ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения солей n4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения

Классы МПК:C07D471/18 мостиковые системы
A61K31/475  содержащие индольное кольцо, например йохимбин, резерпин, стрихнин, винбластин
A61K9/08 растворы
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-10-13
публикация патента:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, в частности к созданию и использованию биологически активных производных аймалина, обладающих антиаритмическим действием. Способ получения солей N4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами осуществляют посредством нейтрализации N4-пропилаймалиния гидроксида эквивалентным количеством карбоновой кислоты в гомофазе. Целевой продукт выделяют отгонкой растворителя, выход солей 97-99%. Получены ацетат, l-лактат, гидрооксалат, гидромалонат, гидросукцинат, гидроглутарат, l-гидротартрат, гидроцитрат, салицилат, n-аминобензоат. Стабильный раствор N 4-пропилаймалиния гидромалоната в воде для инъекций лекарственного средства включает антиоксидант метабисульфит натрия, 5-30 мг/мл N4-пропилаймалиния гидромалоната, антиоксидант аскорбиновую кислоту в эффективных количествах. Предпочтительно стабильный раствор N4-пропилаймалиния гидромалоната содержит 10 мг N4-пропилаймалиния гидромалоната/мл раствора, 0,20% мас. натрия метабисульфита и 0,05% мас. кислоты аскорбиновой в расчете на раствор N4-пропилаймалиния гидромалоната. Технический результат - создание стабильных водных композиций солей N4-пропилаймалиния для инъекций лекарственного средства подбором антиоксидантов. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается биологически активных производных алкалоида аймалина.

Известно, что четвертичные производные аймалина обладают высокой антиаритмической и противофибрилляторной активностью и находят применение в медицинской практике для профилактики и борьбы с различными видами сердечных аритмий, купирования фибрилляции желудочков [Neue N(b)-quartare Derivate von Ajmalin und Isoajmalin, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung der Derivate, die Derivate enthaltende Arzneimittel und die Verwendung der Derivate // Chem. Abstr. 1981. V.95. R.204255h. Offen 2941529, DBP, CL С 07 D 471/119, A 61 К 31/475. 35 g.].

Установлено, что высокой активностью, значительно превосходящей таковую у предшественника, обладают соединения, имеющие у одного из атомов азота молекулы аймалина н-пропильный радикал [Keck J. // Z.Naturforsch. 1963. 18 (3). S.177-179; Минина С.А., Костин Я.В., Сергеева Е.М. и др. // ХФЖ. 1994. Т.18. №3. С.16-19].

На основе N 4-пропилаймалиния бромида (NПАБ) в Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии разработаны состав и технология перорального антиаритмического препарата промалин, значительно превосходящего исходный аймалин по спектру и выраженности антиаритмического действия. С 1996 г. промалин разрешен к медицинскому применению на территории РФ в виде таблеток по 0,02 г. Однако низкая растворимость N4 -пропилаймалиния в воде существенно ограничивает возможность создания на его основе инъекционной лекарственной формы.

Известно, что соли N4-пропилаймалиния с поликарбоновыми кислотами обладают высокой антиаритмической активностью [Trompler A.T., Woodcock B.G., Bussmann W.D. // Arzneim. - Forsch. 1983. 33(1). S.436-439] и растворимостью в воде [Патент 1196207 ФРГ // Chem. Abstr. 1965. 63. 10009d].

Известен способ получения соли N4-пропилаймалиния - бензолсульфоната - из четвертичного производного аймалина N4 -пропилаймалиния бромида в виде спиртового раствора, включающий замену аниона на ионообменной смоле и выделение целевого продукта с последующим упариванием маточного раствора и кристаллизацией остатка [Патент 2054428 РФ, МПК C 07 D 471/08]. Способ (наиболее близкий аналог) позволяет получить соль N4 -пропилаймалиния с растворимостью низкой, но теоретически достаточной для создания инъекционной лекарственной формы. Недостатками способа являются использование смолы как дополнительного источника загрязнения продукта, низкий выход (до 80%) и необходимость усложнения технологии - упаривание маточника и перекристаллизация продукта, а также использование как основного растворителя метилового спирта - яда, действующего на нервную и сосудистую системы.

Известно антиаритмическое средство на основе N4-пропплаималина, позволяющее за счет введения циклодестрина улучшить растворимость N4-пропилаймалина в 40 раз и получить инъекционную форму, содержащую 0,2% действующего вещества [Патент 2102984 РФ, МПК 6 А 61 К 31/475].

Известен способ получения водных композиций действующих начал, чувствительных к окислению [Заявка на патент РФ 2003100090/15, 7 МПК А 61 К 9/08, А 61 К 47/12. Опубл. 2004.05.10; (86) FR 01/01749 (06.06.2001); (87) WO 01/93830 (13.12.2001); US 20040054012. Method for obtaining aqueous formulations of oxidation-sensitive active principles; A1. Опубл. March 18, 2004]. В конвенционных заявках предложен способ получения водного раствора, чувствительного к окислению действующего начала фенольной природы, сохраняющегося в течение продолжительного периода времени, отличающийся тем, что осуществляют обескислороживание раствора путем барботажа по меньшей мере одного инертного газа и/или вакуумирования до содержания находящегося в нем кислорода ниже 2 млн -1, вышеуказанный водный раствор действующего начала, в случае необходимости, помещают в атмосферу инертного газа и вносят в закрытый сосуд, где давление составляет максимально 65000 Па, содержание кислорода в водном растворе составляет величину ниже или равную 2 млн-1, причем в раствор добавляют антиоксидант для усиления эффекта обескислороживания. По одному из зависимых пунктов способ отличается тем, что водный раствор, содержащий по меньшей мере одно фенольное действующее начало с добавленным, в случае необходимости, антиоксидантом и, в случае необходимости, гидроксиполикарбоновой кислотой, подвергают глубокому обескислороживанию.

Способ касается стабилизации водных композиций, чувствительных к окислению действующих начал фенольной природы. Введенное в формулу словосочетание «в случае необходимости» подтверждает большую вероятность возникновения синергетических эффектов в случае каждого нового варианта технического решения.

Наибольшая активность и терапевтическая широта из солей N 4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами при растворимости, позволяющей получить водные растворы с концентрацией до 6%, обнаружены у N4-пропилаймалиния гидромалоната. Однако водные растворы N4-пропилаймалиния гидромалоната не стабильны. Предварительными исследованиями найдены состав и способ его получения, когда 1%-ный водный раствор N 4-пропилаймалиния гидромалоната в ампулах как при проведении тепловой стерилизации, так и при последующем «ускоренном старении», эквивалентном 2 годам хранения при нормальных условиях, не меняет антиаритмической активности [Шебатин Р.В., Севбо Д.П., Лесиовская Е.Е. К вопросу о создании инъекционного аналога препарата промалин // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докл. - М., 2002. С.78]. Препарат дополнительно содержит 0,2% натрия метабисульфита, запайку ампул производят в токе двуокиси углерода (наиболее близкий аналог). Недостатком решений является то, что дальнейшая проверка с целью определения срока годности при хранении при комнатной температуре не подтвердила стабильности состава, полученного предложенным способом.

Задачей группы изобретений является разработка технологичного способа получения обладающих высокой растворимостью, пригодных без дополнительной очистки для приготовления стабильных растворов солей N 4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами; разработка и оптимизация состава, пригодного для инъекций, удовлетворяющего требованиям ГФ XI, на основе гидромалоната N4 -пропилаймалиния - соли, обладающей наибольшей активностью и терапевтической широтой, а также способа получения указанного состава.

Задача группы изобретений решается осуществлением способа получения солей N4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами из четвертичного производного аймалина, включающего солеобразование и выделение целевого продукта, отличающегося тем, что процесс солеобразования ведут в гомофазе в среде этанола путем нейтрализации N4-пропилаймалиния гидроксида эквивалентным количеством карбоновой кислоты, выделение целевого продукта осуществляют путем отгонки растворителя, а солями N4-пропилаймалиния являются, по крайней мере: ацетат, l-лактат, гидрооксалат, гидромалонат, гидросукцинат, гидроглутарат, l-гидротартрат, гидроцитрат, салицилат, n-аминобензоат, предпочтительно гидромалонат.

Задача группы изобретений решается разработкой способа получения солей N 4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, отличающегося тем, что дополнительно осуществляют потенциометрический контроль процесса солеобразования, а эквивалентному количеству карбоновой кислоты при нейтрализации N4-пропилаймалиния гидроксида соответствует максимальный скачок потенциала.

Задача изобретения решается разработкой способа получения солей N4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, отличающегося тем, что дополнительно осуществляют кондуктометрический контроль процесса солеобразования, а эквивалентному количеству карбоновой кислоты при нейтрализации N4 -пропилаймалиния гидроксида соответствует резкое изменение электропроводности системы.

Задача группы изобретений решается созданием стабильного раствора N4-пропилаймалиния гидромалоната в воде для инъекций, включающего антиоксидант метабисульфит натрия, отличающегося тем, что содержит 5-30 мг/мл N4 -пропилаймалиния гидромалоната, дополнительно включает антиоксидант аскорбиновую кислоту в эффективных количествах, и предназначен для получения пригодного для инъекций лекарственного средства, применяемого в кардиологии.

Задача группы изобретений решается созданием стабильного раствора N4-пропилаймалиния гидромалоната, отличающегося тем, что содержит предпочтительно 10 мг N4-пропилаймалтния гидромалоната/мл раствора, 0,20% мас. натрия метабисульфита и 0,05% мас. кислоты аскорбиновой.

Задача группы изобретений решается разработкой способа получения стабильного раствора N4 -пропилаймалиния гидромалоната, отличающегося тем, что натрия метабисульфит и кислоту аскорбиновую в эффективных количествах растворяют в половинном количестве воды для инъекций, обедненной кислородом, вводят при перемешивании N4 -пропилаймалиния гидромалонат и доводят водой до конечного объема с содержанием 5-30 мг N4-пропилаймалиния гидромалоната/мл раствора, вытесняют из раствора кислород и хранят готовый раствор в среде инертного газа.

Задача группы изобретений решается разработкой способа получения стабильного раствора N 4-пропилаймалиния гидромалоната, отличающегося тем, что готовый раствор содержит 10 мг N4-пропилаймалиния гидромалоната/мл раствора, 0,20% мас. натрия метабисульфита и 0,05% мас. кислоты аскорбиновой.

Примеры конкретного осуществления группы изобретений

Пример 1. Способ получения солей N 4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами методом эквивалентного смешивания в гомофазе

В 20 мл спирта этилового 96% растворяют 1 г (2,71 ммоль) высушенного до постоянной массы NПАГ (рабочий раствор A). В 50 мл спирта этилового 96% растворяют 1 г l-винной кислоты (рабочий раствор В). К рабочему раствору А в герметичной емкости при постоянном перемешивании частями по 0,5 мл прибавляют эквивалентное количество (2,71 ммоль, 21 мл) свежеприготовленного рабочего раствора В. Полученный спиртовый раствор в течение 3 часов перемешивают с активированным углем, фильтруют через мелкопористый фильтр, растворитель отгоняют в вакууме (10 мм рт.ст.), остатки влаги удаляют вакуумной отгонкой с абсолютным этанолом. Твердый продукт высушивают в вакууме (20 мм рт.ст.) над оксидом фосфора (V) до постоянной массы. Выход 1,38 г (97,4%). Т.пл. 120-122°С. Rf ("Silufol UV-254", система А) 0,76 (N 4-пропилаймалиния l-гидротартрат, катион); 0,41 (специфическая примесь); Rf ("Silufol UV-254", система В) 0,46 (N 4-пропилаймалиния l-гидротартрат, анион). УФ-спектр (0,005% раствор в воде), способ получения солей n<sub pos=4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения, патент № 2296765" SRC="/images/patents/172/2296765/955.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> max, нм (lgспособ получения солей n<sub pos=4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения, патент № 2296765" SRC="/images/patents/172/2296765/949.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ): 246 (3,87), 290 (3,38). ИК-спектр (диск с калия бромидом), способ получения солей n<sub pos=4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения, патент № 2296765" SRC="/images/patents/172/2296765/957.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , см-1: 750-730, 1115-1020, 1482, 1610 (бензольное кольцо индола), 1355 (COO- , s), 1597 (COO-, as), 1739 (C=O карбоксильной группы), 2775 (N-СН3), 3390 (ОН). ЯМР 1H спектр (в DMSO-d6), способ получения солей n<sub pos=4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения, патент № 2296765" SRC="/images/patents/172/2296758/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , м.д.: 2,75 (N-СН3, с); 6,64-7,60 (4Н, ароматика); 11,46 (протон свободной карбоксильной группы, с).

Аналогичным образом получали следующие соли N 4-пропилаймалиния (NПА): NПА гидрооксалат, NПА гидромалонат, NПА гидросукцинат, NПА дигидроцитрат.

Пример 2. Методом эквивалентного смешивания в гомофазе с потенциометрическим контролем процесса солеобразования

В 100 мл спирта этилового 96% растворяют 3 г (8,13 ммоль) высушенного до постоянной массы NПАГ (рабочий раствор А). В 100 мл спирта этилового 96% растворяют 5 г малоновой кислоты (рабочий раствор В). К рабочему раствору А в герметичной емкости при постоянном перемешивании частями по 0,5 мл, а вблизи точки конца солеобразования по 0,1 мл добавляют свежеприготовленный рабочий раствор В. После добавления каждой порции рабочего раствора В фиксируют значение ЭДС системы. Нейтрализацию завершают в точке, соответствующей максимальному скачку потенциала, который наблюдался после добавления 16,9 мл рабочего раствора В. Из полученного спиртового раствора выделяют N 4-пропилаймалиния гидромалонат, как указано в примере 1. Выход 3,82 г (99,2%). Т.пл. 99-101°С. Rf ("Silufol UV-254", система А) 0,75 (N4-пропилаймалиния гидромалонат, катион); 0,42 (специфическая примесь); Rf (система В) 0,58 (N4-пропилаймалиния гидромалонат, анион). УФ-спектр (0,005% раствор в воде), способ получения солей n<sub pos=4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения, патент № 2296765" SRC="/images/patents/172/2296765/955.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> max, нм (lgспособ получения солей n<sub pos=4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения, патент № 2296765" SRC="/images/patents/172/2296765/949.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ): 246 (3,91), 290 (3,42). ИК-спектр (диск с калия бромидом), способ получения солей n<sub pos=4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения, патент № 2296765" SRC="/images/patents/172/2296765/957.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , см-1: 750-730, 1115-1020, 1485, 1608 (бензольное кольцо индола), 1365 (COO- , s), 1590 (COO-, as), 1735 (C=O карбоксильной группы), 2775 (N-СН3), 3385 (ОН). ЯМР 1Н спектр (в DMSO-d6), способ получения солей n<sub pos=4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения, патент № 2296765" SRC="/images/patents/172/2296758/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , м.д.: 2,75 (N-СН3, с); 6,60-7,55 (4Н, ароматика); 11,50 (протон свободной карбоксильной группы, с).

Пример 3. Методом эквивалентного смешивания в гомофазе с кондуктометрическим контролем процесса солеобразования

В 100 мл спирта этилового 96% растворяют 10 г (27,1 ммоль) высушенного до постоянной массы NПАГ (рабочий раствор А). В 100 мл спирта этилового 96% растворяют 10 г l-винной кислоты (рабочий раствор В). К рабочему раствору А в герметичной емкости при постоянном перемешивании частями по 1 мл, а вблизи точки конца солеобразования по 0,1 мл добавляют свежеприготовленный рабочий раствор В. После добавления каждой порции рабочего раствора В фиксируют значение электропроводности системы. Нейтрализацию завершают в точке, соответствующей резкому изменению электрометрического параметра (излом кондуктограммы), которое наблюдалось после добавления 40,1 мл рабочего раствора В. Из полученного раствора выделяют N4-пропилаймалиния l-гидротартрат, как указано в примере 1. Выход 14,0 г (99,5%). Т.пл. 120-122°С. Rf ("Silufol UV-254", система А) 0,76 (N 4-пропилаймалиния l-гидротартрат, катион); 0,41 (специфическая примесь); Rf (система В) 0,46 (N4-пропилаймалиния l-гидротартрат, анион). Спектральные характеристики выделенного продукта идентичны приведенным в примере 1.

С использованием кондуктометрического способа контроля солеобразования (нейтрализация NПАГ до излома кондуктограммы) было получено 10 солей N 4-пропилаймалиния (NПА) с карбоновыми кислотами различной структуры и основности: NПА ацетат, NПА l-лактат, NПА гидрооксалат, NПА гидромалонат, NПА гидросукцинат, NПА гидроглутарат, NПА l-гидротартрат, NПА дигидроцитрат, NПА салицилат, NПА n-аминобензоат. Выход солей после отгона растворителя составил 97-99%. Особо следует отметить, что в ИК-спектрах всех синтезированных СПА соотношение "свободная карбоксильная группа-карбоксилат - анион" соответствовало расчетному значению для заданной формулы соли (табл.1).

Для подтверждения строения синтезированных солей использовали: электронную спектроскопию, ИК-спектроскопию, 1Н ЯМР-спектроскопию, 13С ЯМР-спектроскопию.

Удаление остатков влаги вакуумной отгонкой с абсолютным этанолом и последующие, приведенные в примере 1 необходимые для получения сухой субстанции операции не обязательны в случае организации одновременного производства в заводских условиях соли (NПА гидромалоната) и ее инъекционной лекарственной формы. Соль может храниться в герметичной емкости не менее недели, и более - под инертным газом.

Результаты изучения физико-химических свойств и строения солей N4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами приведены в табл.2.

Пример 4. Составы (стабильный раствор)

Ингредиенты Состав
№1 №2№3
N 4-пропилаймалиния гидромалоната30,0 г5,0 г20,0 г
натрия метабисульфита (ФС(т) 42-0107-03) 3,0 г0,5 г 1,0 г
кислоты аскорбиновой (ФС 42-2668-95) 1,0 г0,5 г 0,8 г
воды для инъекций (ФС 42-2620-97) до 1 лдо 1 л до 1 л

Пример 5. Способ получения стабильного раствора

Для приготовления раствора используют воду для инъекций, через которую предварительно барботируют аргон в течение 15 мин, 2 г натрия метабисульфита и 0,5 г кислоты аскорбиновой растворяют в 500 мл воды для инъекций в аппарате с мешалкой, вносят 10 г N4-пропилаймалиния гидромалоната, перемешивают при комнатной температуре до полного растворения. Доводят объем раствора до 1 л водой для инъекций, перемешивают в течение 5 мин. Дополнительно барботируют аргон через раствор в течение 15 мин. Раствор фильтруют последовательно через мембранные фильтры с диаметром пор 1 мкм и 0,22 мкм на установке фирмы "Millipore" под давлением аргона. Ампулы заполняют раствором автоматически шприцевым способом и запаивают способом оттяжки капилляра на установке "Rota" тип R910/41 (Германия). При этом в каждую ампулу из боросиликатного стекла первого гидролитического класса (тип D, ISO 9187), вместимостью 1 мл, перед наполнением и после него подают аргон. Запаянные ампулы с раствором стерилизуют насыщенным паром при температуре (121±1)°С и избыточном давлении (0,11±0,02) МПа в течение 8 мин в стерилизаторе паровом типа ГК-100-2 (Россия). Ампулы проверяют на герметичность погружением в раствор метиленового синего. Контроль на механические включения осуществляют визуально на установке УК-2 (Россия) согласно РД 42-501-98 (Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств). Затем ампулы этикетируют и упаковывают. Технологический процесс проводят в соответствии с ГОСТ 52249-2004 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств".

В табл.3 приведены сравнительные данные антиаритмического действия субстанции и инъекционного препарата N4-пропилаймалиния гидромалоната.

Таким образом разработана технология получения солей N 4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, характеризующаяся высоким выходом и качеством целевых продуктов и не требующая больших материальных и временных затрат, что свидетельствует о возможности ее успешного использования в промышленных условиях. Электриметрический контроль процесса солеобразования позволяет выделять соли N4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами необходимого состава.

Реализация инъекционного состава осуществлена для раствора N4-пропилаймалиния гидромалоната, позволяющего получать водные растворы с концентрацией до 6%, показывающие наибольшую активность и терапевтическую широту.

Соотношение ингредиентов стабильных растворов N 4-пропилаймалиния гидромалоната подобрано экспериментально, не очевидно и обеспечивает синергетический эффект. В прототипе при проверке стабильности растворов методом «ускоренного старения» было обнаружено, что разложение действующего вещества можно уменьшить снижением рН раствора путем запайки ампул в токе диоксида углерода. Хранение растворов в течение 2 лет при комнатной температуре показало, что понижение рН отрицательно влияет на стабильность тех же растворов. Примеры сравнительного изучения использования в качестве инертного газа двуокиси углерода и аргона представлены в табл.4.

Сочетание выбранных антиоксидантов в предложенном соотношении дает больший эффект, чем каждый из антиоксидантов в вариациях концентраций. Стабилизация инъекционных растворов только системой антиоксидантов без запайки ампул и хранения в среде инертного газа или только «газовой защитой» также не позволяют получить препарат, удовлетворяющий требованиям ГФ XI.

В табл.5 приведены результаты анализа партий препарата по разработанному авторами проекту ФСП.

Несоблюдение способа получения солей N4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, соотношения ингредиентов или технологии стабильного раствора N4-пропилаймалиния гидромалоната не позволяют добиться необходимого качества инъекционного препарата при получении и хранении.

Таблица 1

Соотношение "свободная карбоксильная группа - карбоксилат анион" в составе солей N4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами (по данным ИК-спектра)
Соль Соотношение "свободная карбоксильная группа - карбоксилатанион", %Соль Соотношение "свободная карбоксильная группа - карбоксилат-анион", %
NПА ацетат 2:98NПА гидроглутарат 51:49
NПА l-лактат 1:99NПА l-гидротартрат 50:50
NПА гидрооксалат 51:49NПА дигидроцитрат 68:32
NПА гидромалонат 50:50NПА салицилат0:100
NПА гидросукцинат 51:59NПА n-аминобензоат 0:100

способ получения солей n<sub pos=4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения, патент № 2296765" SRC="/images/patents/172/2296765/2296765-s.gif" BORDER="0">

Таблица 3

Профилактическое антиаритмическое действие инъекционного препарата и субстанции ПАГМ при хлоридкальциевой аритмии у крыс (n - количество животных)
Препарат Доза, мг/кгn Исход эксперимента после введения аритмогена в дозе 250 мг/кг Максимальная переносимая доза аритмогена, мг/кгЭД50 , мг/кг
Гибель Восстановлениеритма
Абс.%Абс. %Мин., М±м
Контроль-6 61000 0-- -
Субстанция ПАГМ 0,2555 10000 --0,79 (0,54÷1,14)
0,50 5480 1206,5 500
0,755 360 2404,5; 7,0 500
1,005 240 3603,0±0,8 750
1,50 500 51001,5±0,5 1000
Инъекционный препарат ПАГМ0,25 55100 00- -0,74 (0,54÷1,02)
0,505 4801 207,5500
0,755 4801 205,0750
1,005 1204 801,5±0,6750
1,505 005 1002,0±0,81000

Таблица 4

Изменение относительного количественного содержания ПАГМ в 1% растворах ПАГМ, заполнение и запайка ампул проводилась в токе углерода диоксида (партия 1) и аргона (партия 2) в процессе хранения, %
Срок хранения, мес.№ партии
12
исходныйпринято равным 100
после стерилизации 98,60±1,1098,85±1,00
695,95±1,00 97,80±1,60
1284,72±0,90 87,90±1,20
18 80,10±1,1082,51±1,20
2474,05±1,30 77,87±1,00

Таблица 5

Результаты анализа по проекту ФСП партий препарата N4-пропилаймалина гидромалоната раствор для внутривенного введения 10 мг/мл при изготовлении и в процессе хранения
№ партииТребования проекта ФСП, результаты анализа
Описание Подлинность Прозр.Цветн. рНМехан. включения Постор. примесиСтер-ть Колич. опред. (в 1 мл препарата)
ВЭЖХ (ПАГМ)ТСХ (анион) Кач. р-ия (метабисульфит)Кач. реакция (к-та аскорб.)
В момент приготовления (24.01.03)
10103 Соотв.Соотв. Соотв.Соотв.Соотв. СоотвБесцв 3,8Соотв.0,2 Стер.0,0101
20103Соотв. Соотв.Соотв. Соотв.Соотв. СоотвБесцв3,7 Соотв.0,3 Стер.0,0099
30103Соотв. Соотв.Соотв. Соотв.Соотв.Соотв Бесцв3,7 Соотв.0,2Стер. 0,0100
6 мес.хранения (23.07.03)
10103 Соотв.Соотв. Соотв.Соотв. Соотв.Соотв Бесцв3,7Соотв 0,5Стер. 0,0100
20103 Соотв.Соотв. Соотв.Соотв.Соотв. СоотвБесцв 3,6Соотв0,5 Стер.0,0099
30103Соотв. Соотв.Соотв. Соотв.Соотв.Соотв Бесцв3,6 Соотв0,4Стер. 0,0099
12 мес.хранения (24.01.04)
10103 Соотв.Соотв. Соотв.Соотв. Соотв.Соотв 763,7Соотв. 0,6Стер.0,0099
20103 Соотв.Соотв. Соотв.Соотв.Соотв. Соотв76 3,6Соотв.0,5 Стер.0,0098
30103Соотв. Соотв.Соотв. Соотв.Соотв. Соотв763,7 Соотв.0,5Стер. 0,0099
18 мес.хранения (24.07.04)
10103 Соотв.Соотв. Соотв.Соотв. Соотв.Соотв 763,8Соотв. 0,8Стер.0,0099
20103 Соотв.Соотв. Соотв.Соотв.Соотв. Соотв76 3,7Соотв.1,2 Стер.0,0097
30103Соотв. Соотв.Соотв. Соотв.Соотв. Соотв763,7 Соотв.0,9Стер. 0,0098
24 мес.хранения (25.01.05)
10103 Соотв.Соотв. Соотв.Соотв. Соотв.Соотв 763,9Соотв. 1,3Стер.0,0097
20103 Соотв.Соотв. Соотв.Соотв.Соотв. Соотв76 3,9Соотв.1,6 Стер.0,0096
30103Соотв. Соотв.Соотв. Соотв.Соотв. Соотв763,8 Соотв.1,2Стер. 0,0096

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения солей N4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами из четвертичного производного аймалина, включающий солеобразование и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что процесс солеобразования ведут в гомогенной фазе в среде этанола посредством нейтрализации N4-пропилаймалиния гидроксида эквивалентным количеством карбоновой кислоты, выделение целевого продукта осуществляют путем отгонки растворителя, а солями N4-пропилаймалиния являются, по крайней мере, ацетат, l-лактат, гидрооксалат, гидромалонат, гидросукцинат, гидроглутарат, l-гидротартрат, гидроцитрат, салицилат, n-аминобензоат, предпочтительно гидромалонат.

2. Способ получения солей N4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами по п.1, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют потенциометрический контроль процесса солеобразования, а эквивалентному количеству карбоновой кислоты при нейтрализации N4 -пропилаймалиния гидроксида соответствует максимальный скачок потенциала.

3. Способ получения солей N 4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами по п.1, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют кондуктометрический контроль процесса солеобразования, а эквивалентному количеству карбоновой кислоты при нейтрализации N4-пропилаймалиния гидроксида соответствует резкое изменение электропроводности системы.

4. Стабильный раствор N4 -пропилаймалиния гидромалоната в воде для инъекций, включающий антиоксидант метабисульфит натрия, отличающийся тем, что содержит 5-30 мг/мл N4-пропилаймалиния гидромалоната, дополнительно включает антиоксидант аскорбиновую кислоту в эффективных количествах и предназначен для получения пригодного для инъекций лекарственного средства, применяемого в кардиологии.

5. Стабильный раствор N4-пропилаймалиния гидромалоната по п.4, отличающийся тем, что содержит предпочтительно 10 мг N4-пропил-аймалиния гидромалоната/мл раствора, 0,20 мас.% натрия метабисульфита и 0,05 мас.% кислоты аскорбиновой в расчете на раствор N4-пропилаймалиния гидромалоната.

6. Способ получения стабильного раствора N4-пропилаймалиния гидромалоната по п.4 или 5, отличающийся тем, что натрия метабисульфит и кислоту аскорбиновую в эффективных количествах растворяют в половинном количестве воды для инъекций, обедненной кислородом, вводят при перемешивании N4-пропилаймалиния гидромалонат и доводят водой до конечного объема с содержанием 5-30 мг/мл N 4-пропилаймалиния гидромалоната, вытесняют из раствора кислород и хранят готовый раствор в среде инертного газа.

7. Способ получения стабильного раствора N 4-пропилаймалиния гидромалоната по п.6, отличающийся тем, что готовый раствор содержит 10 мг N4-пропилаймалиния гидромалоната/мл раствора, 0,20 мас.% натрия метабисульфита и 0,05 мас.% кислоты аскорбиновой в расчете на раствор N 4-пропилаймалиния гидромалоната.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2296765

patent-2296765.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D471/18 мостиковые системы

Патенты РФ в классе C07D471/18:
содержащие азот гетероциклические соединения, их получение и применение их в качестве антибактериальных лекарственных средств -  патент 2465276 (27.10.2012)
азаадамантановые производные и способы применения -  патент 2450002 (10.05.2012)
аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком -  патент 2441868 (10.02.2012)
соединенные мостиковой связью n-циклические сульфонамидо-ингибиторы гамма-секретазы -  патент 2422443 (27.06.2011)
пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2347775 (27.02.2009)
способ получения 3,6-диазагомоадамантана -  патент 2285005 (10.10.2006)
полусинтетический способ и новые соединения -  патент 2237063 (27.09.2004)
гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность -  патент 2228179 (10.05.2004)
конденсированные тропановые производные в качестве ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов -  патент 2162469 (27.01.2001)
10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий антиаритмической активностью -  патент 2083578 (10.07.1997)

Класс A61K31/475  содержащие индольное кольцо, например йохимбин, резерпин, стрихнин, винбластин

Патенты РФ в классе A61K31/475:
лекарственный препарат винкамина в форме матричных таблеток для улучшения мозгового кровообращения и способ его изготовления -  патент 2525433 (10.08.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая силденафил или алпростадил, миноксидил или эуфиллин, тестостерон или йохимбин и липосомы для местного применения -  патент 2482847 (27.05.2013)
средство, обладающее противовоспалительным и антифибротическим действием в легочной ткани при цитостатическом воздействии -  патент 2479312 (20.04.2013)
стабильная фармацевтическая композиция водорастворимой соли винорелбина -  патент 2476208 (27.02.2013)
конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами -  патент 2470668 (27.12.2012)
стабильная фармацевтическая композиция, содержащая водорастворимую соль винфлунина -  патент 2462248 (27.09.2012)
способ лечения лимфомы ходжкина iia стадии -  патент 2457874 (10.08.2012)
безводные кристаллические соли винфлунина, способ их получения и их применение в качестве лекарства, и способ очистки винфлунина -  патент 2456291 (20.07.2012)
способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого ii и iii стадии -  патент 2455986 (20.07.2012)
лиофилизированная инъецируемая фармацевтическая композиция полусинтетических алкалоидов vinca и углевода, стабильная при комнатной температуре -  патент 2449791 (10.05.2012)

Класс A61K9/08 растворы

Патенты РФ в классе A61K9/08:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)


Наверх