комбинированный препарат, обладающий седативным, спазмолитическим и противоаллергическим действием

Формула изобретения

1. Комбинированный препарат, обладающий седативными, спазмолитическими свойствами, содержащий настойку валерианы, настойку боярышника, отличающийся тем, что дополнительно содержит настойку пустырника, настойку мяты перечной и димедрол при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Настойка валерианы	32-34
Настойка пустырника	32-34
Настойка боярышника	16-17
Настойка мяты	16-17
Димедрол	0,1-0,2

2. Комбинированный препарат по п.1, отличающийся тем, что дополнительно обладает противоаллергическим действием.

3. Комбинированный препарат по пп.1 и 2, отличающийся тем, что данный состав может быть в виде сиропов, эликсиров, таблеток, капсул, гранул и может содержать дополнительные вспомогательные вещества.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может найти применение для лечения больных сердечно-сосудистой недостаточностью, сердечными стенокардиями, неврозами,

В настоящее время в России ассортимент сложных лекарственных форм ограничен и представлен преимущественно препаратами растительного происхождения, обладающими седативным действием (валосердин, корвалол, ново-пассит, валоседан). Нередко в состав прописей, выписываемых врачами для экстемпорального изготовления, включаются барбитураты, димедрол, бромиды. Однако применение барбитуратов в качестве снотворных и успокаивающих средств следует избегать в связи с возможностью их кумуляции и развития привыкания. Одновременное применение фенобарбитала с другими седативно действующими препаратами приводит к усилению седативно-гипнотического эффекта и может сопровождаться угнетением дыхания.

Известны лекарственные средства, применяемые при лечении сердечно-сосудистой недостаточности, содержащие настойку валерианы и ментол (капли Зеленина, Рецептурный справочник врача под ред. проф. И.С.Чекмана, Киев, Здоровье, 1984, с.37, рец.219).

Известны также ландышево-валериановые капли, содержащие натрия бромид (М.Д.Машковский, Лекарственные средства - М., Медицина, 1967, ч.1, с.91), применяемые как седативное средство при бессоннице.

Известно лекарственное средство из настоя плодов боярышника, применяемое как тонизирующее сердечную мышцу, устраняющее тахиаритмии, усиливающее коронарное кровообращение, гипотензивное (авт.св. СССР N 2000807, кл. А 61 К 35/78, опубликованное 15.10.93).

Известны капли, содержащие настойку валерианы, натрия бромид, ментол и др. компоненты, применяемые как обезболивающее и седативное средство (Рецептурный справочник врача под ред. проф. И.С.Чекмана, Киев, Здоровье, 1984, с.37, рец.221).

Наиболее близкими к предлагаемому изобретению являются капли сердечные (патент RU №2169577), содержащие настойку валерианы, натрия бромид, ментол, настойку боярышника при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Настойка валерианы	42-46
Настойка боярышника	42-46
Натрия бромид	9-10
Ментол	0,5-1,0

К недостаткам данного средства, на наш взгляд, можно отнести следующее:

- недостаточность седативного и спазмолитического действия;

- входящий в состав средства натрия бромид при длительном применении может вызвать побочные явления, такие как насморк, ослабление памяти, конъюнктивит;

высокое процентное содержание настойки боярышника (по литературным данным, настойка боярышника может обладать токсичностью в отношении печени и сердца).

Технической задачей изобретения является разработка состава комбинированного препарата, характеризующегося усилением седативного и спазмолитического действия и рекомендуемого для лечения неврозов, вегето-сосудистой дистонии со склонностью к повышению артериального давления, сердцебиений.

Поставленная задача достигается тем, что комбинированный препарат, содержащий настойку валерианы, настойку боярышника, дополнительно содержит настойку пустырника, настойку мяты перечной, димедрол в следующих соотношениях, в мас.%:

Настойка валерианы	32-34
Настойка пустырника	32-34
Настойка боярышника	16-17
Настойка мяты	16-17
Димедрол	0,1-0,2

Преимущества и отличительные признаки заявляемой композиции:

Существенным отличительным признаком заявляемого состава является наличие в нем спиртовых экстрактов из лекарственных трав, обладающих седативным и спазмолитическим действием, что позволяет применять его при неврозах в качестве успокаивающего средства, при вегето-сосудистой дистонии.

Кроме того, в состав комбинированного препарата не входят барбитураты, вызывающие привыкание, а клинический эффект не уступает таким препаратам, как корвалол, валокордин. Композиция характеризуется выраженным седативным, спазмалитическим действием, а также противоаллергическим эффектом.

Совместное применение настоек с димедролом вызывает эффект потенцирующего синергизма (по седативному действию на центральную нервную систему). При этом димедрол, входящий в состав заявляемой композиции, в течение суток полностью выводится из организма с мочой в основном в виде бензгидрола, конъюгированного с глюкуроновой кислотой.

Состав композиции теоретически обоснован; практически показана высокая фармакологическая эффективность.

Композиция исключает одновременный прием серии лекарственных препаратов с целью достижения седативного эффекта, а также позволяет снизить дозировки других лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Заявляемую композицию возможно применять длительно (при хронических заболеваниях), что для большей части сложных лекарственных форм седативного и спазмолитического действия не показано (например, валокормид не рекомендуется к длительному приему из-за возможности накопления брома в организме).

Многокомпонентность лекарственного средства, разнообразие биологически активных веществ, особенности механизмов реализации фармакологического эффекта обеспечивают высокую активность препарата.

Изобретение позволяет расширить спектр фармакологического воздействия и нормализовать работу сердечно-сосудистой системы за счет подбора компонентов, обладающих адаптогенными, седативными, антигипертензивными свойствами.

Таким образом, заявляемый состав представляет собой комбинированный препарат, состоящий из настойки боярышника, настойки валерианы, настойки мяты перечной, настойки пустырника и димедрола. Все компоненты, входящие в состав комплексной композиции, разрешены к применению в медицинской практике:

- Плоды боярышника в виде настойки усиливают сокращения сердечной мышцы и вместе с тем уменьшают ее возбудимость. Наличие в боярышнике тритерпеновых кислот (урсоловой, олеановой, кратеговой) и флавоноидов усиливает кровообращение в венечных сосудах сердца и в сосудах мозга. Настойка боярышника применяется при функциональных расстройствах сердечной деятельности, при ангионеврозах, мерцательной аритмии и пароксизмальной тахикардии.

- Настойка валерианы уменьшает возбудимость ЦНС, усиливает действие снотворных, обладает спазмолитическими свойствами. Применяется как успокаивающее средство при нервном возбуждении, бессоннице, неврозах сердечно-сосудистой системы, при спазмах ЖКТ. Часто используется в комплексе с другими препаратами. Седативный эффект появляется медленно, но достаточно стабильно. Валериановая кислота и валепотриаты обладают слабым спазмолитическим действием.

- Настойка мяты перечной обладает успокаивающим и спазмолитическим эффектом. Основное действующее вещество - ментол и его эфиры, а также флавоноиды (лютеолин-7-глюкозид, гесперидин и др.), органические кислоты. Раздражение нервных окончаний слизистой оболочки рта приводит к рефлекторному расширению сосудов сердца и мозга.

- Настойка пустырника содержит флавоноиды (кверцетин, рутин и др.), сапонины, дубильные вещества, алкалоиды. Оказывает седативное, гипотензивное, отрицательное хронотропное и кардиотоническое действие. Назначают в качестве успокаивающего средства при повышенной нервной возбудимости, сердечно-сосудистых неврозах, в ранних стадиях гипертонической болезни (спазмолитическое действие). Поскольку настойка пустырника дает эффект довольно медленно, поэтому ее целесообразно сочетать с другими настойками подобного действия (с настойкой валерианы и т.п.)

- Димедрол - бета-диметиламиноэтилового эфира бензгидрола гидрохлорид относится по классификации к группе антигистаминных лекарственных препаратов. Основное действие - ослабляет эффекты гистамина в организме. Снимает спазмы гладкой мускулатуры, уменьшает проницаемость капилляров, предупреждает и облегчает течение аллергических реакций. Наряду с противогистаминным действием димедрол оказывает седативный эффект, тормозит проведение нервного возбуждения в вегетативных ганглиях, обладает центральным холинолитическим действием, противовоспалительными свойствами, спазмолитическим и противорвотным действием. Димедрол широко используется в качестве успокаивающего и снотворного средства как самостоятельно, так и в сочетании с другими седативными средствами. Доза димедрола на прием для взрослых составляет 30-50 мг 1-3 раза в день.

Все лекарственные средства, входящие в состав заявляемого препарата, обладают спазмолитическим действием. Учитывая, что при лечении заболеваний наиболее важным считается совместное применение лекарственных препаратов с однонаправленным действием (эффект синергизма - возможности применения меньших доз компонентов состава, а значит, и уменьшение возможных нежелательных побочных явлений), то включение перечисленных настоек и димедрола в комплексный препарат можно считать вполне обоснованным.

Препарат заявляемого состава обладает седативными, спазмолитическими, противоаллергическими свойствами, уменьшает процессы возбуждения в центральной нервной системе. Облегчает наступление сна (обеспечивает наступление легкого сна, характеризующегося легким пробуждением).

Заявленный состав комбинированного препарата рекомендуется применять при повышенной нервной возбудимости, при стрессовых ситуациях - психоэмоциональных напряжениях, при различных функциональных заболеваниях нервной системы (неврозах, неврозоподобных состояниях, вегето-сосудистых дистониях), при нарушениях наступления сна. Детям - не назначается.

Комбинированный препарат рекомендуется применять внутрь по 30-40 капель 3-4 раза в день за 30 минут до еды. При постоянном применении рекомендуется через 7-10 дней приема сделать перерыв на 5-7 дней.

Технология получения препарата включает получение настоек пустырника, валерианы, боярышника, мяты перечной методом прерывистой перколяции или методом ускоренной дробной мацерации (Технология лекарств, Муравьев И.А., т.2, 272 с.).

Настойки смешивают, а затем в них растворяют димедрол. Полученный раствор отстаивают (при температуре не выше 8°С), фильтруют (используя марлю и вату). Полученный препарат представляет собой прозрачную жидкость желто-бурого или зеленоватого цвета, характерного запаха, содержит 63 об.% спирта.

При наблюдении за различными сериями заявляемого состава в течение 5 лет не наблюдали ни помутнения, ни выпадения осадка, что свидетельствует о нахождении незначительного количества дубильных веществ в препарате и совместимости всех ингредиентов прописи.

Комбинированный препарат должен содержать сухой остаток не менее 1,7% (ГФ XI, вып.2, с.149).

Тяжелые металлы не более 0,001% (ГФ XI, вып.2, с.149), плотность не более 0,902 (ГФ XI, вып.1, стр.24, метод 1).

Полученный комбинированный препарат соответствуют требованиям ГФ XI.

Примеры конкретного выполнения:

Пример 1

Настойку валерианы в количестве 33,3%, настойку пустырника в количестве 33,5%, настойку боярышника в количестве 16,2%, настойку мяты перечной в количестве 16,9% перемешивают между собой, затем добавляют 0,1% димедрола.

Пример 2

Настойку валерианы в количестве 33,5%, настойку пустырника в количестве 33,3%, настойку боярышника в количестве 16,5%, настойку мяты перечной в количестве 16,6% перемешивают между собой, затем добавляют 0,1% димедрола.

Пример 3

Настойку валерианы в количестве 33,8%, настойку пустырника в количестве 33,0%, настойку боярышника в количестве 16,0%, настойку мяты перечной в количестве 17% перемешивают между собой, затем добавляют 0,2% димедрола.

Проведены исследования острой и подострой токсичности заявляемого комбинированного препарата на беспородных крысах и мышах. В опытах определяли острую токсичность - гибель животных не наблюдали даже при введении препарата в дозе 6 мл на 1 кг массы животных.

При длительном введении препарата (в течение 28 дней) крысам обоего пола в дозе 0,1 мл/кг массы не регистрировали значимых изменений физиологических, гематологических и биохимических показателей по сравнению с контрольными группами животных. Токсическая доза - 1,0 мл/кг (вводили также в течение 28 дней) - наблюдалась гибель животных (летальность 30%), рост показателей цитолиза и изменение гистоморфологической картины внутренних органов, что статистически значимо не отличалось от таковых параметров контрольных животных, получавших физиологический раствор в таком же объеме на протяжении всего эксперимента. Можно предположить, что смерть животных наступала в результате сердечно-сосудистой недостаточности. Среднесмертельную дозу установить не удалось.

При изучении подострой токсичности (макроскопический и гистологический анализ) заявляемого состава (в соответствии с рекомендациями Фармакологического комитета Минздрава России и правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств) установлено, что препарат не вызывает дистрофических изменений внутренних органов животных (легкие, почки, сердце, печень). Изучение острой токсичности проводилось на белых крысах самцах (60 шт.) и самках (60 шт.) массой 200-220 г., а также на мышах обоего пола весом 20-21 г (всего 120 мышей), которым вводили препарат в дозах 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 мл/кг массы тела с помощью зонда внутрибрюшинно. Наблюдение вели в течение 2 недель после введения вещества. Гибель животных (крыс и мышей) в течение наблюдаемого периода не регистрировали. Таким образом, комбинированный препарат в соответствии с классификацией К.К.Сидорова относится к классу практически нетоксичных соединений.

Проведено исследование активности заявляемого состава - изучена седативная активность на модели нембуталового сна. Всего проведено 10 серий экспериментов по 10 животных (белые крысы - самцы массой 180-200 г) в каждой. В контрольной группе вводили физиологический раствор, в эталонной серии - магния сульфат в дозе 10 мл/кг; в экспериментальных группах - заявляемый состав в дозе 5 мл/кг массы тела животного за 60 минут до внутрибрюшинного введения нембутала в дозе 30 мг/кг. Регистрацию продолжительности нембуталового сна проводили по критерию бокового положения животных. Результаты экспериментальных исследований представлены в таблице 1.

Таким образом, заявляемый состав обладает угнетающим действием на центральную нервную систему, достоверно увеличивает время нембуталового сна в сравнении с контрольной группой и эталонными опытами. Достоверное увеличение продолжительности нембуталового сна происходит в различных дозировках, что свидетельствует о потенцирующем синергизме.

При изучении сердечно-сосудистой активности заявляемого состава были использованы беспородные белые крысы - самцы массой 200-250 г, которым предварительно под нембуталовым наркозом вживляли полиэтиленовые катетеры: в брюшную аорту через бедренную артерию для регистрации системного артериального давления и частоты сердечных сокращений; в левый желудочек для регистрации индексов сердца; в желудок - для введения изучаемых веществ. Эксперименты начинали через 24-28 часов после операции, когда крысы находились в бодрствующем состоянии. Регистрацию показателей системной гемодинамики и индексов сердца проводили с использованием одноразовых датчиков СП-01 (США) и компьютерной программы «Bioshell» (кардиологический научно-производственный комплекс, г.Москва) на базе персонального компьютера IBM PC AT 386.

В контрольной группе заявляемый состав вводили в дозе 1 мл/кг в желудок в виде спиртового раствора через вживленный полиэтиленовый катетер. Результаты обработаны статистически с использованием компьютерной программы «Solo» и представлены в таблице 2.

Как показали результаты проведенных исследований, заявляемый состав не вызывает через 5 и 60 минут достоверного снижения уровня системного артериального давления, частоты сердечных сокращений, показателей сердечной деятельности, что свидетельствует о том, что препарат не оказывает токсического влияния на деятельность сердечно-сосудистой системы у животных.

Проведенные фармакологические исследования показали, что при содержании димедрола в комбинированном препарате в указанном количестве (0,1-0,2%) наблюдается наиболее высокая активность препарата. Дальнейшее увеличение содержания димедрола выше заявляемого количества не влияет на усиление активности комбинированного препарата.

Полученные экспериментальные данные показали, что заявляемая композиция обладает угнетающим действием на центральную нервную систему, достоверно увеличивает время нембуталового сна в сравнении с контрольным и эталонным опытами. Достоверное увеличение продолжительности нембуталового сна свидетельствует о потенцирующем синергизме.

На основании результатов проведенных фармакологических исследований заявляемой композиции были предложены следующие дозировки для использования в медицинской практике:

По 30-40 капель 3-4 раза в день за 30 минут до еды. В случае постоянного применения композиции необходимо через 7-10 дней приема делать перерыв (на 5-7 дней).

Фармакологические исследования на людях были проведены на базе Пятигорской городской больницы №2. Было проведено лечение больных с выявленными неврозами, вегето-сосудистой дистонией со склонностью к повышению артериального давления, сердцебиениями. Под наблюдением находилось 18 больных в возрасте от 45 до 62 лет.

Всем больным назначалась заявляемая композиция внутрь по 30-40 капель 3-4 раза в день. Больные при необходимости дополнительно получали симптоматическую терапию. В процессе лечения проводилась оценка клинических, кардиологических данных, состояние сердечно-сосудистой системы, лабораторных результатов, а также опрос больных об их состоянии. Критериями оценки лечебного эффекта композиции являлось исчезновение клинических проявлений заболеваний. Как показали результаты испытаний, препарат оказался эффективным уже в первые дни лечения. Обладал выраженным седативным, спазмолитическим эффектом, купируя боли в области сердца, а также нормализуя артериальное давление. Ни в одном случае применения не было выявлено побочных эффектов, композиция хорошо переносилась больными. По пятибалльной оценке шкалы эффективности композиция оценена больными в среднем 4,8±0,2.

На основании вышеизложенного можно сделать выводы, что предлагаемый состав комбинированного препарата обладает рядом преимуществ в сравнении с прототипом.

Таким образом, из представленных материалов следует, что заявленная композиция является практически нетоксичным препаратом, обладающим выраженным седативным, спазмолитическим и противоаллергическим эффектом, характеризуется минимальным риском развития побочных эффектов, что позволит расширить номенклатуру отечественных комплексных лекарственных препаратов растительного происхождения.

Таблица 1
Влияние заявляемого состава на продолжительность нембуталового сна (беспородные крысы, п=10).
Группа	Продолжительность сна в мин, М±m	Р с контролем	Р с эталоном
Контрольная группа	62,6±1,2	-	-
Прототип	77,0±1,5	Р<0,05	Р<0,05
Заявляемый состав	111,5±3,0	Р<0,05	Р<0,05

Таблица 2
Влияние заявляемого состава на параметры системы гемодинамики у бодрствующих крыс при введении в желудок, М±m, Р<0,05
Параметры	Исходные данные	Изменение в % через 5 минут	Изменение в % через 60 минут
Артериальное давление, мм рт.ст.	110±5.4	-7.3±3,6	-2,8±1,2
Частота сердечных сокращений в мин	387±19,7	7,2±3,0	-9,4±4,4
Левожелудочковое давление, мм рт.ст.	137±12,1	-8,5±4,2	-4,1±2,7
Конечно-диастолическое давление, мм рт.ст.	9±0,5	8,5±4,3	9,2±3,9
+dp/dt	12126±245	9,1±5,1	17,2±7,8
-dp/dt	-8289±197	13,0±8,2	-12,8±8,3
dp/dt/P	146±15	8,7±4,5	14,2±9,6
dp/dt/Pd	176±27	9,1±5,7	12,5±7,1

Примечание.

+dp/dt - показатель, характеризующий нарастание сократимости мышц левого желудочка;

-dp/dt - показатель, характеризующий скорость расслабления мышц левого желудочка;

dp/dt/P - показатель, характеризующий сократимость миокарда левого желудочка (индекс Верагута);

dp/dt/Pd - показатель, характеризующий сократимость миокарда левого желудочка вне зависимости от колебаний системного артериального давления (модифицированный индекс Верагута).