Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения фенилзамещенных производных пиридина, меченных тритием

Классы МПК:C07D213/20 их четвертичные соединения
C07D213/24 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное научное учреждение "Естественнонаучный институт" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-12-28
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к способу получения солей N-фенилпиколиниев и фенилзамещенных пиколинов, меченных тритием по фенильному кольцу, общей формулы: [CH3 C5H4N +C6H5 *]BF4 - и CH 3C6H5 *C5H3N. Способ заключается в том, что 2-, 3- и 4-пиколины подвергают арилированию свободными фенил-катионами, полученными при бета-распаде трития в составе двукратно меченного бензола, в присутствии тетрафторбората калия в замкнутой системе. Способ позволяет усовершенствовать метод синтеза меченого бензола и применять ион-молекулярные реакции третированных фенил-катионов для одновременного, простого и одностадийного синтеза меченных тритием солей N-фенилпиколиниев и фенилзамещенных пиколинов, которые могут быть использованы для изучения метаболизма биологически активных гетероциклических производных. 1 ил. способ получения фенилзамещенных производных пиридина, меченных   тритием, патент № 2296752

(56) (продолжение):

CLASS="b560m"of organoboron derivatives with organic electrophiles, J. Organomet. Chem., 1999, v.576, p.147-168. US 3736140 A, 29.05.1973.

Рисунки к патенту РФ 2296752

способ получения фенилзамещенных производных пиридина, меченных   тритием, патент № 2296752

Настоящее изобретение относится к области химии, а именно к новому способу получения солей N-фенилпиколиниев и фенилзамещенных пиколинов, меченных тритием по фенильному кольцу, общей формулы:

[CH3C5H 4N+C6H 5 *]BF4 - и CH3C6H 5 *C5H 3N

Шестичленные азотсодержащие гетероциклические соединения, в частности производные пиридина, являются крайне важными объектами биологических исследований. 3-Метилпиридин (пиколин) является важным синтетическим предшественником пиридин-3-карбоновой кислоты (никотиновой кислоты) - представителя группы В. Амид никотиновой кислоты - структурный компонент коферментов никотинамидадениндинуклеотида (NAD+) (1, R=H) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADP+, R=PO(OH)2). Последний кофермент (один из комплекса витамина В2) входит в состав эритроцитов и принимает участие в важных биохимических процессах.

способ получения фенилзамещенных производных пиридина, меченных   тритием, патент № 2296752

Другое широко распространенное в природе соединение пиридинового ряда - пиридоксин (витамин В6 , 2, R=CH2OH) - содержится в дрожжах и зародышах пшеницы и имеет большое значение как добавка к пище. В группу соединений, объединенных общим тривиальным названием витамин В6, входят также пиридоксаль (R=CHO) и пиридоксамин (R=CH2NH 2). Пиридоксаль-5-фосфат служит коферментом декарбоксилирования и трансаминирования способ получения фенилзамещенных производных пиридина, меченных   тритием, патент № 2296752 -аминокислот.

Существует ряд других производных пиридина, распространенных в природе; наиболее известен из них алкалоид табака никотин. Среди пиридинов, используемых в качестве лекарственных препаратов, наиболее известны пироксикам, обладающий противовоспалительной активностью, нифедипин и амлодипин, применяемые для лечения стенокардии, а также пинацидил - препарат для лечения гипертонической болезни. Некоторые производные бипирицила эффективны как гербициды, среди них наиболее известны паракват и дикват. [Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М., 1996] Для изучения биологических процессов, протекающих с участием пиридинового кольца, а также для изучения метаболизма лекарственных веществ в организме крайне важным и перспективным является использование меченых соединений. Существенно, что из наиболее важных для химии и биохимии элементов - С, Н, О, N - только углерод и водород имеют долгоживущие изотопы, но при сравнении этих изотопов тритий имеет ряд существенных преимуществ перед органическими соединениями, меченными 14С. Сравнительно невысокая стоимость трития и третированных соединений (при одной и той же активности тритированные соединения во много раз дешевле соответствующих соединений с изотопом углерода), наименьшая радиоактивная опасность и биологическая токсичность при попадании трития внутрь организма - все это способствует широкому применению трития в качестве меченого атома при химических, биологических и медицинских исследованиях, а также стимулирует процесс поиска экспериментально простых способов получения весьма сложных и трудносинтезируемых соединений, меченных тритием.

К сожалению, даже неактивный синтез подобных производных пиридина представляет определенные трудности, поскольку прямое фенилирование данных соединений невозможно. Химический путь синтеза N-фенилзамещенных солей производных пиридина возможен путем конверсии пириллиевых солей, но последние являются стабильными только при наличии нескольких заместителей в орто- и пара-положениях, т.е. это не дает получения солей N-фенилпиколиниев [Dimroth К. Angew. Chem. 1960. V.72. Р.331]:

способ получения фенилзамещенных производных пиридина, меченных   тритием, патент № 2296752

Фенилзамещенные пиколины могут быть получены лишь по специально разработанной методике реакции Судзуки [Suzuki A. J. Organomet. Chem., 1999. V.576. Р.147]:

способ получения фенилзамещенных производных пиридина, меченных   тритием, патент № 2296752

Получение же меченых производных требует синтеза меченных тритием предшественников - пириллиевых солей и галогенпиколинов. Проведение сложных и многостадийных синтезов при наличии изотопной метки делает практически невозможным химический путь синтеза N-фенилпиколиниевых производных и фенилзамещенных пиколинов, меченных тритием по фенильному кольцу. Тритиевая метка в бензольном кольце является стабильной и фиксированной, что является крайне важным при биологических исследованиях.

Из патентной литературы известен ядерно-химический синтез труднодоступных элементоорганических соединений, меченных тритием (см авторское свидетельство СССР №542389, 1981 г.; Авторское свидетельство СССР №689196, 1978 г.; Авторское свидетельство СССР 860443, бюл. №13, 1982; Авторское свидетельство СССР №1217861, 1985 г.).

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому техническому решению является способ получения меченных тритием борфторидов фенилзамещенных ониевых соединений элементов V1а группы формулы I:

способ получения фенилзамещенных производных пиридина, меченных   тритием, патент № 2296752

где Х - кислород, сера, селен или теллур, отличающийся тем, что гексатритийбензол подвергают взаимодействию с дифенильным производным формулы II:

способ получения фенилзамещенных производных пиридина, меченных   тритием, патент № 2296752 ,

где Х имеет вышеуказанные значения,

и борфторидом калия в замкнутой системе при температуре -196°С÷+25°С в течение 10-15 суток. (а.с. СССР №860443, МПК С07С 43/20, бюл. №13, 1982 г.)

Недостатками способа прототипа является невозможность синтеза фенилзамещенных производных пиридина, меченных тритием.

Задачей создания изобретения является разработка усовершенствованного метода синтеза меченого бензола и применение ион-молекулярных реакций третированных фенил-катионов для одновременного, простого и одностадийного синтеза меченных тритием солей N-фенилпиколиниев и фенилзамещенных пиколинов, которые могут быть использованы для изучения метаболизма биологически активных гетероциклических производных.

Поставленная задача решается описываемым новым способом получения новых меченных тритием солей N-фенилпиколиниев и фенилзамещенных пиколинов, заключающийся в том, что 2-, 3-, 4-пиколины подвергают арилированию свободными меченными тритием фенил-катионами, генерируемыми при бета-распаде трития в составе бензола.

Вышеперечисленные признаки позволяют получить технический результат - усовершенствование метода синтеза меченого бензола и применение ион-молекулярных реакций тритированных фенил-катионов для одновременного, простого и одностадийного синтеза меченных тритием солей N-фенилпиколиниев и фенилзамещенных пиколинов, которые могут быть использованы для изучения метаболизма биологически активных гетероциклических производных.

Указанные выше отличительные признаки, каждый в отдельности и все совместно, направлены на решение поставленной задачи и являются существенными.

Использование существенных отличительных признаков в известном уровне техники не обнаружено, следовательно, предлагаемое техническое решение соответствует критерию патентоспособности "новизна".

Единая совокупность новых существенных признаков с общими, известными обеспечивает решение поставленной задачи, является не очевидным для специалистов в данной области техники и свидетельствует о соответствии заявленного технического решения критерию патентоспособности "изобретательский уровень".

Изобретение поясняется описанием конкретного, но не ограничивающего его примера реализации.

Пример 1.

В вакуумной системе из 5 мг дибромбензола и 5 Ки трития в результате реакции гидрирования на катализаторе (5% Pd на BaSO4) в течение часа при комнатной температуре был получен двукратно меченный тритием бензол с удельной активностью порядка 4 Ки/мл.

способ получения фенилзамещенных производных пиридина, меченных   тритием, патент № 2296752

Смесь тритированного бензола и 4-пиколина в мольном соотношении 1:5 была нанесена на кристаллы тетрафторобората калия, находящегося в стеклянной ампуле. Затем ампула была запаяна и выдерживалась не менее 15 суток при температуре -10°С (бензол находится в твердой фазе) для накопления продуктов ион-молекулярных взаимодействий. После накопления ампула вскрывалась, и непрореагировавший третированный бензол перемораживался в новую ампулу. В ампулу добавлялся ацетон, и раствор смеси продуктов, меченных тритием, подвергался разделению с помощью метода тонкослойной хроматографии. Хроматография проводилась на стеклянных пластинках Reverse Phase С 18 silica gel (Fluorescent Indicator) в ацетонитриле. Радиохроматограмма представлена на чертеже.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения солей N-фенилпиколиниев и фенилзамещенных пиколинов, меченных тритием по фенильному кольцу, общей формулы

[CH3C5H 4N+C6H 5 *]BF4 - и CH3C6H 5 *C5H 3N,

отличающийся тем, что 2-, 3- и 4-пиколины подвергают арилированию свободными фенил-катионами, полученными при бета-распаде трития в составе двукратно меченого бензола, в присутствии тетрафторобората калия в замкнутой системе.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2296752

patent-2296752.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D213/20 их четвертичные соединения

Патенты РФ в классе C07D213/20:
способ получения 1-(адамантил-1)-пиридиний бромида -  патент 2515498 (10.05.2014)
способ получения твердого трифенилборпиридина или его аддукта -  патент 2434873 (27.11.2011)
rac-n-[2,3-ди(тетрадецилокси)проп-1-ил]пиридиний бромид в качестве агента для доставки нуклеиновых кислот в клетки млекопитающих -  патент 2405772 (10.12.2010)
фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре -  патент 2387635 (27.04.2010)
способ получения органических солей, содержащих анионы бис(перфторалкил)фосфината -  патент 2362778 (27.07.2009)
ионные жидкости, содержащие анионы [n(cf3)2]- -  патент 2351601 (10.04.2009)
способ получения поверхностно-активных алкокси-(алкилзамещенных)метилпиридиний хлоридов -  патент 2304577 (20.08.2007)
способ получения гексафторфосфата пиридиния -  патент 2277086 (27.05.2006)
ионные жидкости ii -  патент 2272043 (20.03.2006)
способ получения ингибитора коррозии-бактерицида в сероводородсодержащих и кислотных средах -  патент 2261293 (27.09.2005)

Класс C07D213/24 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07D213/24:
способ получения фармакопейного перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего высокой туберкулостатической активностью -  патент 2476426 (27.02.2013)
ингибиторы сфингозинкиназы -  патент 2447060 (10.04.2012)
производные индена в качестве фармацевтических средств -  патент 2381209 (10.02.2010)
замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью в отношении рецепторов crth2 -  патент 2372330 (10.11.2009)
производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии -  патент 2356890 (27.05.2009)
соединение, обладающее действием против hcv, и способ его получения -  патент 2346933 (20.02.2009)
ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы -  патент 2312861 (20.12.2007)
способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего туберкулостатической активностью -  патент 2265014 (27.11.2005)
2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2252214 (20.05.2005)
арилциклоалкильные производные, фармацевтические композиции на их основе -  патент 2125553 (27.01.1999)

Наверх