85 (м, 2H), 3,10-3,35 (м, 2H), 3,05-3,20 (м, 1H), 2,65-2,85 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,48 (c, 3H), 2,25-2,40 (м, 2H), 1,85-2,00 (м, 1H).

MC(ESI) 273(M+1).

Пример 29

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 3-(пирролидин-3-ил)-2H-изохинолин-1-она (201 мг) и 2-бромэтанол (285 мкл), получают 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-2H-изохинолин-1-он (58 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) : 10,8 (уш.c, 1H), 8,32 (д, J=8,1, 1H), 7,57-7,62 (м, 1H), 7,37-7,45 (м, 2H), 6,27 (c, 1H), 3,70-3,80 (м, 2H), 3,15-3,30 (м, 2H), 3,05-3,15 (м, 1H), 2,65-2,80 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,20-2,40 (м, 2H), 1,80-2,00 (м, 1H).

MC(ESI) 259(M+1).

Пример 30

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 5-метил-3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (1 г) и 1-бром-2-пропанол (994 мг), получают 5-метил-3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (147 мг).

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d ₆) : 1,05 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,68-1,77 (2H, м), 1,85-1,89 (2H, м), 2,04-2,09 (2H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 2,39-2,50 (4H, м), 2,95-2,99 (2H, м), 3,77-3,78 (1H, м), 4,23-4,25 (1H, м), 6,34 (1H, c), 7,26-7,32 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,99 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,23 (1H, уш.с).

MC(EI) 300(М+).

Пример 31

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 5-метил-3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (1 г) и 4-бром-1-бутанол (433 мг), получают 5-метил-3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (201 мг).

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d ₆) : 1,44-1,47 (4H, м), 1,61-1,74 (2H, м), 1,74-1,97 (4H, м), 2,26-2,39 (2H, м), 2,43-2,49 (4H, м), 2,95-2,99 (2H, м), 3,33-3,42 (2H, м), 4,37-4,54 (1H, м), 6,34 (1H, c), 7,26-7,32 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,24 (1H, уш.с).

MC(EI) 314(M+).

Пример 32

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (5,1101 г) и 3-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пропионитрил (2,2 г), получают 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (269,6 мг).

Температура плавления: 184,0-185,0°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) : 1,49-1,98 (4H, м), 2,36-2,83 (12H, м), 3,90-4,01 (1H, м), 6,33 (1H, c), 7,27-7,32 (1H, м), 7,43 (1H, уш., J=7 Гц), 8,22 (1H, уш., J=8 Гц), 11,29 (1H, уш.c).

MC(EI) 286(M+).

Пример 33

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 5-метил-3-(пирролидин-3-ил)-2H-изохинолин-1-она (501 мг) и 3-бром-1-пропанол (991 мкл), получают 3-[1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (216 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) : 11,3 (уш.c, 1H), 8,21 (д, J=7,8, 1H), 7,45 (д, J=7,8, 1H), 7,26-7,33 (м, 1H), 6,37 (c, 1H), 4,80-4,95 (м, 2H), 3,15-3,25 (м, 2H), 3,07 (д, J=9,6, 1H), 2,80-2,90 (м, 1H), 2,60-2,75 (м, 1H), 2,50-2,60 (м, 1H), 2,50 (c, 3H), 2,20-2,40 (м, 2H), 1,75-1,95 (м, 3H).

MC(EI) 286(M+)

Пример 34

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (4,07 г) и (S)-1-(2-цианоэтил)-3-гидроксипирролидин (1,6 г), получают (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (0,228 г).

Температура плавления: 176-178°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,83-1,96 (1H, м), 2,21-2,32 (1H, м), 2,48 (3H, c), 2,49-2,55 (1H, м), 2,72-2,79 (3H, м), 2,81-2,92 (3H, м), 2,96-3,05 (1H, м), 4,42-4,49 (1H, м), 6,33 (1H, c), 7,29 (1H, т, J=8 Гц), 7,43 (1H, д, J=7 Гц), 8,22 (1H, д, J=8 Гц), 11,40 (1H, уш.c).

MC(EI) 272(M+).

Пример 35

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (1,41 г) и (R)-3-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пропионитрил (1,44 г), получают (R)-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (147 мг).

Температура плавления: 180,0-181,0°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,49-1,98 (4H, м), 2,36-2,83 (12H, м), 3,90-4,01 (1H, м), 6,33 (1H, c), 7,27-7,32 (1H, м), 7,43 (1H, уш., J=7 Гц), 8,22 (1H, уш., J=8 Гц), 11,29 (1H, уш.c).

MC(EI) 286(M+).

Пример 36

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (81,4 г) и (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропионитрил (55,6 г), получают (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (12,5 г).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,76-1,96 (4H, м), 2,39-2,44 (1H, м), 2,50 (3H, c), 2,62-2,76 (2H, м), 2,85-2,96 (2H, м), 3,11-3,22 (1H, м), 3,38-3,46 (1H, м), 3,55 (1H, дд, J=3 Гц, 11 Гц), 3,76 (1H, дд, J=3 Гц, 12 Гц), 6,39 (1H, c), 7,31 (1H, т, J=8 Гц), 7,55 (1H, д, J=8 Гц), 8,26 (1H, д, J=8 Гц), 12,43 (1H, уш.c).

MC(EI) 286(M+).

Используя известный способ, (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он превращают в гидрохлорид, получая дигидрат гидрохлорида (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она.

¹H-ЯМР (DMCO-d₆ ) : 1,69-2,14 (4H, м), 2,48 (3H, c), 2,94-3,44 (4H, м), 3,52-3,84 (5H, м), 5,48 (1H, уш.c), 6,55 (1H, c), 7,34 (1H, т, J=8 Гц), 7,53 (1H, д, J=7 Гц), 8,02 (1H, д, J=8 Гц), 10,29 (1H, уш.c), 11,47 (1H, уш.c).

MC(EI) 286(M+).

[ ]_D=+24,5° (c=1,009, MeOH).

Далее представлен другой способ получения (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она.

Смешивают гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина (62 г) и уксусную кислоту (186 мл), к смеси при перемешивании постепенно добавляют карбонат аммония (74,4 г). После прекращения выделения газа, реакционную смесь нагревают и перемешивают при температуре 130°C в течение 2 часов при нагревании. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют водный раствор (200 мл) гидроксида натрия (140 г). Смесь перемешивают при температуре 80°C и после завершения реакции реакционную смесь концентрируют. Метанольную фракцию выпаривают и смесь дважды экстрагируют хлороформом. Органический слой дважды экстрагируют 3н. хлористоводородной кислотой (300 мл и 100 мл) и к водному слою добавляют карбонат калия, для подщелачивания полученного слоя. Водный слой дважды экстрагируют хлороформом и экстракт сушат над сульфатом магния. Растворитель концентрируют и к полученному остатку добавляют этилацетат. Смесь далее концентрируют и остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата при нагревании. К раствору добавляют диэтиловый эфир и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (41,5 г).

Пример 37

Раствор (400 мл) диизопропиламина (26,9 г) в тетрагидрофуране охлаждают до -5°C и к раствору по каплям добавляют 1,57M раствор (154 мл) н-бутиллития в гексане. После перемешивания при 0°C в течение 30 мин, смесь охлаждают до -78°C и по каплям добавляют раствор (50 мл) N,N-диэтил-2,3-диметилбензамида (45,1 г) в тетрагидрофуране. После перемешивания при температуре -78°C в течение 1 часа, по каплям добавляют раствор (50 мл) 1-бензил-3-цианопирролидина (37,18 г) в тетрагидрофуране. После завершения добавления по каплям, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь далее перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа и реакционную смесь концентрируют примерно до половины объема. Добавляют воду и метиленхлорид и органический слой разделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (этилацетат), получая (±)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-он (66,38 г).

К полученному (±)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-ону (66,38 г) добавляют D-винную кислоту (31,32 г) в метаноле (1580 мл), смесь нагревают при кипении с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры, получая выпавший в осадок D-тартрат (±)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она (44,56 г).

Затем его дважды перекристаллизовывают из метанола, получая D-тартрат (-)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она (27,06 г).

Затем кристаллы, выделенные из маточного раствора при перекристаллизации, снова трижды перекристаллизовывают из метанола, получая (11,74 г). D-тартрат (-)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она (38,8 г) перемешивают в смеси метанол (150 мл) - метиленхлорид (300 мл) и по каплям добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия (200 мл) и воду (100 мл) для подщелачивания раствора. Метиленхлоридный слой выделяют и промывают водой, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая (-)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-он (27,5 г).

[ ]_D ²² -101,8 (C=0,998, CHCl₃).

К полученному (-)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-ону (27,5 г) добавляют 50% водный 10% палладий-на-угле (6 г) и этанол (400 мл) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при температуре 50°C в течение 6 часов. После фильтрования через целит фильтрат концентрируют и к полученному остатку добавляют этилацетат. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая (-)-3-(пирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-он (16,8697 г).

К полученному (-)-3-(пирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-ону (3,0 г) добавляют бромэтанол (8,21 г), бикарбонат натрия (5,6 г), метилэтилкетон (84 мл) и воду (8,4 мл), смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют, экстрагируют метиленхлоридом и экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (метанол/этилацетат; 2/5) и кристаллизуют из этилацетата, получая (-)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (1,5425 г).

Температура плавления: 137,3-138,6°C.

[ ]_D ²² -53,1 (C=1,005, CHCl₃).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 1,85-2,01 (1H, м), 2,27-2,42 (2H, м), 2,49 (3H, c), 2,55-2,64 (1H, м), 2,69-2,85 (2H, м), 3,10-3,16 (1H, м), 3,20-3,31 (2H, м), 3,74-3,88 (2H, м), 6,35 (1H, c), 7,23-7,33 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=7 Гц), 8,20 (1H, д, J=8 Гц), 10,66 (1H, уш.c).

MC(EI) 272(M+).

Пример 38

Маточный раствор, полученный в результате оптического разделения D-тартрата (-)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она в примере 37, обрабатывают щелочью. В результате превращения его в L-тартрат способом, аналогичным вышеуказанному, и после троекратной перекристаллизации из метанола получают L-тартрат (+)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она (38,99 г). В результате последующего обессоливания, дебензилирования и гидроксиэтилирования способами, аналогичными вышеуказанным, получают (+)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он.

Температура плавления: 137,0-138,6°C.

[ ]_D ²² +52,7 (C=1,004, CHCl₃).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 1,85-2,01 (1H, м), 2,27-2,42 (2H, м), 2,49 (3H, c), 2,55-2,64 (1H, м), 2,69-2,85 (2H, м), 3,10-3,16 (1H, м), 3,20-3,31 (2H, м), 3,74-3,88 (2H, м), 6,35 (1H, c), 7,23-7,33 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=7 Гц), 8,20 (1H, д, J=8 Гц), 10,66 (1H, уш.c).

MC(EI) 272(M+).

Далее представлены структурные формулы соединений каждого из примеров. Указанные номера соответствуют приведенной выше нумерации примеров.

Экспериментальный пример

Ингибирующее действие в отношении PARP ферментной активности

В качестве источника ферментов используют рекомбинантный человеческий PARP (4667-02X, Trevigen). Реакцию поли ADP-рибозилирования начинают, добавляя ³H-NAD (1,85 kBq, NAD [аденин-2, 8-³H], Daiichi Chemicals Co., Ltd.) и активированную ДНК (0,02 мг/мл, 4667-03X, Trevigen) и затем источник фермента к буферу ферментативной реакции (10 мМ Tris/HCl (pH 8,0), 1 мМ MgCl₂, 28 мМ KCl, 28 мМ NaCl). После инкубирования при температуре 25°C в течение 15 мин реакцию останавливают, добавляя 20% трихлоруксусную кислоту и полученную нерастворимую в кислоте фракцию адсорбируют на GF/B фильтре. Фильтр промывают несколько раз 5% трихлоруксусной кислотой, радиоактивность на фильтре измеряют, используя сцинтилляционный счетчик.

Полученные результаты представлены в таблице 1. Активность PARP определяют, вычитая радиоактивность образца, в который не был добавлен источник ферментов, в качестве сравнительной величины и величину 50% ингибирующей способности фермента (величину ИК₅₀) для каждого из тестовых соединений рассчитывают, используя величину радиоактивности соединения, принимая за 100% величину для образца, в который соединение не было добавлено.

Таблица 1
Тестовое соединение	PARP-ингибирующая активность ИК50 (нм)	Тестовое соединение	PARP-ингибирующая активность ИК50 (нм)
Пример 1	39	Пример 28	35
Пример 2	17	Пример 34	34
Пример 4	46	Пример 36	29
Пример 5	50	Пример 37	20
Пример 9	44	Пример 38	29
		Контрольное лекарство(DPQ)	1000
DPQ = 3,4-дигидро-5-[4-(1-пиперидинил)бутокси]-1(2H)-изохинолинон (можно синтезировать в соответствии с примером 32 JP-A-H2-124874, PARP ингибитор раскрыт в каждом из WO 99/08680 и WO 99/11649)

На основании этих результатов становится очевидно, что соединения, представленные в примерах настоящего изобретения, обладают превосходной PARP-ингибирующей активностью по сравнению с DPQ.

Экспериментальный пример 2

Определение стабильности

Каждое из соединений растворяют в физиологическом солевом растворе, получая растворы с концентрациями 1,0 мг/мл или 10 мг/мл. Их хранят при комнатной температуре, в темноте или на свету и остаточное отношение на 7 и 11 день измеряют, используя ВЭЖХ. Полученные результаты приведены в таблице 2.

Колонка: Inertsil ODS3V (GL Science Inc.)

Подвижная фаза: метанол: 0,01 моль/л водный раствор ацетата аммония

Определение при длине волны: 254 нм

Объемный расход: 1,0 мл/мин

Таблица 2
Тестовое соединение	Концентрация	Остаточное отношение (%) в темноте		Остаточное отношение (%) на свету
	мг/мл	Через 7 дней	Через 11 дней	Через 7 дней	Через 11 дней
Пример 1	1,0	100	100	100	100
	10	100	100	100	100
Пример 2	1,0	100	100	100	100
	10	100	100	100	100
Пример 36	1,0	100	100	100	100
	10	100	100	100	100

На основании этих результатов становится очевидно, что соединения настоящего изобретения остаются стабильными в водных растворах.

Экспериментальный пример 3

Положительное влияние на неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом

Cynomolgus обезьян, которым перед исследованием не давали пищи в течение 12 часов или больше, анестезируют путем внутримышечной инъекции кетамингидрохлорида (10 мг/кг) и фиксируют на операционном столе. Внутримышечно вводят атропинсульфат (0,5 мг/кг массы тела) при анестезии пентобарбиталом и проделывают небольшое отверстие (примерно 5 мм), используя зубоврачебный бур, вблизи овального канала и орбитальной расщелины, затем вырезают твердую мозговую оболочку и паутинную оболочку. Затем обнажают середину церебральной артерии (MCA) вблизи раздвоения внутренней сонной артерии. MCA вблизи раздвоения внутренней сонной артерии коагулируют/окклюдируют, используя биполярный коагулятор, что приводит к возникновению церебрального инфаркта. После этого растворитель или лекарство примера вводят непрерывно со скоростью 3 мг/кг/час в течение 6 часов.

Неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом, наблюдают в течение 26 часов после окклюзии MCA.

Неврологические симптомы оценивают в соответствии с 5-балльной оценочной шкалой, как указано далее, в отношении сознания, паралича и подвижности.

1. Уровень сознания

Оценка 5: почти отсутствует реакция на движения/активность окружающих людей и на шум.

Оценка 4: хотя наблюдается реакция на движения/активность окружающих людей и на шум, животные быстро возвращаются в состояние, характеризуемое отсутствием реакций.

Оценка 3: хотя наблюдается реакция на движения/активность окружающих людей и на шум, эта реакция является кратковременной.

Оценка 2: продолжительная реакция на движения/активность окружающих людей и на шум.

Оценка 1: продолжительная реакция на движения/активность окружающих людей и на шум, сопровождающаяся соответствующей мимикой.

Оценка 0: нормальная реакция на движения/активность окружающих людей и на шум.

2. Паралич

Оценка 5: полная неподвижность конечностей с гемиплегической стороны.

Оценка 4: случайное задействование конечностей с гемиплегической стороны без сжатия/силы.

Оценка 3: хотя наблюдается задействование конечностей с гемиплегической стороны, захват кусочков пищи не очевиден.

Оценка 2: относительно свободное движение конечностей с гемиплегической стороны, но захват кусочков пищи не очевиден.

Оценка 1: свободное движение конечностей с гемиплегической стороны и очевидный захват кусочков пищи.

Оценка 0: нормальное движение конечностей с гемиплегической стороны.

3) Подвижность

Оценка 5: сохранение сидячей позы.

Оценка 4: время от времени выход из сидячей позы, затем хождение по кругу.

Оценка 3: время от времени взбирание по стенкам клетки.

Оценка 2: частое хождение по кругу.

Оценка 1: частое взбирание по стенкам клетки.

Оценка 0: нормальное поведение.

Таблица 3
Название группы	n	Оценка
Группа, которой вводили растворитель	4	14,8±0,3
Группа, которой вводили лекарство примера	5	8,6±1,9 (P<0,05)

На основании этих результатов становится очевидным, что соединения настоящего изобретения обладают положительным воздействием на неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом.

Промышленная применимость

Соединения вышеуказанной формулы (I), их оптические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и их водные аддукты стабильны в водных растворах, обладают эффективной PARP-ингибирующей активностью по сравнению с известными соединениями, и их можно использовать в качестве терапевтических лекарств при лечении церебрального инфаркта, особенно острого церебрального инфаркта. Кроме того, (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид, (R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид, (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин, (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид, (R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид, (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин и гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина являются новыми соединениями, и их можно использовать в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений формулы (I).

Эта заявка основана на патентных заявках No. 288833/2002, 340175/2002 и 109160/2003, поданных в Японии, содержание которых включено сюда для ссылки.

Дополнительные примеры

Пример 1

(a) Диизопропиламин (5,48 мл) растворяют в тетрагидрофуране (13 мл) в атмосфере азота и понижением температуры до -78°С. Раствор н-бутиллития (1,58 моль/л, 23,8 мл) в н-гексане по каплям добавляют к реакционной смеси и смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин. Раствор диизопропиламид лития снова охлаждают до -78°С и медленно добавляют по каплям раствор N,N-диэтил-3-фтор-2-метилбензамида (3,41 г) в тетрагидрофуране (15 мл). После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение часа и медленно добавляют по каплям раствор (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метокси-N-метилпропамида (3,53 г) в тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают всю ночь (18 ч). После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду для гашения реакции. Тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении и полученный водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Хлороформ выпаривают при пониженном давлении с получением (R)-N,N-диэтил-3-фтор-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]бензамида (5,94 г), который используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

(b) К (R)-N,N-диэтил-3-фтор-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]бензамиду (5,94 г) добавляют концентрированную соляную кислоту (35 мл) и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. После завершения реакции, реакционную смесь подщелачивают путем добавления порошкообразного карбоната калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Хлороформ выпаривают при пониженном давлении с получением (R)-5-фтор-3[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-изокумарин (4,01 г), который используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

(с) (R)-5-Фтор-3[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-изокумарин (4,01 г) растворяют в уксусной кислоте (12 мл) и полученную смесь нагревают до 70°С. Добавляют карбонат аммония (4,90 г) и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к водному раствору (30 мл) гидроксида натрия (8 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Хлороформ выпаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ хлороформ:метанол=20:1 10:1). Полученные неочищенные кристаллы промывали этилацетатом и собирали фильтрованием с получением (R)-5-фтор-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-она (595 мг).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,70-2,00 (4R, м), 2,35-2,45 (1Н, м), 2,55-2,75 (2Н, м), 2,80-3,00 (2Н, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,30-3,40 (1Н, м), 3,50-3,60 (1Н, м), 3,70-3,80 (1Н, м), 3,85 (1Н, уш.с), 6,49 (1Н, с), 7,26-7,38 (2Н, м), 8,13 (1Н, д, J=7,2 Гц), 12,6 (1H, уш.с).

МС (ESI): 291 (М+1).

Пример 2

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-этил-3-хлор-2-метилбензамид (3,35 г) и (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метокси-N-метилпропамид (3,22 г), получают (R)-5-хлор-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он (645 мг).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) : 1,70-2,00 (411, м), 2,35-2,45 (1H, м), 2,55-2,75 (2Н, м), 2,80-3,00 (2Н, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,30-3,40 (1H, м), 3,50-3,60 (1Н, м), 3,70-3,80 (1Н, м), 6,65 (1Н, с), 7,30-7,35 (1H, м), 7,67 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,28 (1Н, д, J-8,1 Гц), 12,7 (1Н, уш.с).

МС (ESI) 307(М+1).

Пример 3

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-этил-3-фтор-2-метилбензамид (3,46 г) и (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метокси-N-метилпропамид (3,36 г), получают (R)-5-фтор-3-[2-(3-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он (1,19 г).

¹H-ЯМР (DMSO-d ₆) : 1,45-1,60 (1H, м), 1,85-2,00 (1Н, м), 2,35-2,40 (1Н, м), 2,40-2,55 (1Н, м), 2,60-2,80 (6Н, м), 4,16-4,20 (1H, м), 4,70 (1Н, д, J=4,2 Гц), 6,45 (1Н, с), 7,37-7,44 (1H, м), 7,49-7,55 (1H, м), 7,96 (1Н, д, J=7,8 Гц), 11,5 (1Н, уш.с).

МС (ESI): 277 (М+1).

Пример 4

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-3-хлор-2-метилбензамид (3,43 г) и (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метокси-N-метилпропамид (3,08 г), получают (R)-5-хлор-3-[2-(3-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он (102 мг).

¹H-ЯМР (DMSO-d ₆) : 1,45-1,60 (1Н, м), 1,85-2,00 (1H, м), 2,35-2,40 (1Н, м), 2,40-2,55 (1Н, м), 2,60-2,80 (6Н, м), 4,19 (1Н, уш.с), 4,74 (1Н, уш.с), 6,56 (1Н, с), 7,38-7,43 (1H, м), 7,81 (1Н, д, J=7,5 Гц), 8,12 (1Н, д, J=7,5 Гц), 11,6 (1Н, уш.с).

МС (ESI): 293 (М+1).

Фармакологические данные соединения, в котором R¹ представляет атом галогена.

Ферментный анализ проводят согласно методу «Ингибирующее действие в отношении PARP ферментной активности», описанному в разделе Экспериментальный пример настоящей заявки.

Пример №	R 1	PARP-ингибирующая активность, ИК 50 (нм)
1	F	125
2	Cl	140
3	F	160
4	Cl	130