геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Классы МПК:C07C233/05 с атомами азота карбоксамидных групп, связанными с атомами водорода или с ациклическими атомами углерода
C07C233/09 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода ациклического ненасыщенного углеродного скелета
C07C233/49 с атомом углерода карбоксамидной группы, связанным с атомом углерода ациклического ненасыщенного углеродного скелета
C07C235/06 с атомами азота карбоксамидных групп, связанными с атомами водорода или с ациклическими атомами углерода
C07C235/74 насыщенного углеродного скелета
C07C237/06 с атомами азота карбоксамидных групп, связанными с атомами водорода или с ациклическими атомами углерода
C07C237/20 углеродного скелета, содержащего шестичленные ароматические кольца
C07C237/42 с ацилированными атомами азота аминогрупп, связанными с углеродным скелетом кислотной части
C07C323/59 с ацилированными аминогруппами
C07C323/60 с атомом углерода по меньшей мере одной из карбоксильных групп, связанным с атомами азота
C07C403/20 с боковыми цепями, замещенными карбоксильными группами
C07H5/04 азота
C07H7/033 уроновые кислоты
A61K31/16  амиды, например гидроксамовые кислоты
A61K31/19  карбоновые кислоты, например валилпролиновая кислота
A61K31/7088 соединения, содержащие три или более нуклеозида или нуклеотида
A61K31/7012  соединения, содержащие свободную или этерифицированную карбоксильную группу, присоединенную непосредственно или через углеродную цепь к атому углерода сахаридного радикала, например глюкуроновая кислота, нейраминовая кислота
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ОДЖЕН РИСЕРЧ ЛЭБОРЕТЕРИЗ ЛТД (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-12-26
публикация патента:

Изобретение относится к геранильным соединениям, представленным следующими формулами (I-1), (I-2) или (I-3):

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

в которых R1 означает

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

R2 означает остаточную группу, остающуюся после удаления всех карбоксильных групп, присутствующих в карбоновой кислоте, выбранной из группы, состоящей из яблочной кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, и т.д., m равно 1, 2 или 3, n равно 0, 1 или 2, причем m+n представляет число карбоксильных групп, которые присутствуют в указанной карбоновой кислоте, и R3 обозначает п-гидроксифенил или меркаптогруппу. Изобретение относится к производным мевалоновой кислоты, представленным следующей формулой (1-4):

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

в которой R4 обозначает -СН 2ОН или СН3. Изобретение относится к противоопухолевому средству, содержащему в качестве активного ингредиента геранильное соединение формулы (I-1), (I-2) или (I-3), или производное мевалоновой кислоты формулы (I-4), и необязательно фармацевтически приемлемый носитель или растворитель. Изобретение также относится к способу лечения рака печени за счет геранильного соединения формул (I-1), (I-2) или (I-3), или производного мевалоновой кислоты формулы (I-4) и применению данных соединений для производства противоопухолевого средства. Технический результат - геранильные соединения или производные мевалоновой кислоты, в качестве противоопухолевых средств. 6 н.п. ф-лы, 3 табл.

Область техники

Данное изобретение относится к новым геранильным соединениям или производным мевалоновой кислоты, и их использованию в качестве противоопухолевых средств.

Предпосылки создания изобретения

Многие геранильные соединения, имеющие 1,5-диеновую структуру, присутствуют in vivo и, как известно, in vivo являются предшественниками веществ, имеющих полиеновую структуру и проявляющих различное физиологическое действие. Данные вещества, имеющие 1,5-диеновое строение, и производные от них полиены, неизменно происходят от мевалоновой кислоты и получаются путем биосинтеза.

Обращено внимание на такие геранильные соединения, имеющие 1,5-диеновое строение, гераниевую кислоту или гераниламин, и, кроме того, мевалоновую кислоту, которая является основой для биосинтеза полиенов, синтезированы различные производные гераниевой кислоты или гераниламина и мевалоновой кислоты, и исследована их физиологическая активность, в частности противоопухолевая активность, и токсичность, и совершено данное изобретение.

Описание изобретения

Данное изобретение представляет геранильные соединения, представляемые следующими формулами (I-1), (I-2) или (I-3):

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

в которых

R1 означает

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

R2 означает остаточную группу, остающуюся после удаления всех карбоксильных групп, присутствующих в карбоновой кислоте, выбранной из группы, состоящей из яблочной кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, 2-оксоглютаровой кислоты, пировиноградной кислоты, п-пирувоаминобензойной кислоты, ретиноевой кислоты, тирозина, цистеина, глютаминовой кислоты и серина, и когда гидроксильная(ые) или аминогруппы присутствуют в остаточной группе, они могут быть необязательно защищены ацилом (например, низшим алканоилом) или бензилоксикарбонильной(ыми) группой(ами),

m равно 1, 2 или 3,

n равно 0, 1 или 2,

m+n вместе показывают число карбоксильных групп, которые присутствуют в указанной карбоновой кислоте, и

R 3 означает п-гидроксифенильную или меркаптогруппу.

Данное изобретение представляет также производные мевалоновой кислоты, представляемые следующей формулой (I-4):

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 (I-4)

в которой R4 означает -СН2ОН или -СН 3.

Эти геранилсахаридные производные вышеприведенной формулы (I-1) включают следующие пять соединений:

N-геранилглюкуронамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N-геранилгалактуронамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N-галактозилгеранамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N-глюкозилгеранамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

и N-фукозогеранамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

Гераниламидные производные представленной выше формулы (I-2) включают, например, следующие соединения.

N,N'-дигераниляблочный диамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

О-ацетил-N-гераниляблочный моноамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

О-ацетил-N,N'-дигераниляблочный диамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N,N',N''-тригераниллимонный триамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N-геранилянтарный моноамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N,N'-дигеранилянтарный диамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N,N'-дигеранилфумаровый диамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N-геранилфумаровый моноамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N,N'-дигеранил-2-оксоглютаровый диамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N-геранилпирувамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N-геранил-п-пируваминобензамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

Тирозингераниламид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N-ацетилтирозингераниламид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

Цистеингераниламид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

Глютаминовый дигеранилдиамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

Серингераниламид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

и N-геранилретинамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

А также гераниламидные производные вышеприведенной формулы (I-3) включают следующие два соединения:

N-гераноилтирозин

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

и N-гераноилцистеин

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

Производные мевалоновой кислоты приведенной выше формулы (I-4) включают, например, следующие:

N-глюкозилмевалонамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

N-галактозилмевалонамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

и N-фукозомевалонамид

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 (27)

Среди соединений формулы (I-1), соединения формул (1) и (2) можно получить, например, подвергая гераниламин реакции амидирования с реактивными производными (например, смешанным ангидридом кислоты, активным сложным эфиром, галогенангидридом или тому подобным) глюкуроновой кислоты или галактуроновой кислоты, гидроксильные группы которой защищены ацильными группами (например, ацетилом).

Из соединений формулы (I-1), соединения формул с (3) по (5) можно получить, например, подвергая реактивные производные гераниевой кислоты (например, смешанные ангидрид кислоты, активный сложный эфир, галогенангидрид или тому подобное) реакции амидирования с помощью галактозамина, глюкозамина или фукозамина.

Указанная реакция амидирования может быть проведена по обычной в области пептидной химии методике реакции амидирования, обычно в адекватном инертном органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, хлороформе, N,N-диметилформамиде, дихлорметане или тому подобном) или в воде при охлаждении до примерно 0°С или нагревании до примерно 60°С, предпочтительно, при от примерно 0°С до комнатной температуры.

Используемое отношение гераниламина к реактивному производному глюкуроновой кислоты или галактуроновой кислоты, гидроксильные группы которой защищены, строго не ограничивается, но обычно предпочтительно использовать гераниламин в пределах 1-2 молей на моль реактивного производного.

Используемое отношение галактозамина, глюкозамина или фукозамина к реактивному производному гераниевой кислоты также строго не ограничено, но обычно предпочтительно использовать галактозамин, глюкозамин или фукозамин в пределах 1-2 молей на моль реактивного производного.

Когда присутствуют защищающие гидроксил группы, после реакции амидирования указанные защитные группы удаляют с помощью реакции удаления защиты, такой как гидролиз, с получением геранилсахаридных производных формулы (I-1).

Геранилсахаридные производные формулы (I-1), получаемые посредством вышеприведенных реакций, могут быть выделены из реакционных смесей и очищены обычными способами, например, экстрагированием, кристаллизацией, хроматографией и тому подобного.

Гераниламидные производные вышеприведенной формулы (I-2) можно получить, например, проведением реакции амидирования гераниламина с реактивными производными (например, смешанными ангидридом кислоты, активным сложным эфиром, галогенангидридом и тому подобным) карбоновой кислоты, представляемой формулой (II):

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

в которой R2, m и n имеют ранее представленные значения, у которых гидроксильная(ые) или аминогруппа(ы) защищена(ы) ацилом (например, низшим алканоилом, таким как ацетил), бензилоксикарбонилом и тому подобными группами.

Указанная реакция амидирования может быть проведена по обычной в области пептидной химии методике реакции амидирования, обычно в подходящем инертном органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, простом эфире, дихлорметане, хлороформе, N,N-диметилформамиде и тому подобном) при охлаждении до примерно 0°С или нагревании до примерно 60°С, предпочтительно, при от примерно 0°С до комнатной температуры.

Используемое отношение гераниламина к реактивному производному карбоновой кислоты формулы (II) изменяется в зависимости от числа геранильных групп (m), которые нужно ввести в карбоновую кислоту, тогда как обычно предпочтительно использовать отношение в интервале от 1 моля до (m+2) молей на моль реактивного производного.

Когда присутствуют защищающие гидроксил или аминогруппы, после реакции амидирования их удаляют, когда необходимо, с помощью реакции удаления защиты, такой как гидролиз, с получением гераниламидных производных формулы (I-2).

Эти гераниламидные производные формулы (I-3) можно также получить, например, подвергая реактивные производные гераниевой кислоты (например, смешанные ангидридкислоты, активный сложный эфир, галогенангидрид и тому подобное) реакции амидирования с тирозином или цистеином.

Эту реакцию амидирования можно также проводить по обычной в области пептидной химии методике реакции амидирования, обычно в адекватном инертном органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, простом эфире, дихлорметане, хлороформе, N,N-диметилформамиде и тому подобном) или в воде при охлаждении до примерно 0°С или нагревании до примерно 60°С, предпочтительно, при от примерно 0°С до комнатной температуры.

Используемое отношение тирозина или цистеина к реактивному производному гераниевой кислоты строго не ограничено, но обычно предпочтительно использовать одно из интервала в пределах 1-2 молей на моль реактивного производного.

Такие гераниламидные производные формулы (I-2) или (I-3), полученные при вышеприведенных реакциях, могут быть выделены из реакционных смесей и очищены обычными методами, например, экстрагированием, кристаллизацией, хроматографией и тому подобными.

Производные мевалоновой кислоты формулы (I-4) можно получить, например, по реакции аминосахара, представляемого следующей формулой:

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

в которой R4 имеет представленное ранее значение, или его соли с мевалолактоном или мевалоилгалогенидом.

Указанная реакция аминосахара формулы (III) или его соли с мевалолактоном или мевалоилгалогенидом (например, мевалоилхлоридом) может быть проведена в воде или подходящем инертном органическом растворителе (например, N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, хлороформе или тому подобном) при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, предпочтительно, от примерно 40°С до примерно 70°С.

Используемое отношение мевалолактона или мавалоилгалогенида к аминосахару формулы (III) строго не ограничено, но обычно предпочтительно использовать 1-2 моля мевалолактона или мевалоилгалогенида на моль аминосахара формулы (III).

Когда соль аминосахара формулы (III) или мевалоилгалогенид используют в качестве исходного вещества, обычно желательно проводить вышеприведенную реакцию с добавлением основания, например третичного амина, такого как N-метилпиперидин; или неорганического основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и тому подобное.

Производные мевалоновой кислоты формулы (I-4), полученные по вышеприведенным реакциям, могут быть выделены из реакционных смесей и очищены обычными методами, такими как экстрагирование, кристаллизация, хроматография и тому подобное.

Соединения формул с (I-1) по (I-4), предложенные данным изобретением, обладают превосходной противоопухолевой активностью, что ясно из следующей оценки противоопухолевого эффекта.

Оценка противоопухолевого эффекта

Клетки карциномы HuH-7 (штамм дендриформных клеток человеческой гепатомы), имплантированные или субимплантированные под кожу на спине 5-недельным самкам "голых" мышей (BALB/с, Ninox), извлекали асептически и дробили на кусочки размером 5·5 мм в забуферном фосфатном растворе (PBS, ФСБ), часть из которых затем имплантировали под кожу на спине "голым" мышам.

Каждое испытуемое вещество растворяли в кукурузном масле и раствор вводили внутрибрюшинно "голой" мыши последовательно, один раз в день со скоростью 250 мкг/мышь в течение 3 недель, начиная со срока через неделю после имплантации. После прекращения введения карциномы извлекали и производили взвешивания для расчета противоопухолевого эффекта и потери веса мыши по следующим уравнениям. Для испытания использовали шесть мышей на группу; группа, которой вводили только растворитель (кукурузное масло), представляла собой контрольную группу:

Противоопухолевый эффект (%)

Средний вес опухоли испытуемой группы

=геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 · 100

Средний вес опухоли контрольной группы

Потеря веса (%)

Средний вес тела мышей испытуемой группы

=геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 · 100

Средний вес тела мышей контрольной группы

Оценки противоопухолевого эффекта и потери веса проводили по следующему стандарту, где значения для контрольной группы принимали за 100%.

Противоопухолевый эффект

-: > 100%, +/-: 100˜75%, +:75˜50%, ++:50˜25%, +++:25˜0%

Потеря веса

-: > 110%, +/-: 110˜100%, +: 100˜95%, ++:95˜90%, +++:<90%

Степень гибели

(степень гибели во время периода испытания)

-: ни одной

+/-: гибель происходила при введении высокой концентрации

(500 мкг/мышь)

+: 1-3 мыши погибли

++: 3-5 мышей погибли

+++: все 6 мышей погибли

Синтетическая оценка

-: слабый противоопухолевый эффект и очень сильная токсичность в отношении мыши-хозяина

+/-: регистрируемый слабый противоопухолевый эффект и токсичность для мыши-хозяина тоже наблюдается

+: видимый фиксированный уровень противоопухолевого эффекта, но токсичность для мыши-хозяина также сильная

++: видимый сильный противоопухолевый эффект, а токсичность для мыши-хозяина слабая

+++: видимый сильный противоопухолевый эффект и нет токсичности для мыши-хозяина

Результаты показаны в следующих таблицах 1-3.

Таблица 1
Испытуемое веществоПротивоопухолевый эффектТоксичность Синтетическая оценка
  Потеря весаСтепень гибели  
N-геранилгулонамид +++/-- ++
N-геранилгалактуронамид ++++/-+/-  
N-галактозилгеранамид ++++ -+++
N-фукозогеранамид +++/- -+++

Таблица 2
Испытуемое вещество Противоопухолевый эффект ТоксичностьСинтетическая оценка
   Потеря веса Степень гибели  
N,Nгеранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 -дигераниляблочный диамид ++ -++
N,Nгеранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 -дигеранилфумаровый диамид +++/- -++
N-геранил-4-пирувоаминобензамид ++- -+++
N-гераноилтирозин++ +/--++
Тирозингераниламид ++/- -+
N-ацетилтирозингераниламид+ +/- -+
Таблица 3
Испытуемое веществоПротивоопухолевый эффектТоксичность Синтетическая оценка
   Потеря веса Степень гибели 
N-глюкозилмевалонамид +++/- -+++

Как видно из представленных результатов, соединения данного изобретения формул c (I-1) по (I-4) обладают превосходным противоопухолевым действием против клеток HuH-7 и, кроме того, почти не имеют токсичности, и, как ожидается, будут пригодны в качестве противоопухолевых средств для лечения и терапии различных солидных злокачественных опухолей, представляемых раком печени.

Когда соединение данного изобретения используется в качестве лекарственного средства, такого как противоопухолевое средство, его можно вводить перорально или парентерально (например, путем внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, подкожной инъекции и тому подобного). Эффективная доза меняется в широком интервале, в зависимости от индивидуальных симптомов пациента, тяжести заболевания, веса тела, возраста и диагноза врача и т.д. Обычно, однако, рассматривая случай введения путем инъекции, доза может быть равна от примерно 1 до примерно 50 мг/кг/сутки, которые можно вводить за один раз или за много раз, дробно за сутки.

Когда соединение данного изобретения используется в качестве лекарственного средства, эффективная доза соединения может быть изготовлена в рецептуре с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем (например, наполнитель, растворитель и другие вспомогательные вещества) в форме препарата, пригодного для введения в элементе дозировки, например, таблетки, порошка, гранулы, капсулы, пилюли с энтеросолюбильным покрытием, драже, сиропа, эликсира, жидкости, суспензии, эмульсии и тому подобного.

В качестве носителей или растворителей, пригодных для изготовления лекарственной формы, можно назвать, например, такие наполнители, как крахмал, лактоза, сахароза, маннит, карбоксиметилцеллюлоза и тому подобное; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк и тому подобное; связывающие вещества, такие как декстрин, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, аравийская камедь, кукурузный крахмал, желатин и тому подобное; дезинтеграторы, такие как картофельный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза и тому подобное; разбавляющие растворители, такие как вода для инъекций, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, растительное масло для инъекций, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное. Кроме того, когда необходимо, могут быть включены средства, корректирующие вкус и запах, краситель, средство для создания изотоничности, стабилизатор, антисептик, болеутоляющее (успокаивающее) средство и тому подобное.

В фармацевтические препараты по данному изобретению, кроме того, могут быть включены, когда необходимо, другие фармакологически активные вещества.

Далее данное изобретение объяснено более конкретно с обращением к рабочим примерам.

Примеры

Пример синтеза 1

Синтез N-геранилгалактуронамида

К тетрагидрофурановому раствору (ТГФ) (20 мл), содержащему О-тетраацетилгалактуроновую кислоту (3,62 г, 10 ммоль), добавляли триэтиламин (1,01 г, 10 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. В этот раствор каплями добавляли раствор изобутилхлорформиата (1,37 г, 10 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С с последующим 30-минутным перемешиванием. В полученный раствор каплями добавляли раствор гераниламина (1,53 г, 10 ммоль) в ТГФ (5 мл) с последующим одночасовым перемешиванием при 0°С и дополнительным 4-часовым перемешиванием при комнатной температуре. После окончания реакции добавляли 150 мл хлороформа и хлороформный слой три раза промывали, каждый раз 50 мл воды. Хлороформный слой сушили над сульфатом магния, хлороформ концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате получали 3,58 г (73,5%) N-геранил-О-тетраацетилгалактуронамида в виде вязкого маслянистого вещества из его гексан-ацетонового (3:1) дистиллята.

1Н ЯМР (CDCl 3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,58 (3Н, c), 1,65 (3H, c), 1,68 (3H, c), 2,01 (3H, c), 2,02 (3H, c), 2,05 (3H, c), 2,15 (3H, c), 2,02-2,11 (4H, м), 3,70-3,83 (1H, м), 3,83-3,96 (1H, м), 5,00-5,17 (2H, м), 5,29 (1H, д, J=10,8 Гц), 5,39 (1H, д, J=10,8 Гц), 6,29-6,46 (2H, м).

3,58 г (7 ммоль) вышеуказанного продукта растворяли в 30 мл этанола, добавляли 35 мл 1N водного раствора гидроксида натрия и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли 35 мл 1N соляной кислоты и конденсировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 150 мл этанола и осажденный хлорид натрия отфильтровывали. Фильтрат снова конденсировали и остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Из гексан-этанольного (3:1) дистиллята получали 1,95 г N-геранилгалактуронамида в виде вязкого соединения. К этому продукту добавляли эфир, чтобы провести кристаллизацию и с помощью вакуум-фильтрования получали 1,03 г кристаллизованного соединения, названного в заголовке. Выход составил 45%.

1Н ЯМР (ДМСО-d6) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,50 (3H, c), 1,55 (3H, c), 1,56 (3H, c), 1,86-2,04 (4H, м), 3,48-3,76 (2H, м), 3,80-3,94 (2H, м), 4,07-4,84 (3H, м), 4,99 (1H, д, J=9,6 Гц), 5,06 (1H, д, J=9,6 Гц).

Пример синтеза 2

Синтез N-геранилглюкуронамида

Синтез из примера 1 повторяли, за исключением того, что О-тетраацетилглюкуроновую кислоту использовали вместо О-тетраацетилгалактуроновой кислоты с получением соединения, названного в заголовке.

1Н ЯМР (ДМСО-d6) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,60 (3H, c), 1,68 (3H, c), 1,73 (3H, c), 2,07-2,09 (4H, м), 3,58-3,62 (2H, м), 3,81-3,95 (2H, м), 4,07-4,86 (3H, м), 5,05-5,09 (1H, м), 5,36-5,40 (1H, м).

Пример синтеза 3

Синтез N-галактозилгеранамида

К ТГФ-раствору (20 мл), содержащему гераниевую кислоту (0,84 г, 5 ммоль), добавляли триэтиламин (0,51 г, 5 ммоль) и охлаждали до 0°С, куда затем каплями добавляли ТГФ-раствор (5 мл), содержащий изобутилхлорформиат (0,68 г, 5 ммоль), с последующим 30-минутным перемешиванием при 0°С. Затем гидрохлорид галактозамина (1,08 г, 5 ммоль) растворяли в 10 мл воды, куда затем добавляли 5 мл 1N гидроксида натрия, и данный раствор добавляли к реакционной смеси весь сразу. После последующего перемешивания в течение часа при 0°С и в течение еще 4 часов при комнатной температуре реакционную смесь конденсировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 150 мл ацетона и осажденный хлорид натрия отфильтровывали. Фильтрат конденсировали еще раз и остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле. В результате из гексан-этанольного (2:1) дистиллята получали продукт в виде вязкого маслянистого вещества, к которому добавляли минимальное количество эфира, чтобы кристаллизовать данный продукт. Посредством последующего вакуум-фильтрования получали 0,754 г соединения, названного в заголовке. Выход составил 46%, и температура плавления была в интервале 85-87°С.

1Н ЯМР (ДМСО-d 6) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,53 (3H, c), 1,57 (3H, c), 1,59 (3H, c), 1,95-2,01 (4H, м), 3,63-3,79 (7H, м), 4,25-4,60 (3H, м), 4,85-4,92 (1H, м), 5,00-5,08 (1H, м), 6,25-6,31 (1H, м).

Пример синтеза 4

Синтез N-глюкозилгеранамида

Пример синтеза 3 повторяли, за исключением того, что гидрохлорид глюкозамина использовали вместо гидрохлорида галактозамина с получением соединения, названного в заголовке.

1Н ЯМР (ДМСО-d 6) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,54 (3Н, c), 1,60 (3H, c), 2,03 (3H, c), 1,96-2,20 (4H, м), 3,38-3,61 (4H, м), 4,38-4,66 (3H, м), 5,75 (1H, c), 6,34-6,39 (1H, м).

Пример синтеза 5

Синтез N-фукозогеранамида

Пример синтеза 3 повторяли, за исключением того, что гидрохлорид фукозамина использовали вместо гидрохлорида галактозамина с получением соединения, названного в заголовке.

1Н ЯМР (ДМСО-d 6) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,31 (3Н, д, J=5,4 Гц), 1,53 (3H, c), 1,60 (3H, c), 1,72 (3H, c), 1,97-2,05 (4H, м), 3,88-3,95 (2H, м), 4,21-4,24 (1H, м), 4,44-4,46 (1H, м), 4,82-4,87 (1H, м), 5,00-5,13 (1H, м).

Пример синтеза 6

Синтез N,N'-дигеранилфумарового диамида

К тетрагидрофурановому раствору (ТГФ) (20 мл), содержащему фумаровую кислоту (0,58 г, 5 ммоль), добавляли триэтиламин (1,01 г, 10 ммоль) и охлаждали раствор до 0°С, в который каплями добавляли ТГФ-раствор (5мл), содержащий изобутилхлорформиат (1,53 г, 10 ммоль). Когда продолжалось добавление, начинал образовываться белый осадок. После 30-минутного перемешивания при 0°С в данную систему каплями добавляли ТГФ-раствор (5 мл), содержащий гераниламин (1,53 г, 10 ммоль), с последующим одночасовым перемешиванием при 0°С и дополнительным 4-часовым перемешиванием при комнатной температуре. После окончания реакции добавляли 50 мл воды к реакционной смеси, которую затем экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промывали водой и сушили над сульфатом магния. Отфильтровав сульфат магния, хлороформный слой конденсировали с получением белого кристаллического вещества. Перекристаллизовывая данное вещество из этанола, получали 1,07 г соединения, названного в заголовке. Выход составил 55%.

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,60 (6H, c), 1,62 (6H, c), 1,68 (6H, c), 2,01-2,10 (8H, м), 3,95 (4H, т, J=9,6 Гц), 5,04-5,09 (2H, м), 5,20-5,25 (2H, м), 5,94 (2H, шир.c), 6,90 (2H, c), 7,26 (2H, c).

Пример синтеза 7

Пример синтеза 6 повторяли, за исключением того, что фумаровую кислоту заменяли соответствующей карбоновой кислотой, ранее представленной формулы (II) в каждом цикле с получением следующих соединений:

N-геранилпирувамида

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,55 (3Н, c), 1,64 (3H, c), 1,82 (3H, c), 2,00 (3Н, c), 1,92-2,12 (4Н, м), 3,84 (2H, д, J=7,2 Гц), 4,96-5,12 (1H, м), 5,22-5,35 (1H, м).

N,N'-дигераниляблочного диамида

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,58 (6H, c), 1,64 (6H, c), 1,67 (6H, c), 1,94-2,14 (8H, м), 2,54 (1H, дд, J=4,8, 14,8 Гц), 2,79 (1H, дд, J=3,2, 14,4 Гц), 3,75-3,93 (4H, м), 4,32-4,40 (1H, м), 5,00-5,10 (2H, м), 5,10-5,22 (2H, м).

О-ацетил-N-гераниляблочного моноамида

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,60 (3H, c), 1,68 (3H, c), 1,69 (3H, c), 1,96-2,11 (4H, м), 2,19 (3H, c), 2,65 (1H, дд, J=9,6, 22,8 Гц), 3,00 (1H, дд, J=2,4, 22,8 Гц) 3,79-3,89 (2H, м), 4,51-4,56 (1H, м), 5,08 (1H, т, J=7,2 Гц), 5,18 (1H, т, J=6,0 Гц).

О-ацетил-N,N'-дигераниляблочного диамида, который синтезировали подобным же способом, используя моноамид N-гераниляблочной кислоты в качестве исходного вещества.

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,59 (6Н, c), 1,67 (6Н, c), 1,68 (6H, c), 1,94-2,01 (8H, м), 2,16 (3H, c), 2,55 (1H, дд, J=13,2, 22,8 Гц), 2,97 (1H, дд, J=2,4, 22,8 Гц), 3,79-3,89 (4H, м), 4,34-4,40 (1H, м), 5,02-5,10 (2H, м), 5,10-5,20 (2H, м).

N,N',N''-тригераниллимонного триамида

1Н ЯМР (CDCl 3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,60 (9Н, c), 1,66 (9Н, c), 1,68 (9H, c), 1,98-2,08 (12H, м), 3,76 (6H, т, J=6,3 Гц), 4,26 (4H, c), 5,07 (6H, т, J=6,0 Гц), 5,20 (6H, т, J=7,2 Гц).

N-геранилянтарного моноамида

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,60 (3Н, c), 1,70 (3H, c), 1,72 (3H, c), 1,92-2,15 (4Н, м), 2,52 (2H, т, J=9,6 Гц), 2,70 (2H, т, J=9,6 Гц), 3,80-3,90 (2H, м), 5,08 (1H, т, J=9,6 Гц), 5,18 (1H, т, J=6,0 Гц), 5,61 (1H, шир.c).

N,N'-дигеранилянтарного диамида, который синтезировали подобным же способом, используя моноамид N-геранилянтарной кислоты в качестве исходного вещества.

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,60 (6H, c), 1,66 (6H, c), 1,69 (6H, c), 1,97-2,11 (4H, м), 2,53 (4H, c), 3,84 (4H, т, J=5,5 Гц), 5,07 (2H, т, J=4,9 Гц), 5,17 (2H, т, J=5,5 Гц), 5,90 (2H, шир.c).

N-геранилфумарового моноамида

1Н ЯМР (CDCl 3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,59 (3H, c), 1,67 (3H, c), 1,70 (3H, c), 1,94-2,16 (4H, м), 3,88-4,04 (2H, м), 5,06 (1H, т, J=7,2 Гц), 5,21 (1H, т, J=4,8 Гц), 6,30 (1H, д, J=12,0 Гц), 6,46 (1H, д, J=12,0 Гц).

N,N'-дигеранил-2-оксоглютарового диамида

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,60 (6H, c), 1,68 (12H, c), 1,94-2,13 (8H, м), 2,69 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,26 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,81-4,04 (4H, м), 5,02-5,10 (2H, м), 5,15-5,22 (2H, м).

N-геранил-п-пирувоаминобензамида

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,60 (3Н, c), 1,68 (3H, c), 1,70 (3H, c), 2,03-2,11 (4Н, м), 2,17 (3H, c), 3,95-4,04 (2H, м), 4,83 (1H, шир.c), 5,09 (1H, т, J=6,6 Гц), 5,28 (1H, т, J=6,9 Гц),5,94 (1H, шир.c), 6,64 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,60 (2H, д, J-8,7 Гц).

N-геранилретинамида

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,03 (6Н, c), 1,12-1,63 (6H, м), 1,60 (3Н, c), 1,66 (3H, c), 1,68 (3H, c), 1,72 (3H, c), 1,87-1,93 (4H, м), 2,01 (3H, c), 2,37 (3H, c), 3,82-3,92 (2H, м), 5,03-5,24 (2H, м), 5,80 (1H, c), 6,12-6,40 (3H, м), 7,02 (1H, д, J=12,0 Гц), 7,07 (1H, д, J=12,0 Гц).

Пример синтеза 8

Синтез N-гераноилцистеина

К ТГФ-раствору (20 мл), содержащему гераниевую кислоту (1,68 г, 10 ммоль), добавляли триэтиламин (1,01 г, 10 ммоль) и охлаждали его до 0°С, и туда каплями добавляли ТГФ-раствор (5 мл) изобутилхлорформиата (1,37 г, 10 ммоль) с последующим 30-минутным перемешиванием при 0°С. К реакционной смеси добавляли раствор цистеина (1,35 г, 10 ммоль), который растворяли в 1N гидроксиде натрия (10мл), с последующим одночасовым перемешиванием при 0°С и дополнительным 4-часовым перемешиванием при комнатной температуре. После окончания реакции к реакционной смеси добавляли 10 мл 1N соляной кислоты и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь конденсировали с помощью роторного испарителя. К остатку добавляли этанол, после чего осажденный хлорид натрия удаляли фильтрованием. Этанольный раствор еще раз конденсировали при пониженном давлении с помощью испарителя и остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Таким образом получали 0,556 г соединения, названного в заголовке, из гексан-ацетонового (2:1) дистиллята. Выход составил 19,5%:

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,59 (6H, c), 1,68 (3H, c), 2,00-2,24 (4H, м), 2,60-2,77 (1H, м), 3,00-3,30 (2H, м), 4,48-4,58 (1H, м), 5,00-5,13 (1H, м), 8,96 (1H, c).

Пример синтеза 9

N-гераноилтирозин

Пример синтеза 8 повторяли, за исключением того, что цистеин заменяли тирозином, с получением соединения, названного в заголовке:

1Н ЯМР (CDCl 3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,55 (6H, c), 1,64 (3H, c), 1,96-2,00 (4H, м), 2,90-3,17 (2H, м), 4,81-5,06 (3Н, м), 6,40-7,21 (4H, м), 7,25 (1H, c).

Примера синтеза 10

Синтез глютаминового дигеранилдиамида

К ТГФ-раствору (20мл) N-бензилоксикарбонилглютаминовой кислоты (2,634 г, 9,4 ммоль) добавляли триэтиламин (1,899 г, 18,8 ммоль) и охлаждали до 0°С. В эту смесь каплями добавляли ТГФ-раствор (10 мл) изобутилхлорформиата (2,566 г, 18,8 ммоль) с последующим 30-минутным перемешиванием при 0°С. Затем каплями добавляли ТГФ-раствор (10 мл) гераниламина (2,880 г, 18,8 ммоль) с последующим одночасовым перемешиванием при 0°С и дополнительным 4-часовым перемешиванием при комнатной температуре. После завершения реакции к системе добавляли 150 мл хлороформа и хлороформный раствор промывали водой и сушили над сульфатом магния. Органический раствор удаляли с помощью испарителя и остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Таким образом получали 3,034г N-бензилоксикарбонилглютаминового дигеранилдиамида из гексан-ацетонового (2:1) дистиллята. Выход составил 58,6%.

Затем N-бензилоксикарбонилглютаминовый дигеранилдиамид (3,034 г, 5,5 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и к этому же раствору добавляли 20 мл 1N раствора гидроксида натрия с последующим 5-часовым перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную смесь конденсировали с помощью испарителя и остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением целевого соединения из гексан-этанольного (3:1) дистиллята. Так как полученный таким образом продукт был вязким и аморфным, к данному продукту добавляли эфир для кристаллизации. После вакуум-фильтрования системы получали 852 мг целевого соединения. Выход составил 37,2%.

1Н ЯМР (CDCl 3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,58 (12H, c), 1,61 (6Н, c), 1,75-2,12 (8H, м), 2,32-2,53 (2H, м), 3,54-3,88 (7H, м), 4,88-5,21 (4H, м).

Пример синтеза 11

При повторении примера синтеза 10, за исключением того, что N-бензилоксикарбонилглютаминовую кислоту заменяли тирозином, N-ацетилтирозином, цистеином или серином, получали следующие соединения. Когда использовали N-ацетилтирозин, последующую операцию удаления защиты не проводили.

Тирозингераниламид

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,59 (3H, c), 1,67 (6H, c), 1,82-2,18 (4H, м), 2,99-3,09 (2H, м), 3,74-3,78 (2H, м), 4,99-5,26 (3H, м), 7,17-7,43 (5H, м).

N-ацетилтирозингераниламид

1 Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,60 (3H, c), 1,68 (3H, c), 1,98 (3H, c), 2,00-2,11 (4H, м), 2,18 (3H, c), 2,90-3,00 (2H, м), 3,69-3,79 (2H, м), 4,59 (1H, дд, J=15,6, 9,6 Гц), 5,00-5,10 (2H, м), 6,70 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,01 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,27 (1H, c).

Цистеингераниламид

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,58 (3H, c), 1,66 (3H, c), 1,67 (3H, c), 1,93-2,10 (4H, м), 2,83-3,16 (2H, м), 3,83-4,08 (3H, м), 5,03-5,19 (2H, м), 7,33 (1H, c).

Серингераниламид

1Н ЯМР (CDCl3) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,59 (3H, c), 1,68 (6H, c), 1,95-2,14 (4H, м), 3,80-3,95 (2H, м), 4,34-4,47 (2H, м), 4,67 (1H, т, J=10,8 Гц), 5,06 (1H, т, J=6,0 Гц), 5,17 (1H, т, J=6,0 Гц), 6,77 (2H, шир.c).

Пример синтеза 12

Синтез N-глюкозилмевалонамида

Гидрохлорид глюкозамина (2,16 г, 10 ммоль) растворяли в 20 мл воды и к водному раствору добавляли 10 мл 1N раствора гидроксида натрия и мевалолактон (1,30 г, 10 ммоль) с последующим 5-часовым нагреванием при перемешивании при 55°С. После окончания реакции реакционную смесь конденсировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 100 мл метанола, после чего выделившийся осадок отфильтровывали. Фильтрат снова конденсировали с помощью испарителя и остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,45 г целевого продукта из этанольного дистиллята. Выход составил 47%. Так как полученный продукт был вязким маслянистым веществом, к нему добавляли минимальное количество дихлорметана, чтобы осуществить кристаллизацию. После вакуум-фильтрования получали 1,10 г соединения, названного в заголовке, которое было сильно гигроскопичным и его температуру плавления можно было определить:

1Н ЯМР (ДМСО-d6 ) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,00 (3H, c), 1,44-1,59 (2H, м), 2,47 (2H, c), 2,96-3,74 (10H, м), 4,04-5,08 (3H, м).

Пример синтеза 13

Синтез N-галактозилмевалонамида

Пример синтеза 12 повторяли, за исключением того, что гидрохлорид глюкозамина заменяли гидрохлоридом галактозамина с получением соединения, названного в заголовке:

1Н ЯМР (ДМСО-d 6) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,08 (3H, c), 1,51-1,61 (2H, м), 2,44 (2Н, c), 2,74-5,16 (13Н, м).

Пример синтеза 14

Синтез N-фукозомевалонамида

Пример синтеза 12 повторяли, за исключением того, что гидрохлорид глюкозамина заменяли гидрохлоридом фукозамина с получением соединения, названного в заголовке:

1Н ЯМР (ДМСО-d6 ) геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 = 1,06 (3H, c), 1,20 (3H, д, J=24,0 Гц), 1,54-1,62 (2H, м), 2,44 (2H, c), 2,74-5,15 (12H, м).

Пример препарата 1

Два (2) г N-галактозилгеранамида растворяли в 1 литре воды для инъекций при комнатной температуре, изотонировали хлоридом натрия, разливали в ампулы и запаивали. Один (1) мл данного препарата для инъекций содержит 2 мг активного ингредиента.

Пример препарата 2

Два (2) г N,N'-дигераниляблочного диамида растворяли в 1 литре воды для инъекций при комнатной температуре, изотонировали хлоридом натрия, разливали в ампулы и запаивали. Один (1) мл данного препарата для инъекций содержит 2 мг активного ингредиента.

Пример препарата 3

Два (2) г N-глюкозилмевалонамида растворяли в 1 литре воды для инъекций при комнатной температуре, изотонировали хлоридом натрия, разливали в ампулы и запаивали. Один (1) мл данного препарата для инъекций содержит 2 мг активного ингредиента.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Геранильные соединения, представляемые следующими формулами (I-1), (I-2) или (I-3):

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

в которых

R1 означает

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323 геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

R2 означает остаточную группу, остающуюся после удаления всех карбоксильных групп, присутствующих в карбоновой кислоте, выбранной из группы, состоящей из яблочной кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, 2-оксоглютаровой кислоты, пировиноградной кислоты, п-пирувоаминобензойной кислоты, ретиноевой кислоты, тирозина, цистеина, глютаминовой кислоты и серина, и, когда в остаточной группе присутствуют гидроксильные или аминогруппы(а), они могут быть необязательно защищены ацилом (например, низшим алканоилом) или бензилоксикарбонильной(ыми)группой(ами),

m равно 1, 2 или 3,

n равно 0, 1 или 2, причем

m+n представляет число карбоксильных групп, которые присутствуют в указанной карбоновой кислоте, и

R3 обозначает п-гидроксифенил или меркаптогруппу.

2. Производные мевалоновой кислоты, представляемые следующей формулой (1-4):

геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе   и применение, патент № 2294323

в которой R4 обозначает -СН 2Н или СН3.

3. Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента геранильное соединение формулы (I-1), (I-2) или (I-3), которое представлено в п.1, или производное мевалоновой кислоты формулы (I-4), которое представлено в п.2, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель или растворитель.

4. Способ лечения рака печени, включающий введение пациенту эффективного для противоопухолевого действия количества геранильного соединения формул (I-1), (I-2) или (I-3), которое представлено в п.1, или производного мевалоновой кислоты формулы (I-4), которое представлено в п.2.

5. Использование геранильного соединения формулы (I-1), (I-2) или (I-3), которое представлено в п.1, или производного мевалоновой кислоты формулы (I-4), которое представлено в п.2, для лечения рака печени.

6. Использование геранильного соединения формулы (I-1), (I-2) или (I-3), которое представлено в п.1, или производного мевалоновой кислоты формулы (I-4), которое представлено в п.2, для производства противоопухолевого средства.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2294323

patent-2294323.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C233/05 с атомами азота карбоксамидных групп, связанными с атомами водорода или с ациклическими атомами углерода

Патенты РФ в классе C07C233/05:
способ регенерации n,n-диметилацетамида в производстве высокопрочных арамидных нитей -  патент 2529023 (27.09.2014)
способ получения вторичных амидов путем карбонилирования соответствующих третичных аминов -  патент 2525400 (10.08.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
способ получения (2е,4е)-n-изобутилдека-2,4-диенамида -  патент 2500664 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
способы радиофторирования биологически активных векторов -  патент 2363704 (10.08.2009)
1,4,5-тризамещенные производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2196139 (10.01.2003)
способ получения n-(1-пропенил)ацетамида -  патент 2132326 (27.06.1999)
арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения -  патент 2125041 (20.01.1999)

Класс C07C233/09 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода ациклического ненасыщенного углеродного скелета

Патенты РФ в классе C07C233/09:
дистилляционная обработка ацетонциангидрина и способ получения алкиловых эфиров метакриловой кислоты и производных продуктов -  патент 2495868 (20.10.2013)
способ получения ацетонциангидрина и его производных продуктов путем целенаправленного охлаждения -  патент 2491272 (27.08.2013)
способ адсорбционной очистки сложных алкиловых эфиров метакриловой кислоты -  патент 2460718 (10.09.2012)
производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2441061 (27.01.2012)
применение транс-пеллиторина в качестве ароматического вещества -  патент 2356886 (27.05.2009)
способ получения серно-кислого метакриламида -  патент 2298546 (10.05.2007)
ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида -диэтиламинопропионовой кислоты с его применением -  патент 2158730 (10.11.2000)
амиды ненасыщенных кислот или их соли, способ их получения и инсектицидная или акарицидная композиция -  патент 2086539 (10.08.1997)
способ получения поверхностной смазки к полимерным материалам -  патент 2058301 (20.04.1996)
способ получения n,n-ди(циклогексил)амида сорбиновой кислоты -  патент 2053225 (27.01.1996)

Класс C07C233/49 с атомом углерода карбоксамидной группы, связанным с атомом углерода ациклического ненасыщенного углеродного скелета

Класс C07C235/06 с атомами азота карбоксамидных групп, связанными с атомами водорода или с ациклическими атомами углерода

Класс C07C235/74 насыщенного углеродного скелета

Класс C07C237/06 с атомами азота карбоксамидных групп, связанными с атомами водорода или с ациклическими атомами углерода

Патенты РФ в классе C07C237/06:
получение и применение производных фенилциклобутиламида и их стереоизомеров -  патент 2479572 (20.04.2013)
контрастные агенты -  патент 2469021 (10.12.2012)
новые полициклические соединения -  патент 2434006 (20.11.2011)
антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе -  патент 2404987 (27.11.2010)
2-фенилэтиламинопроизводные в качестве модуляторов кальциевых и/или натриевых каналов -  патент 2397160 (20.08.2010)
производные альфа-аминоамидов, применимые в качестве противовоспалительных агентов -  патент 2396251 (10.08.2010)
пролекарственные производные 1,3-диамино-2-гидроксипропана -  патент 2357962 (10.06.2009)
амиды альфа-аминокислот, их получение и терапевтическое применение -  патент 2174511 (10.10.2001)
производные валинамида, способ их получения и способы получения промежуточных продуктов -  патент 2157363 (10.10.2000)
фторалкенильные соединения или их сельскохозяйственно приемлемые соли, композиция для борьбы с заражением растений нематодами, способ борьбы с заражением растений нематодами и способы системного подавления заражения растений нематодами -  патент 2117658 (20.08.1998)

Класс C07C237/20 углеродного скелета, содержащего шестичленные ароматические кольца

Патенты РФ в классе C07C237/20:
(карбоксилалкиленфенил) фенилоксаламиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства -  патент 2488578 (27.07.2013)
производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе -  патент 2456266 (20.07.2012)
сукцинат n-(2,4,6-триметилфенил)амида 2-(бета-n, n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-метилфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местноанестезирующую и противомикробную активность -  патент 2428412 (10.09.2011)
амиды -амино- -гидрокси- -арилалкановой кислоты -  патент 2413716 (10.03.2011)
гидрохлорид n-(2,6-диметилфенил)амида 2-( -n,n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местно-анестезирующую активность -  патент 2412159 (20.02.2011)
альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений -  патент 2411230 (10.02.2011)
средства, обладающие анксиолитическими свойствами -  патент 2398761 (10.09.2010)
гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида, проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора прорастания семян пшеницы -  патент 2374223 (27.11.2009)
ингибиторы дпп-iv -  патент 2345067 (27.01.2009)
хиназолин(ди)оны, композиция для борьбы с насекомыми-вредителями, способ борьбы с насекомыми-вредителями, промежуточное соединение -  патент 2315765 (27.01.2008)

Класс C07C237/42 с ацилированными атомами азота аминогрупп, связанными с углеродным скелетом кислотной части

Патенты РФ в классе C07C237/42:
противоопухолевые соединения -  патент 2493147 (20.09.2013)
способ получения амидного производного -  патент 2469025 (10.12.2012)
глютаматы в качестве ингибиторов аггреканазы -  патент 2436768 (20.12.2011)
сложноэфирные производные и их медицинское применение -  патент 2431480 (20.10.2011)
ингибиторы пролилгидроксилазы и способы их применения -  патент 2429226 (20.09.2011)
замещенные n-арилбензамиды и родственные соединения для лечения амилоидных заболеваний и синуклеинопатии -  патент 2381213 (10.02.2010)
диамиды аминокислот по положению, не являющемуся -положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов -  патент 2368599 (27.09.2009)
метиламид и бензиламид n-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты, проявляющие противовоспалительную и анальгетическую активности -  патент 2342361 (27.12.2008)
карбоксамидные производные амидного типа -  патент 2307829 (10.10.2007)
сложноэфирные соединения и их применение в медицине -  патент 2293721 (20.02.2007)

Класс C07C323/59 с ацилированными аминогруппами

Класс C07C323/60 с атомом углерода по меньшей мере одной из карбоксильных групп, связанным с атомами азота

Патенты РФ в классе C07C323/60:
способ каталитического превращения 2-гидрокси-4-метилтиобутаннитрила (гмтбн) в 2-гидрокси-4-метилтиобутанамид (гмтба) -  патент 2479574 (20.04.2013)
фторсодержащее сераорганическое соединение и содержащая его пестицидная композиция -  патент 2478093 (27.03.2013)
новые поверхностно-активные вещества и их применение -  патент 2395493 (27.07.2010)
1-алкинил-2-арилоксиалкиламиды и их применение в качестве фунгицидов -  патент 2394024 (10.07.2010)
синтез и применение 2-оксо-4-метилтиобутановой кислоты, ее солей и производных -  патент 2385862 (10.04.2010)
способ получения 3-(метилтио)пропаналя и 2-гидрокси-4(метилтио)бутаннитрила -  патент 2383531 (10.03.2010)
новые биоизостеры актинонина -  патент 2379284 (20.01.2010)
соединения для лечения метаболических заболеваний -  патент 2341513 (20.12.2008)
производные альфа-(n-сульфонамидо)ацетамида как ингибиторы бета-амилоида -  патент 2300518 (10.06.2007)
новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция -  патент 2233840 (10.08.2004)

Класс C07C403/20 с боковыми цепями, замещенными карбоксильными группами

Класс C07H5/04 азота

Патенты РФ в классе C07H5/04:
новые сульфатированные производные олигосахаридов -  патент 2483074 (27.05.2013)
функционализированные бета 1,6 глюкозамин-дисахариды и способ их получения -  патент 2481352 (10.05.2013)
2-меркаптобензоилгидразоны моноз, обладающие антимикробной и противогрибковой активностью -  патент 2454423 (27.06.2012)
способ получения d(+)-глюкозамина гидрохлорида -  патент 2440362 (20.01.2012)
способ получения 1-изоникотинил-2-d-глюкозилгидразона, обладающего противотуберкулезной активностью -  патент 2279438 (10.07.2006)
способ получения органических азидов -  патент 2241714 (10.12.2004)
новые производные жирных кислот -  патент 2227794 (27.04.2004)
n-аллил-d-глюкозиламин в качестве адаптогена -  патент 2211220 (27.08.2003)
способ получения n(d)рибитил-3,4-ксилидина -  патент 2101289 (10.01.1998)
соединение, его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция -  патент 2095366 (10.11.1997)

Класс C07H7/033 уроновые кислоты

Класс A61K31/16  амиды, например гидроксамовые кислоты

Патенты РФ в классе A61K31/16:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела -  патент 2528641 (20.09.2014)
способ лечения кокцидиоза птицы -  патент 2526166 (20.08.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
способ стимуляции роста птицы -  патент 2524634 (27.07.2014)
фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения для уменьшения межиндивидуальной вариабельности, в парацетамол-содержащих составах у пациента -  патент 2517139 (27.05.2014)
ингибиторы деацетилазы и их применение -  патент 2515611 (20.05.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2510267 (27.03.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
антиопластические комбинации, содержащие нкi-272 и винорелбин -  патент 2492860 (20.09.2013)

Класс A61K31/19  карбоновые кислоты, например валилпролиновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/19:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
способ комплексного лечения мастита у лактирующих коров -  патент 2519349 (10.06.2014)
композиция для наружного применения, обладающая противовоспалительной, анальгетической, антиревматоидной и антибактериальной активностью и способ ее получения -  патент 2519330 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519099 (10.06.2014)
композиции, включающие пируват, для животных-компаньонов и способы их применения -  патент 2513262 (20.04.2014)
способ лечения хронических ран -  патент 2513142 (20.04.2014)
способ лечения больных красным плоским лишаем слизистой полости рта -  патент 2510269 (27.03.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая свойством снижения эндотелиальной дисфункции при заболеваниях сердечно-сосудистой системы -  патент 2505290 (27.01.2014)

Класс A61K31/7088 соединения, содержащие три или более нуклеозида или нуклеотида

Патенты РФ в классе A61K31/7088:
нуклеиновые кислоты, связывающиеся с мср-1 -  патент 2518330 (10.06.2014)
способ специфического отбора высокоаффинных молекул днк (днк-аптамеров) к рекомбинантному белку-мишени -  патент 2513700 (20.04.2014)
способ анализа нарушений, связанных с раком яичников -  патент 2511408 (10.04.2014)
конструкции терапевтического переключения генов и биореакторы для экспрессии биотерапевтических молекул и их применение -  патент 2499599 (27.11.2013)
полинуклеотидная последовательность, кодирующая сконструированный белок пертактин, вектор, включающий такую последовательность, и вакцинные композиции, содержащие белок пертактина или вектор -  патент 2499046 (20.11.2013)
применение последовательности, кодирующей с-концевой домен тяжелой цепи токсина столбняка, в качестве лекарственного средства -  патент 2495676 (20.10.2013)
iрнк средство для снижения уровней вирусного белка, мрнк или титра респираторного синцитиального вируса в клетке дыхательных путей -  патент 2494745 (10.10.2013)
транслегочная липосома для регулирования доставки лекарственного средства -  патент 2493874 (27.09.2013)
новые структуры малых интерферирующих рнк (sirna) -  патент 2487716 (20.07.2013)
онкоген nrf2 и его применение -  патент 2486253 (27.06.2013)

Класс A61K31/7012  соединения, содержащие свободную или этерифицированную карбоксильную группу, присоединенную непосредственно или через углеродную цепь к атому углерода сахаридного радикала, например глюкуроновая кислота, нейраминовая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/7012:
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
сиаловая кислота для поддержки иммунной системы в пожилом возрасте -  патент 2506087 (10.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая ферменты: коллагеназу и лизоцим и/или сангвиритрин -  патент 2504396 (20.01.2014)
профилактика и лечение вторичных инфекций после вирусной инфекции -  патент 2481844 (20.05.2013)
композиция для лечения хронических дегенеративных воспалительных заболеваний -  патент 2445114 (20.03.2012)
набор поливитаминов для женщин -  патент 2443422 (27.02.2012)
способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата и посттравматических болевых синдромов -  патент 2433844 (20.11.2011)
способ профилактики спаечного процесса в полости брюшины при акушерско-гинекологических операциях -  патент 2386441 (20.04.2010)
способ лечения глубокого ожога кожи -  патент 2372922 (20.11.2009)
способ лечения возрастных и косметических дефектов кожи лица -  патент 2352329 (20.04.2009)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)


Наверх