оптически активные производные дигидропиридина, их применение и терапевтическое средство на их основе

Формула изобретения

1. 3-(1-Дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или его фармакологически приемлемая соль.

2. 3-(1-Дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

3. Профилактическое или терапевтическое средство, обладающее антагонистической активностью в отношении кальциевых каналов и антигипертензивной активностью, содержащее в качестве активного ингредиента 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или его фармакологически приемлемую соль.

4. Профилактическое или терапевтическое средство, обладающее антагонистической активностью в отношении кальциевых каналов и антигипертензивной активностью, содержащее в качестве активного ингредиента 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5'-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

5. Применение 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или его фармакологически приемлемой соли при производстве лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении кальциевых каналов и антигипертензивной активностью, для профилактики или лечения заболевания сердечно-сосудистой системы.

6. Применение 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты при производстве лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении кальциевых каналов и антигипертензивной активностью, для профилактики или лечения заболевания сердечно-сосудистой системы.

7. Применение по п.5 или 6, где вышеуказанное заболевание сердечно-сосудистой системы выбирают из группы, состоящей из гипертензии, стенокардии, артериосклероза и заболевания почек.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к оптически активному производному дигидропиридина, его фармакологически приемлемой соли, имеющих превосходное действие понижения кровяного давления, кардиопротекторное действие, противоартериосклеротическое действие и благоприятное действие при заболевании почек, и терапевтическому средству или профилактическому средству, включающему указанные вещества, применяемому при гипертензии, заболеваниях сердца, артериосклерозе и заболеваниях почек.

Уровень техники

Поскольку 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил)сложный 5-изопропиловый диэфир (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (в дальнейшем называемый, как Соединение (I)), антагонист дигидропиридина кальция, имеет фармакологические действия, как, например, действие антагониста кальция, антигипертензивное действие, сосудорасширяющее действие, кардиопротекторное действие, противоартериосклеротическое действие, мочегонное действие, ингибирующее действие при заболевании почек и ингибирующее действие на образование перекисных липидов и также имеет низкий уровень токсичности, он известен как полезный фармацевтический препарат для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, как, например, гипертензия, стенокардия и артериосклероз (ссылка, например, на прошедшую экспертизу патентную публикацию Японии (Kokoku) № Hei 3-31715 (описание патента США № 4772596)).

С целью разработки превосходного терапевтического или профилактического лечебного средства для заболеваний сердечно-сосудистой системы изобретатели настоящего изобретения провели обширное исследование в течение многих лет по фармакологической активности различных антагонистов кальция на основе дигидропиридина. В результате было обнаружено, что 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, который представляет собой один из оптических изомеров рацемической формы, 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты имеет, в частности, превосходные фармакологические действия, как, например, действие антагониста кальция, антигипертензивное действие, сосудорасширяющее действие, кардиопротекторное действие, противоартериосклеротическое действие, мочегонное действие, ингибирующее действие на заболевание почек и ингибирующее действие на образование перекисных липидов и является полезным в качестве профилактического средства или терапевтического средства (особенно терапевтического средства), применяемого при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, как, например, гипертензия, стенокардия и артериосклероз (особенно гипертензия), что привело к настоящему изобретению.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты настоящего изобретения представляет соединение, имеющее химическое строение, указанное ниже.

В дополнение, активный ингредиент, содержащийся в профилактическом средстве или терапевтическом средстве, применяемом для заболеваний сердечно-сосудистой системы, как, например, гипертензия и стенокардия, настоящего изобретения представляет 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

При необходимости 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты настоящего изобретения может быть преобразован в соль в соответствии с обычными способами. Например, такая соль может быть получена обработкой соединения (I) соответствующей кислотой в течение 5-30 минут в растворителе (таком, как простой эфир, сложный эфир или спирт и предпочтительно простой эфир) с последующим фильтрованием осажденных кристаллов или отгонкой растворителя при пониженном давлении. Примеры таких солей включают соли неорганических кислот, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, перхлораты, сульфаты или фосфаты, сульфонаты, например, метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты или п-толуолсульфонаты, карбоксилаты, например, фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты или малеаты, или соли аминокислот, например, глутаматы или аспартаты.

3-(1-Дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты настоящего изобретения или его фармакологически приемлемая соль могут существовать в форме их соответствующих гидратов, и каждый из них вместе с их смесями включены в настоящее изобретение.

СПОСОБ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

3-(1-Дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты настоящего изобретения может быть получен путем оптического разделения 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, которое осуществляется в соответствии со способом, описанным в прошедшей экспертизу патентной публикации Японии (Kokoku) № Hei 3-31715 (описание патента США №4772596)).

3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или его фармакологически приемлемая соль настоящего изобретения проявляет, в частности, превосходные фармакологические действия, например, действие антагониста кальция, антигипертензивное действие, сосудорасширяющее действие, кардиопротекторное действие, противоартериосклеротическое действие, мочегонное действие, ингибирующее действие при заболевании почек и ингибирующее действие на образование перекисных липидов, и является полезным в качестве профилактического средства или терапевтического средства (особенно терапевтического средства), применяемого при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, например, гипертензии, стенокардии и артериосклерозе (особенно гипертензии).

В случае, когда 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или фармакологически приемлемая соль настоящего изобретения применяются в качестве профилактического средства или терапевтического средства при перечисленных выше заболеваниях, они могут вводиться как таковые перорально в форме таблетки, капсулы, гранулы, порошка или сиропа, полученных согласно известному способу с применением соответствующих фармакологически приемлемых добавок, например, эксципиентов, лубрикантов, связующих веществ, дезинтегрантов, эмульгаторов, стабилизаторов, корригентов и разбавителей, или парентерально путем инъекции или суппозитория.

Термин "эксципиент" может включать органический эксципиент, например, производные сахара, например, лактозу, сахарозу, глюкозу, маннит или сорбит; производные крахмала, например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, -крахмал или декстрин; производные целлюлозы, например, кристаллическую целлюлозу; гуммиарабик; декстран; или пуллулан; или неорганический эксципиент, как например, производные силикатов, например, легкую безводную кремниевую кислоту, синтетический алюмосиликат, силикат кальция, или метасиликат алюминат магния; фосфаты, например, вторичный кислый фосфат кальция; карбонаты, например, карбонат кальция; или сульфаты, например, сульфат кальция.

Термин "лубрикант" может включать стеариновую кислоту; стеараты металлов, как, например, стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидальный диоксид кремния; воски, как например, пчелиный воск и спермацет; борную кислоту; адипиновую кислоту; сульфаты, как, например, сульфат натрия; гликоль; фумаровую кислоту; бензоат натрия; DL-лейцин; лаурилсульфаты, как, например, лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремниевые кислоты, как, например, безводную кремниевую кислоту и гидроокись кремния; или вышеупомянутые производные крахмала.

Термин "связующее вещество" может включать гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, Макрогол или соединение, подобное вышеупомянутым эксципиентам.

Термин "дезинтегрант" может включать производные целлюлозы, как, например, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция или внутренне сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия; сшитый поливинилпирролидон; или химически модифицированный крахмал/целлюлозу, как, например, карбоксиметиловый крахмал или карбоксиметиловый крахмал натрия.

Термин "эмульгатор" может включать коллоидальные глины, как, например, бентонит или пчелиный воск; гидроксиды металлов, как, например, гидроксид магния или гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, как, например, лаурилсульфат натрия или стеарат кальция; катионные поверхностно-активные вещества, как, например, хлорид бензалкония; или неионные поверхностно-активные вещества, как, например, простой эфир полиоксиэтилена, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или сложный эфир сахарозы и жирной кислоты.

Термин "стабилизатор" может включать парагидроксибензоаты, как, например, метилпарабен или пропилпарабен; спирты, как, например, хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, как, например, фенол или крезол; тимерозал; дегидроуксусную кислоту; или сорбиновую кислоту.

Термин "корриген" может включать подсластители, как, например, сахарин натрия или аспартам; кислые средства, как, например, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту; или ароматизаторы, как, например, ментол, лимонный экстракт или апельсиновый экстракт.

Термин "разбавитель" может включать соединение, обычно применяемое в качестве разбавителя, например, лактозу, маннит, глюкозу, сахарозу, кальция сульфат, фосфат кальция, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, крахмал, поливинилпирролидон, метасиликат аллюминат магния или их смесь.

Доза 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты настоящего изобретения или его фармакологически приемлемой соли может изменяться, в зависимости от разных условий, например, симптомов, возраста и массы тела пациента. В случае перорального введения, 0,1 мг (предпочтительно 0,5 мг) как низший предел и 100 мг (предпочтительно 50 мг) как высший предел могут вводиться от одного до шести раз в день для взрослых в зависимости от симптомов. В случае парентерального введения 0,01 мг (предпочтительно 0,05 мг) в качестве низшего предела и 100 мг (предпочтительно 50 мг) в качестве верхнего предела может быть введено от одного до 6 раз в день для взрослых в зависимости от симптомов.

Далее настоящее изобретение дополнительно описывается в деталях с помощью примеров, примеров тестов и примеров получения, но настоящее изобретение не ограничивается ими.

[Пример]

(Пример 1) Получение 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты

(а) Получение 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты

Согласно прошедшей экспертизу патентной публикации Японии (Kokoku) № Hei 3-31715, метилат натрия (0,27 г) добавляли к раствору сложного изопропилового эфира 2-(3-нитробензилиден) ацетоуксусной кислоты (1,39 г) и амидиноуксусной кислоты (1-бензгидрил-3-азетидинил) сложного эфирацетата (1,62 г) в изопропиловом спирте (80 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси нерастворимое вещество удаляли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворяли в этилацетате и смесь промывали водой с последующим высушиванием над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (толуол:этилацетат=3:1) для получения бледно-желтого 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (2,17 г, 74%).

Температура плавления: 95-98°С;

ИК-спектр (KBr, _max см^-1): 3450, 3310, 1675;

Масс-спектр (CI, m/z)=583 (М ⁺+1);

¹Н ЯМР (CDCl ₃) м.д.: 1,08, 1,26 (6Н, дд, J=6 Гц), 2,35 (3Н, с), 2,63, 3,06, 3,50, 3,62 (4Н, тттт, J=8 Гц), 4,26 (1Н, с), 4,9-5,0 (3Н, м), 6,04 (1Н, уш.с), 6,11 (2Н, уш.с), 7,1-8,2 (14Н, м).

(b) Получение 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (R-форма)

3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (рацемическая форма), полученный, как указано выше, был подвергнут высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при следующих условиях для разделения 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (далее сокращенный как R-форма) и 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложного 5-изопропилового диэфира (S)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (далее сокращенный как S-форма). Что касается соответствующих разделенных оптических изомеров, оптическая чистота измерялась при следующих аналитических условиях.

Условия препаративной ВЭЖХ

Колонка: SUMICHIRAL ОА-2000 (15 мкм), 5,0 см ФX30 см

Подвижная фаза: гексан/1,2-дихлорэтан/этанол (68/29/3) (об/об/об)

Скорость течения: 40 мл/мин

Детектор: УФ (254 нм)

Температура колонки: 25°C

Концентрация образца: рацемическая смесь 1 г/10 мл (хлороформ:подвижная фаза (3:1) (об/об))

Количество наливаемого образца: 2 мл

Условия аналитической ВЭЖХ

Колонка: SUMICHIRAL OA-2000 (5 мкм), 4,6 мм Ф X 25 см

Подвижная фаза: гексан/1,2-дихлорэтан/этанол (20/10/1) (об/об/об))

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Детектор: УФ (254 нм)

Температура колонки: 25°C

Время удерживания при вышеуказанных аналитических условиях: 9,1 мин

Свойство: желтое твердое вещество

[ ]^D ₂₀: -68,4° (c=1,00, этанол)

Масс-спектр (CI, m/z): 583 (M ⁺+1), 167.

ЯМР-спектр (CDCl₃ , ): 1,07 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,25 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,35 (3H, с), 2,67-2,84 (1H, уш.), 3,13-3,27 (1H, уш.), 3,57-3,68 (1H, уш.), 3,68-3,83 (1H, уш.), 4,32-4,44 (1H, уш.), 4,86-5,12 (3H, м), 6,08-6,36 (3H, уш.), 7,12-7,55 (11H, м), 7,60 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,17 (1H, с).

ИК-спектр (KBr, _maxсм^-1): 3447, 3319, 1678.

3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (S)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (S-форма)

Время удерживания при вышеуказанных аналитических условиях: 10,8 мин

Свойство: желтое твердое вещество

[ ]^D ₂₀: +68,9° (c=1,00, этанол)

ЯМР спектр (CDCl₃ , м.д.): 1,07 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,25 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,36 (3H, с), 2,63-2,77 (1H, уш.), 3,05-3,24 (1H, уш.), 3,52-3,64 (1H, уш.), 3,64-3,78 (1H, уш.), 4,29-4,41 (1H, уш.), 4,88-5,09 (3H, м), 6,04-6,29 (3H, уш.), 7,11-7,49 (11H, м), 7,61 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,16 (1H, с).

ИК-спектр (KBr, _maxсм^-1): 3446, 3320, 1678.

(Пример теста 1)

Эксперимент по связыванию рецептора с применением микросом миокарда свиньи

Микросомы миокарда свиньи применялись в качестве источника L-кальциевого канала, при этом ³H-нитрендипин применялся в качестве лиганда L-кальциевого канала. Микросомам (0,2 мг протеин/мл), ³H-нитрендипину (0,1 нМ) и испытуемому лекарственному средству (рацемическая форма, R-форма или S-форма) давали возможность взаимодействовать при комнатной температуре в течение 30 минут в буфере HEPES (50 мМ, pH 7,4), с последующим измерением ³H-нитрендипина, который связывался с микросомальной фракцией, жидкостным сцинтиляционным счетчиком. Затем число в присутствии 10 мкМ непомеченного нитрендипина (количество неспецифического связывания) вычиталось для определения количества специфического связывания. Связь между концентрацией и скоростью ингибирования специфического связывания аппроксимировалась к логистической кривой для каждого тестируемого лекарственного средства для определения IC₅₀ (50% ингибирующей концентрации специфического связывания). Затем определялось Ki значение (константы ингибирования) для каждого тестируемого лекарственного средства из следующей формулы, применяя Kd (константу диссоциации) нитрендипина, отдельно определяемую из распределения Скэтчарда.

Ki=IC₅₀/(1+[L]/Kd)

(в которой [L] представляет концентрацию ³H-нитрендипина). Полученные результаты (среднее двух экспериментов) показаны в таблице 1.

Таблица 1
Соединение	IC50 (нМ)	Ki(нМ)
Рацемическая форма	3,1	2,1
R-форма	1,3	0,88
S-форма	700	460

Было обнаружено, что ингибирующее действие R-формы на L-кальциевый канал является приблизительно в 500 раз более сильным, чем действие S-формы, и сильнее более чем в два раза, чем действие рацемической формы.

(Пример теста 2)

Эффект понижения кровяного давления у крыс с гипертензией

Канюли для измерения кровяного давления и введения лекарственного средства были введены в паховую артерию и паховую вену соответственно самцу крыс со спонтанной гипертензией в возрасте 25-29 недель с последующим внутривенным введением соединения при обезболивании и измерением кровяного давления в течение 120 минут.

Результаты, сравнивающие рацемическую форму (20 мкг/кг) и R-форму (10 мкг/кг), показаны в таблице 2, при этом результаты сравнения R-формы (3 мкг/кг, 10 мкг/кг) и S-формы (1000 мкг/кг) в различных сериях экспериментов показаны в таблице 3.

Таблица 2
Соединение	Рацемическая форма	R-форма
Доза	20 мкг/кг	10 мкг/кг
(Номер животных)	(4)	(5)
Изменение кровяного давления (мм рт. ст.) 0 минут	0±0	0±0
10 минут	-21±2	-17±4
30 минут	-35±4	-28±5
60 минут	-42±6	-43±7
90 минут	-45±6	-45±7
120 минут	-48±7	-47±6

Среднее ± стандартная ошибка

Таблица 3
Соединение	R-форма	R-форма	S-форма
Доза	3 мкг/кг	10 мкг/кг	1000 мкг/кг
(номер животных)	(3)	(3)	(3)
Изменение кровяного давления (мм рт. ст.)
0 минут	0±0	0±0	0±0
10 минут	-3±3	-23±5	-5±1
30 минут	-14±4	-36±6	-18±6
60 минут	-28±3	-49±11	-29±10
90 минут	-34±5	-54±8	-36±7
120 минут	-34±10	-61±6	-35±4

Среднее ± стандартная ошибка

Согласно вышеприведенным результатам, было обнаружено, что действие снижения кровяного давления R-формы приблизительно в два раза сильнее, чем действие рацемической формы и приблизительно в 300 раз сильнее действия S-формы.

(Пример получения 1)

Капсула

R-форма	50,0 мг
Лактоза	128,7
Кукурузный крахмал	70,0
Стеарат магния	1,3
250 мг

Порошок вышеприведенного состава был перемешан и после того, как смесь прошла через сито 60 меш, порошком заполняли 250 мг желатиновую капсулу № 3 для изготовления препарата в капсуле.

(Пример получения 2)

Таблетка

R-форма	50,0 мг
Лактоза	124,0
Кукурузный крахмал	25,0
Стеарат магния	1,0
	200 мг

Порошок вышеприведенного состава был перемешан, и получение таблеток осуществлялось при помощи таблетировочной машины для изготовления таблетки с содержанием 200 мг на одну таблетку. При необходимости на данную таблетку может наноситься сахарная оболочка.

[Промышленная применимость]

Поскольку 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложный 5-изопропиловый диэфир (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты или его фармакологически приемлемая соль настоящего изобретения показывает, в частности, превосходные фармакологические действия, например, действие антагониста кальция, антигипертензивное действие, сосудорасширяющее действие, кардиопротекторное действие, противоартериосклеротическое действие, мочегонное действие, ингибирующее действие на повреждение почек и ингибирующее действие на образование перекисных липидов и также имеет низкий уровень токсичности, то соединение полезно в качестве профилактического средства или терапевтического средства (особенно терапевтического средства) при сердечно-сосудистых заболеваниях, например, гипертензии, стенокардии и артериосклерозе (особенно гипертензии).