ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

сложноэфирные соединения и их применение в медицине

Классы МПК:C07C69/732 оксикарбоновых кислот
C07C69/773 этерифицированную оксисоединением, содержащим этерифицированную оксигруппу, связанную с атомом углерода шестичленного ароматического кольца
C07C233/81 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода углеводородного радикала, замещенного карбоксильными группами
C07C235/00 Амиды карбоновых кислот, у которых углеродный скелет кислотной части замещен атомами кислорода
C07C237/42 с ацилированными атомами азота аминогрупп, связанными с углеродным скелетом кислотной части
C07C255/57 цианогруппы и карбоксильные группы, связанные с углеродным скелетом
C07C311/04 с ациклическими атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с простыми связями
C07D207/20 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
C07D209/08 только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца
C07D211/58 в положении 4
C07D213/55 кислоты; эфиры кислот
C07D235/08 радикалы, содержащие только атомы водорода и углерода
C07D213/82 в положении 3
C07D263/58 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно присоединенными в положении 2
C07D277/56 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)
C07D295/14 замещенными атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
C07D333/24 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
A61K31/215  карбоновых кислот
A61K31/277  имеющие кольцо, например верапамил
A61K31/381  содержащие пятичленные кольца
A61K31/395  с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):ДЖАПАН ТОБАККО ИНК. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-02-28
публикация патента:

Изобретение относится к новым сложноэфирным соединениям, представленным формулой (1)

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

в которой значения для R1 , R2, А, X, R3, R 4, Alk1, Alk2 , l, m, D, R8 и R9 определены в формуле изобретения. Изобретение также относится к ингибитору МТР, фармацевтической композиции, селективно ингибирующей МТР, агенту для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или гипертензии, капсулированной препаративной форме и соединению бифенила формулы (100). 8 н. и 45 з.п. ф-лы, 78 табл.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому сложноэфирному соединению, а также относится к фармацевтической композиции, включающей новое сложноэфирное соединение, которое селективно ингибирует микросомальный белок переноса триглицерида (МТР) в тонком кишечнике, или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль любого из них. Кроме того, настоящее изобретение относится к агенту для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или повышенного кровяного давления (гипертензии), включающему в качестве активного ингредиента новое сложноэфирное соединение, которое селективно ингибирует МТР в тонком кишечнике, или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль любого из них. Кроме того, настоящее изобретение относится к агенту для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или гипертензии, который обладает новой функцией, которая ранее была неизвестна.

Предшествующий уровень данной области

Было установлено, что гиперлипидемия, диабет, гипертензия или тому подобное представляют собой один из факторов риска для артериосклероза. Гиперлипидемия представляет собой состояние, при котором концентрация липида, такого как холестерин, аномально повышена в крови. Типы гиперлипидемии, в зависимости от причины, включают первичную гиперлипидемию, вызванную генетической аномальностью фермента, белка, липопротеина и тому подобного, которые участвуют в метаболизме липопротеина низкой плотности (LDL), вторичную гиперлипидемию вследствие различных заболеваний или приема лекарственного средства и приобретенную гиперлипидемию, в основном являющуюся результатом переедания.

Между тем, липид, получаемый из пищи, всасывается в тонком кишечнике под действием желчных кислот и выделяется (секретируется) в виде хиломикронов в кровь через лимфатические сосуды. Триглицеридный фрагмент секретированных хиломикронов гидролизуется до свободных жирных кислот под действием липопротеинлипазы (LPL), имеющейся в капиллярных сосудах, превращаясь в остатки хиломикрона, имеющие высокое содержание холестерилового сложного эфира (СЕ), который затем поглощается в печени при посредстве рецептора хиломикронового остатка в печени. Кроме того, в печени поглощенный остаток хиломикрона и свободная жирная кислота превращаются в СЕ и TG, соответственно, которые затем связываются с аполипопротеином В, синтезированным на неровной поверхности эндоплазматической сети с образованием липопротеина очень низкой плотности (VLDL). VLDL переносится в аппарат Гольджи, модифицируется и секретируется снаружи клеток, и становится липопротеином промежуточной плотности (IDL) под действием LPL. ILD превращается в LDL под действием печеночной триацилглицероллипазы (HTGL), и липиды распределяются по периферическим тканям.

Долгое время указывалось, что во время вышеуказанного образования хиломикронов в тонком кишечнике или VLDV в печени, в микросомальных фракциях тонкого кишечника или печени существует белок, обладающий TG- или СЕ-переносящей активностью. Между тем, белок, т.е. МТР (микросомный белок переноса триглицерида), был очищен и выделен из микросомальных фракций бычьей печени Wetterau et al., в 1985 году (Wetterau J.R. et al., Chem.Phys. Lipids, 38, 205-222 (1985)). МТР, однако, начал привлекать большое внимание в области клинической медицины только после сообщения в 1993 году о том, что причина абеталипопротеинемии состоит в дефиците МТР. Другими словами, заболевание характеризуется тем, что хотя гены, относящиеся к аполипопротеину В, являются нормальными, аполипопротеин В с трудом обнаруживается в сыворотке крови, уровень холестерина в сыворотке крови составляет 50 мг/дл или ниже, уровень триглицерида в сыворотке крови чрезвычайно низок, и, более того, липопротеины, включая аполипопротеин В, такие как хиломикрон, VLDL, LDL и т.д. вообще не присутствуют в крови. С помощью такого факта было показано, что МТР представляет собой интегральный белок, вовлеченный в ассоциацию аполипопротеина В с TG или СЕ, т.е. в образование VLDL или хиломикрона, и играет существенную роль в их секреции.

Поскольку липид по своей природе не растворим в воде, липид в крови объединяется с гидрофильным белком, известным как аполипопротеин, и существует в виде так называемого липопротеина. Все VLDL, IDL, LDL или хиломикрон и т.д., относящиеся к гиперлипидемии, представляют собой липопротеины.

МТР существует в микросомных фракциях гепатоцитов и эпителиальных клетках тонкого кишечника и катализирует перенос TG или СЕ в клетках. В печени и тонком кишечнике, наряду с синтезом аполипопротеина (аполипопротеин В100 в печени и аполипопротеин В48 в тонком кишечнике), TG и СЕ объединяюются с соответствующим аполипопротеином В за счет активности переноса МТР, и таким образом образуется VLDL или хиломикрон. В результате во внешнее окружение клеток секретируются такие липопротеины как VLDL в печени или хиломикрон в тонком кишечнике. Следует упомянуть, что МТР является необходимым для образования данных липопротеинов. А именно, если активность МТР блокируется, то ингибируется перенос липидов, таких как TG и СЕ и т.д. к аполипопротеину, и тем самым может ингибироваться образование липопротеина.

С другой стороны, было выяснено, что LDL обычно тесно связан с развитием артериосклероза. То есть LDL-проницаемый эндотелий кровеносных сосудов размещается на межклеточном матриксе стенок сосуда, где происходит окислительное разложение, и пероксиды липида или денатурированные белки индуцируют ряд воспалительных реакций. В результате этого происходит вторжение макрофагов, приводящее к отложению жира или образованию пенистых клеток, миграция или пролиферация клеток гладкой мускулатуры, и имеет место увеличение межклеточного матрикса и т.д., что ведет к развитию артериосклеротической бляшки. На основе вышеуказанного предполагается, что можно предотвратить или лечить артериосклероз, заболевания коронарной артерии или гипертензию путем снижения уровня LDL.

Как уже отмечалось, можно ингибировать образование липопротеина, такого как хиломикрон, VLDL, LDL и т.д., путем ингибирования действия МТР. Соответственно, ожидалось, что должно оказаться возможным контролировать уровень липопротеина, такого как TG, холестерин и LDL и т.д., в крови и контролировать липиды в клетках путем регулирования активности МТР, и, следовательно, предполагалось разработать новый агент для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, диабета, ожирения или гипертензии и, кроме того, агент для лечения или профилактики панкреатита, гиперхолестеринемии, гиперглицеридемии и т.д.

Однако с развитием ингибиторов МТР стали сообщать о ряде случаев ожирения печени и возникновении проблемы, касающейся гепатотоксичности.

По этим причинам был бы весьма желателен новый ингибитор МТР, не вызывающий побочного действия, такого как ожирение печени и т.д.

Обычным образом была опробована комбинированная терапия разнообразных комбинаций различных антигиперлипидемических лекарственных средств. Однако, когда давали совместно, например, лекарственное средство статинового типа и лекарственное средство смолистого типа, наблюдались нежелательные побочные действия, такие как повышение GTO и GPT, запор, блокирование поглощения витаминов А, D, E и К и тому подобное. С другой стороны, когда давали совместно лекарство статинового типа и волокнистое лекарство, наблюдалось побочное действие, такое как рабдомиолиз или повышенный уровень СРК (креатинфосфокиназа). Таким образом, что касается комбинированной терапии для гиперлипидемии, было бы желательно разработать лекарственное средство для комбинированного введения, которое можно было бы вводить в сочетании с обычным антигиперлипидемическим лекарственным средством, не вызывая каких-либо из вышеуказанных побочных действий.

Между тем, примеры известных соединений, обладающих МТР-ингибирующей активностью, со структурой, аналогичной соединениям настоящего изобретения, описаны ниже.

Следующее соединение описано в WO98/26240.

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Следующее соединение описано в WO97/43257

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Следующее соединение описано в WO98/23593

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Следующее соединение описано в WO99/63929

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Следующее соединение описано в WO2000/5201

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Следующее соединение описано в J.Med.Chem. (2001), 44(6), p.851-856

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Следующее соединение описано в ЕР 1099701

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Следующее соединение описано в WO2001/77077

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Следующее соединение описано в J.Med.Chem. (2001), 44(6), p.4677-4687

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Следующее соединение описано в WO2002/4403

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Однако в вышеуказанных литературных источниках нет описания соединения, включающего сложный эфир в качестве существенной структуры так, как это описано в настоящем изобретении, гораздо меньше описано данных, указывающих, что, когда соединение имеет структуру, представленную в настоящем изобретении, оно селективно ингибирует МТР в тонкой кишке, в то время как оно редко воздействует на МТР в печени.

Описание изобретения

Хотя развитие новых антигиперлипидемических лекарственных средств, работающих вследствие их МТР-ингибирующей активности, сильно продвинулось к настоящему времени, данные лекарственные средства не являются удовлетворительными в отношении уровня действия и сопроводительного побочного действия, такого как ожирение печени и т.д. Таким образом, стала весьма желательной разработка антигиперлипидемического лекарственного средства, не вызывающего побочного действия в отношении печени, которое наблюдается в случае обычных ингибиторов МТР, а также обладающего превосходной МТР-ингибирующей активностью.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования по созданию нового ингибитора МТР, не вызывающего вышеуказанного побочного действия, такого как ожирение печени. В результате было установлено, что ингибитор МТР, который селективно ингибирует МТР в тонком кишечнике, но по существу не ингибирует МТР в печени, значительно снижает уровень нежелательного TG или холестерина, не вызывая побочного действия, такого как ожирение печени и т.д. Неожиданно было также установлено, что соединение, имеющее сложноэфирную структуру, представленную ниже формулой (1), сразу же метаболизируетя в тонком кишечнике, крови или печени, что дает соединению возможность селективно действовать на МТР в тонком кишечнике, по существу не ингибируя МТР в печени.

Для большей конкретности, в соответствии с обычной концепцией получения пролекарства при создании лекарственного средства, карбоновую кислоту, которая является активным началом, этерифицируют для улучшения скорости поглощения в тонком кишечнике и сразу же метаболизируется в крови, воспроизводя карбоновую кислоту, являющуюся активным началом. С другой стороны, в настоящем изобретении используется концепция разработки лекарственного средства, которая отличается от вышеуказанной концепции получения пролекарства. А именно, при введении по крайней мере одного сложного эфира в молекулярный каркас соединения, обладающего МТР-ингибирующей активностью, соединение, после того как оно проявляет МТР-ингибирующую активность на слизистой мембране тонкого кишечника, сразу же метаболизируется под действием эстеразы или метаболического фермента и т.д. в тонком кишечнике, воротной вене (крови) и печени с превращением в соответствующую карбоновую кислоту и спирт, который не обладает МТР-ингибирующей активностью. Это полностью новая концепция, согласно которой МТР в печени по существу не подвергается воздействию, а МТР в тонком кишечнике селективно ингибируется. Кроме того, соединения по настоящему изобретению проявляют сильную МТР-ингибирующую активность in vitro, таким образом сильно ингибируют МТР в тонком кишечнике и значительно снижают уровень триглицеридов и холестерина в крови. Кроме того, соединения по настоящему изобретению значительно понижают не-HDL холестерин и неожиданно повышают HDL-холестерин в плазме крови.

Соответственно, авторы настоящего изобретения установили, что когда соединение включает сложноэфирную структуру, представленную указанной ниже формулой (1), соединение сразу же метаболизируется в тонком кишечнике, крови или печени после того, как он сильно ингибирует МТР в тонком кишечнике, и, следовательно, МТР в печени ингибируется не существенно, в результате чего было осуществлено настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

(1) Сложноэфирному соединению, представленному формулой (1)

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где

каждый из R1 и R2 представляет собой водород, С 16-алкил, С3- С7-циклоалкил, С16-алкокси, галоген-С16-алкил, галоген-С16-алкилокси, необязательно замещенный С614-арил, необязательно замещенный С716 -аралкил, необязательно замещенный С6 14-арилокси, необязательно замещенный С 716-аралкилокси, необязательно замещенный С715 -арилкарбонил, необязательно замещенный гетероцикл, С 27-алкоксикарбонил, галоген, С 26-алкенил, -N(R 40)(R41), где каждый из R 40 и R41 независимо представляет водород или необязательно замещенный С614-арил;

кольцо А представляет собой С614-арил, гетероцикл или

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Х представляет собой -COO-(CH2 )n-, -CON(R10)-(CH 2)n- или -N(R10 )-CO-(CH2)n-, где R10 представляет собой водород, С 16-алкил или С37-циклоалкил, и n представляет собой целое число от 0 до 3;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, необязательно замещенный С 16-алкил, С16-алкокси, галоген С16-алкил, С7 16-аралкилокси, С1 6-ацил, необязательно замещенный гетероцикл, -CON(R 11)(R12) (где каждый из R 11 и R12 независимо представляет собой водород, С16 -алкил, необязательно замещенный С6 14-арил, необязательно замещенный С716-аралкил, С1 6-алкокси, или R11 и R 12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где р представляет собой целое число от 0 до 2), -(CH2)q-N(R 13)(R14) (где каждый из R 13 и R14 независимо представляет собой водород, С16 -алкил, С27-алкоксикарбонил, С16-ацил, или R 13 и R14, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где р имеет такое же значение, как определено выше, и q представляет собой целое число от 0 до 3), или -CO(R 15) (где R15 представляет собой гидрокси, С16-алкокси, необязательно замещенный С614 -арилокси, необязательно замещенный С7 16-аралкилокси или С1 6-алкил);

кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где К представляет собой целое число от 0 до 2, или кольцо В, взятое вместе с R3, R 10 и азотом, связанным с R10, образует

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Alkl1 представляет собой алкандиил или алкендиил;

Alkl2 представляет собой алкандиил или алкендиил;

l представляет собой целое число от 0 до 3;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

D представляет собой С1 6-алкил, С26 -алкенил, С27-алкоксикарбонил, -N(R42)-CO(R43) (где R42 представляет собой водород или С 16-алкил, и R43 представляет собой С6 14-арил или С716 -аралкил) или группу, представленную следующей формулой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где каждый из R5, R 6 и R7 независимо представляет собой водород, С16-алкил, С16-алкокси, С 27-алкоксикарбонил, карбоксил, галоген, циано, нитро, галоген-С1 6-алкил, С16 -ацил, гидрокси, амино, необязательно замещенный С 614-арил или -(CH 2)r-CON(R16 )(R17) (где каждый из R 16 и R17 независимо представляет собой водород, С16 -алкил или галоген-С1 6-алкил, а r представляет собой целое число от 0 до 3);

кольцо С представляет собой С6 14-арил, С715 -арилкарбониламино, С8 17-аралкилкарбониламино, гетероциклический остаток, С 37-циклоалкил или С 716-аралкил, или кольцо С, взятое вместе с R7 и R8, образует

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 ; и

каждый из R8 и R 9 независимо представляет собой водород, С 16-алкил, необязательно замещенный С614-арил, гидрокси-С 16-алкил, -CON(R 18)(R19) (где каждый из R 18 и R19 независимо представляет собой водород, С16 -алкил, С37-циклоалкил, галоген-С16-алкил, С212-алкоксиалкил или необязательно замещенный С6 14-арил), -COO(R20) или -(CH 2)s-OCO(R20 ) (где R20 представляет собой водород, С16-алкил или С 37-циклоалкил; s представляет собой целое число от 0 до 3), -N(R21)(R 22) (где каждый из R21 и R 22 независимо представляет собой водород, С 16-алкил, С16-ацил, С1 6-алкилсульфонил, или R21 и R 22, взятые вместе с азотом, с которым они соединены, образуют

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 или

R8 и R 9, взятые вместе, могут образовывать С37-циклоалкил, или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них;

(2) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 1, где D представляет собой С1 6-алкил, С26 -алкенил, С27-алкоксикарбонил или -N(R42)-CO(R43 ), где каждый из R42 и R 43 имеет такое же значение, как определено выше;

(3) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 1, где D представляет собой группу, представленную формулой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

в которой каждый из R5, R 6 и R7 имеет такое же значение, как определено выше;

(4) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 3, где кольцо С представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где q представляет собой целое число от 0 до 3;

(5) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктом 2 или пунктом 4, где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(6) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 5, где кольцо А представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(7) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 6, где Х представляет собой -CON(R 10)-(CH2)n-, где каждый R10 и n имеет такие же значения, как определено выше;

(8) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 6, где Х представляет собой -COO-(CH2)n -, где n имеет такое же значение, как определено выше;

(9) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктом 7 или пунктом 8, где n равно 0;

(10) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом (1), представленное формулой (1')

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где каждый из R2' и R2" независимо представляет собой водород, С16-алкил, С37-циклоалкил, С16-алкокси, галоген, галоген-С16-алкил, С16-ацил, С 26-алкенил или циано;

Х 1 представляет собой -О- или -NR10 -, где R10 представляет собой водород, С16 алкил или С 37 циклоалкил; и

каждый из R1, R3, R 4, R5, R6, R7, R8, R 9, кольцо С, l и m имеет те же значения, как определено выше,

или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них;

(11) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом (10), где кольцо С представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где q представляет собой целое число от 0 до 3;

(12) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом (11), где Х1 представляет собой -N(R10)-, где R10 имеет такое же значение, как определено выше;

(13) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом (11), где Х1 представляет собой -О-.

(14) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (10)-(13), где группа -(CH2) l- расположена в h-положении бензольного кольца в формуле (1');

(15) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (10)-(13), где группа -(CH 2)l- расположена в i-положении бензольного кольца в формуле (1');

(16) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (10)-(15), где каждый из R8 и R9 независимо представляет собой -CON(R18 )(R19)-, где каждый из R 18 и R19 имеет такое же значение, как определено выше;

(17) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (10)-(15), где каждый из R8 и R9 независимо представляет собой -COO(R20 )-, где R20 имеет такое же значение, как определено выше;

(18) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (12)-(17), где кольцо С представляет собой С6 14-арил;

(19) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом 18, где С6 14-арил представляет собой фенил;

(20) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (12)-(17), где кольцо С представляет собой С37-циклоалкил;

(21) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанными выше пунктами (12)-(17), где кольцо С представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(22) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с указанным выше пунктом (1), которое выбирают из группы, включающей

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

9-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-9H-флуорен-9-илметиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

9-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-9H-флуорен-9-илметиловый эфир 2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты,

2-фенил-2-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

1-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)циклопентилметиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диизопропиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диметиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклопентил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

1-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)циклогексилметиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(2-трифторметил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-феноксибензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-бутоксибензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(2-трифторметилбензоилокси)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-бензоилбензоилокси)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-бензоилбензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

дициклогексиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2,2-бис-циклогексилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-фенилкарбамоилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-изопропилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-бензил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{2-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир бифенил-2-карбоновой кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир 2-бутоксибензойной кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклогексил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(бифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир [4-(2-фенокси-бензоиламино)фенил]уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{2-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-метилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-пиридин-2-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-пиридин-3-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

4-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир [4-(2-бутокси-бензоиламино)фенил]уксусной кислоты,

2,2-бис-бутилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(9-оксо-9h-флуорен-1-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(9h-флуорен-1-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-метоксибифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоил-пропиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(бифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир [4-(2-фенокси-бензоиламино)фенил]уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир [4-(2-бутокси-бензоиламино)фенил]уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(3'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[2-(4-фтор-бензоил)бензоиламино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

4-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-хлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(2-тиофен-3-ил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(бифенил-3-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[изопропил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-изопропил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-бензил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

дипропиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диизобутиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(2-трифторметокси-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-бутоксикарбонил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-изобутилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-(3-метил-бутилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[этил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир [4-(2-циклогексил-бензоиламино)фенил]уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-хлорбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(3',4'-дихлорбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис(2-метокси-этилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(4-{[2-метил-4-(4-трифторметил-фенил)тиазол-5-карбонил]амино}фенил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир (4-{[2-метил-4-(4-трифторметил-фенил)тиазол-5-карбонил]амино}фенил)уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир (4-{[2-(4-трифторметил-фенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир (3-метил-4-{[2-(4-трифторметил-фенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изопропил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изобутил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изобутил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-бензилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

4,4-бис-этилкарбамоил-4-фенилбутиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(изопропилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пиперидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(метилпропилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-(метилпропилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир (3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-(пиперидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2-пропиониламиноэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2-пропиониламиноэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-(2,5-диоксо-пирролидин-1-ил)-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-этилкарбамоил-бензиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-этилкарбамоилметил-бензиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

гидрохлорид 2-изопропиламино-2-фенилэтилового эфира {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир [3-диметилкарбамоил-4-(2-трифторметил-бензоиламино)фенил]уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-(2-трифторметил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-фторбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-бромбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2-ацетиламино-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-бутириламино-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир [4-(2-бензоил-бензоиламино)-3-диметилкарбамоилфенил]уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-бензоил-бензоиламино)-3-диметилкарбамоилфенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диметиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклопентил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклогексил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-хлорбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-ацетил-бифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир [3-диметилкарбамоил-4-(2-фенокси-бензоиламино)фенил]уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-(2-фенокси-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-цианобифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2-метансульфониламино-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

этиловый эфир 3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)-2-фенилпропионовой кислоты,

2-(метилпропиониламино)-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)пропил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(5-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

ди-2,2,2-трифторэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(2'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(3'-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-нитропиридин-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(5-аминопиридин-2-ил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-пиридин-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-o-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-м-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-п-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(3-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилянтарной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(2-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(4-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(6-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-этокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-изопропокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{4-[(5',4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2,4-бис-трифторметил-бензоиламино)-3-диметилкарбамоилфенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-этил-4-трифторметил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-этилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-изопропенил-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-изопропил-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-(2-изопропенил-4-трифторметил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-(2-изопропил-4-трифторметил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[2-(3-трифторметил-фениламино)бензоиламино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[2-(3-трифторметилфенокси)бензоиламино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2-этил-2-фенилбутиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[2-(4-трифторметилфенокси)бензоиламино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

1-фенил-циклопропилметиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-дифенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

1-фенил-циклопентилметиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-фенилпропиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-ацетокси-2-ацетоксиметил-2-фенилпропиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиофен-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиофен-3-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-диметилкарбамоил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]пиридин-2-ил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиазол-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-изопропилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-вторбутил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-изобутилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-пропилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-этилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-бутил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-аллил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

этиловый эфир 3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)-2,2-бис-этоксикарбонилпропионовой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(1-метилбутил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-гидрокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропилиловый эфир {3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-бензилокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бензилокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-гидрокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-метокси-4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пиперидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пирролидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-пиперидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-пирролидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-морфолин-4-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-[2-(2-{3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]малоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоил-пропиловый эфир {3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{4-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-изопропилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

4,4-бис-этилкарбамоил-4-фенилбутиловый эфир {2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил)уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоилпропиловый эфир {2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {2-метокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {2-этокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-этокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-изопропокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метоксикарбонил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-этокси-5-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

2-[9-(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)-9h-флуорен-9-ил]этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

2-(9h-флуорен-9-ил)этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

2-[9-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-9h-флуорен-9-ил]этиловый эфир н-бифенил-2-илтерефталаминовой кислоты,

2-[(бифенил-2-карбонил)амино]этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

2-(2-бифенил-2-ил-ацетиламино)этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-нафталин-1-ил-3-(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-[2-(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)нафталин-1-ил]пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3,3-дифенил-3-(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-бифенил-2-ил-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-фенил-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

2-[8-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)нафталин-1-ил]этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-(2,6-дихлорфенил)-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-(2-хлорфенил)-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{2-хлор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)бензоилокси]этил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2-бензоил-бензоилокси)бензоилокси]этил}-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропоксикарбонил)-2-хлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенил-пропоксикарбонил)фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропоксикарбонил)-2,6-дихлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

2-[9-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-9h-флуорен-9-ил]этиловый эфир 4-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты,

2-[9-(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)-9h-флуорен-9-ил]этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты,

3-фенил-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]циклогексанкарбонилоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]циклогексанкарбонилокси}этил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]пиперидин-1-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]индол-1-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{2-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензимидазол-1-ил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир [2-оксо-3-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил]уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионилоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир 4-{[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]метил}бензойной кислоты,

этилкарбамоилфенилметиловый эфир 3-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты,

бензиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойную кислоту,

этиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоимидазол-1-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

3-{[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]метил}бензойной 3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир кислоты,

метиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бензилоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-карбокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[2-оксо-3-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)-2,3-дигидробензоксазол-6-ил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[8-оксо-7-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)-7-азабицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-ил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(3-диметилкарбамоил-4-{[1-(2-нитрол-4-трифторметил-фенил)пирролидин-2-карбонил]амино}фенил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-ацетиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метоксикарбониламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{6-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бифенил-3-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-формил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметиламинометил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(метоксиметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изобутирил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты, и

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(1-гидрокси-2-метилпропил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты;

(23) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), которое выбирают из группы, включающей

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

9-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-9h-флуорен-9-илметиловый эфир (4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

9-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-9h-флуорен-9-илметиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты,

2-фенил-2-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диизопропиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диметиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклопентил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

дициклогексиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2,2-бис-циклогексилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-фенилкарбамоил-этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-изопропилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-бензил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{2-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил-2-фенилмалоновой кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир бифенил-2-карбоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклогексил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(бифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{2-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2,2-бис-метилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-пиридин-2-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-пиридин-3-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

4-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2,2-бис-бутилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил}-амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-метоксибифенил-2-карбонил}амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил}амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоилпропиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил}амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(бифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(3'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

4-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-хлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[изопропил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил}амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

дипропиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диизобутиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2,2-бис-изобутилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил}амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис(3-метил-бутилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил}амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[этил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис(этилкарбамоил-2-фенил)этиловый эфир {4-[(4'-хлорбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

{2,2-бис(этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир 4-[(3',4'-дихлорбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил}амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-(2-метоксиэтилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил}амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил}амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изопропил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил}амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изобутил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил)уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изобутил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-бензилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

4,4'-бис-этилкарбамоил-4-фенилбутиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(изопропилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пиперидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(метилпропилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилэтиловый эфир {3-(метилпропилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-этил-карбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(диметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-(пиперидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2-пропиониламино-этиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2-пропиониламино-этиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-этилкарбамоил-бензиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-этилкарбамоилметил-бензиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

гидрохлорид 2-изопропиламино-2-фенилэтилового эфира {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-фтор-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-бром-бифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2-ацетиламино-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-бутириламино-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диметиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклопентил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклогексил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-хлорбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-ацетил-бифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-циано-бифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2-метансульфониламино-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

этиловый эфир 3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)-2-фенилпропионовой кислоты,

2-(метилпропиониламино)-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)пропил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[5-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

ди-2,2,2-трифторэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(2'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-(3'-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-нитро-пиридин-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(5-аминопиридин-2-ил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-пиридин-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-o-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-м-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-п-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(3-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилянтарной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(2-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(4-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-(6-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-этокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-изопропокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{4-[(5,4'-бис-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2,4-бис-трифторметил-бензоиламино)-3-диметилкарбамоилфенил]ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-(2-этил-4-трифторметил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-этилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-изопропенил-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-изопропил-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

2-этил-2-фенилбутиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

1-фенил-циклопропилметиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-дифенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

1-фенил-циклопентилметиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-фенилпропиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-ацетокси-2-ацетоксиметил-2-фенилпропиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиофен-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиофен-3-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-диметилкарбамоил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]пиридин-2-ил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиазол-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-гидрокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-бензилокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бензилокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-гидрокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пиперидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пирролидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-пиперидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-пирролидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир (2-{3-морфолин-4-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-[2-(2-{3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]малоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоил-пропиловый эфир {3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{4-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиэтил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-изопропилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил)уксусной кислоты,

4,4-бис-этилкарбамоил-4-фенилбутиловый эфир {2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоил-пропиловый эфир (2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {2-метокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {2-этокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-этокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-изопропокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метоксикарбонил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-этокси-5-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

2-[9-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-9h-флуорен-9-ил]этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

2-[9h-флуорен-9-ил]этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

2-[9-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-9h-флуорен-9-ил]этиловый эфир п-бифенил-2-илтерефталаминовой кислоты,

2-[(бифенил-2-карбонил)амино]этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

2-(2-бифенил-2-ил-ацетиламино)этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-нафталин-1-ил-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-[2-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)нафталин-1-ил]пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3,3-дифенил-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-бифенил-2-ил-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-фенил-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

2-[8-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)нафталин-1-ил]этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-[(2,6-дихлорфенил)-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-(2-хлорфенил)-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{2-хлор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)бензоилокси]этил}малоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенил-пропоксикарбонил)-2-хлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенил-пропоксикарбонил)фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенил-пропоксикарбонил)-2,6-дихлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

2-(2-{3-этоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенилацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионилоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

этилкарбамоилфенил-метиловый эфир 2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты,

бензиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойную кислоту,

этиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

метиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бензилоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-карбокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-ацетиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метоксикарбониламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(4-метилтиазол-2-ил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{6-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бифенил-3-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-формил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметиламинометил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}-3-ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метокси-метилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}-3-ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изобутирил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}-3-ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты и

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(1-гидрокси-2-метилпропил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты;

(24) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), которое выбирают из группы, включающей

2,2-бис(этилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[метил-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоилфенилэтиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-2-фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диизопропиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диметиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклопентил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

дициклогексиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2,2-бис-циклогексилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-фенилкарбамоил-этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-изопропилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-бензил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{2-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир бифенил-2-карбоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклогексил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(бифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{2-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2,2-бис-метилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-пиридин-2-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-пиридин-3-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

4-(2,2-бис-этилкарбамоил)-2-фенил-этоксикарбонилметил)фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2,2-бис-бутилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир (3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-метоксибифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоил-пропиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(бифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(3'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

4-(2,2-бис-этилкарбамоил)-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-хлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[изопропил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

дипропиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диизобутиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2,2-бис-изобутилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-(3-метил-бутилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[этил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-хлорбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(3',4'-дихлорбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-(2-метокси-этилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изопропил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изобутил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изобутил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-бензилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

4,4-бис-этилкарбамоил-4-фенилбутиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(изопропилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир (3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пиперидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(метилпропилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир (3-(метилпропилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил]малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-пиперидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2-фенил-2-пропиониламино-этиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-(2,5-диоксо-пирролидин-1-ил)-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил)уксусной кислоты,

этилкарбамоил-бензиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-этилкарбамоилметил-бензиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-изопропиламино-2-фенилэтилового эфира гидрохлорид {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-фтор-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-бром-бифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2-ацетиламино-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-бутириламино-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диметиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклопентил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклогексил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-хлорбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-ацетил-бифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-циано-бифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил)ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2-метансульфониламино-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

этиловый эфир 3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)-2-фенилпропионовой кислоты,

2-(метилпропиониламино)-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)пропил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(5-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

ди-2,2,2-трифторэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(2'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(3'-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-нитро-пиридин-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(5-амино-пиридин-2-ил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-пиридин-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-о-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-м-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-п-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(3-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилянтарной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(2-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(4-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(6-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-этокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-изопропокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{4-(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-(6-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2,4-бис-трифторметил-бензоиламино)-3-диметилкарбамоилфенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-[(2-этил-4-трифторметил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-этил-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-изопропенил-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-изопропил-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

2-этил-2-фенилбутиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

1-фенил-циклопропилметиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-дифенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

1-фенил-циклопентилметиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-фенилпропиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-ацетоксиметил-2-фенилпропиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил]-2-тиофен-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил]-2-тиофен-3-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-диметилкарбамоил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]пиридин-2-ил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил]-2-(3-метил-тиофен-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-метил-тиофен-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиазол-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-гидрокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-бензилокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бензилокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-гидрокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-метокси-4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пиперидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пирролидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-пиперидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-пирролидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-морфолин-4-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-[2-(2-{3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]малоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоил-пропиловый эфир {3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{4-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-изопропилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

4,4-бис-этилкарбамоил-4-фенилбутиловый эфир {2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоил-пропиловый эфир {2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {2-метокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {2-этокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-этокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-изопропокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метоксикарбонил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-этокси-5-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

2-[(бифенил-2-карбонил)амино]этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

2-(2-бифенил-2-ил-ацетиламино)этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-нафталин-1-ил-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-[2-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)нафталин-1-ил]пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3,3-дифенил-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-бифенил-2-ил-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-фенил-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

2-[8-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)нафталин-1-ил]этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-(2,6-дихлорфенил)-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

3-(2-хлорфенил)-3-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{2-хлор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-бензоилокси}этил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)бензоилокси]этил}малоновой кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенил-прорпоксикарбонил)-2-хлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропоксикарбонил)фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенил-пропоксикарбонил)-2,6-дихлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионилоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

этилкарбамоилфенилметиловый эфир 3-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты,

бензиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойную кислоту,

этиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

метиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бензилоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-карбокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-ацетиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метоксикарбониламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-(2-{6-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-бифенил-3-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-формил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметиламинометил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(метокси-метилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изобутирил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты и

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(1-гидрокси-2-метилпропил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты;

(25) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), которое выбирают из группы, включающей

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-циклогексилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-фенилкарбамоил-этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-изопропилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир бифенил-2-карбоновой кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(бифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{2-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2,2-бис-метилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

4-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

2,2-бис-бутилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоил-пропиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(бифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

4-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтоксикарбонилметил)-2-хлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

2,2-бис-изобутилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-(3-метил-бутилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-хлорбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(3',4'-дихлорбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил)этиловый эфир {3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-(2-метокси-этилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоилфенилэтиловый эфир {3-изопропил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изобутил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-бензилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

4,4-бис-этилкарбамоил-4-фенилбутиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(изопропилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пиперидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(метилпропилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-(метилпропилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-гидрокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-бензилокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пиперидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пирролидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир (3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоил-пропиловый эфир {3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-изопропилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

4,4-бис-этилкарбамоил-4-фенилбутиловый эфир {2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоил-пропиловый эфир {2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {2-метокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {2-этокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропоксикарбонил)-2-хлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропоксикарбонил)фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропоксикарбонил)-2,6-дихлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойную кислоту,

5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты этиловый эфир и

метиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты;

(26) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), которое выбирают из группы, включающей

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диизопропиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диметиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклопентил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

дициклогексиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-бензил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{2-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклогексил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{2-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-пиридин-2-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-пиридин-3-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-метоксибифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(3'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[изопропил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

дипропиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диизобутиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[этил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изобутил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-(пиперидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-бром-бифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклопентил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклогексил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-хлорбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-ацетил-бифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-циано-бифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)пропил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(5-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

ди-2,2,2-трифторэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(2'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(3'-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-нитро-пиридин-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(5-амино-пиридин-2-ил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил]малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-пиридин-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-o-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-м-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-п-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(3-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(3-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилянтарной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(2-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(4-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил)ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(6-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-этокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-изопропокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[4-(2,4-бис-трифторметил-бензоиламино)-3-диметилкарбамоилфенил]ацетоксиметил}-2-фенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-[(2-этил-4-трифторметил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-этилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-изопропенилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-изопропил-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиофен-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиофен-3-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-диметилкарбамоил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]пиридин-2-ил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-метил-тиофен-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиазол-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бензилокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-гидрокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-пиперидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-пирролидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-морфолин-4-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-[2-(2-{3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{4-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-этокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-изопропокси-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метоксикарбонил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-этокси-5-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил]малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{2-хлор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)бензоилокси]этил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионилоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бензилоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-карбокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-ацетиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метоксикарбониламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{6-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бифенил-3-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-формил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметиламинометил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(метокси-метилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изобутирил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты и

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(1-гидрокси-2-метилпропил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты;

(27) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), которое выбирают из группы, включающей

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил)уксусной кислоты,

2,2-бис-циклогексилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-фенилкарбамоил-этиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-изопропилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этиловый эфир {4-[(бифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{2-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

2,2-бис-метилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-бутилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этил-карбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3-фенил-3,3-бис-пропилкарбамоил-пропиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(бифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-изобутилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис(3-метил-бутилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-хлорбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(3',4'-дихлорбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоилэтиловый эфир {3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис(2-метокси-этилкарбамоил)-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изопропил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изобутил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-бензилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

4,4-бис-этилкарбамоил-4-фенилбутиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(изопропилметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-(этилметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пиперидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(метилпропилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-(метилпропилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-гидрокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2-фенил-2,2-бис-пропилкарбамоил-этиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил)уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир {3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-бензилокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пиперидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-пирролидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил)уксусной кислоты,

3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенилпропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

бензиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты,

5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойную кислоту,

этиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты и

метиловый эфир 5-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты;

(28) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), которое выбирают из группы, включающей

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диизопропиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диметиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклопентил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

дициклогексиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-бензил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{2-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклогексил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{2-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-пиридин-2-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-пиридин-3-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-метоксибифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(3'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[изопропил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

дипропиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диизобутиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[этил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этил-4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропил-4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изобутил-4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-(пиперидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-фтор-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-бром-бифенил-2-карбонил)амино]}-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диметиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклопентил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-циклогексил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-хлорбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-ацетил-бифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(4'-циано-бифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)пропил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(5-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,2,2-трифторэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(2'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-4-[(2'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил)ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(3'-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-нитропиридин-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(5-аминопиридин-2-ил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-пиридин-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-o-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-м-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-п-толил-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(3-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилянтарной кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(2-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(4-метоксифенил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[(6-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-этокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-изопропокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-[2-(2-{4-(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетокси)этил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-(6-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-(3-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-{4-(2,4-бис-трифторметил-бензоиламино)-3-диметилкарбамоилфенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-(2-этил-4-трифторметил-бензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-этилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-изопропенил-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-изопропил-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиофен-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиофен-3-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-диметилкарбамоил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-пиридин-2-ил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиазол-2-илмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бензилокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-гидркоси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-пиперидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{3-пирролидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-морфолин-4-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диэтиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{2-хлор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-этоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионилоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-бензилоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-карбокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изопропоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-ацетиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метоксикарбониламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(4-метилтиазол-2-ил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{6-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бифенил-3-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-формил-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметиламинометил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(метоксиметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-изобутирил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты и

диэтиловый эфир 2-(2-{3-(1-гидркоси-2-метилпропил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты;

(29) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), которое выбирают из группы, включающей

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-этоксикарбонилметил]фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-[2-фенил-2,2-бис-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)этоксикарбонилметил]фениловый эфир бифенил-2-карбоновой кислоты,

4-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-(2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенил-этоксикарбонилметил)-2-хлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенил-пропоксикарбонилметил)-2-хлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенил-пропоксикарбонил)фениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты и

4-(3,3-бис-этилкарбамоил-3-фенил-пропоксикарбонил)-2,6-дихлорфениловый эфир 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты;

(30) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с пунктом (1) выше, которое выбирают из группы, включающей

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-диметилкарбамоил-4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-{2-[3-метокси-4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты и

3-[2-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)нафталин-1-ил]пропиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты;

(31) Сложноэфирному соединению или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них в соответствии с пунктом (1) выше, которое выбирают из группы, включающей

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-изопропилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-вторбутил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-изобутилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-пропилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-этилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-бутил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-аллил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты,

этиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)-2,2-бис-этоксикарбонилпропионовой кислоты и

диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(1-метилбутил)малоновой кислоты;

(32) Фармацевтической композиции, включающей сложноэфирное соединение или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль любого из них по любому из вышеуказанных пунктов (1)-(31) и фармацевтически приемлемый носитель;

(33) Ингибитору MTP (микросомальный белок переноса триглицерида), включающему в качестве активного ингредиента сложноэфирное соединение или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль любого из них в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(31);

(34) Агенту для лечения или профилактики гиперлипидемии, включающему в качестве активного ингредиента сложноэфирное соединение или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль любого из них в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(31);

(35) Агенту для лечения или профилактики артериосклероза, включающему в качестве активного ингредиента сложноэфирное соединение или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль любого из них в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(31);

(36) Агенту для лечения или профилактики заболеваний коронарной артерии, включающему в качестве активного ингредиента сложноэфирное соединение или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль любого из них в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(31);

(37) Агенту для лечения или профилактики ожирения, включающему в качестве активного ингредиента сложноэфирное соединение или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль любого из них в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(31);

(38) Агенту для лечения или профилактики диабета, включающему в качестве активного ингредиента сложноэфирное соединение или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль любого из них в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(31);

(39) Агенту для лечения или профилактики гипертензии, включающему в качестве активного ингредиента сложноэфирное соединение или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль любого из них в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(31);

(40) Агенту для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или гипертензии, включающему ингибитор МТР, селективно ингибирующий МТР (микросомальный белок переноса триглицерида) в тонком кишечнике, и фармацевтически приемлемый носитель;

(41) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанный пунктом (40), где ингибитор МТР практически не ингибирует МТР в печени, но в существенной степени ингибирует только МТР в тонком кишечнике;

(42) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанным пунктом (41), где после того, как введенный ингибитор МТР ингибирует МТР в тонком кишечнике, он метаболизируется в тонком кишечнике, крови и печени до количества, при котором оставшийся в печени ингибитор МТР практически не ингибирует МТР в печени;

(43) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанный пунктом (42), где оставшийся ингибитор МТР в печени метаболизируется до состояния, при котором TG-высвобождающая активность печени сохраняется на уровне примерно 80% или более от нормального уровня;

(44) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанными пунктами (40)-(43), где ингибитор МТР представляет собой соединение, имеющее, по меньшей мере, одну сложноэфирную связь;

(45) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанным пунктом (44), где после того, как соединение, имеющее, по меньшей мере, одну сложноэфирную связь, проявляет МТР-ингибирующую активность, сложноэфирный фрагмент соединения метаболизируется в крови, превращаясь в неактивное вещество;

(46) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанными пунктами (40)-(45), где ингибитор МТР представляет собой сложноэфирное соединение или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль любого из них, упомянутые в любом из вышеуказанных пунктов (1)-(31);

(47) Способу лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или гипертензии, включающему введение соединения, которое селективно ингибирует МТР (микросомальный белок переноса триглицерида) в тонком кишечнике;

(48) Способу в соответствии с вышеуказанным пунктом (47), где после того, как соединение ингибирует МТР в тонком кишечнике, оно метаболизируется в тонком кишечнике, крови и печени до количества, при котором оставшиеся в печени указанное соединение по существу не ингибирует МТР в печени;

(49) Способу в соответствии с вышеуказанным пунктом (47), где оставшееся соединение метаболизируется в печени до состояния, при котором TG-высвобождающая активность печени сохраняется на уровне примерно 80% или более от нормального уровня;

(50) Способу в соответствии с вышеуказанными пунктами (47)-(49), где соединение имеет, по меньшей мере, одну сложноэфирную связь;

(51) Способу в соответствии с вышеуказанным пунктом (50), где после того, как соединение, имеющее, по меньшей мере, одну сложноэфирную связь, проявляет МТР-ингибирующую активность, сложноэфирный фрагмент соединения метаболизирует в крови, становясь неактивным веществом;

(52) Способу в соответствии с вышеуказанными пунктами (47)-(52), где соединение представляет собой сложноэфирное соединение или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль любого из них, упомянутые в любом из вышеуказанных пунктов (1)-(31);

(53) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанными пунктами (40)-(46), где агент представляет собой агент для лечения или профилактики гиперлипидемии, который используется в сочетании с другим антигиперлипидемическим лекарственным(и) средством(ами);

(54) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанным пунктом (53), где другое антигиперлипидемическое лекарственное средство представляет собой лекарственное средство статинового типа;

(55) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанным пунктом (54), где лекарственное средство статинового типа представляет собой одно или несколько лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из ловастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина, аторвастатина и церивастатина;

(56) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанными пунктами (40)-(46), где агент представляет собой агент для лечения или профилактики ожирения, который используется в сочетании с другим(и) лекарственным(и) средством(ами) против ожирения;

(57) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанным пунктом (56), где другое лекарственное средство против ожирения представляет собой мазиндол и/или орлистат;

(58) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанными пунктами (40)-(46), где агент представляет собой агент для лечения или профилактики диабета, который используется в сочетании с другим(и) противодиабетическим(и) лекарственным(и) средством(ами);

(59) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанным пунктом (58), где другое противодиабетическое лекарственное средство представляет собой одно или несколько лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из препаратов инсулина, лекарственных средств на основе сульфонилмочевины, стимулирующих выработку инсулина лекарственных средств, сульфонамидных лекарственных средств, бигуанидных лекарственных средств, ингибиторов сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 -глюкозидазы и улучшающих резистентность к инсулину лекарственных средств;

(60) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанным пунктом 59, где другое противодиабетическое лекарственное средство представляет собой одно или несколько лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из инсулина, глибенкламида, толбутамида, гликлопирамида, ацетогексамида, глимепирида, толазамида, гликлазида, натеглинида, глюбузола, гидрохлорида метформина, гидрохлорида буформина, боглибозы, акарбозы и гидрохлорида пиоглитазона;

(61) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанными пунктами (40)-(46), где агент представляет собой агент для лечения или профилактики гипертензии, который используется в сочетании с другим(и) антигипертензивным(и) лекарственным(и) средством(ами);

(62) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанным пунктом (61), где другое антигипертензивное лекарственное средство представляет собой одно или несколько лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из петлевых диуретиков, ингибиторов ангиотензин превращающего фермента, антагонистов рецептора ангиотензина II, кальциевых антагонистов, сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 -блокаторов, сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 ,сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 -блокаторов и сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 -блокаторов;

(63) Агенту для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанным пунктом (62), где другое антигипертензивное лекарственное средство представляет собой одно или несколько лекарственных средств, выбранных из группы, включающей фуросемид замедленного высвобождения, каптоприл, каптоприл замедленного высвобождения, эналаприл малеат, алацеприл, делаприл гидрохлорид, силазаприл, лизиноприл, беназеприл гидрохлорид, имидаприл гидрохлорид, темокаприл гидрохлорид, хинаприл гидрохлорид, трандолаприл, периндоприл эрбумин, калий лозартан, кандесартан цилексетил, никардипин гидрохлорид, никардипин гидрохлорид замедленного высвобождения, нилвадипин, нифедипин, нифедипин замедленного высвобождения, бенидипин гидрохлорид, дилтиазем гидрохлорид, дилтиазем гидрохлорид замедленного высвобождения, низолдипин, нитрендипин, манидипин гидрохлорид, барнидипин гидрохлорид, эфонидипин гидрохлорид, амлодипин безилат, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, пропранолол гидрохлорид, пропранолол гидрохлорид замедленного высвобождения, пиндолол, пиндолол замедленного высвобождения, инденолол гидрохлорид, картеолол гидрохлорид, картеолол гидрохлорид замедленного высвобождения, бунитролол гидрохлорид, бунитролол гидрохлорид замедленного высвобождения, атенолол, азебутолол гидрохлорид, метопролол тартрат, метопролол тартрат замедленного высвобождения, нипрадилол, пенбутолол сульфат, тилизолол гидрохлорид, карведилол, бизопролол фумарат, бетаксолол гидрохлорид, целипролол гидрохлорид, бопиндолол малонат, бевантолол гидрохлорид, лабеталол гидрохлорид, аротинолол гидрохлорид, амосулалол гидрохлорид, празозин гидрохлорид, теразозин гидрохлорид, доксазозин мезилат, буназоцин гидрохлорид, буназоцин гидрохлорид замедленного высвобождения, урапидил и фентоламин мезилат;

(64) Применению агента для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанными пунктами (34)-(46) и другого(их) антигиперлипидемического(их) лекарственного(ых) средства для лечения или профилактики гиперлипидемии;

(65) Применению в соответствии с пунктом (64), где другое антигиперлипидемическое лекарственное средство представляет собой лекарственное средство статинового типа;

(66) Применению в соответствии с вышеуказанным пунктом (64), где лекарственное средство статинового типа представляет собой одно или несколько лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из ловастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина, аторвастатина и церивастатина;

(67) Применению агента для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанными пунктами (34)-(46) и другого(их) лекарственного(ых) средства против ожирения для лечения или профилактики ожирения;

(68) Применению в соответствии с вышеуказанным пунктом (67), где другое лекарственное средство против ожирения представляет собой мазиндол и/или орлистат;

(69) Применению агента для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанными пунктами (34)-(46) и другого(их) противодиабетического(их) лекарственного(ых) средства для лечения или профилактики диабета;

(70) Применению в соответствии с вышеуказанным пунктом (69), где другие противодиабетические лекарственные средства представляют собой одно или несколько лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из препаратов инсулина, лекарственных средств на основе сульфонилмочевины, стимулирующих выработку инсулина лекарственных средств, сульфонамидных лекарственных средств, бигуанидных лекарственных средств, ингибиторов сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 -глюкозидазы и улучшающих резистентность к инсулину лекарственных средств;

(71) Применению в соответствии с вышеуказанным пунктом (70), где другое противодиабетическое лекарственное средство представляет собой одно или несколько лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из инсулина, глибенкламида, толбутамида, гликлопирамида, ацетогексамида, глимепирида, толазамида, гликлазида, натеглинида, глюбузола, гидрохлорида метформина, гидрохлорида буформина, боглибозы, акарбозы и гидрохлорида пиоглитазона;

(72) Применению агента для лечения или профилактики в соответствии с вышеуказанными пунктами (34)-(46) и другого(их) антигипертензивного(ых) лекарственного(ых) средства для лечения или профилактики гипертензии;

(73) Применению в соответствии с вышеуказанным пунктом (72), где другое антигипертензивное лекарственное средство представляет собой одно или несколько лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из петлевых диуретиков, ингибиторов ангиотензин превращающего фермента, антагонистов рецептора ангиотензина II, кальциевых антагонистов, бета-блокаторов, альфа/бета-блокаторов и альфа-блокаторов;

(74) Применению в соответствии с вышеуказанным пунктом (73), где другое антигипертензивное лекарственное средство представляет собой одно или несколько лекарственных средств, выбранных из группы, включающей фуросемид замедленного высвобождения, каптоприл, каптоприл замедленного высвобождения, эналаприл малеат, алацеприл, делаприл гидрохлорид, силазаприл, лизиноприл, беназеприл гидрохлорид, имидаприл гидрохлорид, темокаприл гидрохлорид, хинаприл гидрохлорид, трандолаприл, периндоприл эрбумин, лозартан калий, кандесартан цилексетил, никардипин гидрохлорид, никардипин гидрохлорид замедленного высвобождения, нилвадипин, нифедипин, нифедипин замедленного высвобождения, бенидипин гидрохлорид, дилтиазем гидрохлорид, дилтиазем гидрохлорид замедленного высвобождения, низолдипин, нитрендипин, манидипин гидрохлорид, барнидипин гидрохлорид, эфонидипин гидрохлорид, амлодипин безилат, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, пропранолол гидрохлорид, пропранолол гидрохлорид замедленного высвобождения, пиндолол, пиндолол замедленного высвобождения, инденолол гидрохлорид, картеолол гидрохлорид, картеолол гидрохлорид замедленного высвобождения, бунитролол гидрохлорид, бунитролол гидрохлорид замедленного высвобождения, атенолол, азебутолол гидрохлорид, метопролол тартрат, метопролол тартрат замедленного высвобождения, нипрадилол, пенбутолол сульфат, тилизолол гидрохлорид, карведилол, бизопролол фумарат, бетаксолол гидрохлорид, целипролол гидрохлорид, бопиндолол малонат, бевантолол гидрохлорид, лабеталол гидрохлорид, аротинолол гидрохлорид, амосулалол гидрохлорид, празозин гидрохлорид, теразозин гидрохлорид, доксазозин мезилат, буназоцин гидрохлорид, буназоцин гидрохлорид замедленного высвобождения, урапидил и фентоламин мезилат;

(75) Фармацевтической композиции, включающей эффективное количество сложноэфирного соединения или его пролекарства, или фармацевтически приемлемой соли любого из них по любому из вышеуказанных пунктов (1)-(31), фармацевтически приемлемое подходящее количество этанола и сложного эфира пропиленгликоля и жирной кислоты;

(76) Фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (75), включающей от 25 до 35% по весу этанола и от 65 до 75% по весу сложного эфира пропиленгликоля и жирной кислоты;

(77) Капсулированной препаративной форме, включающей фармацевтическую композицию в соответствии с вышеуказаннымми пунктами (75) или (76);

(78) Капсулированной препаративной форме в соответствии с вышеуказанным пунктом (77), где капсулированная препаративная форма представляет собой твердую капсулу или мягкую капсулу;

(79) Соединению бифенила, представленному формулой (100)

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где

R1' представляет собой водород, С16 -алкил, галоген, галоген С1 6-алкил или С16 -алкокси;

R2''' представляет собой водород, С16 -алкил, галоген, галоген-С1 6-алкил или С26 -алкенил;

R3'' представляет собой -CON(R11a)(R12a ), где каждый из R11a и R 12a независимо представляет собой водород, С 16-алкил, необязательно замещенный С614-арил, необязательно замещенный С716 -аралкил, С16-алкокси, или R11a и R12a, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где р представляет собой целое число от 0 до 2);

R4' представляет собой водород, галоген, С16-алкил или галоген-С16 -алкил;

R50 представляет собой водород, С16-алкил, необязательно замещенный С614 -арил или необязательно замещенный С7 16-аралкил; и

la представляет собой целое число от 1 до 3,

или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них; и

(80) Соединению бифенила в соответствии с вышеуказанным пунктом (79), где

R1' представляет собой водород,

R2''' представляет собой галоген-С1 6-алкил,

R3'' представляет собой -CON(R11b)(R12b ), где каждый из R11b и R 12b независимо представляет собой водород или С 16-алкил, или R 11b и R12b, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где р представляет собой целое число от 0 до 2);

R4' представляет собой водород, и

R50 представляет собой водород или С16-алкил,

или его пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли любого из них.

Определения каждого из заместителей, использованные в настоящем изобретении, являются следующими.

Термин «С 16-алкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, или гексил и т.д., предпочтительно к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода, более предпочтительно к метилу, этилу или изопропилу. Предпочтительные примеры в случае R1, R2 , R2' и R2'' включают метил, этил или изопропил; предпочтительные примеры в случае R3 и R4 включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил или изобутил; предпочтительный пример в случае R5, R 6 и R7 включает метил; предпочтительные примеры в случае R8 и R 9 включают метил или этил; предпочтительные примеры в случае R10 включают метил, этил или изопропил; предпочтительные примеры в случае R11 и R12 включают метил, этил, пропил или изопропил; предпочтительные примеры в случае R13 и R14 включают метил или этил; предпочтительный пример в случае R15 включает изопропил; предпочтительные примеры в случае R16 и R17 включают метил или этил; предпочтительные примеры в случае R18 и R 19 включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или изопентил, более предпочтительно этил; предпочтительные примеры в случае R20 включают метил, этил, пропил, изопропил или изобутил, более предпочтительно этил; предпочтительный пример в случае R 21 и R22 включает метил; и предпочтительные примеры в случае D включают этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, втор-пентил и т.д.

Примеры заместителей для «необязательно замещенного С1 6-алкила» включают галоген, карбоксил, гидрокси, амино, нитро, циано, С16 -алкокси, С716-аралкилокси, С27-алкоксикарбонил, С614-арил, С 16-алкилтио, С16-алкилсульфинил, С16-алкилсульфонил, С16-алкиламино, ациламино и тому подобные, среди которых гидроксильная группа является предпочтительной. Число заместителей составляет от 1 до 5, предпочтительно 1-3.

Термин «С37-циклоалкил» относится к циклоалкилу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, конкретно, к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, 1-метилциклогексилу или циклогептилу. Предпочтительные примеры включают циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, конкретно, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Более предпочтительные примеры включают циклопропил или циклогексил. Предпочтительный пример в случае R1 и R2 включает циклогексил; предпочтительный пример в случае R 10 включает циклогексил; предпочтительный пример в случае R18 и R19 включает циклогексил; предпочтительный пример в случае R 20 включает циклогексил; и предпочтительные примеры для кольца С включают циклопентил или циклогексил. Также является предпочтительным, чтобы R8 и R 9, взятые вместе, образовывали циклопентил или циклогексил.

Термин «С16-алкокси» относится к линейной или разветвленной алкоксильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси или гексилокси и т.д., предпочтительно к алкоксильной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, такой как метокси, этокси, изопропокси, бутокси или трет-бутокси, и более предпочтительно метокси или этокси. Предпочтительные примеры в случае R 1, R2, R2' и R2'' включают метокси, изопропокси или бутокси; предпочтительные примеры в случае R 3 и R4 включают метокси, этокси, пропокси или изопропокси; предпочтительные примеры в случае R 5, R6 и R7 включают метокси или этокси; предпочтительный пример в случае R11 и R12 включает метокси; и предпочтительные примеры для R15 включают метокси, этокси, пропокси или изопропокси.

Термин «галоген» относится к хлору, брому, фтору или тому подобному. Предпочтительные примеры в случае R1 включают фтор или хлор; предпочтительные примеры для R 2' и R2'' включают фтор, хлор или бром; предпочтительные примеры в случае R 3 и R4 включают хлор или бром; и предпочтительные примеры для R5, R 6 и R7 включают фтор или хлор.

Термин «галоген-С1 6-алкил» относится к указанному С16-алкилу, замещенному указанным галогеном, и его примеры включают хлорметил, бромметил, фторметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трихлорэтил, пентафторпропил или хлорбутил и т.д., предпочтительно, хлорметил, бромметил, фторметил, трифторметил, трифторэтил или трихлорметил и, более предпочтительно, трифторметил. Предпочтительный пример для R1 , R2, R2' и R 2'' включает трифторметил; предпочтительный пример для R3 и R4 включает трифторметил; предпочтительный пример для R5 , R6 и R7 включает трифторметил; предпочтительные примеры для R16 и R17 включают трифторметил или трифторэтил; и предпочтительные примеры для R18 и R 19 включают трифторметил или трифторэтил.

Термин «галоген-С16-алкилокси» относится, например, к хлорметилокси, бромметилокси, фторметилокси, трифторметилокси, трихлорметилокси, трибромметилокси, трихлорэтилокси, пентафторпропилокси или хлорбутилокси и т.д., предпочтительно хлорметилокси, бромметилокси, фторметилокси, трифторметилокси или трихлорметилокси и более предпочтительно трифторметилокси. Предпочтительный пример для случая R1, R2, R2' и R 2'' включает трифторметилокси.

Термин «С 212-алкоксиалкил» относится к алкоксиалкилу, в котором алкоксильный фрагмент имеет такое же значение, что и указанный выше алкокси, и алкильный фрагмент имеет такое же значение, как и указанный выше алкил, и его примеры включают метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, бутоксиметил, пентилоксиметил, гексилоксиметил, этоксиэтил или метоксиэтил и т.п. Предпочтительный пример для R18 и R19 включает метоксиэтил.

Термин «С2 7-алкилкарбонил» относится к ацетилу, пропионилу, бутирилу или пивалоилу и т.д., и предпочтительный пример для R 21 и R22 включает ацетил.

Термин «С17-алкилсульфонил» относится к метансульфонилу, этансульфонилу, пропилсульфонилу, бутилсульфонилу, пентилсульфонилу или гексилсульфонилу и т.д., и предпочтительный пример для R21 и R 22 включает метилсульфонил.

Термин «С 27-алкоксикарбонил» относится к алкоксикарбонилу, в котором алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода, такому как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил или гексилоксикарбонил и т.д. Предпочтительные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонилил бутоксикарбонил. Предпочтительный пример в случае R2 включает бутоксикарбонил; предпочтительный пример для R 5, R6 и R7 включает метоксикарбонил; предпочтительный пример в случае R 13 и R14 включает метоксикарбонил; предпочтительный пример в случае D включает этоксикарбонил.

Термин «С16-ацил» относится к формилу, содержащему один атом углерода, или к алканоилу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, такому как ацетил, пропиноил, бутирил или пивалоил и т.д., и его предпочтительные примеры включают формил, ацетил или пивалоил. Предпочтительный пример для R 2 и R2'' включает ацетил; предпочтительный пример для R3 включает формил; предпочтительный пример для R5, R6 и R7 включает ацетил; предпочтительный пример для R13 и R14 включает ацетил; и предпочтительный пример для R21 и R22 включает ацетил.

Термин «алкандиил» означает группу, имеющую предпочтительно 1-6 атомов углерода, и его примеры включают метилен, этан-1,2-диил, этан-1,1-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, гексан-1,6-диил, 1,1-диметилэтан-1,2-диил, 1,1-диэтилэтан-1,2-диил, 2,2-диметилэтан-1,2-диил, 2,2-диэтилэтан-1,2-диил, 1,1-диметилпропан-1,3-диил, 1,1-диэтилпропан-1,3-диил, 2,2-диметилпропан-1,3-диил, 2,2-диэтилпропан-1,3-диил, 3,3-диметилпропан-1,3-диил или 3,3-диэтилпропан-1,3-диил и т.д. Предпочтительные примеры для Alk1 и Alk 2 включают метилен, этан-1,2-диил, этан-1,1-диил, пропан-1,3-диил и т.д.

Термин «алкендиил» предпочтительно означает группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и его примеры включают этилен-1,2-диил, 1-пропен-1,3-диил, 2-пропен-1,3-диил, 1-бутен-1,4-диил, 2-бутен-1,4-диил, 3-бутен-1,4-диил или 1,3-бутадиен-1,4-диил и т.д. Предпочтительные примеры для Alk1 и Alk2 включают этилен-1,2-диил, 1-пропен-1,3-диил, 2-пропен-1,3-диил и т.д.

Термин «С614-арил» относится к фенилу, нафтилу или бифенилу и т.д., предпочтительно к фенилу.

В «необязательно замещенном С614 -ариле» заместитель(и) не является/являются ограниченными конкретно, и они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и могут располагаться произвольным образом. Число заместителей не ограничено конкретным образом до тех пор, пока они являются химически приемлемыми, хотя предпочтительно число заместителей составляет от 1 до 3. Конкретно, примеры заместителя включают С16-алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.), гидрокси, С 16-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.д.), галоген (например, фтор, хлор, бром и т.д.), нитро, циано, С1 6-ацил (например, формил, ацетил, пропионил и т.д.), С 16-ацилокси (например, формилокси, ацетокси, пропионилокси и т.д.), меркапто, С16-алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, изобутилтио, и т.д.), амино, С 16-алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.д.), ди(С 16-алкил)амино (например, диметиламино, дитиламино, дипропиламино, дибутиламино и т.д.), карбоксил, С 27-алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и т.д.), амидо, трифторметил, С16-алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил и т.д.), аминосульфонил, С37-циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил и т.д.), фенил, ациламидо (например, ацетамидо, пропиониламидо и т.д.) и тому подобные, среди которых гидрокси, С1 6-алкил, С16 -алкокси, меркапто, С1 6-алкилтио, галоген, трифторметил, С16-ацил, С2 7-алкоксикарбонил и ациламидо являются предпочтительными.

Предпочтительный пример для R1 и R 2 включает фенил, который может быть замещен галоген-С 16-алкилом (например, трифторметилом и т.д.), С16-алкилом (например, метилом, этилом и т.д.), галогеном (например, фтором, хлором, бромом и т.д.), С1 6-алкокси (например, метокси и т.д.), С 16-ацилом (например, ацетилом), С26-алкенилом (например, изопропенилом и т.д.) или циано; предпочтительный пример для R5, R6 и R 7 включает фенил, который может быть замещен галоген С 16-алкилом (например, трифторметилом и т.д.), С16-алкилом (например, метилом и т.д.), галогеном (например, хлором и т.д.) или С16-алкокси (например, метокси и т.д.); предпочтительный пример для R 8 и R9 включает фенил; предпочтительный пример для R11 и R12 включает фенил; предпочтительный пример для R 18 и R19 включает фенил; предпочтительный пример для R43 включает бифенил; предпочтительный пример для кольца А включает фенил; и предпочтительные примеры для кольца С включают фенил или нафтил.

Термин «С 716-аралкил» относится к арилалкилу, в котором арильный фрагмент представляет собой фенил (который может быть замещен 1-3 заместителями, указанными выше при описании арила), и алкильный фрагмент представляет собой алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают бензил, фенэтил, фенилпропил, фенилбутил или фенилгексил и т.д., среди которых бензил или фенилэтил являются предпочтительными. Предпочтительный пример для R1 и R2 включает бензил; предпочтительный пример для R 11 и R12 включает бензил, и предпочтительный пример для кольца С включает бензил.

Термин «С 614-арилокси» относится к фенокси, нафтилокси и т.д. (где фенильная группа или нафтильная группа могут быть замещенными 1-3 заместителями, указанными выше при описании арила), предпочтительно к фенокси. Предпочтительный пример для R1 и R2 включает фенокси, и предпочтительный пример для R 15 включает фенокси.

Термин «С716-аралкилокси» относится к аралкилокси, в котором алкоксильный фрагмент имеет от 1 до 4 атомов углерода (где арильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, указанными выше при описании арила), и его примеры включают бензилокси, фенетилокси, фенилпропилокси, фенилбутилокси и т.д., предпочтительно бензилокси. Предпочтительный пример для R1 и R2 включает бензилокси, предпочтительный пример для R3 включает бензилокси; и предпочтительный пример для R15 включает бензилокси.

Термин «С715 -арилкарбонил» относится к бензоилу, нафтоилу и т.д. (где фенильная группа или нафтильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, указанными выше при описании арила), предпочтительно к бензоилу. Предпочтительный пример для R1 и R 2 включает бензоил.

Термин «С715-арилкарбониламино» относится к фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино и т.д. (где фенильная группа или нафтильная группа могут быть замещенными 1-3 заместителями, указанными выше при описании арила), предпочтительно к бензоилу. Предпочтительный пример в случае кольца С включает фенилкарбониламино.

Термин «С816-аралкилкарбониламино» относится к бензилкарбониламино, нафтилкарбониламино и т.д. (где фенильная группа или нафтильная группа могут быть замещенными 1-3 заместителями, указанными выше при описании арила), предпочтительно к бензилкарбониламино. Предпочтительный пример в случае кольца С включает бензилкарбониламино.

Термин «гетероцикл» относится 5-6-членному гетероароматическому кольцу, 5-6-членному насыщенному гетероциклу или 5-6-членному ненасыщенному гетероциклу, каждый из которых содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, в качестве атомов, составляющих кольцо и отличающихся от углерода, или к конденсированному гетероциклическому кольцу, в котором указанный гетероцикл и бензольное кольцо являются конденсированными. Конкретно, его примеры включают тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, бензотиофен-2-ил, бензотиофен-3-ил, бензофуран-2-ил, бкнзофуран-3-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, бензоксазол-2-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, морфолин-4-ил и т.д.

Предпочтительные примеры для R1 и R2 включают тиофен-3-ил; предпочтительные примеры для кольца А включают имидазол-5-ил, тиазол-5-ил, пиридин-3-ил или пирролидин-2-ил; предпочтительный пример для R3 включает тиазол-2-ил; и предпочтительные примеры для кольца С включают пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил или тиазол-2-ил.

Что касается заместителя в «необязательно замещенном гетероцикле», здесь могут быть упомянуты те же заместители, которые указаны выше при описании арила. Число заместителей конкретным образом не ограничено, до тех пор пока они являются химически приемлемыми, хотя предпочтительно число заместителей составляет примерно 1-3.

«С26-алкенил» относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и его примеры включают винил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, трет-бутенил, н-пентенил, изопентенил, неопентенил, 1-метилпропенил, н-гексенил, изогексенил, 1,1-диметилбутенил, 2,2-диметилбутенил, 3,3-диметилбутенил, 3,3-диметилпропенил, 2-этилбутенил и т.д. Предпочтительный пример для случаев R2 и R2' включает н-пропенил, и предпочтительный пример для D включает н-пропенил.

Термин «пролекарство» соединения относится к производному соединения по настоящему изобретению, которое имеет группу, способную химически или метаболически превращаться, и проявляет фармацевтическую активность после его гидролиза, или сольволиза, или превращения в физиологических условиях.

Например, может быть перечислено производное, в котором заместитель, такой как -CO-C1-C6 -алкил, -CO2-C1-C 6-алкил, -CONH-C1-C 6-алкил, -CO-C2-C 6-алкенил, -CO2-C 2-C6-алкенил, -CONH-C 2-C6-алкенил, -CO-C 6-C14-арил, -CO2 -C6-C14-арил, -CONH-C 6-C14-арил, -СО-гетероцикл, -СО 2-гетероцикл, -CONH-гетероцикл и т.д. (где любой из указанных С16-алкила, С 26-алкенила, С614-арила и гетероцикла может быть замещен галогеном, С16-алкилом, гидрокси, С16-алкокси, карбоксилом, амино, аминокислотным остатком, -РО 3Н2, -SO3H, остатком -СО-полиэтиленгликоля, остатком -СО2 -полиэтиленгликоля, -СО-полиэтиленгликолевым остатком моноалкилового простого эфира или -СО2-полиэтиленгликолевым остатком моноалкилового простого эфира), присоединен к гидроксильной группе соединения.

Также может быть проиллюстрировано производное, в котором заместитель, такой как -CO-C1 -C6-алкил, -CO2-C 1-C6-алкил, -CO-C 2-C6-алкенил, -CO 2-C2-C6-алкенил, -CO2-C6-C 14-арил, -CO-C6-C 14-арил, -СО-гетероцикл, -СО2-гетероцикл и т.д. (где любой из указанных С1 6-алкила, С26 -алкенила, С614 -арила и гетероцикла может быть замещен галогеном, С 16-алкилом, гидрокси, С 16-алкокси, карбоксилом, амино, аминокислотным остатком, -РО3Н 2, -SO3H, остатком -СО-полиэтиленгликоля, остатком -СО2-полиэтиленгликоля, -СО-полиэтиленгликолевым остатком моноалкилового простого эфира или -СО 2-полиэтиленгликолевым остатком моноалкилового простого эфира или -РО3Н2 и т.д.), присоединен к аминогруппе соединения.

Кроме того, может быть проиллюстрировано производное, в котором заместитель, такой как С16-алкокси, С614-арилокси и т.д. (где любой из указанных С1 6-алкокси или С6 14-арилокси может быть замещен галогеном, С 16-алкилом, гидрокси, С 16-алкокси, карбоксилом, амино, аминокислотным остатком, -РО3Н 2, -SO3H, остатком полиэтиленгликоля или полиэтиленгликолевым остатком моноалкилового простого эфира и т.д.), присоединен к карбоксильной группе соединения.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает различные аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат или нитрат и т.д.; различные аддитивные соли органических кислот, такие как ацетат, пропионат, сукцинат, гликолят, лактат, малат, оксалат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат или аскорбат и т.д.; или различные соли с аминокислотой, такие как аспартат или глютамат и т.д., хотя и не ограничивается указанным. Это может быть гидратированное соединение, гидрат или сольват в зависимости от обстоятельств.

Выражение «МТР в тонком кишечнике» относится к МТР, существующему в эпителиальных клетках тонкого кишечника.

Выражение «МТР в печени» относится к МТР, существующему в клетках печени.

Выражение «селективно ингибирует МТР в тонком кишечнике» означает, что уровень ингибирования по крайней мере примерно в 5 раз выше, предпочтительно примерно в 10 раз выше, чем ингибирование МТР в других частях тела, таких как печень и сердце, особенно в печени. Для большей конкретности, на основе теста метаболической стабильности S9 это означает, что в тесте с использованием S9 человека или хомячка остаточная доля неизмененной формы через 10 минут после обработки S9 тонкого кишечника превышает примерно в 10 раз или больше таковую в случае обработки S9 печени (смотри пример испытаний 7).

Выражение «метаболизируется до количества, при котором оставшийся ингибитор МТР в печени по существу не ингибирует МТР в печени» означает, что почти все перорально введенные ингибиторы МТР метаболизируются до неактивного метаболита перед попаданием в печень или в момент попадания в печень и по существу не проявляют МТР-ингибирующей активности в печени; т.е. ингибиторы МТР превращаются в такие соединения, которые по существу не ингибируют высвобождение TG из печени. Более конкретно, это означает условие, при котором TG-высвобождающая активность печени сохраняется на уровне примерно 80% или более, предпочтительно примерно 90% или более, более предпочтительно 100% от нормального уровня. В терминах метаболизма это означает, что соотношение неактивного метаболита к неизмененной форме в крови воротной вены составляет примерно 8 или больше к одному через час после перорального введения хомячкам, т.е. примерно 80% или более агента (соединения) метаболизируется перед попаданием в печень (смотри пример испытаний 6), или на основе теста метаболической стабильности S9 печени это означает, что через 10 минут после испытания с использованием S9 человека или хомячка остаточная скорость неизмененной формы составляет примерно 20% или менее, предпочтительно примерно 10% или менее, более предпочтительно примерно 8% или менее (смотри пример испытаний 7).

Выражение «ингибитор МТР по существу не ингибирует МТР в печени» имеет по существу то же значение, что и приведенное выше выражение «метаболизируется до количества, при котором оставшийся ингибитор МТР в печени по существу не ингибирует МТР в печени», и означает условие, при котором TG-высвобождающая активность печени поддерживается на уровне примерно 80% или более, предпочтительно примерно 90% или более, более предпочтительно 100% от нормального уровня.

В качестве «фармацевтически приемлемого носителя» используют различные органические и неорганические материалы-носители, которые обычно применяются в качестве материалов препаративных форм и его вводят в состав рецептуры в качестве эксципиента, смазочного вещества, связующего вещества, дезинтегрирующего агента, растворителя, солюбилизатора, суспендирующего агента, агента изотоничности, буфера, успокаивающего средства и т.д. При желании также можно использовать фармацевтические добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель и т.д. Предпочтительные примеры указанного эксципиента включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, светлую безводную кремниевую кислоту и т.д. Предпочтительные примеры указанного смазочного вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.д. Предпочтительные примеры указанного связующего агента включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.д. Предпочтительные примеры указанного дезинтегрируюшего агента включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, кросскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия и т.д. Предпочтительные примеры указанного растворителя включают воду для инъекции, спирт, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, кукурузное масло, эфир пропиленгликоля и жирной кислоты и т.д. Предпочтительные примеры указанного солюбилизатора включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д. Предпочтительные примеры указанного суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества (например, стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, хлорид бензалькония, хлорид бензетония, глицеринмоностеарат и т.д.), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, и т.д. предпочтительные примеры указанного агента изотоничности включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.д. Предпочтительные примеры указанного буфера включают фосфат, ацетат, карбонат, цитрат и т.д. Предпочтительные примеры указанного успокаивающего средства включают бензиловый спирт и т.д. Предпочтительные примеры указанного консерванта включают сложные эфиры пара-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.д. Предпочтительные примеры указанного антиоксиданта включают сульфиты, аскорбиновую кислоту и т.д. Предпочтительные примеры указанного подсластителя включают аспартам, сахарин натрия, стевию и т.д.

Предпочтительные примеры указанных красителей включают пищевые красители, такие как пищевой желтый № 5, пищевой красный № 2 и пищевой синий № 2, краплаки для пищи, оксид железа и т.д.

Наилучший способ осуществления изобретения

Ниже приведено подробное описание, касающееся различных заместителей.

R 1 предпочтительно представляет собой водород, С 16-алкил, такой как метил, этил и т.д.; С16-алкокси, такой как метокси, изопропокси и т.д.; галоген, такой как фтор, хлор и т.д.; галоген-С1 6-алкил, такой как трифторметил и т.д.; или С 26-алкенил, такой как изопропенил и т.д.

R2 предпочтительно представляет собой фенил (который может быть замещен галоген-С 16-алкилом, таким как трифторметил и т.д.; С16-алкилом, таким как метил, этил и т.д.; галогеном, таким как фтор, хлор, бром и т.д.; С16 -алкокси, таким как метокси и т.д.; С1 6-ацилом, таким как ацетил и т.д.; С26-алкенилом, таким как изопропенил и тд.; или циано); С16 -алкил, такой как этил, изопропил и т.д.; С37-циклоалкил, такой как циклогексил и т.д.; С16-алкокси, такой как бутокси и т.д.; галоген-С1 6-алкил, такой как трифторметил и т.д.; галоген-С 16-алкилокси, такой как трифторметокси и т.д.; С716-аралкил, такой как бензил и т.д.; С6 14-арилокси, такой как фенокси (в котором арильный фрагмент может быть замещен С1 6-алкилом, таким как трифторметил и т.д.) и т.д.; С 715-арилкарбонил, такой как бензоил (в котором арильный фрагмент может быть замещен галогеном, таким как хлор и т.д.) и т.д.; гетероцикл, такой как тиофен-3-ил и т.д.; С27-алкоксикарбонил, такой как бутоксикарбонил и т.д.; -N(R40 )(R41) (где каждый из R 40 и R41 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный фенил).

R 2' предпочтительно представляет собой водород или галоген, такой как хлор и т.д.

R2'' предпочтительно представляет собой водород, галоген-С 16-алкил, такой как трифторметил и т.д.; С16-алкил, такой как метил, этил и т.д.; галоген, такой как фтор, хлор, бром и т.д.; С16 -алкокси, такой как метокси и т.д.; С1 6-ацил, такой как метилкарбонил и т.д.; С 26-алкенил, такой как изопропенил и т.д.; или циано.

Кольцо А предпочтительно представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

среди которых фенил является особенно предпочтительным.

Х предпочтительно представляет собой -СОО-, -N(R 10)CO- или -CON(R10) (где R 10 представляет собой водород; С16-алкил, такой как метил, изопропил и т.д.; или С37-циклоалкил, такой как циклогексил и т.д.), среди которых -СОО- или -CONH- являются особенно предпочтительными.

Кольцо В предпочтительно представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

или более предпочтительно

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

или наиболее предпочтительно

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

R3 предпочтительно представляет собой водород; гидрокси; галоген, такой как хлор, бром и т.д.; С16-алкил, такой как метил, этил, изопропил, изобутил и т.д.; замещенный С 16-алкил, такой как изобутил, замещенный гидрокси и т.д.; С16 -алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.д.; галоген-С16 -алкил, такой как трифторметил и т.д.; С716-аралкилокси, такой как бензилокси и т.д.; С16-ацил, такой как формил и т.д.; необязательно замещенный гетероцикл, такой как 4-метилтиазол-2-ил и т.д.; -CON(R11 )(R12) (где каждый из R 11 и R12 независимо представляет собой водород; С16 -алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, и т.д.; С 614-арил, такой как фенил и т.д.; С716-аралкил, такой как бензил и т.д.; С1 6-алкокси, такой как метокси и т.д.; или R 11 и R12, взятые вместе с азотом, могут образовывать

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где р представляет собой целое число от 0 до 1); -N(R13)(R14) или -CH2-N(R13)(R 14) (где каждый из R13 и R 14 независимо представляет собой водород; С 16-алкил, такой как метил, этил, и т.д.; С27-алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил и т.д.; С1 6-ацил, такой как ацетил и т.д.; или R13 и R14, взятые вместе с азотом, могут образовывать

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где р имеет такое же значение, как определено выше); или -COR15 (где R15 представляет собой С1 6-алкил, такой как изопропил и т.д.; С16-алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.д.; С7 16-арилалкокси, такой как бензилокси и т.д.; или гидрокси). Альтернативно, R3 и R10 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому присоединен R10, и кольцом В с образованием

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

R4 предпочтительно представляет собой водород или галоген, такой как фтор, хлор, бром и т.д.

Alk1 предпочтительно представляет собой метилен или этан-1,1-диил.

l предпочтительно представляет собой 0, 1 или 2.

Alk2 предпочтительно представляет собой метилен.

m предпочтительно представляет собой 0 или целое число от 1 до 3.

D предпочтительно представляет собой С16-алкил, такой как этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, втор-пентил и т.д.; С2 6-алкенил, такой как н-пропенил и т.д.; С 27-алкоксикарбонил, такой как этоксикарбонил и т.д.; -N(R42)-COR43 (где R42 представляет собой водород или С16-алкил; R 43 представляет собой С6 14-арил, такой как бифенил и т.д.; или С 716-аралкил); или группу представленной ниже формулы:

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где каждый из кольца С, R5 , R6 и R7 имеет такое же значение, как определено выше).

Кольцо С предпочтительно представляет собой C6-C 14-арил, такой как фенил, нафтил и т.д.; С 37-циклоалкил, такой как циклопентил, циклогексил и т.д.; С7 16-аралкил, такой как бензил и т.д.; или гетероцикл, такой как пиридин-3-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил и т.д. Альтернативно, кольцо С, взятое вместе с R7 и R 8, может образовывать

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

R5 предпочтительно представляет собой водород; С16 -алкил, такой как метил и т.д.; С1 6-алкокси, такой как метокси и т.д.; галоген, такой как хлор и т.д.; нитро; амино; С6 14-арил, такой как фенил и т.д.; или -CON(R 16)(R17) или -CH2 -CON(R16)(R17) (где каждый из R16 и R17 независимо представляет собой водород; С16-алкил, такой как этил и т.д., или галоген-С 16-алкил, такой как 2,2,2-трифторэтил и т.д.).

R6 предпочтительно представляет собой водород или галоген, такой как хлор и т.д.

R 7 предпочтительно представляет собой водород.

Предпочтительно, каждый из R8 и R9 независимо представляет собой водород, С16-алкил, такой как этил и т.д.; С 614-арил, такой как фенил и т.д.; гидрокси-С16-алкил, такой как гидроксиметил и т.д.; -CON(R18 )(R19) (где каждый из R 18 и R19 независимо представляет собой водород; С16 -алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и т.д.; С37-циклоалкил, такой как циклогексил и т.д.; галоген-С16-алкил, такой как 2,2,2-трифторэтил и т.д.; С212-алкоксиалкил, такой как метоксиэтил и т.д.; или С6 14-арил, такой как фенил и т.д.); -COOR 20 или -(CH2)n -OCO(R20) (где R20 представляет собой водород; С1 6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и т.д.; или С37 -циклоалкил, такой как циклогексил и т.д., и n представляет собой целое число, равное 0 или 1); -N(R21)(R 22) (где каждый из R21 и R 22 независимо представляет собой водород; C 1-C6-алкил, такой как метил, изопропил и т.д.; С16-ацил, такой как ацетил, пропионил, бутирил и т.д.; С 16-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил и т.д.; или R21 и R22 , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

или R8 и R 9, взятые вместе, могут образовывать С37-циклоалкил, такой как циклопропил, циклогексил и т.д.

Предпочтительные варианты воплощения заместителей и места замещения будут проиллюстрированы ниже.

R1 предпочтительно представляет собой водород, галоген-С16 -алкил или С16-алкил, среди которых водород является особенно предпочтительным.

R2 предпочтительно представляет собой фенил (который может быть замещен галоген-С16-алкилом, таким как трифторметил и т.д.; С16-алкилом, таким как метил и т.д.; галогеном, таким как хлор и т.д.; или С 16-алкокси, таким как метокси и т.д.).

R2' предпочтительно представляет собой водород.

R2'' предпочтительно представляет собой водород, галоген-С1 6-алкил, галоген, С1 6-алкил или С16 -алкокси, и трифторметил является особенно предпочтительным.

Х предпочтительно представляет собой -СОО- или -CON(R 10)- (R10 имеет такое же значение, как определено выше), среди которых -CONH- является особенно предпочтительным.

Кольцо В предпочтительно представляет собой фенил.

R3 предпочтительно представляет собой С16-алкил, С16-алкокси, -CON(R 11)(R12) (где предпочтительно каждый из R11 и R12 представляет собой водород или С16 -алкил) или -COR15 (где R 15 предпочтительно представляет собой С 16-алкокси).

R 3 предпочтительно представляет собой водород или метил и, особенно предпочтительно, метил.

Alk 1 предпочтительно представляет собой метилен.

Alk 2 предпочтительно представляет собой метилен.

l предпочтительно равен 0 или 1, особенно 1.

m предпочтительно равен 1 или 2, особенно 1 или 2.

D предпочтительно представляет собой С16-алкил или группу, представленную ниже формулой:

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где каждый из кольца С, R5 , R6 и R7, имеет такое же значение, как определено выше).

Кольцо С предпочтительно представляет собой фенил, пиридин-3-ил, тиофен-3-ил, тиофен-2-ил и тиазол-2-ил, среди которых фенил является особенно предпочтительным.

Каждый из R5, R6 и R7 предпочтительно представляет собой водород, галоген или С1 6-алкил, среди которых водород является особенно предпочтительным.

R8 и R9, каждый, предпочтительно представляет собой водород, С 16-алкил, С614-арил, -CON(R18 )(R19) (где каждый из R 18 и R19 предпочтительно представляет собой водород или С16 -алкил) или -COO(R20) (где R 20 предпочтительно представляет собой водород или С 16-алкил), среди которых -CON(R 18)(R19) (где каждый из R 18 и R19 предпочтительно представляет собой водород или С16 -алкил) или -COO(R20) (где R 20 предпочтительно представляет собой водород или С 16-алкил) являются более предпочтительными, и -COO(R20) (где R20 предпочтительно представляет собой С1 6-алкил) является особенно предпочтительным.

Место замещения группой -(CH2) l- бензольного кольца в формуле (1') предпочтительно представляет собой i-положение.

Соединения по настоящему изобретению могут включать гидраты или сольваты, в зависимости от случая, и могут дополнительно включать их метаболиты. Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают рацематы и оптически активные соединения. Оптически активные соединения предпочтительно представляют собой такие соединения, где один из энантиомеров находится в энантиомерном избытке примерно 90% или выше, более предпочтительно в энантиомерном избытке примерно 99% или выше.

Когда соединения по настоящему изобретению используют в качестве агента для лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза, их можно вводить системно или локально и перорально или парентерально. Хотя доза может изменяться в зависимости от возраста, веса тела, симптомов, терапевтического действия и т.д., дневная доза для взрослого человека находится в диапазоне от 0,1 мг до 1 г на одну дозу, которую можно вводить от одного до нескольких раз в день. Также соединения по настоящему изобретению можно вводить людям, а также животным, отличающимся от людей, в особенности млекопитающим, для лечения или профилактики указанных заболеваний. Соединения по настоящему изобретению можно использовать таким же образом для лечения или профилактики заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или гипертензии.

При изготовлении препаративных форм соединений по настоящему изобретению в соответствующие твердые композиции и жидкие композиции для перорального введения или в композиции для инъекций и т.д. для парентерального введения могут быть добавлены подходящие вспомогательные добавки, такие как разбавители, диспергирующие агенты, адсорбенты, солюбилизаторы и т.д. Кроме того, композиции по настоящему изобретению могут представлять собой известные формы, такие как таблетки, пилюли, порошки, гранулы, суппозитории, инъекционные препараты, глазные капли, растворы, капсулы, пастилки, аэрозоли, эликсиры, суспензии, эмульсии, сиропы и т.д.

Когда соединения по настоящему изобретению вводят в состав твердых препаратов, таких как таблетки, пилюли, порошки, гранулы и т.д., примеры таких добавок включают лактозу, маннит, глюкозу, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон, алюмометасиликат магния или порошкообразный ангидрид кремниевой кислоты. В том случае, когда соединения по настоящему изобретению получают в виде таблеток или пилюль, они могут быть покрыты пленочной оболочкой, растворимой в желудке, или энтеросолюбильной пленочной оболочкой, содержащей такое вещество как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксиметилцеллюлозы. Кроме того, таблетки или пилюли могут представлять собой многослойные таблетки, включающие два или более слоев.

Иллюстративными примерами фармацевтических композиций по настоящему изобретению также являются капсулы, которые наполнены жидким, полутвердым или твердым содержимым, полученным растворением соединений по настоящему изобретению в растворителе и добавлением к раствору вспомогательных добавок. Примерами указанных растворителей является вода, этанол, растительное масло и т.д., среди которых предпочтительно используются этанол или смесь очищенной воды и этанола. Любые вспомогательные добавки, которые обычно используются при получении капсул, можно применять без каких-либо конкретных ограничений. Такие добавки включают, например, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот; низкомолекулярные полиэтиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль 200-600 и т.д.; сложные эфиры глицерина и жирных кислоты и триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи; спирты/многоатомные спирты, такие как стеариловый спирт, цетанол, полиэтиленгликоль и т.д. или их сложные эфиры; жиры, такие как кунжутное масло, соевое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, гидрированное масло, парафиновое масло, обесцвеченный воск; жирные кислоты, такие как триэтилцитрат, триацетин, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, и т.д. и их производные. Такие вспомогательные добавки являются подходящими для получения жидкого или полутвердого содержимого. В капсулах по настоящему изобретению предпочтительными в качестве таких вспомогательных добавок являются сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот. Примерыми сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот являются пропиленгликольмонокаприлат (Capmul PG-8 (торговая марка), Sefol 218 (торговая марка), Capryo 190 (торговая марка)), пропиленгликольмонолаурат (Lauroglycol FCC (торговая марка)), пропиленгликольмоноолеат (Myverol P-06 (торговая марка)), пропиленгликольмиристат, пропиленгликольмоностеарат, пропиленгликольлизинолат (Propymuls (торговая марка)), пропиленгликольдикаприлат/дикапрат (Captex (торговая марка) 200 (торговое название), пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольдистеарат и пропиленгликольдиоктаноат (Captex (торговая марка) 800 (торговое название)). Хотя не имеется определенного ограничения для материалов, составляющих капсулы по настоящему изобретению, они включают, например, полисахариды, полученные из природных продуктов, такие как агар, соли альгиновой кислоты, крахмал, ксантан, декстрин и т.д.; белки, такие как желатин, казеин и т.д.; химически переработанные продукты, такие как гидроксикрахмал, пуллулан, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт или его производные, полиакриловые производные, поливинилпирролидон или его производные, полиэтиленгликоль и т.д.

В том случае, когда фармацевтические композиции по настоящему изобретению представляют собой жидкие препаративные формы для перорального введения, такие как фармацевтически приемлемые эмульсии, солюбилизаторы, суспензии, сиропы или эликсиры и т.д., используемые разбавители включают, например, очищенную воду, этанол, растительные масла, эмульгаторы и т.д. В дополнение к таким разбавителям к указанным жидким препаративным рецептурам могут быть добавлены вспомогательные агенты, такие как смачивающие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые приправы, ароматизаторы или антисептики.

В том случае, когда фармацевтические композиции по настоящему изобретению представляют собой парентеральные препаративные формы, такие как инъекционные препараты, используются стерилизованные водные и неводные растворы, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, эмульгаторы и т.д. Примеры водных растворов, солюбилизаторов и суспендирующих агентов включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, циклодекстрин и его производные; органические амины, такие как триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин, триэтиламин и т.д., и неорганические щелочные растворы. Когда используются водные растворы, дополнительно могут быть добавлены пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или растительные масла, такие как оливковое масло, или спирты, такие как этанол. Дополнительно в качестве солюбилизатора можно использовать поверхностно-активные вещества (для образования смешанных мицелл), такие как полиоксиэтиленовые гидрированные касторовые масла, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот или лецитин или гидрированный лецитин (для образования липосом). Кроме того, что касается парентеральных препаративных форм по настоящему изобретению, они могут быть получены в виде эмульсий, включающих неводные солюбилизаторы, такие как растительные масла вместе с лецитином, полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло или полиоксиэтилен-полиоксипропилен гликоль и т.д.

Кроме того, настоящее изобретение относится к новому агенту для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или гипертензии с новыми функциями, которые ранее не были известны. Агенты по настоящему изобретению для лечения или профилактики указанных заболеваний отличаются тем, что они селективно ингибируют МТР (микросомальный белок переноса триглицеридов) в тонком кишечнике. Среди таких агентов желательным является агент, который по существу не ингибирует МТР в печени, ингибируя при этом только МТР в тонком кишечнике. Конкретно, является предпочтительным, чтобы ингибирование МТР агентом в печени составляло приблизительно 1/3 или менее, предпочтительно 1/100 или менее, при сравнении с таковым параметром для тонкого кишечника при оценке в переводе на ED50 или ED20. Что касается одного предпочтительного варианта осуществления терапевтических или профилактических агентов по настоящему изобретению для указанных заболеваний, они ингибируют МТР в тонком кишечнике, а затем они метаболизируются в тонком кишечнике, крови и печени до такого количества, при котором остаточный агент, появляющийся в печени, по существу не ингибирует МТР в печени. Особенно предпочтительно, чтобы при пероральном введении 300 мг/кг соединения по настоящему изобретению доля ингибирования достигающим печени остаточным соединением высвобождения TG в печени составляла примерно 20% или менее, предпочтительно меньше примерно 10%, более предпочтительно примерно равнялась 0. Конкретно, желательно, чтобы агент проявлял долю ингибирования высвобождения TG в печени на уровне 40% или менее, предпочтительно примерно 20% или менее, при анализе с использованием метода, описанного в примере испытаний 4, который будет изложен далее.

Фармацевтические композиции или агенты по настоящему изобретению могут использоваться в сочетании с другими фармацевтическими композициями или агентами. В качестве других агентов могут быть проиллюстрированы лекарственные средства для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, заболевания коронарной артерии, ожирения, диабета или гипертензии, и их можно использовать по отдельности или в виде комбинации двух или более видов указанных лекарственных средств. Примеры антигиперлипидемических лекарственных средств включают лекарственные средства статинового типа, более конкретно ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин или церивастатин. Примеры лекарственных средств против ожирения включают мазитол или олристат. Примеры противодиабетических лекарственных средств включают препараты инсулина, лекарственные средства на основе сульфонилмочевины, стимулирующие выработку инсулина лекарственные средства, сульфонамидные лекарственные средства, бигуанидные лекарственные средства, ингибиторы сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 -глюкозидазы и улучшающие резистентность к инсулину лекарственные средства и т.д., и более конкретно, инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина, воглибозу, акарбозу и гидрохлорид пиоглитазона и т.д. Примеры антигипертензивных лекарственных средств включают петлевые диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II, кальциевые антагонисты, сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 -блокаторы, сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 ,сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 -блокаторы и сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 -блокаторы, и, более конкретно, фуросемид замедленного высвобождения, каптоприл, каптоприл замедленного высвобождения, эналаприл малеат, алацеприл, делаприл гидрохлорид, силазаприл, лизиноприл, беназеприл гидрохлорид, имидаприл гидрохлорид, темокаприл гидрохлорид, хинаприл гидрохлорид, трандолаприл, периндоприл эрбумин, лозартан калий, кандесартан цилексетил, никардипин гидрохлорид, никардипин гидрохлорид замедленного высвобождения, нилвадипин, нифедипин, нифедипин замедленного высвобождения, бенидипин гидрохлорид, дилтиазем гидрохлорид, дилтиазем гидрохлорид замедленного высвобождения, низолдипин, нитрендипин, манидипин гидрохлорид, барнидипин гидрохлорид, эфонидипин гидрохлорид, амлодипин безилат, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, пропранолол гидрохлорид, пропранолол гидрохлорид замедленного высвобождения, пиндолол, пиндолол замедленного высвобождения, инденолол гидрохлорид, картеолол гидрохлорид, картеолол гидрохлорид замедленного высвобождения, бунитролол гидрохлорид, бунитролол гидрохлорид замедленного высвобождения, атенолол, азебутолол гидрохлорид, метопролол тартрат, метопролол тартрат замедленного высвобождения, нипрадилол, пенбутолол сульфат, тилизолол гидрохлорид, карведилол, бизопролол фумарат, бетаксолол гидрохлорид, целипролол гидрохлорид, бопиндолол малонат, бевантолол гидрохлорид, лабеталол гидрохлорид, аротинолол гидрохлорид, амосулалол гидрохлорид, празозин гидрохлорид, теразозин гидрохлорид, доксазозин мезилат, буназоцин гидрохлорид, буназоцин гидрохлорид замедленного высвобождения, урапидил и фентоламин мезилат и т.д.

Не имеется каких-либо конкретных ограничений для распределения по времени введения фармацевтических композиций или агентов и других лекарственных средств для комбинированного применения в соответствии с настоящим изобретением, и их можно вводить одновременно или попеременно.

Количество таких лекарственных средств для комбинированного применения может быть определено на основании их клинических дозировок и может быть выбрано в зависимости от возраста, веса, состояния, времени лечения, препаративной лекарственной формы, способа введения, типа комбинации и т.д. Не имеется особенного ограничения для препаративных лекарственных форм лекарственных средств для комбинированного применения, и может быть достаточно, чтобы фармацевтические композиции или агенты и другие лекарственные средства для комбинированного применения в соответствии с настоящим изобретением объединяли во время введения.

Ниже в качестве примера будут проиллюстрированы способы получения сложноэфирного соединения, представленного формулой (1), но способ настоящего изобретения ими не ограничивается. В указанном ниже способе D представляет собой группу формулы (2):

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где каждый из кольца С, R5 , R6 и R7 имеет такое же значение, как определено выше), и когда D представляет собой С16-алкил, С 26-алкенил, С27-алкоксикарбонил или -N(R 42)-CO(R43) (каждый из R 42 и R43 имеет такое же значение, как определено выше), соединение может быть получено аналогично.

Кроме того, функциональные группы, иные чем те, которые будут вступать во взаимодействие, могут быть необязательно защищены на предшествующей стадии, и защита может быть снята на подходящей стадии.

Кроме того, реакцию на каждой стадии можно проводить обычным образом, и разделение и очистку можно проводить с использованием подходящего выбора или комбинации обычных способов, таких как кристаллизация, перекристаллизация, колоночная хроматография, препаративная ВЭЖХ и т.д.

Способ 1

Среди соединений, представленных формулой (1), ниже будет проиллюстрирован способ получения соединений, в которых Х представляет собой -CONH(CH 2)n-.

Способ 1

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R1, R2, R 3, R4, R5, R6, R7, R 8, R9, l, m, n, Alk 1, Alk2, кольца А, кольца В и кольца С имеет такое же значение, как определено выше, и R 23 представляет собой С1 6-алкил.

Стадия 1-1

Карбоновая кислота формулы (2) реагирует с оксалилхлоридом или хлористым тионилом в растворителе, давая хлорангидрид кислоты формулы (3).

Растворитель, используемый в данной реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.; и сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в комбинации. Предпочтительные растворители, используемые в настоящей реакции, включают хлористый метилен, хлороформ или толуол, каждый из которых содержит каталитическое количество N,N-диметилформамида.

Температура реакции составляет примерно от -20°С до 120°С, предпочтительно примерно от 0°С до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 8 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 4 часов.

Стадия 1-2

Данная стадия представляет собой обычный процесс восстановления нитрогруппы, присоединенной непосредственно к ароматическому кольцу. Нитросоединение формулы (4) гидрируют в растворителе в присутствии катализатора, с получением соединения формулы (5).

Растворитель, используемый в данной реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; и сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в комбинации. Предпочтительные растворители, используемые в настоящей реакции, включают спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; и смесь указанного спиртового растворителя и тетрагидрофурана и/или воды.

Катализатор, используемый в реакции, включает, например, палладий-на-углероде, гидроксид палладия, никель Ренея, оксид платины, среди которых палладий-на-углероде или восстановленное железо являются предпочтительными.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 120°С, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100°С.

Время реакции составляет примерно от 30 минут до 8 суток, предпочтительно примерно от 1 часа до 96 часов.

Стадия 1-3

Данная стадия представляет собой обычную реакцию конденсации между хлорангидридами кислот и аминами. Хлорангидрид кислоты формулы (3) конденсируют с амином формулы (5) в растворителе в присутствии основания, получая соединение формулы (6).

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.; и сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в комбинации. Предпочтительные растворители, используемые в настоящей реакции, включают хлористый метилен, хлороформ, толуол, этилацетат или тетрагидрофуран.

Примеры оснований, используемых в настоящем изобретении, включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и т.д.; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, и т.д.; и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.д.; среди которых триэтиламин, гидроксид натрия или бикарбонат натрия являются предпочтительными.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 80°С, предпочтительно примерно от 0°С до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 48 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 24 часов.

В случае соединения формулы (5), где R 23 представляет собой водород, соединение формулы (7) может быть получено конденсацией в одну стадию между аминокарбоновой кислотой и хлорангидридом кислоты (реакция Шоттен-Баумана).

Альтернативно, соединение формулы (6) может быть получено с использованием конденсирующего агента (например, WSC-HOBT, DCC-HOBT) для соединения формулы (2) и соединения формулы (5). Кроме того, соединение формулы (6) можно получить превращением соединения формулы (2) в его смешанный ангдрид с последующей реакцией в присутствии основания.

Стадия 1-4

Данная стадия представляет собой общую реакцию гидролиза сложного эфира с использованием щелочи. Соединение формулы (6) гидролизуют в растворителе в присутствии основания, получая соединение формулы (7).

Растворитель, используемый в данной реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; и спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в комбинации. Предпочтительные растворители в настоящей реакции включают смесь тетрагидрофурана и этанола или метанола. Примерами оснований являются водные растворы карбонатов щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.д., или водные растворы гидроксидов щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д., среди которых гидроксид натрия или гидроксид лития являются предпочтительными.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 120°С, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 80°С.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно примерно от 2,5 часов до 12 часов.

Стадия 1-5

Данная стадия представляет собой обычную реакцию конденсации карбоновой кислоты со спиртом.

Карбоновую кислоту формулы (7) конденсируют со спиртом формулы (8) в растворителе в присутствии основания и конденсирующего агента, получая соединение формулы (1-1), которое является одним из целевых соединений.

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в комбинации. Предпочтительные растворители, используемые в настоящей реакции, включают тетрагидрофуран, ацетон, метиленхлорид или N,N-диметилформамид.

Примеры оснований, используемых в данной реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д., среди которых диметиламинопиридин является предпочтительным.

Примеры конденсирующих агентов, используемых в данной реакции, включают гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодимида (WSCсложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 HCl), дициклогексилкарбодимид (DCC) и т.д., среди которых гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодимида является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 80°С, предпочтительно примерно от 0°С до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 48 часов, предпочтительно примерно от 3 часов до 24 часов.

В качестве альтернативного способа карбоновую кислоту формулы (7) можно преобразовать в ее смешанный ангидрид, а затем подвергнуть взаимодействию со спиртом формулы (8) в присутствии основания.

Способ 1а

Способ 1а, как показано ниже, является альтернативой способу 1.

Способ 1а

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R1, R2, R 3, R4, R5, R6, R7, R 8, R9, R23, l, m, n, Alk1, Alk2 , кольца А, кольца В и кольца С имеет такое же значение, как определено выше.

Стадия 1а-1

Соединение формулы (105) может быть получено из соединения формулы (4) способом, аналогичным стадии 1-4 способа 1.

Стадия 1а-2

Соединение формулы (106) может быть получено конденсацией карбоновой кислоты формулы (105) со спиртом формулы (8) способом, аналогичным стадии 1-5 способа 1.

Стадия 1а-3

Соединение формулы (107) может быть получено из соединения формулы (106) способом, аналогичным стадии 1-2 способа 1.

Стадия 1а-4

Соединение формулы (1-1), которое представляет собой одно из соединений, являющихся объектом изобретения, может быть получено конденсацией амина формулы (107) с хлорангидридом кислоты формулы (3) способом, аналогичным стадии 1-3 способа 1.

Способ 2

Среди соединений, представленных формулой (1), ниже будет проиллюстрирован способ получения соединений, в которых Х представляет собой -COO-(CH2)n -.

Способ 2

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R1, R2, R 3, R4, R5, R6, R7, R 8, R9, l, m, n, Alk 1, Alk2, кольца А, кольца В и кольца С имеет такое же значение, как определено выше, и R 24 представляет собой защитную группу гидроксила (например, бензил, п-метоксибензил, трет-бутил, триалкилсилил и т.д.).

Стадия 2-1

Данная стадия представляет собой реакцию конденсации карбоновой кислоты со спиртом, аналогично стадии 1-5 способа 1. Соединение формулы (10) может быть получено конденсацией карбоновой кислоты формулы (9) со спиртом формулы (8) в растворителе в присутствии основания и конденсирующего агента.

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, вода и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в комбинации. Предпочтительные растворители, используемые в настоящей реакции, включают тетрагидрофуран, хлористый метилен или N,N-диметилформамид.

Примеры оснований, используемых в данной реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д., среди которых диметиламинопиридин является предпочтительным.

Примеры конденсирующих агентов, используемых в данной реакции, включают гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодимида (WSCсложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 HCl), дициклогексилкарбодимид (DCC) и т.д., среди которых гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодимида является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 80°С, предпочтительно примерно от 0°С до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 2 часов до 48 часов, предпочтительно примерно от 6 часов до 24 часов.

Стадия 2-2

Данная стадия представляет собой общий способ снятия защиты для гидроксильных групп. Например, когда R24 представляет собой бензил в соединении формулы (10), соединение формулы (10) гидрируют в растворителе в присутствии катализатора, получая соединение формулы (11).

Растворитель, используемый в данной реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; и сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в комбинации. Предпочтительные растворители, используемые в настоящей реакции, включают спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.

Примеры катализатора, используемого в реакции, включают, например, палладий-на-углероде, гидроксид палладия, никель Ренея, оксид платины, среди которых палладий-на-углероде являются предпочтительными.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 80°С, предпочтительно примерно от 0°С до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 16 часов, предпочтительно примерно от 2 часов до 8 часов.

Стадия 2-3

Данная стадия представляет собой реакцию конденсации карбоновой кислоты со спиртом, аналогично стадии 1-5 способа 1. Соединение формулы (11) конденсируют со спиртом формулы (2) в растворителе в присутствии основания и конденсирующего агента, получая соединение формулы (1-2), которое представляет собой одно из целевых соединений.

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; и полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в комбинации. Предпочтительные растворители для настоящей реакции представляют собой тетрагидрофуран, метиленхлорид, диметилформамид и т.д.

Примеры оснований, используемых в данной реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д., среди которых диметиламинопиридин является предпочтительным.

Примеры конденсирующих агентов, используемых в данной реакции, включают гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодимида (WSCсложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 HCl), дициклогексилкарбодимид (DCC) и т.д., среди которых гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодимида является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 80°С, предпочтительно примерно от 0°С до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 2 часов до 48 часов, предпочтительно примерно от 6 часов до 24 часов.

В качестве способа, альтернативного способу 2, в феноле или спиртовом производном, полученном из соединения формулы (9) (где R24 представляет собой п-метоксибензил и карбоксильная группа защищена бензиловой сложноэфирной группой), удаляют п-метоксибензильную группу с помощью 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона (DDQ) и т.д., с последующей конденсацией с соединением формулы (2). После удаления бензильной группы из полученного соединения незащищенное соединение конденсируют с соединением формулы (8), получая соединение формулы (1-2), которое является одним из объектов изобретения.

Способ А

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где R4 имеет такое же значение, как определено выше, R31 представляет собой С16-алкил, и l' равно 1).

Способ А

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R31 и R4 имеет такое же значение, как определено выше, R25 представляет собой С16 алкил, каждый Х2 и Х3 представляет собой галоген, и Et представляет собой этил.

Стадия А-1

Соединение формулы (14) может быть получено взаимодействием соединения формулы (12) с эфиром малоновой кислоты формулы (13) в растворителе в присутствии основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для настоящей реакции является N,N-диметилформамид.

Примеры оснований, используемых в реакции, включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.д.; алкоксиды щелочных металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.; амиды щелочных металлов, такие как амид натрия, бистриметилсилиламид лития и т.д.; и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.д., среди которых гидрид натрия является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 120°С, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100°С.

Время реакции составляет примерно от 30 минут до 24 часов, предпочтительно примерно от 1 часа до 12 часов.

Стадия А-2

Данная стадия представляет собой реакцию гидролиза сложных эфиром с последующим декарбоксилированием. Соединение формулы (15) может быть получено перемешиванием соединения формулы (14) при нагревании в растворителе в присутствии основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; и воду, и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителями для настоящей реакции являются смеси спирта и воды.

Примеры оснований, используемых в реакции, включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.д., и гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д, среди которых гидроксид натрия или гидроксид калия являются предпочтительными.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 150°С, предпочтительно примерно от 60°С до 120°С.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 12 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 6 часов.

В соответствии со стадиями 1а-2, 1а-3 и 1а-4 способа 1а соединения настоящего изобретения могут быть получены из соединения формулы (15), полученного на вышеуказанной стадии А-2.

Ниже будет проиллюстрирован пример случая, где Alk1 представляет собой разветвленный алкандиил или алкендиил.

Стадия А-3

Соединение формулы (17) может быть получено взаимодействием соединения формулы (14) с соединением формулы (16) в растворителе в присутствии основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для настоящей реакции является N,N-диметилформамид и т.д.

Примеры оснований, используемых в реакции, включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.д.; алкоксиды щелочных металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.д.; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.; карбоксилаты щелочных металлов, такие как ацетат натрия, ацетат калия и т.д.; фосфаты щелочных металлов, такие как фосфат натрия, фосфат калия и т.д., среди которых гидрид натрия является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 120°С, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100°С.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 24 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 12 часов.

Стадия А-4

Способом, аналогичным стадии А-2, соединение формулы (18) может быть получено из соединения формулы (17).

В соответствии со стадиями 1а-2, 1а-3 и 1а-4 способа 1а соединения настоящего изобретения могут быть получены из соединения формулы (18), полученного на вышеуказанной стадии А-4.

Способ В

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где каждый из R3 и R 4 имеет такое же значение, как определено выше, и l" равно 2 или 3).

Способ В

В случае l"=2

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

В случае l"=3

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R3 и R4 имеет такое же значение, как определено выше, Ме представляет метил, и Bn представляет бензил.

Стадия В-1

Соединение формулы (20) может быть получено взаимодействием соединения формулы (19) с бромирующим агентом в растворителе в присутствии радикального инициатора (например, 2,2'-азобисизобутиронитрила или перекиси бензоила).

Растворитель, используемый в данной реакции, включает, например, углеводороды, такие как бензол и т.д., и галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д, и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для настоящей реакции является хлористый метилен или четыреххлористый углерод.

Бромирующий агент, используемый в данной реакции, включает, например, бром, N-бромсукцинимид и т.д., среди которых N-бромсукцинимид является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от комнатной температуры до 120°С, предпочтительно примерно от 60°С до 100°С.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 8 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 4 часов.

Стадия В-2

Аналогично стадии А-1 способа А соединение формулы (22) может быть получено взаимодействием соединения формулы (20) с соединением формулы (21).

Стадия B-2'

Аналогично стадии А-1 способа А соединение формулы (22') может быть получено взаимодействием соединения формулы (20') (полученным из соединения формулы (15) и соединения формулы (22) в несколько стадий) с соединением формулы (21).

Стадия В-3

Соединение формулы (23) может быть получено гидрированием соединения формулы (22) с целью дебензилирования в растворителе с последующим декарбоксилированием.

Растворитель, используемый в данной реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; и воду; и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительными растворителями для настоящей реакции являются спирты.

Примеры катализатора, используемого для дебензилирования, включают палладий-на-углероде, гидроксид палладия, никель Ренея, оксид платины и т.д., среди которых палладий-на-углероде являются предпочтительными.

Температура реакции при дебензилировании предпочтительно составляет примерно от комнатной температуры до 80°С, и температура реакции при декарбоксилировании предпочтительно составляет от примерно от 10°С до 150°С.

Время реакции дебензилирования составляет примерно от 1 часа до 16 часов, предпочтительно примерно от 2 часов до 8 часов, а время реакции декарбоксилирования составляет примерно от 5 минут до 4 часов, предпочтительно примерно от 10 минут до 2 часов.

Стадия В-3'

Аналогично стадии В-3 способа В, соединение формулы (23') может быть получено из соединения формулы (22').

В соответствии со стадиями 1-3, 1-4 и 1-5 способа 1 соединения по настоящему изобретению могут быть получены из соединений формулы (23) или (23'), полученных на стадиях В-3 или В-3'.

Способ С

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где R4 имеет такое же значение, как определено выше, R32 представляет собой -CON(R11)(R12), где каждый из R11 и R12 имеет такое же значение, как определено выше, и l' равно 1).

Способ С

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R4, R11 и R 12 имеет такое же значение, как определено выше, Ме представляет собой метил, и t-Bu представляет собой трет-бутил.

Стадия С-1

Хлорангидрид кислоты может быть получен из соединения формулы (24) способом, аналогичным стадии 1-1 способа 1. Полученный хлорангидрид кислоты подвергают взаимодействию с соединением формулы (25) аналогично стадии 1-3 способа 1, получая соединение формулы (25).

Также соединение формулы (26) может быть получено конденсацией соединения формулы (24) с соединением формулы (25) с использованием конденсирующего агента (например, 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC), 1-гидроксибензотриазол (HOBT)). Альтернативно, соединение формулы (24) превращают в смешанный ангидрид с последующим взаимодействием с соединением формулы (25) в присутствии основания, получая соединения формулы (26).

Стадия С-2

Аналогично стадии А-1 способа А соединение формулы (28) может быть получено взаимодействием соединения формулы (26) с соединением формулы (27).

Стадия С-3

Соединение формулы (29) может быть получено обработкой соединения формулы (28) кислотой (трифторуксусной кислотой, толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой и т.д.) в присутствии или в отсутствие растворителя при нагревании или при комнатной температуре для превращения трет-бутильного сложноэфирного фрагмента во фрагмент карбоновой кислоты с последующим декарбоксилированием.

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.; и воду, и их можно использовать по отдельности или в комбинации. Предпочтительные растворители для настоящей реакции представляют собой хлористый метилен, хлороформ или толуол.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 120°С, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100°С.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно примерно от 2 часов до 12 часов.

Стадия С-4

Аналогично стадии 1-2 способа 1 соединение формулы (30) может быть получено из соединения формулы (29).

В соответствии со стадиями 1-3, 1-4 и 1-5 способа 1 соединения по настоящему изобретению могут быть получены из соединения формулы (30), полученного выше на стадии С-4.

Способ D

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где R4 имеет такое же значение, как определено выше, R33 представляет собой C1-6-алкокси или С7-16 -аралкилокси, и l' равно 1).

Способ D

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R4, Х2, Ме и Et, R11 и R12 имеет такое же значение, как определено выше, и R26 представляет собой C1-6-алкил или С 7-16-аралкил.

Стадия D-1

Соединение формулы (32) может быть получено взаимодействием соединения формулы (31) с соединением формулы (16) в растворителе в присутствии основания.

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; и полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в комбинации. Предпочтительным растворителем для настоящей реакции является N,N-диметилформамид.

Примеры оснований, используемых в реакции, включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.д.; и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.д.; среди которых гидрид натрия является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 100°С, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 80°С.

Время реакции составляет примерно от 2 часов до 48 часов, предпочтительно примерно от 6 часов до 24 часов.

Стадия D-2

Соединение формулы (33) может быть получено гидролизом сложноэфирного фрагмента в соединении формулы (32) в растворителе в присутствии основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, и т.д.; и воду, и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительными растворителями для настоящей реакции являются тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана с этанолом или метанолом.

Примеры оснований, используемых в реакции, включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.д., водные растворы гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д., среди которых гидроксид натрия является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 120°С, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 80°С.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно примерно от 2,5 часов до 12 часов.

Стадия D-3

Способом, аналогичным стадии 1-1 способа 1, соединение формулы (34) может быть получено из соединения формулы (33).

Стадия D-4

Данный способ представляет собой реакцию превращения хлорангидридов кислот в диазокетоны. Соединение формулы (35) может быть получено взаимодействием соединения формулы (34) с диазометаном в растворителе в присутствии основания.

Растворитель, используемый в данной реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в комбинации. Предпочтительными растворителями для настоящей реакции являются диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.

Примеры оснований, используемых в данной реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д., среди которых триэтиламин является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от -20°С до 50°С, предпочтительно примерно от 0°С до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 2 часов до 48 часов, предпочтительно примерно от 6 часов до 24 часов.

Стадия D-5

Данный способ представляет собой гомологизацию одного углерода (синтез Арндта-Эйстерта) за счет перегруппировки сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 -диазокетона (перегруппировка Вольфа). Соединение формулы (35) подвергают взаимодействию с использованием серебряного катализатора (например, бензоат серебра, оксид серебра) в спирте в присутствии основания, получая соединение формулы (36).

Растворитель (также выступающий в качестве реакционного реагента), используемый в данной реакции, включает, например, спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д., и их можно использовать по отдельности или в комбинации. Предпочтительным растворителями (также выступающими в качестве реакционного реагента) для настоящей реакции являются метанол или этанол.

Примеры оснований, используемых в данной реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д., среди которых триэтиламин является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от комнатной температуры до 120°С, предпочтительно примерно от 60°С до 120°С.

Время реакции составляет примерно от 2 часов до 36 часов, предпочтительно примерно от 4 часов до 18 часов.

Стадия D-6

Аналогично стадии 1-2 способа 1 соединение формулы (37) может быть получено из соединения формулы (36).

В соответствии со стадиями 1-3, 1-4 и 1-5 вышеуказанного способа 1 соединения по настоящему изобретению могут быть получены из соединения формулы (37), полученного выше на стадии D-6. Полученное соединение по настоящему изобретению дополнительно подвергают реакциям стадии 2-2 способа 2, при этом заместитель -OR 26 может быть превращен в -ОН.

Способ Е

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где R4 имеет такое же значение, как определено выше, R34 представляет собой -N(R13)(R14), где каждый из R13 и R14 имеет такое же значение, как определено выше, и l' равно 1).

Способ Е

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R4, R13, R 14, Ме и t-Bu имеет такое же значение, как определено выше.

Стадия Е-1

Аналогично стадии А-1 способа А соединение формулы (39) может быть получено взаимодействием соединения формулы (38) с соединением формулы (27).

Стадия Е-2

Аналогично стадии С-3 способа С соединение формулы (40) может быть получено из соединения формулы (39).

Стадия Е-3

Соединение формулы (42) может быть получено взаимодействием соединения формулы (40) с соединением формулы (41) без растворителя или в растворителе и в присутствии основания.

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для настоящей реакции является тетрагидрофуран.

Примеры оснований, используемых в данной реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д., среди которых триэтиламин или смесь триэтиламина и диметиламинопиридина являются предпочтительными.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 120°С, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100°С.

Время реакции составляет примерно от 2 часов до 48 часов, предпочтительно примерно от 6 часов до 24 часов.

Стадия Е-4

Способом, аналогичным стадии 1-2 способа 1, соединение формулы (43) может быть получено из соединения формулы (42).

В соответствии со стадиями 1-3, 1-4 и 1-5 вышеуказанного способа 1 соединения настоящего изобретения могут быть получены из соединения формулы (43), полученного выше на стадии Е-4.

Способ F

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где R4 имеет такое же значение, как определено выше, и R35 представляет собой -COO(R25), где R25 представляет собой С1 6-алкил, и l' равно 1).

Способ F

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R4, R25 и Bn имеет такое же значение, как определено выше.

Стадия F-1

Аналогично стадии 1-1 способа 1 соединение формулы (45) может быть получено из соединения формулы (44).

Стадия F-2

Соединение формулы (47) может быть получено взаимодействием соединения формулы (45) с соединением формулы (46) в растворителе в присутствии основания.

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.; и сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для настоящей реакции является тетрагидрофуран.

Примеры оснований, используемых в данной реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д., среди которых триэтиламин является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от -30°С до 80°С, предпочтительно примерно от -20°С до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 2 часов до 48 часов, предпочтительно примерно от 6 часов до 24 часов.

Стадия F-3

Аналогично стадии А-1 способа А соединение формулы (49) может быть получено взаимодействием соединения формулы (47) с соединением формулы (48).

Стадия F-4

Соединение формулы (49) взаимодействует аналогично стадии 1-2 способа 1 с последующим дебензилированием и декарбоксилированием, давая соединение формулы (50).

В соответствии с альтернативным способом, описанным на стадии 1-3 и стадии 1-5 способа 1, соединения настоящего изобретения могут быть получены из соединения формулы (50), полученного выше на стадии F-4.

Способ G

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где каждый из R3 и R 4 имеет такое же значение, как определено выше, и l' равно 1).

Способ G

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R3, R4 и Et имеет такое же значение, как определено выше.

Стадия G-1

Аналогично стадии 1-1 способа 1 соединение формулы (52) может быть получено из соединения формулы (51).

Стадия G-2

Аналогичныо стадии D-4 способа D соединение формулы (53) может быть получено из соединения формулы (52).

Стадия G-3

Аналогично стадии D-5 способа D соединение формулы (54) может быть получено из соединения формулы (53).

Стадия G-4

Аналогично стадии D-6 способа D соединение формулы (55) может быть получено из соединения формулы (54).

В соответствии со стадиями 1-3, 1-4 и 1-5 указанного выше способа 1 соединения настоящего изобретения могут быть получены из соединения формулы (55), полученного выше на стадии G-4.

Стадия G-5

Аналогично стадии 1-4 вышеуказанного способа 1 соединение формулы (55') может быть получено из соединения формулы (54).

В соответствии со стадиями 1а-2, 1а-3 и 1а-4 указанного выше способа 1а соединения настоящего изобретения могут быть получены из соединения формулы (55'), полученного выше на стадии G-5.

Способ Н

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где каждый из R3 и R4 имеет такое же значение, как определено выше, и l3 равно 0).

Способ Н

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R1, R2, R 3, R4, R5, R6, R7, R 8, R9, R23, Alk2, кольца А, кольца В, кольца С, m и n имеет такое же значение, как определено выше.

Стадия Н-1

Аналогично стадии 1-2 способа 1 соединение формулы (57) может быть получено из соединения формулы (56).

Стадия Н-2

Аналогично стадии 1-3 способа 1 соединение формулы (58) может быть получено взаимодействием соединения формулы 57, полученного на стадии Н-1 (или коммерчески доступного продукта), с соединением формулы (3).

Стадия Н-3

Аналогично стадии 1-4 способа 1 соединение формулы (59) может быть получено из соединения формулы (58).

Стадия Н-4

Аналогично стадии 1-5 способа 1 соединение формулы (1-3), которое представляет собой соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, может быть получено взаимодействием соединения формулы (59) с соединением формулы (8).

Способ I

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где каждый из R3 и R 4 имеет такое же значение, как определено выше, и l4 равно 1-3).

Способ I

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R1, R2, R 3, R4, R5, R6, R7, R 8, R9, l4, m, n, кольца А, кольца С, Bn, Me, Alk1, Alk2 и Х2 имеет такое же значение, как определено выше.

Стадия I-1

Аналогично стадии 1-3 способа 1 соединение формулы (61) может быть получено взаимодействием соединения формулы (60) с соединением формулы (3).

Стадия I-2

В условиях, аналогичных стадии 1-2 способа 1, при условии, что в качестве катализатора используется гидроксид палладия, соединение формулы (62) может быть получено из соединения формулы (61).

Стадия I-3

Соединение формулы (64) может быть получено взаимодействием соединения формулы (62) с соединением формулы (63) в растворителе в присутствии основания. Альтернативно, X 2-(Alk1)l4-COOEt (в формуле каждый из Х2, Alk 1, l4 и Et имеет такое же значение, как определено выше) можно использовать вместо соединения формулы (63).

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для настоящей реакции является N,N-диметилформамид.

Примеры оснований, используемых в реакции, включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.д.; алкоксиды щелочных металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.д.; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.; карбоксилаты щелочных металлов, такие как ацетат натрия, ацетат калия и т.д.; фосфаты щелочных металлов, такие как фосфат натрия, фосфат калия и т.д., среди которых карбонат калия или гидрид натрия являются предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 150°С, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100°С.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 48 часов, предпочтительно примерно от 2 часов до 24 часов.

Стадия I-4

Аналогично стадии 1-4 способа 1 соединение формулы (65) может быть получено из соединения формулы (64).

Стадия I-5

Аналогично стадии 1-5 способа 1 соединение формулы (1-4), которое представляет собой одно из целевых соединений, может быть получено взаимодействием соединения формулы (65) с соединением формулы (8).

Способ J

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где каждый из R3, R 4 и Alk1 имеет такое же значение, как определено выше, и l4 равно 1-3).

Способ J

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R3, R4, Me, Alk 1, l4 и Х2 имеет такое же значение, как определено выше.

Стадия J-1

Аналогично стадии I-3 способа I, соединение формулы (67) может быть получено взаимодействием соединения формулы (66) с соединением формулы (63). Альтернативно, X2-(Alk1) l4-COOEt (в формуле каждый из Х2, Alk1, l4 и Et имеет такое же значение, как определено выше) можно использовать вместо соединения формулы (63).

Стадия J-2

В соответствии со стадией I-4 способа I соединение формулы (68) может быть получено из соединения формулы (67).

Аналогично стадиям 1а-2, 1а-3 и 1а-4 способа 1а соединения по настоящему изобретению могут быть получены из соединения формулы (68), полученного выше на стадии J-2.

Способ K

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где каждый из R3, R 4, l4 и Alk1 имеет такое же значение, как определено выше).

Способ K

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R3, R4, Me, l4, Alk 1 и Х2 имеет такое же значение, как определено выше.

Стадия K-1

Аналогично стадии I-3 способа I соединение формулы (70) может быть получено взаимодействием соединения формулы (69) с соединением формулы (63). Альтернативно, вместо соединения формулы (63) можно использовать X 2-(Alk1)l4-COOEt (в формуле каждый из Х2, Alk 1, l4 и Et имеет такое же значение, как определено выше).

Стадия K-2

Аналогично стадии I-4 способа I соединение формулы (71) может быть получено из соединения формулы (70).

В соответствии со стадиями 1а-2, 1а-3 и 1а-4 способа 1а соединения по настоящему изобретению могут быть получены из соединения формулы (71), полученного выше на стадии J-2.

Способ L

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где R3 в кольце В и R10 в группе Х взяты вместе с образованием

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где каждый из R3, l4 и Alk1 имеет такое же значение, как определено выше).

Способ L

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На указанной выше реакционной схеме каждый из R1, R2, R 4, R5, R6, R7, R8, R 9, l4, m, кольца А, кольца С, Alk1 и Alk2 имеет такое же значение, как определено выше.

Стадия L-1

Соединение формулы (1-5), полученное дебензилированием соединения (где R26 представляет собой бензил), полученное в способе 1 и способе D, подвергают взаимодействию с эквивалентом фосгенового реагента (например, трифосгеном или дифосгеном и т.д.) в растворителе в присутствии основания, получая соединение формулы (1-6).

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д., и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для настоящей реакции является хлороформ.

Примеры оснований, используемых в данной реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д., среди которых триэтиламин является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от -20°С до 100°С, предпочтительно примерно от 0°С до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 4 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 2 часов.

Способ М

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где R 10 отличается от водорода.

Способ М

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На вышеуказанной реакционной схеме каждый из R1, R2, R 3, R4, R23, l, n, X2, кольца А, кольца В и Alk 1 имеют такое же значение, как определено выше.

Стадия М-1

Соединение формулы (73) может быть получено взаимодействием соединения формулы (6), полученного на стадии 1-3 способа 1, с соединением формулы (73) в растворителе в присутствии основания.

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для настоящей реакции является N,N-диметилформамид.

Примеры оснований, используемых в реакции, включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.д.; алкоксиды щелочных металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.д.; карбоксилаты щелочных металлов, такие как ацетат натрия, ацетат калия и т.д.; фосфаты щелочных металлов, такие как фосфат натрия, фосфат калия и т.д., среди которых гидрид натрия является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 100°С, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 80°С.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно примерно от 2 часов до 8 часов.

В соответствии с вышеуказанными стадиями 1-4 и 1-5 соединения по настоящему изобретению могут быть получены из соединения формулы (73), полученного на стадии М-1 выше.

Способ N

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где каждый из R 8 и R9 представляет собой -CONH(R 19') (где R19' представляет собой С16 алкил).

Способ N

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На вышеуказанной реакционной схеме каждый из R5, R6, R 7, R25 и кольца С имеет такое же значение, как определено выше.

Стадия N-1

Соединение формулы (75) может быть получено взаимодействием соединения (74) c хлористым тионилом или оксалилхлоридом в растворителе.

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.; и сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для настоящей реакции является толуол, содержащий каталитическое количество N,N-диметилформамида.

Температура реакции составляет примерно от комнатной температуры до 120°С, предпочтительно примерно от 50°С до 100°С.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 6 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 3 часов.

Стадия N-2

Соединение формулы (77) может быть получено взаимодействием соединения (75) c соединением формулы (76) в растворителе в присутствии основания.

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.; и сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительными растворителями для настоящей реакции являются хлористый метилен или тетрагидрофуран.

Примеры оснований, используемых в данной реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д., среди которых триэтиламин является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от -40°С до 60°С, предпочтительно примерно от -30°С до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 2 часов до 48 часов, предпочтительно примерно от 6 часов до 24 часов.

Стадия N-3

Соединение формулы (78) может быть получено взаимодействием соединения (77) c параформальдегидом или формалином в отсутствие растворителя или в растворителе в присутствии каталитического количества основания.

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для настоящей реакции является тетрагидрофуран.

Примеры оснований, используемых в реакции, включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.д.; алкоксиды щелочных металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.д.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.д.; и органические основания, такие как триэтиламин, диэтиламин, пиридин и т.д.; среди которых трет-бутоксид калия, этоксид натрия или гидроксид калия являются предпочтительными.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 100°С, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 80°С.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 24 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 12 часов.

В соответствии с вышеуказанными способами 1, 1а и 2 соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием соединения формулы (78), полученного выше на стадии N-3, вместо соединения формулы (8).

Способ О

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где каждый из R8 и R9 представляет собой -COOR 25 (где R25 представляет собой С 16 алкил).

Способ О

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На вышеуказанной реакционной схеме каждый из R5, R6, R 7, R25 и кольца С имеет такое же значение, как определено выше.

Стадия О-1

Аналогично стадии N-3 способа N соединение формулы (80) может быть получено из соединения (79).

В соответствии с вышеуказанными способами 1, 1а и 2 соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием соединения формулы (80), полученного выше на стадии О-1, вместо соединения формулы (8).

Способ Р

Далее представлен пример способа получения соединения формулы (1), где m равно 2 или 3. В данном способе вместо бензила (Bn) можно использовать трет-бутилдиметилсилил (TBS).

Способ Р

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

На вышеуказанной реакционной схеме каждый из R5, R6, R 7, R8, R9, Х2, m, Bn и кольца С имеет такое же значение, как определено выше.

Стадия Р-1

Соединение формулы (83) может быть получено взаимодействием соединения формулы (81) с соединением формулы (82) в присутствии основания.

Растворитель, используемый в реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д.; и их можно использовать по отдельности или в сочетании. Предпочтительными растворителями для настоящей реакции являются N,N-диметилформамид или тетрагидрофуран.

Примеры оснований, используемых в реакции, включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.д.; алкоксиды щелочных металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.д.; и органические соединения щелочных металлов, такие как диизопропиламиид лития и т.д., среди которых гидрид натрия или диизопропиламид лития являются предпочтительными.

Температура реакции составляет примерно от 0°С до 100°С, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 80°С.

Время реакции составляет примерно от 30 минут до 24 часов, предпочтительно примерно от 2 часов до 24 часов.

Стадия Р-2

Аналогично стадии 2-2 способа 2 соединение формулы (84) может быть получено из соединения формулы (83).

В соответствии с вышеуказанными способами 1, 1а и 2 соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием соединения формулы (84), полученного выше на стадии Р-2, вместо соединения формулы (8).

Примеры

Настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно с помощью приведенных далее примеров, но оговаривая, что настоящее изобретение ими не ограничено. В примерах Ме представляет собой метил, Et представляет собой этил, tBu представляет собой трет-бутил и TBS представляет собой трет-бутилметилсилил.

Пример 1

2,2-Бисэтилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир 4-[{4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенилуксусной кислоты

а) Дихлорангидрид фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Хлористый тионил (13,7 мл) добавляли по каплям к смеси фенилмалоновой кислоты (11,31 г), диметилформамида (230 мкл) и толуола (27 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при 80°С в течение 70 минут и растворитель удаляли упариванием. После азеотропной отгонки с толуолом остаток сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (11,61).

b) Диэтиламид фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

К смешанному раствору этиламина в тетрагидрофуране (2 М, 45,5 мл), триэтиламина (13,9 мл) и хлористого метилена (80 мл) добавляли по каплям дихлорангидрид фенилмалоновой кислоты (8,99 г), полученный в примере 1-а) при -20°С. Смесь перемешивали в течение ночи, в то время как температура повышалась до комнатной, а затем после добавления хлористо-водородной кислоты разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом и гексаном, получая указанное в заголовке соединение (4,85 г) в виде белого порошка.

с) Диэтиламид 2-гидроксиметил-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Диэтиламид фенилмалоновой кислоты (2,34 г), полученный в примере 1-b), и параформамид (390 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (20 мл), и к данной суспензии добавляли гидроксид калия (каталитическое количество) при 60°С. Смесь перемешивали в течение 5 часов и концентрировали для удаления растворителя. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с использованием смеси этилацетат:гексан=1:1, получая указанное в заголовке соединение (2,31 г).

d) Хлорангидрид 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

К смеси 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (5,06 г), диметилформамида (каталитическое количество) и хлористого метилена (30 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (2,43 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 100 минут и растворитель удаляли упариванием. После азеотропной отгонки с толуолом остаток сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (5,40 г).

е) Этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенилуксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

К смеси этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты (3,41 г), триэтиламина (3,2 мл) и хлористого метилена (30 мл) добавляли по каплям раствор хлорангидрида 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (5,40 г), полученного в примере 1-d) в хлористом метилене (10 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления 1 н. соляной кислоты реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (8,12 г).

f) 4-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенилуксусная кислота

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенилуксусной кислоты (8,12 г), полученный в примере 1-е), растворяли в 40 мл тетрагидрофурана и 20 мл этанола. После добавления 4 н. гидроксида натрия (5 мл) раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и концентрировали. Порошок, образовавшийся при добавлении 1 н. соляной кислоты, собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (7,48 г).

g) 2,2-Бисэтилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир 4-[{4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенилуксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

4-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенилуксусную кислоту (519 мг), полученную в примере 1-f), диэтиламид 2-гидроксиметил-2-фенилмалоновой кислоты (317 мг), полученный в примере 1-с), диметиламинопиридин (171 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC.HCl) (268 мг) растворяли в хлористом метилене (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=1:1 до 3:2, получая указанное в заголовке соединение (725 мг) (смотри таблицу 1).

Пример 1-2

Диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты

а) Диэтиловый эфир 2-гидроксиметил-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Параформальдегид (720 мг) суспендировали в диэтиловом эфире фенилмалоновой кислоты (4,73 г) и добавляли к этой смеси каталитическое количество гидроксида калия при 60°С. После перемешивания в течение 1,5 часов реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=1:5 до 1:2, получая указанное в заголовке соединение (4,96 г).

b) Диэтиловый эфир 2-[2-(4-бензилоксифенил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

4-Бензилоксифенилуксусную кислоту (1,09 г) суспендировали в хлористом метилене (50 мл) и суспензию растворяли путем добавления диметиламинопиридина (0,511 г). К раствору добавляли диэтиловый эфир 2-гидроксиметил-2-фенилмалоновой кислоты (1,20 г), полученный в примере 1-2а), и добавляли порциями к этой смеси гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодимида (0,864 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=1:4, получая указанное в заголовке соединение (1,95 г) в виде бесцветного масла.

с) Диэтиловый эфир 2-[2-(4-гидроксифенил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Диэтиловый эфир 2-[2-(4-бензилоксифенил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты (1,95 г), полученный в примере 1-2b), растворяли в метаноле (2,5 мл). Раствор гидрировали в присутствии 7,5% палладия-на-углероде (0,200 г) при нормальном давлении в течение 4 часов. Реакционный раствор фильтровали через слой целита и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,71 г) в виде бесцветного масла.

d) Диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

4'-Трифторметилбифенил-2-карбоновую кислоту (0,266 г) суспендировали в хлористом метилене (10 мл), и суспензию растворяли добавлением 4-диметиламинопиридина (0,122 г). К раствору добавляли диэтиловый эфир 2-[2-(4-гидроксифенил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты (0,400 г), полученный в примере 1-2с), и добавляли порциями к этой смеси гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодимида (0,192 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=1:3, получая указанное в заголовке соединение (0,55 г) в виде аморфного порошка (смотри таблицу 1).

Пример 1-3

Диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты

а) Диэтиловый эфир 2-(3-метил-4-нитрофенил)малоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Гидрид натрия (60%-ный в минеральном масле; 0,599 г) суспендировали в диметилформамиде (10 мл) и добавляли к суспензии по каплям при охлаждении льдом диэтиловый эфир малоновой кислоты (2,00 г) в диметилформамиде. После прекращения образования пены к реакционной смеси добавляли раствор 4-фтор-2-метилнитробензола (1,94 г) в диметилформамиде (5 мл) и температуру реакции поднимали до 100°С с последующим перемешиванием в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали, подкисляли 1 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=1:5, получая указанное в заголовке соединение (1,65 г) в виде желтого масла.

b) (3-Метил-4-нитрофенил)уксусная кислота

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Гидроксид калия (0,168 г) растворяли в 7 мл метанола и 1 мл воды, и в данном растворе растворяли диэтиловый эфир 2-(3-метил-4-нитрофенил)малоновой кислоты (0,250 г), полученный в примере 1-3а). Раствор перемешивали при 100°С в течение 2 часов и концентрировали. Остаток подкисляли 2 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,143 г) в виде желтого твердого вещества.

с) Диэтиловый эфир 2-[2-(3-метил-4-нитрофенил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(3-Метил-4-нитрофенил)уксусную кислоту (0,143 г), полученную в примере 1-3b), растворяли в хлористом метилене (5 мл). К раствору добавляли диэтиловый эфир 2-гидроксиметил-2-фенилмалоновой кислоты (0,195 г), полученный в примере 1-2а, 4-диметиламинопиридин (0,090 г) и гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (0,141 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=1:4, получая указанное в заголовке соединение (0,219 г) в виде желтого масла.

d) Диэтиловый эфир 2-[2-(4-амино-3-метилфенил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Диэтиловый эфир 2-[2-(3-метил-4-нитрофенил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты (0,219 г), полученный в примере 1-3с), растворяли в метаноле (3 мл). Раствор гидрировали в присутствии 7,5% палладия-на-углероде (0,030 г) при нормальном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,197 г) в виде желтого масла.

е) Диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Способом, аналогичным описанному в примере 1d), 4'-трифторметил-2-бифенилкарбоновую кислоту (0,124 г) превращают в соответствующий хлорангидрид кислоты. С другой стороны, указанное в заголовке соединение (0,215 г) получали в виде бесцветного аморфного продукта из диэтилового эфира 2-[2-(4-амино-3-метилфенил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты (0,197 г), полученного в примере 1-3d), способом, аналогичны примеру 1е) (смотри таблицу 1).

Пример 1-4

Диэтиловый эфир 2-(2-{4-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты

а) Этиловый эфир {4-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенилуксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Гидрид натрия (51 мг) растворяли в диметилформамиде (5 мл), и раствор охлаждали до 0°С. К раствору добавляли этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенилуксусной кислоты (500 мг), полученный в примере 1е), и смесь перемешивали в течение одного часа. После добавления иодметана (183 мг) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем добавляли воду. Реакционный раствор концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Полученный раствор сушили над сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат=4:1, получая указанное в заголовке соединение (141 мг).

b) Диэтиловый эфир 2-(2-{4-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Этиловый эфир {4-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенилуксусной кислоты (141 мг), полученный в примере 1-4а), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примерах 1f) и 1g), получая указанное в заголовке соединение (56 мг) (см. таблицу 1).

Пример 1-5

2,2-Бисэтилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты

а) Этиловый эфир 3-этил-4-нитрофенилуксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

К раствору этилового эфира 4-нитрофенилуксусной кислоты (1,63 г) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли по каплям 2 М раствор этилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (3 мл) при -15°С в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. После дополнительного добавления по каплям 2 М раствора этилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (3 мл) смесь перемешивали при -15°С в течение одного часа и добавляли к смеси 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (3,0 г). Смесь перемешивали в течение ночи и добавляли к ней воду (300 мл) с последующей экстракцией хлороформом (150 мл х 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат=10:1, получая указанное в заголовке соединение (1,09 г).

b) 2,2-Бисэтилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Этиловый эфир 3-этил-4-нитрофенилуксусной кислоты (1,05 г), полученный в примере 1-5а), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 1-3d), примере 1е), примере 1f) и примере 1g), получая указанное в заголовке соединение (1,60 г) (см. таблицу 1).

Примеры 1-6 по 1-85

Соединения примеров 1-6 по 1-85 получали способами, аналогичными описанным в примерах 1 - 1-5. Полученные соединения представлены в таблицах 2-17.

Таблица 1
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 88,4-91,2
1,05 (6H, т, J=7,3Гц), 3,18-3,29 (4H, м), 3,53 (2H, с), 4,83 (2H, с), 6,95 (1H, ушир.с), 7,02-7,23 (8H, м), 7,27-7,36 (3H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,49-7,63 (4H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 7,77-7,84 (1H, м)
1-2сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,19 (6H, т, J=9,2Гц), 3,53 (2H, с), 4,18 (4H, кв, J=9,2Гц), 4,82 (2H, с), 6,79 (2H, д, J=12Гц), 7,14 (2H, д, J=12Гц), 7,29 (5H, ушир.с), 7,38-7,73 (7H, м), 8,09 (1H, дд, J=1,2Гц, J=7,5Гц)
1-3 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 1,67 (3H, c), 3,47 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, c), 6,89 ((1H, ушир.с), 6,92 (1H, ушир.с), 7,00 (1H, д, J=10,6Гц). 7,30 (5H, ушир.с), 7,42-7,84 (9H, м)
1-4 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,2Гц), 3,23 (3H, с), 3,40 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,83 (2H, с), 6,10 (2H, д, J=8,3Гц), 6,70 (2H, д, J=8,3Гц), 7,07-7,61(13H, м)
1-5сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 105-109
0,93 (3H, т, J=7,5Гц), 1,05 (6H, т, J=7,3Гц), 1,94 (2H, кв, J=7,5Гц), 3,13-3,28 (4H, м), 3,53 (2H, с), 4,83 (2H, с), 6,80-7,84 (19H, м)

Таблица 2
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-6сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,56 (2H, c), 3,65-3,78 (2H, c), 4,55 (2H, c), 5,49 (1H, ушир.), 7,01 (1H, ушир.с), 7,05-7,83 (20H, м)
1-7сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,39 (3H, д, J=7,2Гц), 3,48-3,68 (2H, м), 3,70-3,89 (2H, м), 4,44 (1H, д, J=10,6Гц), 4,66 (1H, д, J=10,6Гц), 5,46 (1H, ушир.), 6,96 (1H, ушир.с), 7,02-7,84 (20H, м)
1-8сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,50 (2H, с), 3,68-4,00 (3H, м), 4,42 (1H, дд, J=6,0, 11,0 Гц), 4,62 (1H, дд, J=7,9, 11,0Гц), 5,68 (1H, т, J=6,8Гц), 6,95 (1H, с), 7,03-7,17 (4H, м), 7,17-7,36(5H, м), 7,44 (1H, дд, J=1,5, 7,6Гц), 7,48-7,64 (4H, м), 7,65-7,71 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,5, 7,6Гц)
1-9сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,20 (6H, т, J=7,2Гц), 3,51 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,81 (2H, с), 6,92 (1H, ушир.с), 7,04-7,18 (4H, м), 7,24-7,35 (5H м), 7,44 (1H, дд, J=1,5, 7,1Гц), 7,48-7,64 (4H, м), 7,65-7,73 (2H, м), 7,81 (1H дд, J=1,5, 7,1Гц)
1-10сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,47-1,76 (6H, м), 1,90-2,03 (2H, м), 3,60 (2H, с), 3,71-3,85 (2H, м), 4,10 (2H, с), 6,94 (1H, ушир.с), 7,12-7,20 (4H, м), 7,44 (1H, дд, J=1,2, 7,4Гц), 7,49-7,64 (4H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,2, 7,4Гц)

Таблица 3
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-11сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,18 (6H, д, J=6,4Гц), 1,20 (6H, д, J=6,0Гц), 3,50 (2H, с), 4,80 (2H, с), 5,08 (1H, септ, J=6,4Гц), 5,08 (1H, септ, J=6,0Гц), 6,92 (1H, с), 7,05-7,16 (4H, м), 7,27-7,32 (5H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,49-7,63 (4H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,5, 7,1Гц)
1-12сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,53 (2H, с), 3,74-3,97 (4H, м), 4,87 (2H, с), 6,94 (1H, с), 7,00-7,07 (2H, м), 7,09-7,20 (4H, м), 7,31-7,47 (6H, м), 7,49-7,64 (4H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)
1-13 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,5 (H, с), 3,7 (6H, с), 4,81 (2H, с), 6,92 (1H, ушир.с), 7,05-7,16 (4H, м), 7,22-7,35 (5H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 7,49-7,63 (4H, м), 7,65-7,71 (2H, м), 7,81 (1H, дд, J=1,5, 7,2Гц)
1-14 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,20 (6H, т, J=7,1Гц), 1,29-1,81 (10H, ушир.), 2,40-2,53 (1H, м), 3,52 (2H, с), 4,13 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,48 (2H, с), 6,93 (1H, ушир.с), 7,14 (4H, ушир.с), 7,39-7,83 (8H, м)
1-15 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 108,8 - 112,4
1,27-1,44 (5H, м), 1,46-1,61 (3H, м), 1,79-1,90 (2H, м), 3,57 (2H, с), 3,72-3,87 (2H, м), 4,07 (2H, С), 5,71-5,81 (1H, м), 6,94 (1H, ушир.с), 7,10-7,21 (4H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,49-7,63 (4H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 7,77-7,83 (1H, м)

Таблица 4
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-16сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 93-95
1,22 (6H, т, J=7,2Гц), 3,57 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,83 (2H, с), 7,20 (1H, д, J=8,5Гц), 7,28-7,67 (12H, м), 7,76 (1H, д, J=7,4)
1-17сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 т.пл. 99-1031,20 (6H, т, J=7,1Гц), 3,53 (2H, с), 4,19 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 6,91 (1H, д, J=8,3Гц), 7,11-7,56 (16H, м), 8,33 (1H, дд, J=7,8, 1,8Гц), 9,62(1H, ушир.с)
1-18 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,05 (3H, м), 1,22 (6H, т, J=7,2Гц), 1,58 (2H, м), 1,99 (2H, м), 3,57 (2H, с), 4,21 (6H, м), 4,85 (2H, с), 7,04-7,60 (12H, м), 8,30 (1H, м), 10,07 (1H, ушир.с)
1-19сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=6,9Гц), 3,60 (2H, с), 4,20 (4H, кв. J=6,9Гц), 4,85 (2H, с), 7,12-7,37 (9H, м), 7,63-7,73 (2H, м), 7,79-7,86 (1H, м), 7,90-8,00 (1H, м)
1-20сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,18 (6H, т, J=6,8Гц), 3,51 (2H, с), 4,17 (4H, кв, J=6,8Гц), 4,80 (2H, с), 6,70 (2H, д, J=12Гц), 7,09 (2H, д, J=12Гц), 7,27 (5H, ушир.с), 7,41-7,83 (8H, м), 8,21 (1H, д, J=10Гц)

Таблица 5
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-21сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,18 (6H, т, J=7,2Гц), 3,49 (2H, с), 4,15 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,80 (2H, с), 7,07 (1H, д, J=8,6Гц), 7,27-7,54 (17H, м), 7,88 (1H, д, J=6,2Гц)
1-22сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,16-1,83 (20H, м), 3,50 (2H, с), 4,80-4,91 (2H, м), 4,82 (2H, с), 6,93 (1H, ушир.с), 7,05-7,17 (4H, м), 7,27-7,34 (5H, м), 7,41-7,47 (1H, 7,49-7,63 (4H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,5, 7,2Гц)
1-23сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,95-1,22 (6H, м), 1,23-1,43 (4H, м), 1,50-1,71 (6H, м), 1,71-1,90 (4H, м), 3,52 (2H, с), 3,69-3,83 (2H, м), 4,84 (2H, с), 6,95 (1H, ушир.с), 7,04-7,35 (11H, м), 7,41-7,48 (1H, м), 7,49-7,65 (4H, м), 7,66-7,73 (2H, м), 7,77-7,84 (1H, м)
1-24 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,58 (2H, с), 5,06 (2H, с), 6,81 (1H, ушир.с), 6,99-7,05 (4H, м), 7,08-7,16 (2H, м), 7,24-7,47 (14H, м), 7,50-7,67 (6H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 9,08 (2H, ушир.с)
1-25 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,04 (6H, д, J=6,4Гц), 1,09 (6H, д. J=6,8Гц), 3,52 (2H, с), 3,95-4,09 (2H, м), 4,83 (2H, с), 6,92-7,03 (3H, м), 7,03-7,10 (2H, м), 7,11-7,23 (4H, м), 7,27-7,36 (3H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,49-7,64 (4H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)

Таблица 6
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-26сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,19 (6H, т, J=7,1Гц), 3,24 (2H, с), 3,59 (2H, с), 4,15 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,32 (2H, с), 6,80-6,88 (2H, м), 6,93 (1H, ушир.с), 7,11-7,28 (7H, м), 7,39-7,83 (8H, м)
1-27сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,14 (3H, с), 3,51 (2H, с), 4,19 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,80 (2H, с), 6,87 (1H, ушир.с), 6,91-7,02 (3H, м), 7,19-7,34 (5H, м), 7,40-7,85 (8H, м)
1-28сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,56 (2H, с), 3,71-3,95 (4H, м), 4,87 (2H, с),

6,75-6,83 (2H, м),

7,05-7,19 (4H, м),

7,29-7,44 (6H, м),

7,47-7,60 (3H, м),

7,62-7,73 (3H, м),

8,05-8,12 (1H, м)
1-29сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,55 (2H, с), 3,70-3,94 (4H, м), 4,86 (2H, с), 6,71-6,79 (2Н, м), 7,01-7,09 (2Н, м), 7,11-7,18 (2Н, м), 7,27-7,54 (12Н, м), 7,57-7,66 (1Н, м), 7,94-8,01 (1Н, м)
1-30сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,95 (3H, т, J=7,4Гц), 1,45-1,60 (2H, м), 1,76-1,88 (2H, м), 3,62 (2H, с), 3,79-3,97 (4H, м), 4,08 (2H, т, J=6,4Гц), 4,90 (2H, с), 6,99-7,06 (2H, м), 7,10-7,21 (6H, м), 7,31-7,41 (5H, м), 7,48-7,56 (1H, м), 7,96 (1H, дд, J=1,8, 8,0Гц)

Таблица 7
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-31сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,97-1,10 (6H, м), 1,12 (6H, т, J=6,8Гц), 1,54-1,78 (4H, м), 2,05-2,17 (1H, м), 3,54(2H, с), 4,13 (4H, кв, J=6,8Гц), 4,50 (2H, с), 6,93 (1H, ушир.с), 7,14 (4H, ушир.с), 7,40-7,82 (8H, м)
1-32 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,51 (2H, с), 3,85 (4H, м), 4,86 (2H, с), 6,88 (1H, с), 7,00-7,54 (19H, м), 7,89 (1H, м)
1-33сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,56 (2H, с), 3,84 (4H, м), 4,86 (2H, с), 6,91 (1H, д, J=8,3Гц), 7,07-7,55 (18H, м), 8,32 (1H, дд, J=7,9, 1,9Гц), 9,64 (1H, с)
1-34 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=7,1Гц), 3,70 (2H,с), 4,22 (4H, т, J=7,1Гц), 4,81 (2H, с), 7,02 (1H, ушир.с), 7,13-7,97 (16H, м)
1-35 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 100,5-104,0
0,85 (6H, т, J=7,5Гц), 1,37-1,51 (4H, м), 3,13-3,22 (4H, м), 3,53 (2H, с), 4,84 (2H, с), 6,96 (1H, ушир.с), 7,02-7,09 (2H, м), 7,10-7,24 (6H, м), 7,27-7,35 (3H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,49-7,63 (4H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,6, 8,0Гц)

Таблица 8
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-36сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,73 (6H, д, J=4,9Гц), 3,53 (2H, с), 4,81 (2H, с), 6,94 (1H, ушир.с), 7,01-7,09 (4H, м), 7,11-7,21 (4H, м), 7,27-7,35 (3H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,49-7,63 (4H, м), 7,66-7,72 (2H,м), 7,81 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)
1-37сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,20 (6H, т, J=7,0Гц), 3,50 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,0Гц), 4,90 (2H, с), 6,93 (1H, ушир.с), 7,04-7,15 (4H, м), 7,15-7,21 (1H, м), 7,38-7,47 (2H, м), 7,49-7,64 (5H, м), 7,66-7,72 (2H, м), 7,81 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц), 8,46-8,51 (1H, м)
1-38 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,2Гц), 3,51 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,82 (2H, с), 6,98 (1H, ушир.с), 7,03-7,17 (4H, м), 7,22 (1H, дд, J=5,0, 8,5Гц), 7,41-7,47 (1H, м), 7,48-7,63 (5H, м), 7,64-7,72 (2H, м), 7,77-7,83 (1H, м), 8,50-8,57 (2H, м)
1-39сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,04 (6H, т, J=7,4Гц), 3,16-3,29 (4H, м), 3,55 (2H, с), 4,84 (2H, с), 6,75-6,83 (2H, м), 7,04-7,14 (4H, м), 7,17-7,22 (2H, м), 7,27-7,35 (3H, м), 7,41 (1H, дд, J=1,1, 7,6Гц), 7,47-7,54 (2H, м), 7,56 (1H, дд, J=1,5, 7,6Гц), 7,61-7,72 (3H, м), 8,08 (1H, дд, J=1,1, 7,6Гц)
1-40сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,20 (6H, т, J=7,1Гц), 3,55 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,84 (2H, с), 7,20-7,77 (16H, м), 8,16(1H, ушир.)

Таблица 9
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-41сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,01 (3H, т, J=7,2Гц), 1,60 (2H, м), 1,96 (2H, м), 3,59 (2H, с), 3,84 (4H, м), 4,21 (2H, т, J=6,5Гц), 4,89 (2H, c), 7,00 (1H, д, J=8,3Гц), 7,09-7,16 (5H, м), 7,32-7,58 (8H,м), 8,26 (1H, дд, J=8,0, 1,9Гц), 10,07 (1H, ушир.с)
1-42сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,88 (6H, т, J=7,1Гц), 1,19-1,34 (4H, м), 1,35-1,48 (4H, м), 3,16-3,26 (4H, м), 3,52 (2H, с), 4,84 (2H, с), 6,95 (1H, ушир.с), 7,02-7,23 (8H, м), 7,27-7,36 (3H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,49-7,63 (4H, м), 7,64-7,73 (2H, м), 7,81 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)
1-43 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 3,58 (2H, с), 4,22 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,85 (2H, с), 6,23 (2H, д, J=8,5Гц), 7,30-7,73 (10H, м), 7,87 (2H, д, J=8,5Гц), 8,36 (1H, дд, J=6,8, 2,3Гц), 12,3 (1H, ушир.с)
1-44 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,24 (6H, т, J=7,1Гц), 3,58 (2H, с), 4,23 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,27 (2H, с), 4,85 (2H, с), 7,22 (2H, д, J=8,5Гц), 7,27-7,98 (13H, м), 7,61 (2H, д, J=8,5Гц)
1-45сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т. пл. 175-177
1,05 (6H, т, J=7,3Гц), 1,69 (3H, с), 3,14-3,30 (4H, м), 3,49 (2H, с), 4,83(2H, с), 6,77 (1H, ушир.с), 6,89 (1H, ушир.с), 6,92-7,85 (17H, м)

Таблица 10
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-46сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,20 (6H, т, J=7,1Гц), 2,38 (3H, с), 3,49 (2H, с), 4,19 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,81 (2H, с), 6,90 (1H, ушир.с), 7,05 (4H, ушир.с), 7,19-7,56 (12H, м), 7,88 (1H, д, J=7,1Гц)
1-47 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,20 (6H, т, J=7,1Гц), 3,49 (2H, с), 3,81 (3H, с), 4,19 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,81 (2H, с), 6,87-7,56 (17H, м), 7,86 (1H, д, J=7,6Гц)
1-48сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,12 (6H, т, J=7,2Гц), 2,49-2,58 (2H, м), 3,30(4H, д кв, J=5,6, 7,2Гц), 3,54 (2H, с), 4,07-4,15 (2H, м), 6,94 (1H, ушир.с), 7,11-7,18 (4H, м), 7,22-7,37 (5H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 7,48-7,63 (6H, м), 7,65-7,71 (2H,м), 7,80 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)
1-49 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,87 (6H, т, J=7,2Гц), 1,51 (4H, т кв, J=7,2, 7,2Гц), 2,50-2,59 (2H, м), 3,18-3,27 (4H, м), 3,54 (2H, с), 4,07-4,15 (2H, м), 6,95 (1H, ушир.с), 7,12-7,18 (4H, м), 7,23-7,36 (5H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 7,48-7,63 (6H, м), 7,65-7,71 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)
1-50сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,05 (6H, т, J=7,1Гц), 3,17-3,28 (4H, м), 3,51 (2H, с), 4,82 (2H, с), 6,87 (1H, ушир.с), 6,97-7,22 (8H, м), 7,27-7,35 (3H, м), 7,39-7,59 (8H, м), 7,90 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)

Таблица 11
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-51сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,03 (6H, т, J=7,1Гц), 3,16-3,28 (4H, м), 3,56 (2H, с), 4,82 (2H, с), 6,88-6,94 (1H, м), 7,02-7,34 (13H, м), 7,39-7,49 (3H, м), 7,51-7,59 (2H, м), 8,34 (1H, дд, J=1,9, 7,9Гц), 9,63 (1H, ушир.с)
1-52сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,05 (3H, т, J=7,2Гц), 1,07 (6H, т, J=7,2Гц), 1,54-1,68 (2H, м), 1,92-2,05 (2H, м), 3,19-3,31 (4H, м), 3,58 (2H, с), 4,23 (2H, кв, J=6,4Гц), 4,85 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=8,3Гц), 7,06-7,38 (10H, м), 7,44-7,53 (1H, м), 7,57-7,65 (2H, м), 8,30(1H, дд, J=1,9, 7,9Гц), 10,08 (1H, ушир.с)
1-53сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=7,1Гц), 3,53 (2H, с), 4,23 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,84 (2H, с), 6,95 (1H, ушир.с), 7,10 (2H, д, J=8,3Гц), 7,17 (2H, д, J=8,3Гц), 7,32 (5H, ушир.с), 7,41-7,87 (8H, м)
1-54 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,19 (6H, т, J=7,1Гц), 3,50 (2H, с), 4,16 (2H, кв. J=7,1Гц), 4,17 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,80 (2H, с), 6,89-7,90 (17H, м)
1-55 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,05 (6H, т, J=7,2Гц), 3,19-3,31 (4H, м), 3,54(2H, с), 4,86 (2H, с), 6,90 (1H, д, J=8,3Гц), 7,02-7,11 (3H, м), 7,16-7,23 (2H, м), 7,25-7,36 (4H, м), 7,41 (1H, дд, J=1,2, 7,5Гц), 7,48-7,61 (3H, м), 7,62-7,71 (3H, м), 8,21 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)

Таблица 12
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-56сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 3,51 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 6,99-7,57 (16H, м), 7,84 (1H, д, J=7,2Гц)
1-57 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=7,2Гц), 3,57 (2H, с), 4,22 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,85 (2H, с), 7,19-8,08 (19H, м)
1-58сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,94 (6H, д, J=6,8Гц), 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 3,40 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 4,99 (1H, м), 6,16 (1H, ушир.с), 6,78 (2H, д, J=8,6Гц), 7,08 (1H, дд, J=8,6, 1,5Гц), 7,20-7,74 (13H, м)
1-59сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,89 (4H, м), 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 1,28-1,78 (6H, м), 3,40 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,62 (1H, м), 4,82 (2H, с), 6,15 (1H, ушир.с), 6,75 (2H, м), 7,06-7,74 (14H, м)
1-60 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=6,9Гц), 1,28 (6H, д, J=6,9Гц), 3,40 (1H, септ, J=6,9Гц), 3,56 (2H, с), 4,22 (4H, кв, J=6,9Гц), 4,84 (2H, с), 7,12-7,61 (14H, м)

Таблица 13
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-61сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 3,53 (2H, с), 4,22 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,23 (2H, с), 4,83 (2H, с), 6,98-7,61 (19H, м)
1-62 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,86 (6H, т, J=7,3Гц), 1,50-1,69 (4H,м), 3,50 (2H, с), 4,10 (4H, т, J=6,6Гц), 4,83 (2H, с), 6,93 (1H, ушир.с), 7,08 (2H, д, J=8,6Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6Гц), 7,29 (5H, ушир.с), 7,40-7,83 (8H, м)
1-63 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,84 (12H, д, J=6,6Гц), 1,80-1,97 (2H, м), 3,50 (2H, с), 3,92 (4H, д, J=6,6Гц), 4,84 (2H, с), 6,93 (1H, ушир.с), 7,08 (2H, д, J=5,5Гц), 7,13 (2H, д, J=5,5Гц), 7,29(5H, ушир.с), 7,40-7,84 (8H, м)
1-64 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 3,57 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,84 (2H, с), 7,21 (2H, д, J=8,5Гц), 7,23-7,60 (8H, м), 7,57 (2H, д, J=8,5Гц), 8,09 (1H, дд, J=7,8, 1,8Гц), 8,26 (1H, ушир.с)
1-65 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,84 (3H, т, J=7,3Гц), 1,23 (6H, т, J=7,1Гц), 1,23-1,46 (2H, м), 1,50-1,69 (2H,м), 3,55 (2H, с), 4,23 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,25 (2H, кв, J=6,7Гц), 4,84 (2H, с), 7,19 (2H, д, J=8,4Гц), 7,21-7,37 (5H, м), 7,44-7,64 (3H, м), 7,56 (2H, д, J=8,4Гц), 7,64 (1H, ушир.с), 7,95 (1H, д, J=7,6Гц)

Таблица 14
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-66сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,84 (12Н, д, J=6,8Гц), 1,63-1,79 (2Н, м), 2,97-3,15 (4H, м), 3,52 (2H, с), 4,86 (2H, с), 6,94 (1H, ушир.с), 7,01-7,08 (2H, м), 7,10-7,25 (6H, м), 7,27-7,36 (3H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,48-7,63 (4H, м), 7,64-7,72 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,5, 8,0Гц)
1-67 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,87 (12H, д, J=6,8Гц), 1,27-1,38 (4H, м), 1,46-1,61 (2H, м), 3,18-3,28 (4H, м), 3,52 (2H, с), 4,84 (2H, с), 6,94 (1H, ушир.с), 7,01-7,22 (8H, м), 7,27-7,35 (3H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,49-7,63 (4H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)
1-68 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,07 (3H, т, J=7,2Гц), 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 3,40 (2H, с), 3,72 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 6,14 (2H, д, J=8,3Гц), 6,74 (2H, д, J=8,3Гц), 7,07 (1H, дд, J=9,1, 1,5Гц), 7,23-7,61 (12H, м)
1-69сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,09 (6H, т, J=7,1Гц), 1,26-1,50 (6H, м), 1,81 (4H, м), 2,99 (1H, м), 3,26 (4H, д кв, J=1,1, 7,1Гц), 3,59 (2H, с), 4,85 (2H, с), 7,10-7,42 (14H, м), 7,56 (2H, д, J=8,3Гц)
1-70 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,05 (6H, т, J=7,2Гц), 3,18-3,30 (4H, м), 3,53 (2H, с), 4,83 (2H, с), 6,93 (1H, ушир.с), 7,02-7,23 (8H, м), 7,27-7,36 (3H, м), 7,37-7,45 (5H, м), 7,45-7,59 (2H, м), 7,80(1H, дд, J=1,1, 7,5Гц)

Таблица 15
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-71сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,05( 6H, т, J=7,2Гц), 3,18-3,30 (4H, м), 3,54 (2H, с), 4,84 (2H, с), 7,02-7,14 (5H, м), 7,17-7,35 (8H, м), 7,37-7,62 (5H, м), 7,74 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)
1-72сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 126,4-127,8
0,85 (6H, т, J=7,5Гц), 1,44 (4H, т кв, J=7,5, 7,5Гц), 1,68 (3H, с), 3,12-3,22 (4H, м), 3,49 (2H, с), 4,85 (2H, с), 6,77 (1H, ушир.с), 6,87-6,92 (1H, м), 6,94-7,01 (1H, м), 7,11-7,25 (4H, м), 7,27-7,36 (3H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,50-7,73 (6H, м), 7,75-7,85 (2H, м)
1-73сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,29 (6H, с), 3,36-3,48 (8H, м), 3,53 (2H, с), 4,85 (2H, с), 6,97 (1H, ушир.с), 7,04-7,18 (4H, м), 7,19-7,40 (8H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,49-7,64 (4H, м), 7,66-7,73 (2H, м), 7,77-7,84 (1H, м)
1-74 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 2,78 (3H, с), 3,52 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 7,11 (2H, д, J=8,5Гц), 7,19 (2H, д, J=8,5Гц), 7,20-7,35 (6H, м), 7,77 (2H, д, J=8,3Гц), 7,86 (2H, д, J=8,3Гц)
1-75сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,06 (6H, т, J=7,3Гц), 2,78 (3H, с), 3,20-3,29 (4H, м), 3,55 (2H, с), 4,84 (2H, с), 6,98-7,34 (12H, м), 7,77 (2H, д, J=8,3Гц), 7,86 (2H, д, J=8,3Гц)

Таблица 16
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-76сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,06 (6H, т, J=7,3Гц), 3,19-3,28 (4H, м), 3,54 (2H, с), 4,83 (2H, с), 6,99-7,48 (13H, м), 7,71 (2H, д, J=8,2Гц), 7,86 (2H, д, J=8,2Гц), 8,05-8,13 (1H, м), 8,75-8,84 (1H, м)
1-77 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,06 (6H, т, J=7,2Гц), 1,64 (3H, с), 3,12-3,33 (4H, м), 3,51 (2H, с), 4,84 (2H, с), 6,84 (1H, ушир.с), 6,91 (1H, ушир.с), 6,98-7,98 (12H, м), 8,16 (1H, д, J=8,1Гц), 8,84 (1H, д, J=4,4Гц)
1-78 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,92 (3H, т, J=7,5Гц), 1,20 (6H, т, J=7,1Гц), 1,94 (2H, кв, J=7,5Гц), 3,50 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 6,79-7,83 (17H, м)
1-79сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,96 (6H, д, J=6,6Гц), 1,05 (6H, т, J=7,1Гц), 2,15 (1H, септ., J=6,6Гц), 3,19-3,29 (4H, м), 3,54 (2H, с), 4,83 (2H, с), 6,81-7,84 (19H, м)
1-80сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 91,5-94,8
0,96 (6H, д, J=6,8Гц), 1,20 (6H, т, J=7,1Гц), 2,16 (1H, септ., J=6,8Гц), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 6,79-7,82 (17H, м)

Таблица 17
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
1-81сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 147-158
0,95 (3H, т, J=7,7Гц), 1,13 (6H, т, J=7,2Гц), 1,99 (2H, кв, J=7,7Гц), 2,54 (2H, т, J=7,9Гц), 3,20-3,38 (4H, м), 3,53 (2H, с), 4,11 (2H, т, J=7,9Гц), 6,79-7,84 (19H, м)
1-82сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,72 (6H, д, J=6,6Гц), 1,06 (6H, т, J=7,2Гц), 1,26-1,44 (1H, м), 1,89 (2H, д, J=7,3Гц), 3,20-3,27 (4H, м), 3,52(2H, с), 4,83 (2H, с), 6,82-7,88 (19H, м)
1-83сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 80-86
0,71 (6H, д, J=6,5Гц), 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 1,26-1,43 (1H, м), 1,88 (2H, д, J=7,3Гц), 3,49 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 6,79-7,87 (17H,м)
1-84 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 3,48 (2H, с), 4,22 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,83 (2H, с), 7,08 (1H, д, J=8,7Гц), 7,12 (1H, с), 7,25-7,67 (13H, м), 7,84 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц), 8,37 (1H, д, J=8,7Гц)
1-85 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 3,48 (2H, с), 4,22 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 7,13 (1H, д, J=7,9Гц), 7,28-7,67 (14H, м), 7,82 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц), 8,35 (1H, д, J=8,7Гц)

Пример 2

2,2-Бисэтилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты

а) 5-Хлор-N,N-диметил-2-нитробензамид

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Хлорангидрид кислоты, полученный из 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (5,0 г), аналогично способу примера 1d), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 1е), получая указанное в заголовке соединение (5,5 г).

b) трет-Бутиловый эфир метиловый эфир 2-(3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)малоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Гидрид натрия (350 мг) растворяли в диметилформамиде (10 мл), и раствор охлаждали до 0°С. После добавления трет-бутилметилмалоната (1,52 г) смесь перемешивали в течение 1 часа и добавляли к ней 5-хлор-N,N-диметил-2-нитробензамид (1,0 г), полученный в примере 2а). Смесь перемешивали при 70°С в течение 4,5 часов и добавляли к ней воду. Полученный раствор концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=1:1, получая указанное в заголовке соединение (1,29 г).

с) Метиловый эфир (3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

трет-Бутиловый эфир метиловый эфир 2-(3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)малоновой кислоты (1,22 г), полученный в примере 2b), растворяли в дихлорметане (10 мл), и раствор охлаждали до 0°С. После добавления трифторуксусной кислоты (10 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и концентрировали с последующей азеотропной отгонкой с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=3:1, получая указанное в заголовке соединение (712 мг).

d) Метиловый эфир (4-амино-3-диметилкарбамоилфенил)уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Метиловый эфир (3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)уксусной кислоты (683 мг), полученный в примере 2с), подвергали реакциям, описанным в примере 1-3d), получая указанное в заголовке соединение (627 мг).

е) {3-Диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусная кислота

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Метиловый эфир (4-амино-3-диметилкарбамоилфенил)уксусной кислоты (627 мг), полученный в примере 2d), подвергали реакциям, аналогичным описанным в примере 1е) и примере 1f), получая указанное в заголовке соединение (1,07 г) (см. таблицу 65).

f) 2,2-Бисэтилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

{3-Диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусную кислоту (517 мг), полученную в примере 2е), подвергали взаимодействию, аналогичному описанному в примере 1g), получая указанное в заголовке соединение (387 мг) (см. таблицу 18).

Примеры 2-2 по 2-119

Соединения примеров 2-2 по 2-119 получали способами, аналогичными описанным в примере 2. Полученные таким образом соединения представлены в таблицах 18-41. Кроме того, соединение примера 2-17е) получали способом, аналогичным способу примера 2е), и полученные таким образом соединения показаны в таблице 65.

Таблица 18
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,07 (6Н, т, J=7,2Гц), 2,85 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,26 (4H, д кв, J=7,2, 7,2Гц), 3,54 (2H, с), 4,84 (2H, с), 7,04-7,68 (17H, м), 8,37 (1H, д, J=8,3Гц), 9,16 (1H, ушир.с)
2-2 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,86 (6H, т, J=7,2Гц), 1,46 (4H, т кв, J=7,2, 7,2Гц), 2,85 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,19 (4H, дт, J=7,2, 7,2Гц), 3,54 (2H, с), 4,85 (2H, с), 7,03-7,68 (17H, м), 8,37 (1H, д, J=8,7Гц), 9,17 (1H, ушир.с)
2-3сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,07 (6H, т, J=7,1Гц), 2,83 (3H, д, J=4,5 Гц), 3,24 (4H д кв, J=7,1, 7,1Гц), 3,59 (2H, с), 4,80 (2H, с), 7,10-7,76 (18H, м), 8,53 (1H, д, J=8,3Гц), 11,55 (1H, ушир.с)
2-4сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 128-129
1,12 (6H, т, J=7,3Гц), 2,53 (2H, т, J=7,7Гц), 2,86 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,20-3,40 (4H, м), 3,54 (2H, с), 4,12 (2H, т, J=7,7Гц), 7,09 (1H, ушир.с), 7,17-7,75 (14H, м), 8,36 (1H, д, J=8,4Гц), 9,24 (1H, ушир.с)
2-5 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 114-116
1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,81 (3H, ушир.с), 2,92 (3H,ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 6,99 (1H, ушир.с), 7,17-7,71 (14H, м), 8,33 (1H, д, J=8,5Гц), 9,14 (1H, ушир.с)

Таблица 19
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-6сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,98 (6H, т, J=7,3Гц), 3,12 (4H, д кв, J=7,3, 7,3Гц), 3,58 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=5,9Гц), 4,79 (2H, с), 7,01-7,59 (16H, м), 7,72 (1H, дд, J=7,0, 1,8Гц), 8,23 (1H, м), 8,51 (1H, д, J=8,5Гц), 11,49 (1H, ушир.с)
2-7сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,07 (6H, т, J=7,3Гц), 1,66 (2H, м), 2,28 (2H, м), 2,87 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,24 (4H, д кв, J=7,3, 7,3Гц), 3,57 (2H, с), 4,11 (2H, т, J=6,9Гц), 7,13-7,66 (17H, м), 8,36 (1H, д, J=8,4Гц), 9,08 (1H, ушир.с)
2-8сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,08 (6H, т, J=7,2Гц), 0,98-1,21 (6H, ушир.д), 3,26 (4H, д кв, J=7,2, 7,2Гц), 3,12-3,51 (4H, ушир.д), 3,56 (2H, с), 4,84 (2H, с), 7,06-7,63 (17H, м), 8,21 (1H, д, J=8,7Гц), 8,88 (1H, с)
2-9 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 108-117
1,07 (6H, т, J=7,1Гц), 0,93-1,59 (6H, ушир.д), 3,26 (4H, д кв, J=7,2, 7,2Гц), 3,56 (2H, с), 3,41-3,95 (2H, ушир.д), 4,84 (2H, с), 7,01-7,62 (17H, м), 8,08 (1H, д, J=8,3Гц), 8,70 (1H, ушир.с)
2-10сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 0,95-1,27 (6H, ушир.д), 3,08-3,49 (4H, ушир.д), 3,52 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с),7,06 (1H, д, J=1,9Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,7, 1,9Гц), 7,31-7,63 (13H, м), 8,19 (1H, д, J=8,7Гц), 8,90 (1H, ушир.с)

Таблица 20
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-11сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 1,00-1,52 (12H, ушир.д), 3,52 (2H, с), 3,49-3,92 (2H, ушир.д), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=1,9Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,4, 1,9Гц), 7,31-7,64 (13H, м), 8,06 (1H, д, J=8,4Гц), 8,72 (1H, ушир.с)
2-12 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,01-1,21 (6H, м), 1,07 (6H, т, J=7,3Гц), 2,78 (3H, ушир.с), 3,20-3,31 (4H, м), 3,56 (2H, с), 3,82-4,27 (1H, м), 4,84 (2H, с), 6,99-7,63 (17H, м), 8,19 (1H, д, J=8,4Гц), 8,98 (1H, ушир.с)
2-13 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл.116,5-119,0
0,98-1,27 (3H, ушир.), 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,73-2,96 (3H, ушир.), 3,05-3,49 (2H, ушир.), 3,51 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 7,00-7,08 (1H, м), 7,19 (1H, дд, J=1,9, 8,3Гц), 7,24-7,36 (5H, м), 7,39 (1H,дд, J=1,5, 7,9Гц), 7,43-7,70 (7H, м), 8,28 (1H, д, J=8,6Гц), 8,92-9,18(1H, ушир.)
2-14сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,00-1,23 (3H, ушир.), 1,08 (6H, т, J=7,2Гц), 2,79-2,96 (3H, ушир.), 3,10-3,49 (2H, ушир.), 3,26 (4H, д кв, J=5,2, 7,2Гц), 3,55 (2H, с), 4,84 (2H, с), 7,04 (1H, д, J=1,8Гц), 7,07-7,14 (2H, м), 7,15-7,24 (3H, м), 7,28-7,37 (3H, м), 7,37-7,43 (1H, м), 7,44-7,69 (7H, м), 8,30 (1H, д, J=8,3Гц), 8,88-9,17 (1H, ушир.)
2-15 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,02-1,24 (3H, ушир.), 1,12 (6H, т, J=7,2Гц), 2,47-2,59 (2H, м), 2,80-2,96 (3H, ушир.), 3,10-3,51 (2H, ушир.), 3,30 (4H, д кв, J=5,7, 7,2Гц), 3,55 (2H, с), 4,07-4,18 (2H, м), 7,09 (1H, д, J=1,5Гц), 7,22-7,43 (7H, м), 7,43-7,70 (9H, м), 8,28(1H, д, J=8,3Гц), 8,85-9,14 (1H, ушир.)

Таблица 21
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-16сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,07 (6H, т, J=7,2Гц), 1,32-1,71 (5H, ушир.), 3,10-3,79 (8H, м), 3,54 (2H, с), 4,84 (2H, с), 7,03-7,79 (15H, м), 8,28 (1H, д, J=8,5Гц), 9,04 (1H, ушир.с)
2-17сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,07 (6H, т, J=7,2Гц), 2,02-2,78 (4H, ушир.), 3,21-3,53 (8H, м), 3,54(2H, м), 4,84 (2H, с), 7,03-7,72 (15H, м), 8,34 (1H, д, J=7,2Гц), 9,83 (1H,ушир.с)
2-18сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 106,8-109,4
0,65-1,01 (3H, ушир.), 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 1,43-1,66 (2H, ушир.), 2,75-2,98 (3H, ушир.), 3,05-3,41 (2H, ушир.), 3,51(2H, с), 4,21 (4H,. кв, J=7,2Гц), 4,82 (2H, с), 7,04(1H, ушир.с), 7,19 (1H, дд, J=1,9, 8,6Гц), 7,24-7,35 (5H, м), 7,39 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц), 7,43-7,69 (7H, м), 8,18-8,31 (1H, ушир.), 8,94-9,18 (1H, ушир.)
2-19сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,68-0,99 (3H, ушир.), 1,08 (6H, т, J=7,1Гц), 1,42-1,69 (2H, ушир.), 2,79-2,98 (3H, ушир.), 3,06-3,42(2H, ушир.), 3,26(4H, д кв, J=5,6, 7,1Гц), 3,55 (2H, с), 4,84 (2H, с), 7,04 (1H, д, J=1,8Гц), 7,11 (2H, ушир.т, J=5,6Гц), 7,15-7,24 (3H, м), 7,27-7,36 (3H,м), 7,37-7,43 (1H, м), 7,44-7,69 (7H, м), 8,21-8,35 (1H, ушир.), 8,92-9,18 (1H, ушир.)
2-20сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,67-1,00{3H, ушир.), 1,13(6H, т, J=7,1Гц), 1,43-1,67(2H, ушир.), 2,48-2,59(2H, м), 2,82-2,98(3H, ушир.), 3,06-3,42{2H, ушир.), 3,30(4H, д кв. J=5,6, 7,1Гц), 3,54(2H, с), 4,07-4,17(2H, м), 7,09(1H, д, J=2,2Гц), 7,22-7,42(7H, м), 7,43-7,69(9H, м), 8,20-8,34(1H, ушир.), 8,89-9,14(1H, ушир.)

Таблица 22
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-21сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,04 (3H, т, J=7,2Гц), 2,84 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,16-3,29 (2H, м), 3,50 (2H, с), 3,64 (1H, дд, J=7,7, 6,5Гц), 3,91 (1H, дд, J=10,9, 6,5Гц), 4,64 (1H, дд, J=10,9, 7,7Гц), 5,28-5,38 (1H, м), 7,00-7,71 (15H, м), 8,34 (1H, д, J=8,5Гц), 9,15 (1H, ушир.с)
2-22сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т, пл.130-131
1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 1,73-2,00 (4H, м), 3,22-3,53 (4H,м), 3,51 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 7,15-7,70 (15H, м), 8,33 (1H, д, J=8,9Гц), 9,84 (1H, ушир.с),
2-23сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т, пл. 118-120
1,21(6H, т, J=7,1Гц), 1,35-1,70(6H, ушир), 3,00-3,76(4H, ушир), 3,51 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 7,03 (1H, д, J=2,0Гц), 7,12-7,68 (14H, м), 8,26 (1H, д, J=8,5Гц), 9,06 (1H, ушир.с),
2-24сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,11 (3Н, т, J=7,6Гц), 2,19 (2H, кв, J=7,6Гц), 2,84 (3H, ушир.с), 2,95 3H, ушир.с), 3,54 (2H, с), 4,28 (1H, дд, J=11,3, 4,9Гц), 4,41 (1H, дд, J=11,3, 7,0Гц), 5,25-5,33 (1H, м), 5,87 (1H, д, J=8,3Гц), 7,04-7,71 (15H, м), 8,36 (1H, д, J=8,5Гц), 9,14 (1H, ушир.с)
2-25сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 95-98
1,11 (3H, т, J=7,5Гц), 2,19 (2H, кв, J=7,5Гц), 2,84 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,54 (2H, с), 4,29 (1H, дд, J=11,3, 4,9Гц), 4,41 (1H, дд, J=11,3, 7,0Гц), 5,26-5,33 (1H, м), 5,86 (1H, д, J=7,9Гц), 7,04-7,71 (15H, м), 8,36 (1H, д, J=8,7Гц), 9,14 (1H, ушир.с)

Таблица 23
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-26сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 152-155
2,53 (4H, с), 2,89 (3H, ушир.с), 2,96 (3H, ушир.с), 3,55 (2H, с), 4,66 (1H, дд, J=10,9, 5,3Гц), 5,10 (1H, т, J=10,9Гц), 5,37 (1H, дд, J=10,9, 5,3Гц), 7,07-7,69 (15H,м), 8,35 (1H, д, J=8,7Гц), 9,17 (1H, ушир.с)
2-27сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,19 (3H, т, J=7,2Гц), 2,70-3,01 (6H, ушир.), 3,41 (2H, д кв, J=5,6, 7,2Гц), 3,60 (2H, с), 5,32 (2H, с), 6,18 (1H, ушир.т, J=5,6Гц), 7,04 (1H, д, J=1,9Гц), 7,21-7,29 (1H, м), 7,30-7,56 (7H, м), 7,56-7,66 (4H,м), 7,69 (1H, дд, J=1,5, 7,1Гц), 8,35 (1H, д, J=8,7Гц), 9,09 (1H, ушир.с)
2-28сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,04 (3H, т, J=7,1Гц), 2,70-3,00 (6H, ушир.), 3,22 (2H, д кв, J=5,7, 7,1Гц), 3,53 (2H, с), 3,57(2H, с), 5,13 (2H, с), 5,43-5,54 (1H, ушир.), 7,08 (1H, д, J=1,9Гц), 7,21-7,43 (6H, м), 7,44-7,66 (6H, м), 7,69 (1H, дд, J=1,5, 7,2Гц), 8,34 (1H, д, J=8,6Гц), 9,10 (1H, ушир.с)
2-29сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,26-1,68 (6H, м), 2,61-3,00 (6H, м), 2,93-3,12 (1H, м), 3,58-4,01 (1H, м), 4,28-5,03 (3H, м), 7,09-8,32 (17H, м), 9,14 (1H, ушир.с), 9,40-10,24 (2H, м)
2-30сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,10 (6H, т, J=7,3Гц), 3,06 (6H, ушир.с), 3,21-3,42 (4H, м), 3,61 (2H, с), 4,86 (2H, с), 7,06-7,77 (13H, м), 8,37 (1H, д, J=8,5Гц), 9,21 (1H, ушир.с)

Таблица 24
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-31сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 106-110
1,23 (6H, т, J=7,1Гц), 2,98 (3H, ушир.с) 3,05 (3H, ушир.с), 4,22 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,85 (2H, с), 7,11-7,75 (11H, м), 8,35 (1H, д, J=8,5Гц), 9,21 (1H, ушир.с)
2-32 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,24 (6H, т, J=7,2Гц), 2,61 (2H, т, J=7,1Гц), 2,86 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,46 (2H, с), 4,07 (2H, т, J=7,1Гц), 4,23 (4H, кв, J=7,2Гц), 7,08 (1H, д, J=1,9Гц), 7,23-7,68 (14H, м), 8,36 (1H, д, J=8,6Гц), 9,15 (1H, ушир.с)
2-33сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 125-128
1,22 (6H, т, J=7,2Гц), 2,83 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,51 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,83 (2H, с), 7,00-7,51 (14H, м), 7,68 (1H, дд, J=7,6, 1,5Гц), 8,37 (1H, д, J=8,3Гц), 8,93 (1H, ушир.с)
2-34сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 124-128
1,22 (6H, т, J=7,2Гц), 2,86 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,51 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,83 (2H, с), 7,01 (1H, д, J=2,2Гц), 7,19-7,53 (13H, м), 7,68 (1H, дд, J=7,6, 1,5Гц), 8,40 (1H, д, J=8,3Гц), 9,01 (1H, ушир.с)
2-35 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,96 (3H, с), 2,84 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,54 (2H, с), 4,29 (1H, дд, J=11,6, 5,0Гц), 4,39 (1H, дд, J=11,6, 7,1Гц), 5,23-5,33 (1H, м), 5,90 (1H, д, J=8,1Гц), 6,99-7,71 (15H, м), 8,36 (1H, д, J=8,5Гц), 9,14 (1H, ушир.с)

Таблица 25
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-36сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,92 (3H, т, J=7,4Гц), 1,56-1,68 (2H,м), 2,14 (2H, т, J=7,5Гц), 2,84 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,54 (2H, с), 4,29 (1H, дд, J=11,4, 4,9Гц), 4,40 (1H, дд, J=11,4, 7,1Гц), 5,23-5,33 (1H, м), 5,90 (1H, д, J=8,1Гц), 7,05 (1H, д, J=2,0Гц), 7,15-7,72 (14H, м), 8,36 (1H, д, J=8,5Гц), 9,15(1H, ушир.с)
2-37 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,07 (3H, т, J=7,3Гц), 1,08 (3H, т, J=7,3Гц), 2,97 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,18-3,31 (4H, м), 3,59 (2H, с), 4,87 (2H, д, J=4,1Гц), 6,38 (1H, д, J=8,2Гц), 6,92-7,64 (18H, м), 7,83 (1H, д, J=6,8Гц)
2-38сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,96 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,55 (2H, д, J=2,1Гц), 4,19 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,20 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,82 и 4,89 (2H, каждый д, J=11,2Гц), 6,36 (1H, д, J=8,2Гц), 6,93-7,59 (16H, м), 7,83 (1H, д, J=6,8Гц)
2-39сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 108,8-112,4
2,73-3,00 (6H, ушир.), 3,52 (2H, с), 3,72 (6H, с), 4,82 (2H, с), 7,03 (1H, д, J=1,9Гц), 7,16-7,36 (6H, м), 7,40 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц), 7,45-7,65 (6H, м), 7,69 (1H, дд, J=1,5, 7,2Гц), 8,35 (1H, д, J=8,7Гц), 9,17 (1H, ушир.с)
2-40 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 110-111
1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 1,31-1,60 (6H, м), 1,67-1,82 (2H, м), 2,40-2,57 (1H,,м), 2,88 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,53 (2H, с), 4,14 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,48 (2H, с), 7,09 (1H, д, J=1,8Гц), 7,21-7,72 (9H, м), 8,37 (1H, д, J=8,4Гц), 9,16 (1H, ушир.с),

Таблица 26
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-41сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 108-110
0,95-1,19 (6H, м), 1,21 (6H, т, J=9,5Гц), 1,60-1,80 (4H, м), 2,00-2,18 (1H, м), 2,88 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,52 (2H, с), 4,14 (4H, кв, J=9,5Гц), 4,50 (2H, с), 7,09 (1H, д, J=2,7Гц), 7,19-7,73 (9H, м), 8,38 (1H, д, J=11,3Гц), 9,18 (1H, ушир.с),
2-42сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 121-124
1,22 (6H, т, J=7,2Гц), 2,84 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,51 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,83 (2H, с), 7,01 (1H, д, J=1,9Гц), 7,20 (1H, дд,J=8,7, 1,9Гц), 7,26-7,51 (12H, м), 7,68 (1H, дд, J=7,5, 1,5Гц), 8,40 (1H, д, J=8,7Гц), 9,00 (1H, ушир.с)
2-43 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,57 (3H, с), 2,75 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,82 (2H, с), 7,00 (1H, д, J=1,9Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,6, 1,9Гц), 7,26-7,59 (11H, м), 7,70 (1H, дд, J=7,6, 1,5Гц), 7,95 (1H, д, J=8,3Гц), 8,35 (1H, д, J=8,6Гц), 9,13 (1H, ушир.с)
2-44сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,07 (6H, т, J=7,3Гц), 2,76 (3H, с), 2,86 (3H, с), 3,21-3,30 (4H, м), 3,57 (2H, с), 4,83 (2H, с), 6,82 (1H, д, J=8,3Гц), 6,98-7,45 (16H, м), 8,24 (1H, дд, J=7,8, 1,8Гц), 8,44 (1H, д, J=8,5Гц), 10,4 (1H, ушир.с)
2-45сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 2,75 (3H, с), 2,82 (3H, с), 3,54 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 6,82 (1H, д, J=7,6Гц), 7,05 (1H, д, J=2,0Гц), 7,09-7,46 (13H, м), 8,24 (1H, дд, J=7,8, 1,8Гц), 8,42 (1H, д, J=8,5Гц), 10,4 (1H, ушир.с)

Таблица 27
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-46сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,2Гц), 2,90 (3H, ушир.с), 2,97 (3H, ушир.с), 3,52 (2H, С), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,83 (2H, с), 7,05 (1H, д, J=1,9Гц), 7,20 (1H, дд,J=8,7, 1,9Гц), 7,29-7,73 (13H, м), 8,33 (1H, д, J=8,7Гц), 9,27 (1H, ушир.с)
2-47сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,44 (3H, С), 2,77 (3H, ушир.с), 2,91 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,82 (2H, с), 7,01 (1H, д, J=2,2Гц), 7,19 (1H, дд,J=8,7, 2,2Гц), 7,30-7,59 (12H, м), 8,35 (1H, д, J=8,7Гц), 9,08 (1H, ушир.с)
2-48 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 т.пл. 105-1081,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,44 (3H, С), 2,80 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=2,2Гц), 7,16-7,30 (8H, м), 7,56-7,63 (5H, м), 8,35 (1H, д, J=8,7Гц), 9,14 (1H, ушир.с)
2-49 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,65 (3H, с), 2,86 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,6H2H, с), 4,23-4,30 (2H, м), 4,71-4,79 (1H, м), 4,98 ((1H, д, J=7,1Гц), 7,09 (1H, д, J=1,9Гц), 7,18-7,7K14H, м), 8,37 (1H, д, J=8,7Гц), 9,16 (1H, ушир.с)
2-50сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,19 (3H, т, J=7,1Гц), 2,86 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,52 (2H, с), 3,89 (1H, дд, J=9,1, 6,0Гц), 4,02-4,19 (2H, м), 4,34 (1H, дд, J=10,9, 6,0Гц), 4,58 (1H, дд, J=10,9, 9,1Гц), 7,06 (1H, д, J=2,3Гц), 7,18-7,71 (14H, м), 8,36 (1H, д, J=8,6Гц), 9,17 (1H, ушир.с)

Таблица 28
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-51сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,21-2,46 (2H, м), 2,64-3,49 (9H, м), 3,55-3,58 (2H, м), 4,45-5,29 (2H, м), 6,11-6,19 (1H, м), 7,12-7,70 (15H, м), 8,33-8,38 (1H, м), 9,17 (1H, ушир.с ) Конформер
2-52сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,24 (6H, т, J=7,0Гц), 1,50-1,64 (2H, м), 2,25-2,36 (2H, м), 2,77-3,02 (6H, ушир.), 3,54 (2H, с), 3,99-4,08 (2H, м), 4,16-4,29 (4H, м), 7,10 (1H, д, J=1,9Гц), 7,24-7,43 (7H, м), 7,44-7,57 (2H, м), 7,59-7,64 (4H, м), 7,68 (1H, дд, J=1,5, 7,2Гц), 8,36 (1H, д, J=8,7Гц), 9,16 (1H, с)
2-53сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,0Гц), 2,82 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 3,88 (3H, с), 4,21 (4H, кв. J=7,0Гц), 4,82 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=2,6Гц), 6,99 (1H, дд,J=8,5, 2,6Гц), 7,03 (1H, д, J=1,8Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,5, 1,8Гц), 7,29-7,69 (10H, м), 8,35 (1H, д, J=8,8Гц), 9,17 (1H, ушир.с)
2-54сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,0Гц), 2,81 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,51 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,0Гц), 4,83 (2H, с), 7,04 (1H, д, J=2,2Гц), 7,19 (1H, дд,J=8,4, 2,2Гц), 7,30-7,66 (12H, м), 8,33 (1H, д, J=8,5Гц), 9,29 (1H, ушир.с)
2-55сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 102-105
1,20 (6H, т, J=7,1Гц), 2,11 (3H, с), 2,88 (3H, ушир.с), 3,04 (3H, ушир.с), 3,48 (2H,с), 4,19 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,81 (2H, с), 7,04 (1H, д, J=2,0Гц), 7,12 (1H, дд, J=2,0Гц, J=8,5Гц), 7,24-7,50 (10H, м), 7,60(2H, д, J=8,1Гц), 8,10 (1H, д, J=8,5Гц), 9,06 (1H, ушир.с)

Таблица 29
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-56сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,81 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,52 (2H,с), 4,45-4,60 (4H, м), 4,88 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=2,0Гц), 7,19 (1H, дд, J=2,0Гц, J=8,7Гц), 7,23-7,64 (12H, м), 7,68 (1H, дд, J=2,0Гц, J=8,1Гц), 8,34 (1H, д, J=8,1Гц), 9,10 (1H, ушир.с)
2-57 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 116,5-119,5
1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,95 (3H, ушир.с), 3,01 (3H, ушир.с), 3,52 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 7,10 (1H, с), 7,14-7,63 (12H, м) 7,75 (1Н, д, J=6,6Гц), 8,22 (1H, д, J=8,7Гц), 9,34 (1H, ушир.с)
2-58 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 119-121
1,23 (6H, т, J=7,1Гц), 2,85 (6H, ушир.с), 3,55 (2H, с), 4,22 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 7,03 (1H, д, J=7,6Гц), 7,24-7,74 (13H, м), 8,36 (1H, д, J=12,2Гц), 9,45 (1H, ушир.с)
2-59сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 2,87 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,51 (2H, с), 4,22 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,85 (2H, с), 7,06 (1H, ушир.с), 7,25-7,68 (14H, м), 7,77 (1H, д, J=7,1Гц)
2-60сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 2,86 (3H, ушир.с), 2,95 (3Н, с), 3,50 (2H, с), 4,22 (4Н, кв, J=7,1Гц), 4,85 (2Н, с), 7,00 (1H, д, J=1,5Гц), 7,20-7,66 (13H,м), 7,73 (1Н, дд, J=1,5Гц, 7,1 Гц), 7,97 (1H, ушир.с)

Таблица 30
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-61сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 131-133
1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,88 (3H, ушир.с), 2,97 (3H, ушир.с), 3,52 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,83 (2H, с), 7,07 (1H, д, J=2,2Гц), 7,18-7,72 (13H, м), 8,33 (1H, д, J=8,4Гц), 9,33 (1H, ушир.с)
2-62сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 120-125
1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,87 (3H, ушир.с), 2,96 (3H, ушир.с), 3,52 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 7,07 (1H, д, J=1,8Гц), 7,17-7,72 (13H, м), 8,32 (1H, д, J=8,4Гц), 9,32(1H, ушир.с)
2-63сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,2Гц), 2,83 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,48 (2H, с), 4,23 (4H, кв, J=7,21Гц), 4,94 (2H, с), 6,98 (1H, д, J=1,9Гц), 7,12-7,76 (10H, м), 8,30 (1H, д, J=8,3Гц), 8,38 (1H, дд, J=2,6Гц, J=8,9Гц), 9,08 (1H, ушир.с), 9,22 (1H, д, J=2,6Гц)
2-64 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,83 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,48 (2H, с), 3,49 (1H, ушир.с), 3,71 (1H, ушир.с), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,88 (2H, с), 6,83 (1H, дд, J=3,0Гц, J=8,3Гц), 7,03 (1H, д, J=1,9Гц), 7,11-7,72 (10H, м), 7,83 (1H, д, J=3,1Гц), 8,25 (1H, д, J=8,6Гц), 9,14 (1H, ушир.с)
2-65сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 149-155
1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,83 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,49 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,93 (2H, с), 7,03 (1H, д, J=1,9Гц), 7,13-7,73 (12H, м), 8,33 (1H, д, J=8,6Гц), 8,47 (1H, д, J=3,8Гц), 9,17 (1H, ушир.с)

Таблица 31
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-66сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=7,2Гц), 2,88 (3H, с), 2,97 (3H, с), 3,61 (2H, с), 4,23 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,85 (2H, с), 7,03 (1H, д, J=7,1Гц), 7,23-7,68 (12H, м), 7,74 (1H, дд, J=1,1Гц, J=7,5Гц),7,84 (1H, ушир.с)
2-67сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=7,2Гц), 2,88 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,62 (2H, с), 4,23 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,85 (2H, с), 7,09 (1H, д, J=7,5Гц), 7,24-7,68 (12H, м),7,74-7,80 (2H, м)
2-68сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,2Гц), 2,26 (3H, с), 2,84 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,48 (2H, с), 4,10-4,61 (4H, м), 4,88 (2H, с), 6,99-7,73 (14H, м), 8,43 (1H, д, J=8,3Гц), 9,18 (1H, ушир.с)
2-69 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,32 (3H, С), 2,81 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,51 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,81 (2H, с), 7,01-7,74 (14H, м), 8,36 (1H, д, J=8,3Гц), 9,19 (1H, ушир.с)
2-70 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,33 (3H, с), 2,82 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,51 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,81(2H, с), 7,01-7,74 (14H, м), 8,35 (1H, д, J=8,3Гц), 9,19 (1H, ушир.с)

Таблица 32
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-71сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,24 (6H, т, J=7,2Гц), 2,84 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,44 (2H, с), 4,12-4,35 (4H, м), 4,94 (2H, с), 7,00 (1H, д, J=2,2Гц), 7,05-7,73 (13H, м), 8,31 (1H, д, J=8,3Гц), 9,19 (1H, ушир.с)
2-72 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 122,2-125,0
1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 2,81 (3H, ушир.с), 2,94(3H, ушир.с), 3,51 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,80 (2H, с), 7,03 (1H, д, J=2,2Гц), 7,14-7,64 (12H, м), 7,70 (1H, дд, J=1,6Гц, J=7,2Гц), 8,36 (1H, д, J=8,6Гц), 9,19 (1H, ушир.с)
2-73сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 132,0-134,4
1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,80 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,80 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=2,3Гц), 7,18-7,71 (13H, м), 8,36 (1H, д, J=8,3Гц), 9,18 (1H, ушир.с)
2-74сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,16 (3H, т, J=7,0Гц), 1,18 (3H, т, J=7,2Гц), 2,82 (3H, ушир.с), 2,93 (3H,ушир.с), 3,04 (1H, д, J=16,5Гц), 3,20 (H, д, J=16,5Гц), 3,46 (2H, с), 4,04-4,20 (4H, м), 4,75 (1H, д, J=11,4Гц), 4,82 (1H, д, J=11,4Гц), 6,98 (1H, д, J=2,2Гц), 7,11-7,72 (14H м), 8,34 (1H д, J=8,8Гц), 9,17 (1H, ушир.с)
2-75сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 т.пл. 121,0-124,01,22 (6H, т, J=7,1Гц), 2,84 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,44 (2H, С), 3,74 (3H, с), 4,22 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,81 (2H, с), 6,84-7,71 (14H, м), 8,32 (1H, д, J=8,7Гц), 9,18 (1H, ушир.с)

Таблица 33
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-76сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,82 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,51 (2H, с), 3,77 (3H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,81 (2H, с), 6,83-6,91 (3H, м), 7,04 (1H, д, J=1,9Гц), 7,18-7,71 (10H, м), 8,35 (1H, д, J=8,3Гц), 9,19 (1H, ушир.с)
2-77сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,80 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,51 (2H, с), 3,79 (3H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,80 (2H, с), 6,84 (2H, дт, J=8,6Гц, J=3,4Гц), 7,03 (1H, д, J=1,9Гц),7,19-7,71 (11H, м), 8,36(1H, д, J=8,7Гц), 9,18 (1H, ушир.с)
2-78 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 т.пл. 118-1191,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,82 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,52 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,83 (2H, с), 7,05 (1H, с), 7,19-7,30 (6H, м), 7,61-7,84 (7H, м), 8,34 (1H, д, J=8,3Гц), 9,40 (1H, ушир.с)
2-79сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 т.пл. 135-1381,20 (6H, т, J=7,2Гц), 2,86 (3H, ушир.с), 3,06 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,82 (2H, с), 7,06 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=2,1, 8,3Гц), 7,28-7,63 (12H, м), 8,14 (1H, д, J=8,3Гц), 9,25 (1H, ушир.с)
2-80 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 т.пл. 128-1301,21 (6H, т, J=7,0Гц), 2,83 (3H, ушир.с), 3,00 (3H, ушир.с), 3,51 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,0Гц), 4,82 (2H, с), 7,05 (1H, д, J=2,2Гц), 7,19 (1H, дд, J=2,2, 8,4Гц), 7,25-7,65 (12H, м), 8,27 (1H, д, J=8,4Гц), 9,28 (1H, ушир.с)

Таблица 34
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-81сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,24 (6H, т, J=7,2Гц), 2,44 (3H, с), 2,61 (3H, т, J=7,1Гц), 2,86 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,46 (2H, с), 4,07 (2H, т, J=7,1Гц), 4,23 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,82 (2H, с), 7,07-7,63 (14H, м), 8,37 (1H, д, J=8,7Гц), 9,12 (1H, ушир.с)
2-82 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 1,45 (3H, т, J=7,2Гц), 2,81 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=2,6Гц), 6,97 (1H, дд, J=2,6, 8,7Гц), 7,03 (1H, д, J=1,9Гц), 7,18 (1H, дд, J=1,9, 8,7Гц), 7,28-7,30 (5H, м), 7,56-7,67 (5H, м), 8,36(1H, д, J=8,7Гц), 9,17 (1H, ушир.с)
2-83сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 1,28 (6H, д, J=6,0Гц), 2,81 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,64 (1H, септ, J=6,0Гц), 4,82 (2H, с), 6,85 (1H, д, J=2,2Гц), 6,96 (1H, дд, 3=2,6, 8,7Гц), 7,03 (1H, д, J=2,2Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,7, 1,9Гц), 7,28-7,30 (5H, м), 7,56-7,66 (5H, м), 8,36 (1H, д, J=8,3Гц), 9,16(1H, ушир.с)
2-84сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,24 (6H, т, J=7,2Гц), 2,61 (2H, т, J=7,1Гц), 2,89 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,47 (2H, с), 4,08 (2H, т, J=7,1Гц), 4,24 (4H, кв, J=7,2Гц), 7,11-7,39 (7H, м), 7,61-7,83 (7H, м), 8,34 (1H, д, J=8,7Гц), 9,36 (1H, ушир.с)
2-85сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 107-109
1,20 (6H, т, J=7,2Гц), 2,81 (3H, ушир.с), 3,02 (3H, ушир.с), 3,49 (2H, с), 3,78 (3H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,81 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=1,9Гц), 7,07 (1H, д, J=8,3Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,3, 8,7Гц), 7,24-7,30 (6H, м), 7,41-7,60 (5H, м), 8,22 (1H, д, J=8,7Гц), 9,05 (1H, ушир.с)

Таблица 35
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-86сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 125-129
1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,48 (3H, с), 2,69 (3H, ушир.с), 2,91 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,82 (2H, с), 6,99 (1H, д, J=2,2Гц), 7,20 (1H, дд, J=1,5, 8,3Гц), 7,28-7,41 (8H, м), 7,57-7,64 (4H, м), 8,18 (1H, д, J=8,6Гц), 8,81 (1H, ушир.с)
2-87сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=7,2Гц), 3,00 (3H, ушир.с), 3,03 (3H, ушир.с), 3,58(2H, с), 4,22 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,85 (2H, с), 7,18 (1H, д, J=1,9Гц), 7,28-7,33 (6H, м), 7,79 (1H, д, J=7,9Гц), 7,92 (1H, д, J=7,9Гц), 7,99 (1H, с), 8,35 (1H, д, J=8,3Гц), 9,46 (1H, с)
2-88сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т, пл. 129-131
1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,33 (3H, с), 2,76 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,21 (4H, кв. J=7,2Гц), 4,82 (2H, с), 6,99 (1H, д, J=1,2Гц), 7,14-7,51 (13H, м), 7,65 (1H, д, J=7,6Гц), 8,34 (1H, д, J=8,6Гц), 8,78 (1H, ушир.с)
2-89сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 81-82
1,24 (6H, т, J=7,2) 1,29 (3H, т, J=7,6Гц),

2,92 (2H, кв, J=7,6Гц),

3,03 (6H, ушир.с),

3,57 (2H, с) 4,23 (4H, кв, 7,2Гц), 4,85 (2H, с),

7,18 1Н, д, 2,3Гц),

7,27-7,33 (6H, м)

7,51-7,60 (3H, м),

8,40 (1H, д, 8,2Гц),

9,51 (1H, ушир.с)
2-90 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 110-112
1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 1,22 (3H, т, J=6,9Гц), 2,64 (H, кв, J=6,9Гц), 2,75 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 6,99 (1H, д, J=1,8Гц), 7,17-7,66 (14H, м), 8,30 (1H, д, J=8,3Гц), 8,76(1H, ушир.с)

Таблица 36
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-91сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,13 (3H, с), 2,71 (3H, ушир.с), 2,89 (3H, ушир.с), 3,49 (2H, с), 4,20 (4H, кв. J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 5,10 (1H, с), 5,43 (1H, с), 6,98 (1H, д, J=2,2Гц), 7,19 (1H, дд, J=1,9, 8,3Гц), 7,28-7,53 (12H, м), 7,67 (1H, д, J=7,6Гц), 8,39 (1H, д, J=8,6Гц), 8,87 (1H, ушир.с)
2-92сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 107-110
1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,76 (3H, ушир.с), 2,89 (1H, септ, J=7,1Гц), 2,94 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,21 (4H, кв. J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 7,01(1H, д, J=1,9Гц), 7,14-7,51 (13Н, м), 7,62 (1H, д, J=6,4Гц), 8,21 (1H, д, J=8,3Гц), 8,70 (1H, ушир.с)
2-93сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=7,2Гц), 2,12 (3H, с), 2,99 (3H, ушир.с), 3,04 (3H, ушир.с), 3,56(2H, с), 4,23 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,85 (2H, с), 5,15 (1H, с), 5,23(1H, с), 7,15 (1H, д, J=1,8Гц), 7,25-7,31 (6H, м), 7,55 (1H, с), 7,61 (1H, д, J=7,9Гц), 7,73 (1H, д, J=7,9Гц), 8,36 (1H, д, J=8,3Гц), 9,35 (1H, м)
2-94сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,24 (6H, т, J=7,2Гц), 1,29 (6H, т, J=6,8Гц), 3,03 (6H, ушир.с), 3,44 (1H, септ, J=6,8Гц), 3,57 (2H, с), 4,23 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,85 (2H, с), 7,18 (1H, д, J=1,9Гц), 7,26-7,33 (6H, м), 7,52 (2H, с), 7,63 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=8,3Гц), 9,44 (1H, ушир.с)
2-95 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=7,1Гц), 3,01 (3H, ушир.с), 3,10 (3H, ушир.с), 3,57 (2H, с), 4,23 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,85 (2H, с), 6,91-6,96 (1H, м), 7,20-7,41 (12H, м), 7,46 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=7,7Гц), 8,29 (1H, д, J=8,3Гц), 9,78 (1H, с), 10,17(1H, ушир.с)

Таблица 37
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-96сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,75 (3H, ушир.с), 3,02 (3H, ушир.с), 3,55 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,84 (2H, С),6,92 (1H, д, J=8,3Гц), 7,15-7,68 (14H, м), 8,07 (1H, дд, J=1,3, 7,7Гц)
2-97 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 2,83 (3H, ушир.с), 2,86 (3H, ушир.с), 3,53 (2H, с), 4,21 (4H, кв,, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 6,85 (1H, д, J=7,7Гц), 7,07 (1H, д, J=2,0Гц), 7,20-7,52 (12H, м), 8,25 (1H, дд, J=1,8, 7,9Гц), 8,41 (1H, д, J=8,5Гц), 10,48 (1H, ушир.с)
2-98 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,65 (6H, т, J=7,4Гц), 1,69 (4H, кв, J=7,4Гц), 2,81 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,30 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=1,8Гц), 7,18-7,62 (13H, м), 7,70 (1H, д, J=7,3Гц), 8,35 (1H, д, J=8,5Гц), 9,15 (1H, ушир.с)
2-99сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,87 (6H, ушир.с), 3,53 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 6,92 (1H, д, J=7,6Гц), 7,08 (1H, д, J=2,1Гц), 7,20-7,48 (10H, м), 7,63 (2H, д, J=8,7Гц), 8,23 (1H, дд, J=1,7, 7,9Гц), 8,35 (1H, д, J=8,5Гц), 10,38 (1H, ушир.с)
2-100 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,85-0,93 (4H, м), 2,78 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,52 (2H, с), 4,16 (2H, с), 7,04 (1H, д, J=2,1Гц), 7,17-7,61 (13H, м), 7,70 (1H, дд, J=1,5, 7,2Гц), 8,35 (1H, д, J=9,0Гц), 9,15 (1H, ушир.с)

Таблица 38
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-101сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,79 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,45 (2H, с), 4,31 (1H, т, J=7,6Гц), 4,62 (2H, д, J=7,6Гц), 6,96 (1H, д, J=2,0Гц), 7,15-7,69 (19H, м), 8,30 (1H, д, J=8,5Гц), 9,15 (1H, ушир.с)
2-102 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл.. 103,0-109,0
1,62-1,76 (4H, м), 1,82-1,99 (4H, м), 2,78 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,44 (2H, с), 4,08 (2H, с), 6,97 (1H, д, J=2,0Гц), 7,09-7,26 (6H, м), 7,35-7,72 (8H, м), 8,34 (1H, д, J=8,5Гц), 9,15 (1H, ушир.с)
2-103 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,40 (1H, т, J=5,7Гц), 2,42 (1H, (2H, т, J=6,3Гц), 3,53 (2H, с), 2,80 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,82 (2H, дд, J=6,3, 11,4Гц), 3,96 (2H, дд, J=5,7, 11,4Гц), 4,58 (2H, с), 7,01 (1H, д, J=1,8Гц), 7,14-7,71 (14H, м), 8,29 (1H, д, J=8,4Гц), 9,05 (1H, ушир.с)
2-104сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,98 (6H, с), 2,83 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,49 (2H, с), 4,40 (4H, с), 4,44 (2H, с), 7,00 (1H, д, J=2,2Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,2, 8,4Гц), 7,22-7,65 (12H, м), 7,70 (1H, дд, J=1,9, 7,0Гц), 8,32 (1H, д, J=8,4Гц), 9,13 (1H, ушир.с)
2-105 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 98,8-103,3
1,23 (6H, т, J=7,1Гц), 2,83 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,51 (2H, С), 4,22 (4H, кв,, J=7,1Гц),4,82 (2H, с), 6,94-7,04 (3H, м), 7,16-7,71 (10H, м), 8,34 (1H, д, J=8,5Гц), 9,17 (1H, ушир.с)

Таблица 39
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-106сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 т.пл..116,1-121,61,22 (6H, т, J=7,1Гц), 2,81 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,79 (2H, С), 7,01-7,04 (2H, м), 7,25-7,71 (11H, м), 8,35 (1H, д, J=8,5Гц), 9,17 (1H, ушир.с)
2-107сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,25 (6H, т, J=7,1Гц), 2,75 (3H, ушир.с), 2,92 (3H, ушир.с), 3,78 (2H, с), 4,22 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,85 (2H, С), 6,98 (1H, с), 7,28-7,72 (13H, м), 8,71 (1H, с), 9,52 (1H, ушир.с)
2-108 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,2Гц), 2,13 (3H, с), 2,85 (3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,50 (2H, с), 4,16-4,26 (4H, м), 4,80 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=5,1Гц), 7,05 (1H, д, J=2,2Гц), 7,15 (1H, д, J=5,2Гц), 7,16-7,64 (8H, м), 7,69 (1H, дд, J=1,5, 7,3Гц), 8,33 (1H, д, J=8,5Гц), 9,16 (1H, ушир.с)
2-109сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 104,6-108,3
1,22 (6H, т, J=7,2Гц), 2,44 (3H, с), 2,84 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,52 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,78 (2H, с), 6,58 (1H, дд, J=1,2, 3,5Гц), 6,76(1H, д,

J=3,5Гц), 7,04 (1H, д, J=2,0Гц), 7,20 (1H, дд, J=2,1, 8,6Гц), 7,37-7,62 (7H, м), 7,68 (1H, дд, J=1,4, 7,6Гц), 8,33 (1H, д, J=8,4Гц), 9,17 (1H, ушир.с)
2-110 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 121,5-124,7
1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 2,85 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,46 (2H, с), 4,23 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,97 (2H, с), 7,00 (1H, д, J=2,2Гц), 7,13-7,16 (1H, м), 7,36 (1H, д, J=3,3Гц), 7,38-7,71 (8H, м), 7,75 (1H, д, J=3,3Гц), 8,31 (1H, д, J=8,5Гц), 9,16 (1H, ушир.с)

Таблица 40
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-111сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 96-98
0,97(6Н, д, J=7,2Гц), 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,45 (1H, септ, J=7,2Гц), 2,88 (3H, ушир.с), 2,94 (2H, ушир.с), 3,52 (2H, с), 4,15 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,50 (2H, с), 7,09 (1H, д, J=2,3Гц), 7,20-7,72 (9H, м), 8,34 (1H, д, J=8,3Гц), 9,15 (1H, ушир.с)
2-112сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 100-104,5
0,90(3H, т, J=7,2Гц), 0,92 (3H, т, J=6,5Гц), 0,95-1,10 (1H, м), 1,21 (3H, т, J=7,2Гц), 1,48-1,62 (1H, м), 2,05-2,16 (1H, м), 2,88 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,52 (2H, с), 4,14 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,51 (2H, с), 7,09 (1H, д, J=1,9Гц), 7,21-7,72 (9H, м), 8,36 (1H, д, J=8,3Гц), 9,16 (1H, ушир.с)
2-113сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 106-109,5
0,83 (6H, д, J=6,4Гц), 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 1,51-1,65 (1H, м), 1,88 (2H, д, J=6,4Гц), 2,88 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,53 (2H, с), 4,15 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,52 (2H, с), 7,08 (1H, д, J-2,3Гц), 7,22-7,71 (9H, м), 8,37 (1H, д, J=8,3Гц), 9,16 (1H, ушир.с)
2-114сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 98-99,5
0,88 (3H, т, J=7,2Гц), 1,09-1,31 (2H, м), 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 1,79-1,93 (2H, м), 2,89 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,53 (2H, с), 4,15 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,49(2H, с), 7,09 (1H, ушир.с), 7,21-7,74 (9H, м), 8,37 (1H, д, J=8,3Гц), 9,15 (1H, ушир.с)
2-115сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 86,5-90,0
0,83 (3H, т, J=7,5Гц), 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 1,96 (2H, кв, J=7,5Гц), 2,88 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,53 (2H, с), 4,16 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,50 (2H, с), 7,08 (1H, д, J=1,9Гц), 7,21-7,74 (9H, м), 8,36 (1H, д, J=8,7Гц), 9,15 (1H, ушир.с)

Таблица 41
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2-116сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 97,5-98,0
0,86 (3H, т, J=7,2Гц), 1,06-1,36 (4H, м), 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 1,84-1,94 (2H, м), 2,88 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,53 (2H, с), 4,15 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,49 (2H, с), 7,08(1H, д, J=2,3Гц), 7,21-7,71 (9H, м), 8,37 (1H, д, J=8,6Гц), 9,16(1H, ушир.с)
2-117сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 76,9-82,0
1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 2,67 (2H, д, J=7,4Гц), 2,87(3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,54 (2H, с), 4,10-4,20 (4H, м), 4,47(2H, с), 5,00-5,10 (2H, м), 5,56-5,67 (1H, м), 7,09 (1H, д, J=2,1Гц), 7,24 (1H, д, J=2,0Гц), 7,38-7,68 (7H, м), 7,70 (1H, д, J=1,4Гц), 8,37 (1H, д, J=8,4Гц), 9,14 (1H, ушир.с)
2-118сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,25 (9H, т, J=7,2Гц), 2,89 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,56 (2H, с), 4,23 (6H, кв, J=7,2Гц), 4,70 (2H, с), 7,11 (1H, д, J=1,8Гц), 7,24 (1H, д, J=2,2Гц), 7,28-7,70 (8H, м), 8,36 (1H, д, J=8,8Гц), 9,16 (1H, ушир.с)
2-119сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 72,3-78,6
0,87 (3H, т, J=7,2Гц), 0,92 (3H, т, J=6,8Гц), 1,00-1,16 (2H, м), 1,20 (6H, т, J=7,1Гц), 1,38-1,53 (2H, м), 2,18-2,23 (1H, м), 2,88 (3H, ушир.с), 2,95 (3H, ушир.с), 3,52 (2H, с), 4,08-4,18 (4H, м), 4,50 (2H, д, J=2,1Гц), 7,08 (1H, д, J=1,9Гц), 7,22-7,69 (9H, м), 8,35 (1H, д, J=8,6Гц), 9,15 (1H, ушир.с)

Пример 3

Диэтиловый эфир 2-(2-{3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты

а) Метиловый эфир 3-этокси-4-нитробензойной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 1,20 г) в диметилформамиде (50 мл) добавляли метиловый эфир 3-гидрокси-4-нитробензойной кислоты (4,93 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления иодистого этила (4,4 г) раствор перемешивали при 60°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая твердое вещество, которое промывали смесью этилацетат-гексан, получая метиловый эфир 3-этокси-4-нитробензойной кислоты (3,30 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

b) Хлорангидрид 3-этокси-4-нитробензойной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Хлорангидрид 3-этокси-4-нитробензойной кислоты получали способом, аналогичным описанному в примере 1f) и примере 1d), из метилового эфира 3-этокси-4-нитробензойной кислоты, полученного в примере 3а).

с) 2'-Диазо-3-этокси-4-нитроацетофенон

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Раствор хлорангидрида 3-этокси-4-нитробензойной кислоты (2,06г), полученного в примере 3b) диэтиловом эфире (30 мл) добавляли по каплям к смеси диазометана в диэтиловом эфире (0,35 М, 64 мл) и триэтиламина (3,12 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом, и температуру поднимали до комнатной с последующим перемешиванием в течение ночи. После добавления уксусной кислоты (1 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и упаривали для удаления растворителя. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат=5:2, получая указанное в заголовке соединение (1,80 г) в виде желтого твердого вещества.

d) Этиловый эфир 3-этокси-4-нитрофенилуксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Раствор бензоата серебра (270 мг) в триэтиламине (2,7 мл) добавляли по каплям в виде 10 отдельных доз к раствору 2'-диазо-3-этокси-4-нитроацетофенона (1,80 г), полученного в примере 3с), в этаноле (25 мл) при кипении с обратным холодильником. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 9 часов, и реакционный раствор фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, и концентрат разбавляли диэтиловым эфиром и промывали 10%-ным водным раствором карбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат=4:1, получая указанное в заголовке соединение (1,27 г) в виде желтого твердого вещества.

е) Этиловый эфир 4-амино-3-этоксифенилуксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Этиловый эфир 3-этокси-4-нитрофенилуксусной кислоты (1,27 г), полученный в примере 3d), подвергали реакциям, аналогичным описанным в примере 1-3d), получая указанное в заголовке соединение (1,12 г) в виде коричневого масла.

Диэтиловый эфир 2-(2-{3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Этиловый эфир 4-амино-3-этоксифенилуксусной кислоты, полученный в примере 3е), и диэтиловый эфир 2-гидроксиметил-2-фенилмалоновой кислоты, полученный в примере 1-2а), подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примерах 1е), 1f) и 1g), получая указанное в заголовке соединение (0,159 г) (см. таблицу 42).

Пример 3-2

2,2-Бисэтилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-гидрокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

2,2-Бисэтилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир (3-бензилокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты (300 мг), полученный способом, аналогичным описанному в примере 3, за исключением того, что восстановление нитрогруппы проводили порошком железа, подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 1-2с), получая указанное в заголовке соединение (244 мг) (см. таблицу 42).

Примеры 3-3 по 3-16

Соединения примеров 3-3 по 3-16 получали способами, аналогичными описанным в примерах 3 по 3-2. Полученные таким образом соединения представлены в таблицах 42-45.

Таблица 42
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
3сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,19 (6H, т, J=7,1Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1Гц), 3,49 (2H, с), 3,77 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,18 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 6,59 (1H, д, J=1,5Гц), 6,75 (1H, дд, J=1,5, 8,2Гц), 7,25-7,33 (5H, м), 7,44 (1H, дд, J=1,5, 7,2Гц), 7,49-7,66 (6H, м), 7,70-7,76 (1H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,5, 7,2Гц), 8,35 (1H, д, J=8,0Гц)
3-2 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,05 (6H, т, J=7,2Гц), 3,23 (4H, д кв, J=7,2, 7,2Гц), 3,48 (2H, с, 4,83 (2H, с), 6,48 (1H, д, J=7,9Гц), 6,55 (1H, дд, J=7,9, 1,9Гц), 6,77 (1H, д, J=1,5Гц), 7,17-7,86 (15H, м),8,58 (1H, )
3-3 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл..112-114
1,05 (6H, т, J=7,2Гц), 3,23 (4H, д кв, J=7,2, 7,2Гц), 3,53 (2H, с), 3,55 (3H, с), 4,83 (2H, с), 6,60 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=7,9Гц), 7,10-7,66 (15H, м), 7,85 (1H, дд, J=7,5, 1,5Гц), 8,33 (1H, д, J=7,9Гц)
3-4сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,19 (6H, т, J=6,9Гц), 3,50 (5H, с), 4,17 (4H, кв, J=6,9Гц), 4,83 (2H, с), 6,58 (1H, с), 6,75 (1H, д, J=6,9Гц), 7,26-7,65 (13H, м), 7,85 (1H, д, J=7,3Гц), 8,31 (1H, д, J=8,1Гц)
3-5 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,84 (6H, т, J=7,2Гц), 1,43 (4H, т кв, J=7,2, 7,2Гц), 3,16 (4H, м), 3,52 (2H, с), 3,55 (3H, с), 4,83 (2H, с), 6,60 (1H, ушир.с), 6,72 (1H, дд, J=8,3, 1,5 Гц), 7,12-7,66 (15H, м), 7,84 (1H, дд, J=7,9, 1,9Гц), 8,33 (1H, д, J=7,9Гц)

Таблица 43
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
3-6сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,13 (6H, т, J=7,2Гц), 2,55 (2H, т, J=8,0Гц), 3,30 (4H, д кв, J=7,2, 7,2Гц), 3,53 (2H, с), 3,57 (3H, с), 4,12(2H, т, J=8,0Гц), 6,67 (1H, ушир.с), 6,82 (1H, дд, J=8,3, 1,9Гц), 7,26-7,66 (15H, м), 7,84 (1H, дд, 3=1,9, 1,9Гц), 8,33(1H, д, J=7,9Гц)
3-7 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,05 (6H, т, J=7,2Гц), 1,24 (3H, т, J=7,1Гц), 3,17-3,29 (4H, м), 3,52 (2H, с), 3,83 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 6,60 (1H, д, J=1,5Гц), 6,69-6,76 (1H, м), 7,04-7,14 (2H, м), 7,15-7,22 (2H, м), 7,25-7,34 (3H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,49-7,66 (6H, м), 7,73 (1H, ушир.с), 7,77-7,83 (1H, м), 8,37 (1H, д, J=8,3Гц)
3-8 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,13 (6H, т, J=7,2Гц), 1,24 (3H, т, J=7,1Гц), 2,49-2,59 (2H, м), 3,31 (4H, д кв. J=5,3, 7,2Гц), 3,52 (2H, с), 3,87 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,07-4,17 (2H, м), 6,68 (1H, д, J=1,5Гц), 6,78-6,84 (1H, м), 7,23-7,37 (5H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,48-7,66 (8H, м), 7,73 (1H, с), 7,76-7,82 (1H, м), 8,37 (1H, д, J=8,3Гц)
3-9 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,10(6H, д, J=6,0Гц), 1,19 (6H, т, J=7,2Гц), 3,48 (2H, с), 4,19 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,36 (1H, септ, J=6,0Гц), 4,82 (2H, с), 6,62 (1H, д, J=1,5Гц), 6,70-6,77 (1H, м), 7,27-7,32 (5H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 7,49-7,67 (6H, м), 7,72-7,82 (2H, м), 8,39 (1H, д, J=8,2Гц)
3-10сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,05 (6H, т, J=7,2Гц), 1,13 (6H, д, J=6,1Гц), 3,23 (4H, д кв, J=5,6, 7,2Гц), 3,52 (2H, с), 4,40 (1H, септ, J=6,1Гц), 4,82 (2H, с), 6,62 (1H, д, J=1,5Гц), 6,67-6,75 (1Н, м), 7,10 (2H, ушир.т, J=5,6Гц), 7,16-7,23 (2H, м), 7,24-7,35 (3H, м), 7,44 (1H, дд, J=1,5, 7,6Гц), 7,50-7,70 (6H, м), 7,71-7,82 (2H, м), 8,40 (1H, д, J=8,3Гц)

Таблица 44
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDCl3)
3-11сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,13 (6H, т, J=7,2Гц), 1,13 (6H, д, J=6,1Гц), 2,48-2,60 (2H, м), 3,31 (4H, д кв, J=5,1, 7,2Гц), 3,52 (2H, с), 4,07-4,17 (2H, м), 4,43 (1H, септ, J=6,1Гц), 6,69 (1H, д, J=1,5Гц), 6,79 (1H, дд, J=1,5, 8,3Гц), 7,23-7,37 (5H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 7,48-7,68 (8H, м), 7,72-7,82 (2H, м), 8,40 (1H, д, J=8,3Гц)
3-12 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,90 (3H, т, J=7,4Гц), 1,05 (6H, т, J=7,3Гц), 1,53-1,69 (2H, м), 3,16-3,30 (4H,м), 3,53 (2H, с), 3,75 (2H, т, J=6,7Гц), 4,82 (2H, с), 6,58-6,74 (2H, м), 7,02-7,78 (16H, м), 8,36 (1H, д, J=8,2Гц)
3-13сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,04 (6H, т, J=7,2Гц), 3,23 (4H, д кв, J=7,2, 7,2Гц), 3,52 (2H, c), 4,82-4,86 (4H, м), 6,70-7,79 (16H, м), 7,71 (1H, ушир.с), 7,78 (1H, дд, J=7,1, 1,9Гц), 8,40 (1H, д, J=8,3Гц)
3-14 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,19 (6H, т, J=7,1Гц), 3,49 (2H, с), 4,17 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,78 (2H, с), 4,83 (2H, с), 6,70 (1H, д, J=1,9Гц), 6,78 (1H, дд, J=8,3, 1,5Гц), 7,21-7,57 (12H, м), 7,70 (1H, ушир.с), 7,77 (1H, дд, J=7,2, 1,9Гц), 8,38 (1H, д, J=8,3Гц)
3-15 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,20 (6H, т, J=7,2Гц), 3,47 (2H, с), 4,19 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,82 (2H, с), 6,29 (1H, д, J=7,9Гц), 6,57 (1H, дд, J=7,9, 1,9Гц), 6,79 (1H, д, J=1,9Гц), 7,18 (1H, ушир.с), 7,28-7,74 (11H, м), 7,86 (1H, дд, J=7,9, 1,5Гц), 8,39 (1H, с)

Таблица 45
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDCl3)
3-16сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,17 (6Н, т, J=7,1 Гц), 3,54 (2Н, с), 3,72 (3Н, с), 4,16 (4Н, кв, J=7,1 Гц), 4,83 (2Н, с), 6,72-6,80 (3Н, м), 7,29-7,66 (12Н, м), 8,14 (1Н, дд, J=1,3 7,7 Гц)

Пример 4

2,2-Бисэтилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир 2-{3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты

а) трет-Бутиловый эфир метиловый эфир 2-(3-бром-4-нитрофенил)малоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Гидрид натрия (60%, в минеральном масле, 0,985 г) суспендировали в диметилформамиде (20 мл) и добавляли к нему раствор трет-бутилметилмалоната (4,29 г) в диметилформамиде (5 мл) при охлаждении льдом. После прекращения образования пены добавляли к смеси раствор 2-бром-4-фтор-1-нитробензола (2,71 г) в диметилформамиде (5 мл) при той же температуре и смесь дополнительно перемешивали при 60°С в течение 3 часов, а затем концентрировали. Остаток нейтрализовали 1 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=1:4 до 1:5, получая указанное в заголовке соединение (7,54 г) в виде масла.

b) Метиловый эфир (3-бром-4-нитрофенил)уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

трет-Бутиловый эфир метиловый эфир 2-(3-бром-4-нитрофенил)малоновой кислоты (1,18 г), полученный в примере 4а), растворяли в хлороформе (10 мл), добавляли к раствору трифторуксусную кислоту (10 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали порциями в лед и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,820 г) в виде бледно-желтого масла.

с) Метиловый эфир (3-диметиламино-4-нитрофенил)уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Метиловый эфир (3-бром-4-нитрофенил)уксусной кислоты (0,320 г), полученный в примере 4b), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). К данному раствору добавляли триэтиламин (0,237 г) и диэтиламин (2 М в тетрагидрофуране, 0,58 мл) и перемешивали в течение ночи при нагревании. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=1:4, получая указанное в заголовке соединение (0,145 г) в виде оранжевого масла.

d) Метиловый эфир (4-амино-3-диметиламинофенил)уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Метиловый эфир (3-диметиламино-4-нитрофенил)уксусной кислоты (0,245 г), полученный в примере 4с), вводили в реакции, аналогичные описанным в примере 1-3d), получая указанное в заголовке соединение (0,188 г) в виде красного масла.

е) 2,2-Бисэтилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир 2-{3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Метиловый эфир (4-амино-3-диметиламинофенил)уксусной кислоты (0,188 г), полученный в примере 4d), вводили в реакции, аналогичные описанным в примере 1е), 1f) и 1g), получая указанное в заголовке соединение (0,058 г) (см. таблицу 46).

Примеры 4-2 по 4-8

Соединения примеров 4-2 по 4-8 получали способами, аналогичными описанным в примере 4. Полученные таким образом соединения представлены в таблицах 46-47.

Таблица 46
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
4сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,04 (6H, т, J=7,2Гц), 2,26 (6H, с), 3,23 (4H, м), 3,51 (2H, С), 4,83 (2H, с), 6,86-7,80 (15H, м), 8, 40 (1H, д, J=8,7Гц), 8,45 (1H, ушир.с)
4-2сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,05 (6H, т, J=7,3Гц), 1,49 (6H, ушир.с), 2,48 (4H, ушир.с), 3,24 (4H, д кв, J=7,3, 7,3Гц), 3,53 (2H, с), 4,84 (2H, С), 6,93 (2H, м), 7,20-7,70 (15H, м), 8,40 (1H, д, J=9,2Гц), 8,54 (1H, ушир.с)
4-3 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,04 (6H, т, J=7,3Гц), 1,76 (4H, м), 2,59 (4H, т, J=6,2Гц), 3,23 (4H, д кв, J=7,3, 7,3Гц), 3,51 (2H, с), 4,83 (2H, с), 4,82 (2H, м), 7,12-7,63 (14H, м), 7,74 (1H, дд, J=7,3, 1,4Гц), 8,18 (1H, ушир.с), 8,30 (1H, д, J=8,1Гц)
4-4сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,20 (6H, т, J=7,1Гц), 1,48 (6H, ушир.с), 2,47 (4H, ушир.с), 3,49 (2H, с), 4,19 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 6,92-7,72 (15H, м), 8,39 (1H, д, J=8,3Гц), 8,56 (1H, ушир.с)
4-5 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,20 (6H, т, J=7,2Гц), 1,74 (4H, м), 2,57 (4H, м), 3,48 (2H, с), 4,19 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,82 (2H, с), 6,90 (2H, м), 7,30-7,63 (12H, м), 7,74 (1H, дд, J=7,2, 1,5Гц), 8,20 (1H, ушир.с), 8,29 (1H, д, J=8,7Гц)

Таблица 47
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
4-6сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,20 (6H, т, J=7,1Гц), 2,24 (6H, с), 3,48 (2H, с), 4,19 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 6,88-6,98 (2H, м), 7,29 (5H, ушир.с),7,43 (1H, д, J=7,2Гц), 7,48-7,60 (2H, м), 7,62 (4H, с), 7,77 (1H, д, J=7,5Гц), 8,39 (1H, д, J=8,3Гц), 8,47 (1H, ушир.с)
4-7 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,0Гц), 2,38-2,47 (4H, м), 3,51 (2H, с), 3,53-3,60 (4H, м), 4,20 (4H, кв, J=7,0Гц), 4,84 (2H,, с), 6,93 (1H, с), 7,00 (1H, дд, J=1,5, 7,4Гц), 7,29-7,35 (5H, м), 7,47-7,68 (7H, м), 7,73 (1H, дд, J=1,8, 7,4Гц), 8,42-8,51 (2H, м)
4-8 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,67 (6H, т, J=7,0Гц), 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 2,64 (4H, кв, J=7,0Гц), 3,49 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,83 (2H, с), 6,90-7,01 (2H, м), 7,28-7,35 (5H, м), 7,42-7,65 (7H, м), 7,69 (1H, дд, J=1,5, 7,2Гц), 8,41 (1H, д, J=8,3Гц), 8,85 (1H, ушир.с)

Пример 5

Диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты

а) 2'-Диазо-3-нитро-2-метилацетофенон

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

2-Метил-3-нитробензойную кислоту (500 мг) подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 3b) и 3с), получая указанное в заголовке соединение (377 мг).

b) Этиловый эфир 2-метил-3-нитрофенилуксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

2'-Диазо-3-нитро-2-метилацетофенон (377 мг), полученный в примере 5а), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 3d), получая указанное в заголовке соединение (363 мг).

с) 2-Метил-3-нитрофенилуксусная кислота

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Этиловый эфир 2-метил-3-нитрофенилуксусной кислоты (352 мг), полученный в примере 5b), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 1f), получая указанное в заголовке соединение (307 мг).

d) Диэтиловый эфир 2-(2-бензилоксиэтил)-2-метилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Гидрид натрия (406 мг) растворяли в диметилформамиде (20 мл), и раствор охлаждали до 0°С. К данному раствору добавляли диэтиловый эфир фенилмалоновой кислоты (2,0 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Дополнительно добавляли к смеси бромэтилбензиловый простой эфир (2,0 г), перемешивали при 60°С в течение 4 часов и добавляли воду. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=9:1, получая указанное в заголовке соединение (1,2 г).

е) Диэтиловый эфир 2-(2-гидроксиэтил)-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Диэтиловый эфир 2-(2-бензилоксиэтил)-2-метилмалоновой кислоты (1,2 г, не очищенный), полученный в примере 5d), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 1-2с), получая указанное в заголовке соединение (726 мг).

f) Диэтиловый эфир 2-{2-[2-(2-метил-3-нитрофенил)ацетокси]этил}-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

2-Метил-3-нитрофенилуксусную кислоту (307 мг), полученную в примере 5с), 4-диметиламминопиридин (217 мг) и диэтиловый эфир 2-(2-гидроксиэтил)-2-фенилмалоновой кислоты (250 мг), полученный в примере 5е), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 1-3с), получая указанное в заголовке соединение (366 мг).

g) Диэтиловый эфир 2-[2-(2-{2-метил-3-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Диэтиловый эфир 2-{2-[2-(2-метил-3-нитрофенил)ацетокси]этил}-2-фенилмалоновой кислоты (345 мг), полученный в примере 5f), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 1-3d) и 1-3е), получая указанное в заголовке соединение (318 мг) (см. таблицу 48).

Примеры 5-2 по 5-18

Соединения примеров 5-2 по 5-18 получали способами, аналогичными описанным в примере 5. Полученные таким образом соединения представлены в таблицах 48-51.

Таблица 48
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
5сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, 1,70 (3H, с), 2,61 (2H, т, J=7,0Гц), 3,50 (2H, с), 4,07 (2H, т, J=7,0Гц), 4,21 (4H, кв, J=7,0Гц), 6,84 (1H, ушир.с), 6,98 (1H, д, J=7,7Гц), 7,13-7,71 (15H, м), 7,80 (1H, д, J=7,0Гц)
5-2сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,17 (6H, т, J=7,1Гц), 3,50 (2H, с), 4,14 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, с), 6,83 (1H, с), 6,91(1H, д, J=7,5Гц), 6,99 (1H, ушир.с), 7,16-7,81 (15H, м)
5-3сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 т.пл. 88-911,23 (6H, т, J=7,2Гц), 2,62 (2H, т, J=7,2Гц), 3,41 (2H, с), 4,13 (2H, т, J=7,2Гц), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 7,05-7,79 (18H, м)
5-4сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,10 (6H, т, J=7,2Гц), 2,53-2,61 (2H, м), 3,28 (4H, д кв, J=5,3, 7,2Гц), 3,54 (2H, с), 4,07-4,17 (2H, м), 6,95-7,10 (3H, м), 7,14-7,36 (7H, м), 7,40-7,46 (1H, м), 7,46-7,62 (6H, м), 7,64-7,71 (2H, м), 7,77 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)
5-5сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,85 (6H, т, J=7,2Гц), 1,49 (4H, ткв, J=7,2, 7,2Гц), 2,54-2,63 (2H, м), 3,16-3,25 (4H, м), 3,53 (2H, с), 4,08-4,17 (2H, м), 6,96-7,01 (1H, м), 7,03-7,10 (2H, м) 7,15-7,36 (7H, м), 7,40-7,46 (1H, м), 7,47-7,62 (6H, м), 7,65-7,71 (2H, м), 7,77 (1H,

дд, J=1,5, 7,5Гц)

Таблица 49
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
5-6сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,24 (6H, т, J=7,4Гц), 1,68 (3H, с), 2,65 (2H, т, J=7,3Гц), 3,50 (2H, с), 4,09 (2H, т, J=7,3Гц), 4,22 (4H, кв, J=7,4Гц), 6,81 (1H, ушир.с), 6,92-7,83 (16H, м)
5-7сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=7,4Гц), 2,20 (3H, с), 2,63 (2H, т, J=7,0Гц), 3,47 (2H, с), 4,08 (2H, т, J=7,0Гц), 4,21 (4H, кв, J=7,4Гц), 6,94 (1H, с), 7,07-7,81 (16H, м)
5-8сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,11 (6H, д, J=6,4Гц), 1,13 (6H, д, J=6,8Гц), 2,49-2,58 (2H, м), 3,53 (2H, с), 3,98-4,15 (4H, м), 6,96-7,01 (1H, м), 7,03-7,16 (3H, м), 7,17-7,37 (8H, м), 7,40-7,61 (5H, м), 7,64-7,71 (2H, м),7,77 (1H, дд, J=1,5, 7,6Гц)
5-9сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,11 (6Н, т, J=7,0Гц), 1,72 (3H, с), 2,52 (2H, т, J=7,9Гц), 3,29 (4H, д кв, J=7,0, 7,0Гц), 3,57 (2H, с), 4,08 (2H, т, J=7,9Гц), 6,85 (1H, ушир.с), 6,99-7,81 (18H, м)
5-10сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,98 (6H, т, J=7,1Гц), 1,53 (2H, м), 1,79 (3H, с), 1,95 (2H, м), 3,09 (4H, д кв, J=7,1, 7,1Гц), 3,64 (2H, с), 4,06 (2H, т, J=5,7Гц), 7,03-7,62 (18H, м), 8,02 (1H, ушир.с)

Таблица 50
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
5-11сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,86 (6H, т, J=7,1Гц), 1,50 (4H, т кв, J=1,1, 7,1Гц), 2,53 (2H, т, J=7,9Гц), 3,21 (4H, м), 3,57 (2H, с), 4,08 (2H, т, J=7,9Гц), 6,85 (1H, ушир.с), 7,00 (1H, д, J=7,5Гц), 7,14-7,80 (17H, м)
5-12сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,11 (6Н, т, J=7,2Гц), 2,53 (2H, т, J=7,9Гц), 3,22 (3H, д), 3,29 (4H, д кв, J=7,2, 7,2Гц), 3,55 (2H, с), 4,09 (2H, т, J=7,9Гц), 6,95 (1H, дд, J=7,5, 1,5Гц), 7,04-7,64 (16H, м), 7,74 (1H, дд, J=7,5, 1,5Гц), 8,34 (1H, дд, J=8,3, 1,1Гц)
5-13сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 т.пл. 78-811,23 (6H, т, J=7,1Гц), 2,61 (2H, т, J=7,2Гц), 3,22 (3H, с), 3,49 (2H, с), 4,08 (2H, т, J=7,2Гц), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 6,93 (1H, дд, J=7,6, 1,5Гц), 7,28-7,75 (14H, м), 7,73 (1H, дд, J=7,6, 1,5Гц), 8,33 (1H, дд, J=8,3, 1,5Гц)
5-14 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,11 (6H, т, J=7,4Гц), 1,15 (3H, т, J=7,2Гц), 2,52 (2H, т, J=7,5Гц), 3,29 (6H, м), 3,54 (2H, с), 4,09 (2H, т, J=7,5Гц), 6,95 (1H, дд, J=7,9, 1,1 Гц), 7,10 (1H, дд, J=7,9, 7,9Гц), 7,24-7,73 (16H, м), 8,36 (1H, д, J=8,3Гц)
5-15сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,15(3H, т, J=7,2Гц), 1,23 (6H, т, J=7,2Гц), 2,61 (2H, т, J=7,2Гц), 3,29 (2H, кв, J=7,2Гц), 3,49 (2H с), 4,07 (2H, т, J=7,2Гц), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 6,94 (1H, дд, J=7,5, 1,5Гц), 7,08 (1H, дд, J=7,9, 7,9Гц), 7,30-7,73 (14H, м), 8,34 (1H, дд, J=7,9, 1,5Гц)

Таблица 51
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
5-16сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,05 (6Н, д, J=6,4Гц), 1,23 (6Н, т, J=7,2Гц), 2,62 (2Н, т, J=7,2Гц), 3,51 (2H с), 3,85 (1H, септ., J=6,4Гц), 4,10 (2H, т, J=7,2Гц), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 6,95 (1H, дд, J=7,9, 1,5Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 7,9Гц), 7,30-7,61 (12H, м), 7,68 (1H, дд, J=7,9, 1,5Гц), 7,75 (1H, ушир.с), 8,28 (1H, дд, J=7,9, 1,5Гц)
5-17 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=7,1Гц), 2,61 (2H, т, J=7,1Гц), 3,71 (3H, с), 3,75 (2H, с), 4,07 (2H, т, J=7,1Гц), 4,22 (4H, кв, J=7,1Гц), 6,94 (1H, д, J=7,6Гц), 7,29-7,62 (13H, м), 7,72 (1H, дд, J=1,4, 7,6Гц), 8,47 (1H, д, J=8,3Гц), 10,25 (1H, ушир.с)
5-18 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,13 (3H, т, J=7,2Гц), 1,23 (6H, т, J=7,1Гц), 2,30 (3H, с), 2,61 (2H, т, J=7,1Гц), 3,25 (2H, кв, J=7,2Гц), 3,44 (2H, с), 4,07 (2H, т, J=7,1Гц), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 6,75 (1H, с), 7,30-7,69 (14H, м), 8,19 (1H, ушир.с)

Пример 6

2-[9-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-9Н-флуорен-9-ил]этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты

а) Этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты (0,568 г) и триэтиламин (0,570 г) растворяли в хлористом метилене (20 мл), и к этому раствору добавляли по каплям раствор хлорангидрида 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, который получали из 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (1,00 г) способом, аналогичным описанному в примере 1d), в хлористом метилене при охлаждении льдом. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего добавляли хлористый метилен (100 мл). Реакционную смесь промывали 2 н. соляной кислотой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,43 г).

b) 4-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойная кислота

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты (0,700 г), полученный в примере 6а), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 1f), получая указанное в заголовке соединение (0,680 г) в виде белого твердого вещества.

с) (2,2,2-Трифторэтил)амид 9-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-9Н-флуорен-9-карбоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(2,2,2-Трифторэтил)амид 9Н-флуорен-9-карбоновой кислоты (3,00 г) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), и к данному раствору добавляли по каплям 1,5 М раствор (13,7 мл) диизопропиламида лития при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение одного часа при охлаждении льдом и добавляли к ней раствор трет-бутилдиметилсиланилоксиэтилбромида (2,46 г) в тетрагидрофуране (5 мл). Температуру постепенно поднимали от температуры при охлаждении льдом до комнатной, и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор хлорида аммония при охлаждении льдом и экстрагировали смесь этилацетатом (50 мл х 2). Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=1:2,5, получая указанное в заголовке соединение (6,00 г).

d) (2,2,2-Трифторэтил)амид 9-(2-гидроксиэтил)-9Н-флуорен-9-карбоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(2,2,2-Трифторэтил)амид 9-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-9Н-флуорен-9-карбоновой кислоты (6,00 г), полученный в примере 6с), растворяли в смеси тетрагидрофуран (13 мл) - уксусная кислота (39 мл) - вода (13 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан=1:1, получая указанное в заголовке соединение (3,80 г).

е) 2-[9-(2,2,2-Трифторэтилкарбамоил)-9Н-флуорен-9-ил]этиловый эфир 4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

4-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензойную кислоту (0,345 г), полученную в примере 6b), и (2,2,2-трифторэтил)амид 9-(2-гидроксиэтил)-9Н-флуорен-9-карбоновой кислоты (0,300 г), полученный в примере 3d), подвергали взаимодействию, аналогично описанному в примере 1g), получая указанное в заголовке соединение (0,390 г) в виде бесцветного твердого вещества (см. таблицу 52).

Примеры 6-2 по 6-22

Соединения примеров 6-2 по 6-22 получали способами, аналогичными описанным в примерах 6, 1-2b), 1-2с) и 1-2d). Полученные таким образом соединения представлены в таблицах 52-56.

Таблица 52
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
6сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,98 (2H, т, J=6,8Гц), 3,63-3,71 (2H, м), 3,81 (2H, т, J=6,8Гц), 5,27 (1H, ушир.), 7,00 (1H, ушир.с), 7,12 (2H, м), 7,30-7,84 (18H, м)
6-2сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,45-2,58 (2H, м), 4,10-4,18 (1H, м), 4,21 (2H, т, J=7,5Гц), 7,02 (1H, ушир.с), 7,14-7,88 (20H, м)
6-3сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,01 (2H, т, J=6,6Гц), 3,60-3,74 (2H, м), 3,86 (2H, т, J=6,6Гц), 5,27 (18H, м), 7,20-7,61 (18H, м), 7,75 (2H, д, J=6,6Гц), 7,97 (1H, ушир.с), 8,52 (1H, д, J=8,4Гц)
6-4сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,56 (2H, т, J=5,2Гц), 4,06 (2H, т, J=5,2Гц), 5,52 (1H, ушир.), 7,08 (1H, ушир.с), 7,15-7,98 (21H, м)
6-5сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,42-3,54 (2H, м), 3,55 (2H, с), 4,26 (2H, т, J=6,6Гц), 5,52 (1H, ушир.), 7,06 (1H, ушир.с), 7,18-7,88 (21H, м)

Таблица 53
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
6-6сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,31-2,42 (1H, м), 2,80-2,93 (1H, м), 3,73-3,89 (2H, м), 4,16-4,26 (1H, м), 4,32-4,43 (2H, м), 5,62 (1H, ушир.), 7,09 (1H, ушир.с), 7,26-8,01 (19H, м)
6-7сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,15-2,29 (2H, м), 3,34 (2H, т, J=7,9Гц), 4,01-4,18 (2H, м), 4,40 (2H, т, J=6,2Гц), 6,15 (1H, ушир.), 7,08 (1H, ушир.с), 7,18-7,98 (17H, м), 7,92 (1H, д, J=8,4Гц)
6-8сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,88 (2H, т, J=8,3Гц), 3,83-3,93 (2H, м), 4,23 (2H, т, J=8,3Гц), 5,90 (1H, т, J=6,4Гц), 7,01 (1H, ушир.с), 7,16-7,86 (22H, м)
6-9 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,12-2,29 (1H, м), 2,56-2,68 (1H, м), 3,70-3,80 (3H, м) 4,09-4,29 (2H, м), 5,41 (1H, ушир.), 7,05 (1H, ушир.с), 7,12-7,78 (20H, м), 7,86 (1H, д, J=7,5Гц)
6-10сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,16-2,30 (2H, м), 2,62-2,72 (2H, м), 3,61 (1H, т, J=7,5Гц), 3,71-3,99 (4H, м), 4,12-4,37 (4H, м), 5,67 (1H, ушир.), 7,05 (1H, ушир.с), 7,15-7,91 (17H, м)

Таблица 54
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
6-11сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 3,49 (2H, т, J=6,9Гц), 4,09-4,29(2H, м), 4,56 (2H, т, J=6,9Гц), 6,34 (1H, ушир.), 7,08 (1H, ушир.с), 7,12-8,00 (18H, м)
6-12 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,39-2,50 (1H, м), 2,93-3,05 (1H, м), 3,78-4,06 (2H, м), 4,20-4,41 (2H, м), 4,77 (1H, д, J=6,4Гц, J=9,6Гц), 5,42 (1H, 1H, т, J=6,4Гц), 7,07 (1H, ушир.с), 7,19-7,88 (15H, м)
6-13сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,19-2,30 (1H, м), 2,62-2,73 (1H, м), 3,79-3,82 (2H, м), 4,20-4,40 (3H, м), 5,80 (1H, т, J=6,4Гц), 7,06(1H, ушир.с) 7,16-7,92(16H, м)
6-14сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 2,77 (2H, т, J=6,9Гц), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,30 (2H, т, J=6,9Гц), 7,06 (1H,ушир.с),

7,19-7,88 (17H, м)
6-15сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=7,1Гц),

1,64 (3H, с), 2,77 (2H, т J=6,9Гц), 4,21 (4H, кв,

J=7,1Гц), 4,29 (2H, т,

J=6,9Гц), 6,93 (1H, ушир.с), 7,20-8,24 (16H, м)

Таблица 55
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
6-16сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (3H, т, J=7,1Гц), 1,23 (3H, т, J=7,1Гц), 2,76 (2H, т, J=6,9Гц), 4,20 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,1Гц), 4,29 (2H, т, J=6,9Гц), 6,95-7,91 (17H, м)
6-17сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 2,77 (2H, т, J=6,9Гц), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,31 (2H, т, J=6,9Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8Гц), 7,26-8,13 (13H, м), 7,92 (2H, д, J=8,8Гц)
6-18сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 2,76 (2H, т, J=6,9Гц), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,30 (2H, т, J=6,9Гц), 6,85 (2H, д, J=8,8Гц), 7,21-7,81 (13H, м), 7,88 (2H, д, J=8,8Гц), 8,21 (1H, дд, J=7,6, 1,3)
6-19сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,14 (6H, т, J=7,2Гц), 2,63-2,71 (2H, м), 3,31 (4H, д кв, J=5,6, 7,2Гц), 4,29-4,38 (2H, м), 7,15-7,20 (1H, м), 7,23-7,38 (7H, м,) 7,41-7,47 (1H, м), 7,49-7,63 (4H, м), 7,64-7,75 (4H, м), 7,81 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц), 7,86-7,93 (2H, м)
6-20 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,14 (6H, т, J=7,1Гц), 2,65-2,74 (2H, м), 3,31 (4H, д кв, J=5,7, 7,1Гц), 4,33-4,43 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=8,3Гц), 7,27-7,44 (6H, м), 7,47-7,61 (5H, м), 7,63-7,72 (3H, м), 7,90 (1H, дд, J=1,9, 8,6Гц), 8,07 (1H, д, J=1,9Гц), 8,23 (1H, дд, J=1,5, 7,9Гц)

Таблица 56
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
6-21 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,14 (6H, т, J=7,2Гц), 2,64-2,73 (2H, м), 3,32 (4H, д кв, J=5,6, 7,2Гц), 4,31-4,41 (2H, м), 6,91-6,98 (2H, м), 7,26-7,36 (5H, м), 7,41 (1H, дд, J=1,1, 7,5Гц), 7,47-7,59 (3H, м), 7,60-7,71 (5H, м), 7,94-8,01 (2H, м), 8,11 (1H, дд, J=1,1, 7,5Гц)
6-22 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,13 (6H, т, J=7,2Гц), 2,66-2,75 (2H, м), 3,32 (4H, д кв, J=5,3, 7,2Гц), 4,36-4,45 (2H, м), 7,27-7,46 (8H, м), 7,48-7,54 (2H, м), 7,55-7,73 (4H, м), 7,99 (2H, с), 8,32 (1H, дд, J=1,1, 7,9Гц)

Пример 7

2-[9-(2,2,2-Трифторэтилкарбамоил)-9Н-флуорен-9-ил]этиловый эфир транс-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

а) 4-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

4-Аминоциклогексанкарбоновую кислоту (0,538 г) растворяли в 4 н. гидроксиде натрия (0,933 мл), и к данному раствору при охлаждении льдом одновременно добавляли по каплям раствор хлорангидрида кислоты, полученного из 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (1,0 г) способом, аналогичным описанному в примере 1d), в тетрагидрофуране (5 мл) и 4 н. водный раствор гидроксида натрия (0,933 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, подкисляли 2 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия, получая указанное в заголовке соединение (1,20 г) в виде бесцветного порошкообразного твердого вещества.

b) 2-[9-(2,2,2-Трифторэтилкарбамоил)-9Н-флуорен-9-ил]этиловый эфир транс-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

4-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,570 г), полученную в примере 7а), и (2,2,2-трифторэтил)амид 9-(2-гидроксиэтил)-9Н-флуорен-9-карбоновой кислоты (0,500 г), полученный в примере 6d), обрабатывали способом, аналогичным примеру 1g), получая указанное в заголовке соединение (0,534 г) в виде бесцветного твердого вещества (см. таблицу 57).

Примеры 7-2 по 7-5

Соединения примеров 7-2 по 7-5 получали способом, аналогичным описанному в примере 7. Полученные таким образом соединения представлены в таблице 57.

Таблица 57
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
7сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 156,3-158,0
1,08-1,20 (4H, м), 1,28-1,42 (4H, м), 1,87-1,94 (1H, м), 2,80 (2H, т, J=7,1Гц), 3,52 (2H, т, J=7,1Гц), 3,65 (1H, м), 3,89 (1H, ушир.), 5,18 (1H, д, J=8,3Гц), 5,25 (1H, т, J=6,4Гц), 7,29-7,79 (16H, м)
7-2сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,60-0,71 (2H, м), 1,05-1,27 (2H, м), 1,53-1,86 (4H, м), 2,82 (2H, т, 6,9Гц), 3,54 (2H, т, J=6,9Гц), 3,56-3,73 (2H, м), 4,96 (1H, д, J=8,3Гц), 5,27 (1H, т, J=7,7Гц), 7,30-7,80 (16H, м)
7-3 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,33-1,73 (8H, м), 2,00-2,13 (1H, м), 2,22-2,37 (1H, м), 2,45-2,60 (1H, м), 3,52 (1H, т, J=7,0Гц), 3,66-4,11 (4H, м), 5,30 (1H, д, J=11,3Гц), 5,72 (1H, т, J=8,2Гц), 7,20-7,33 (13H, м)
7-4 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,09-1,20 (2H, м), 1,24(6H, т, J=7,2Гц), 1,36-1,53 (6H, м), 2,27-2,38 (1H, м), 3,82-3,95 (1H, м), 4,22 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,80 (2H, с), 5,2 1(1H, ушир.д, J=7,9Гц), 7,22-7,39 (6H, м), 7,42-7,57 (4H, м), 7,60-7,70 (3H, м)
7-5сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,12-2,27 (9H, м), 1,24 (6H, т, J=7,2Гц), 2,60 (2H, т, J=7,2Гц),

3,59-3,78 и 3,90-4,15 (1H, м), 4,02 (2H, т, J=7,2Гц), 4,22 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,98 и 5,30 (1H, каждый д, J=8,4Гц), 7,18-7,22 (13H, м) смесь цис, транс изомеров

Пример 8

Диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]пиперидин-1-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты

а) 1-Бензил-4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбониламино)пиперидин

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

4'-трифторметилбифенилкарбоновую кислоту (5,0 г) растворяли в диметилформамиде (950 мл), и к этому раствору добавляли при комнатной температуре 4-амино-1-бензилпиперидин (3,55 г), гидрат 1-гидроксибензотриазола (3,0 г) и гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (3,58 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и реакционный раствор концентрировали в вакууме для осаждения кристаллов. Кристаллы последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (7,42 г).

b) 4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбониламино)пиперидин

К раствору 1-бензил-4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбониламино)пиперидина (1,47 г), полученного в примере 8а), в смеси тетрагидрофуран-метанол (1:1; 50 мл) добавляли гидроксид палладия (300 мг) в токе аргона при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение одного дня при нормальном давлении в атмосфере водорода и дополнительно перемешивали в течение одного дня при нормальном давлении в атмосфере водорода после дополнительно добавления гидроксида палладия (300 мг). Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат и промывочную жидкость объединяли, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ:метанол:водный аммиак=100:10:1, получая указанное в заголовке соединение (1,03 г).

с) Этиловый эфир [4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбониламино)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

К раствору 4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбониламино)пиперидина (1,03 г), полученного в примере 8b), в диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (276 мг) и этиловый эфир бромуксусной кислоты (223 мкл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, составляющей 90°С, и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между водой и хлороформом, и водный слой дополнительно экстрагировали хлороформом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ:метанол=30:1, получая указанное в заголовке соединение (598 мг).

d) [4-(4'-Трифторметилбифенил-2-карбониламино)пиперидин-1-ил]уксусная кислота

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

К раствору этилового эфира [4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбониламино)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты (595 мг), полученного в примере 8с), в смеси тетрагидрофуран-метанол (1:2; 10,2 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида лития (6,8 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и добавляли к остатку 2 н. соляную кислоту, доводя рН примерно до 3, при этом в осадок выпадали кристаллы. Кристаллы собирали фильтрованием, промывали холодной водой и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (411 мг).

е) Диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]пиперидин-1-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

[4-(4'-Трифторметилбифенил-2-карбониламино)пиперидин-1-ил]уксусную кислоту, полученную в примере 8d), и диэтиловый эфир 2-гидроксиметил-2-фенилмалоновой кислоты, полученный в примере 1-2а), подвергали реакциям, аналогичным описанным в примере 1g), получая указанное в заголовке соединение (смотри таблицу 58).

Таблица 58
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
8сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,07-1,19 (2H, м), 1,25 (6H, т, J=7,0Гц), 1,54-1,68 (2H, м), 2,10-2,22(2H, м), 2,52-2,62 (2H, м), 3,08 (2H, с), 3,70-3,85 (1H, м), 4,24 (4H, кв, J=7,0Гц), 4,85 (2H, с), 5,07-5,16 (1H, м), 7,28-7,39 (6H, м), 7,42-7,57 (4H, м), 7,61-7,71 (3H, м)

Пример 9

Диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]индол-1-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты.

а) Этиловый эфир (4-нитроиндол-1-ил)уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Гидрид натрия (60% в минеральном масле; 81 мг) растворяли в диметилформамиде (5 мл), и раствор охлаждали до 0°С. После добавления 4-нитроиндола (300 мг) смесь перемешивали в течение одного часа и добавляли к смеси этиловый эфир бромуксусной кислоты (340 мг) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 4 часов. Добавляли к смеси воду, и смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (367 мг).

b) (4-Нитроиндол-1-ил)уксусная кислота

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Этиловый эфир (4-нитроиндол-1-ил)уксусной кислоты, полученный в примере 9а), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 1f), получая указанное в заголовке соединение (243 мг).

с) Диэтиловый эфир 2-[2-(3-нитроиндол-1-ил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(4-Нитроиндол-1-ил)уксусную кислоту (229 мг), полученную в примере 9b), 4-диметиламинопиридин (143 мг) и диэтиловый эфир 2-гидроксиметил-2-фенилмалоновой кислоты (240 мг), полученный в примере 1-2а), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 1-3с), получая указанное в заголовке соединение (301 мг).

d) Диэтиловый эфир 2-[2-(4-аминоиндол-1-ил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Диэтиловый эфир 2-[2-(3-нитроиндол-1-ил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты (100 мг), полученный в примере 9с), растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), этаноле (4 мл) и воде (1 мл), и к раствору добавляли хлорид аммония (57 мг) и восстановленное железо (60 мг). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов, охлаждали и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и разбавляли этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (93 мг).

е) Диэтиловый эфир 2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]индол-1-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты.

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Диэтиловый эфир 2-[2-(4-аминоиндол-1-ил)ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты, полученный в примере 9d), обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 1е), получая указанное в заголовке соединение (см. таблицу 59).

Пример 9-2

Диэтиловый эфир 2-(2-{2-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил}амино]бензимидазол-1-ил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты

а) 2-Метил-4-нитро-1Н-бензимидазол

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

3-Нитробензол-1,2-диамин (1,0 г) растворяли в этаноле (90 мл) и 5 н. соляной кислоте (24 мл), и к этому раствору добавляли 2,4-пентандион (1,3 г). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. К этому концентрату добавляли этилацетат, и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над сульфатом натрия, получая указанное в заголовке соединение (1,1 г).

b) Этиловый эфир (2-метил-4-нитробензимидазол-1-ил)уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

2-Метил-4-нитро-1Н-бензимидазол (1,1 г), полученный в примере 9-2а), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 9а), получая указанное в заголовке соединение (1,44 г).

с) Диэтиловый эфир 2-(2-{2-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил}амино]бензимидазол-1-ил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Этиловый эфир (2-метил-4-нитробензимидазол-1-ил)уксусной кислоты (500 мг), полученный в примере 9-2b), подвергали взаимодействиям, описанным в примерах 9d), 1d), 1e), 1f) и 1g), получая указанное в заголовке соединение (152 мг) (см. таблицу 59).

Пример 9-3

2,2-Бисэтилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир [2-оксо-3-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)-2,3-дигидробензоксазол-6-ил]уксусной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

2,2-Бисэтилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {3-гидрокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты (195 мг), полученный в примере 3-2, растворяли в хлороформе (5 мл), и к этому раствору добавляли триэтиламин (72 мг). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли к нему трифосген (35 мг). После перемешивания в течение одного часа реакционный раствор промывали водой, сушили над сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат=1:1, получая указанное в заголовке соединение (173 мг) (см. таблицу 59).

Пример 9-4

Диэтиловый эфир 2-(2-{3-этоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты

а) Хлорангидрид 5-хлор-2-нитробензойной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

5-Хлор-2-нитробензойную кислоту подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 1d), получая указанное в заголовке соединение.

b) Этиловый эфир 5-хлор-2-нитробензойной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

К смеси этанола (1,23 мл), триэтиламина (3,05 мл) и тетрагидрофурана (35 мл) добавляли по каплям раствор хлорангидрида 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (4,44 г), полученного в примере 9-4а), в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляли воду. Раствор разбавляли этилацетатом, и органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (4,43 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

с) Дибензиловый эфир 3-этоксикарбонил-4-нитрофенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Этиловый эфир 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (4,40 г), полученный в примере 9-4b), и дибензиловый эфир малоновой кислоты подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 1-3а), получая указанное в заголовке соединение (4,61 г).

d) 4-Амино-3-этоксикарбонилфенилуксусная кислота

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Дибензиловый эфир 3-этоксикарбонил-4-нитрофенилмалоновой кислоты (1,51 г), полученный в примере 9-4с), подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 1-3d), получая указанное в заголовке соединение (4,59 г).

е) 3-Этоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенилуксусная кислота

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

4-Амино-3-этоксикарбонилфенилуксусную кислоту (1,51 г), полученную в примере 9-4d), и хлорангидрид 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (1,99 г) подвергали взаимодействиям, аналогичным описанным в примере 7-а), при условии, что в качестве основания использовали бикарбонат натрия, при этом указанное в заголовке соединение (1,87 г) получали в виде бледно-желтого аморфного порошка.

f) Диэтиловый эфир 2-(2-{3-этоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

3-Этоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенилуксусную кислоту (0,532 г), полученную в примере 9-4е), и диэтиловый эфир 2-гидроксиметил-2-фенилмалоновой кислоты (1,04 г), полученный в примере 1-2а), обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 1g), получая указанное в заголовке соединение (0,524 г) (см. таблицу 59).

Пример 9-5

Диэтиловый эфир 2-(3-{3-диметилкарбамоил-4-[4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионилоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты

а) Хлорангидрид 5-метил-2-нитробензойной кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

5-Метил-2-нитробензойную кислоту обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 1-d), получая указанное в заголовке соединение.

b) 5,N,N-Триметил-2-нитробензамид

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Хлорангидрид 5-метил-2-нитробензойной кислоты, полученный в примере 9-5а), обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 1-е), получая указанное в заголовке соединение.

с) 5-Бромметил-N,N-диметил-2-нитробензамид

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

5,N,N-Триметил-2-нитробензамид (4,16 г), полученный в примере 9-5b), N-бромсукцинимид (3,56 г) и 2,2'-азобичизобутиронитрил (328 мг) суспендировали в четыреххлористом углероде (80 мл). Суспензию перемешивали при 90°С в течение 2 часов, фильтровали через слой целита и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат=5:4, получая указанное в заголовке соединение (602 мг).

d) Бензиловый эфир 3-(3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)-2-метоксикарбонилпропионовой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

5-Бромметил-N,N-диметил-2-нитробензамид (0,597 г), полученный в примере 9-5с), и бензиловый эфир метиловый эфир малоновой кислоты подвергали реакциям аналогично описанному в примере 9-4с), получая указанное в заголовке соединение (0,491 г).

е) 3-(4-Амино-3-диметилкарбамоилфенил)-2-метоксикарбонилпропионовая кислота

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Бензиловый эфир 3-(3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)-2-метоксикарбонилпропионовой кислоты (0,490 г), полученный в примере 9-5d), подвергали реакциям, аналогичным описанным в примере 1-2с), получая указанное в заголовке соединение (0,353 г).

f) Метиловый эфир 3-(4-амино-3-диметилкарбамоилфенил)пропионовой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

3-(4-Амино-3-диметилкарбамоилфенил)-2-метоксикарбонилпропионовую кислоту (347 мг), полученную в примере 9-5е), перемешивали при 150°С в течение 40 минут, охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат (от 1:1 до 0:1), получая указанное в заголовке соединение (180 мг).

g) Диэтиловый эфир 2-(3-{3-диметилкарбамоил-4-[4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионилоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Метиловый эфир 3-(4-амино-3-диметилкарбамоилфенил)пропионовой кислоты (0,138 г), полученный в примере 9-5f), подвергали реакциям, аналогичным описанным в примерах 1е), 1f) и 1g), получая указанное в заголовке соединение (0,158 г) (см. таблицу 59).

Примеры 9-6 по 9-29

Соединения примеров 9-6 по 9-29 получали способом, аналогичным описанному в примерах 9 по 9-5. Полученные таким образом соединения представлены в таблицах 59-64.

Таблица 59
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
9сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,18 (6H, т, J=7,2Гц), 4,15 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,73 (2H, с), 4,85 (2H, с), 5,56 (1H, д, J=3,0Гц), 6,85 (1H, д, J=3,4Гц), 6,91 (1H, д, J=8,3Гц), 7,16-7,78 (16H, м), 7,92 (1H, д, J=6,8Гц)
9-2 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,17 (6H, т, J=7,1Гц), 2,38(3H, с), 4,13 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,70(2H, с), 4,87(2H, с), 6,84 (1H, д, J=7,9Гц), 7,12-7,63 (13H, м), 7,80 (1H, дд, J=7,5, 1,5Гц), 8,18 (1H, д, J=7,9Гц), 8,41 (1H, с)
9-3сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,08 (6H, т, J=7,2Гц), 3,27 (4H, д кв. J=7,2, 7,2Гц), 3,61 (2H, с), 4,88 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=1,1Гц), 7,04 (1H, дд, J=8,3, 1,5Гц), 7,11-7,70 (15H, м), 7,79 (1H, д, J=8,3Гц)
9-4 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 1,35 (3H, т, J=7,1Гц), 3,55 (2H, с), 4,15-4,30 (6H,м), 4,83 (2H, с), 7,24-7,38 (6H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,48-7,62 (6H, м), 7,76 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц), 7,81 (1H, д, J=1,9Гц), 8,68 (1H, д, J=8,7Гц), 11,23 (1H, ушир.с)
9-5 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,24 (6H, т, J=7,0Гц), 2,53 (2H, т, J=7,3Гц), 2,76-3,00 (6H, ушир.), 2,81 (2Н, т, J=7,3Гц), 4,24 (4H, кв, J=7,0Гц), 4,81 (2H, с), 6,96 (1H, д, J=2,3Гц), 7,17 (1H, дд, J=1,2, 8,4Гц), 7,29-7,37 (5H, м), 7,37-7,42 (1H, м), 7,44-7,57 (2H, м), 7,60-7,64 (4H, м), 7,68 (1H, дд, J=1,5, 7,4Гц), 8,28 (1H, д, J=8,4Гц), 9,.05 (1H, ушир.с)

Таблица 60
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
9-6сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,12 (6H, т, J=7,2Гц), 3,30(4H, д кв, J=5,7, 7,2Гц), 4,39 (2H, д, J=6,0Гц), 5,08 (2H, с), 5,59 (1H, ушир.т, J=6,0Гц), 6,97-7,03 (2H, м), 7,28-7,42 (8H, м), 7,43-7,55 (4H, м), 7,56-7,61 (2H, м), 7,66-7,71 (1H, м), 7,76-7,83 (2H, м)
9-7 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,08 (3H, т, J=7,2Гц), 2,64-2,82 (2H, м), 2,86-2,97 (2H, м), 3,13-3,36 (2H, м), 5,87-5,98 (1H, ушир.), 6,03 (1H, с), 7,00 (1H, с), 7,04-7,15 (4H, м), 7,30-7,40 (5H, м), 7,43 (1H, дд, J=1,1, 7,5Гц), 7,48-7,63 (4H, м), 7,63-7,71 (2H, м), 7,78 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)
9-8сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,04 (6H, т, J=7,2Гц), 3,23 (4H, д кв, J=5,7, 7,2Гц), 3,55 (2H, с), 4,85 (2H, с), 5,23 (2H, с), 7,08 (2H, ушир.т, J=5,7Гц), 7,14-7,22 (2H, м), 7,23-7,47 (10H, м), 7,48-7,64 (6H, м), 7,76 (1H, дд, J=1,5, 7,1Гц), 7,81 (1H, д, J=2,2Гц), 8,69 (1H, д, J=8,7Гц), 11,17 (1H, ушир.с)
9-9сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,05 (6Н, т, J=7,2Гц), 3,25 (4H, д кв, J=5,6, 7,2Гц), 3,58 (2H, с), 4,86 (2H, с), 7,11-7,63 (15H, м), 7,72 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц), 7,83 (1H, д, J=1,9Гц), 8,66 (1H, д, J=8,6Гц), 11,10 (1H, ушир.с)
9-10сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,07 (6H, т, J=7,2Гц), 1,36 (3H, т, J=7,2Гц), 3,26 (4H, д кв, J=5,4, 7,2Гц), 3,58 (2H, с), 4,26 (2H, кв, J=7,2Гц), 4,86 (2H, с), 7,10 (2H, ушир.т, J=5,4Гц), 7,16-7,37 (6H, м), 7,40-7,64 (7H, м), 7,77 (1H, дд, J=1,9, 7,1Гц), 7,80 (1H, д, J=1,9Гц), 8,69 (1H, д, J=8,7Гц), 11,22 (1H, ушир.с)

Таблица 61
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
9-11сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,19 (6H, т, J=7,2Гц), 4,17 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,79 (2H, с), 4,90 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,0Гц), 7,15-7,63 (13H, м), 7,82 (1H, д, J=7,5Гц), 8,25 (1H, д, J=8,0Гц), 8,47 (1H, ушир.с)
9-12 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 139,4-141,0
1,15 (6H, т, J=7,2Гц), 2,64-2,73 (2H,м), 3,32 (4H, д кв, J=5,3, 7,2Гц), 4,31-4,44 (2H, м), 4,41 (2H, д, J=6,0Гц), 5,62 (1H, ушир.т, J=6,0Гц), 7,10-7,16 (1H, м), 7,24-7,39 (7H, м), 7,42-7,58 (6H, м), 7,62-7,72 (3H, м), 7,74-7,78 (1H, м), 7,85-7,92 (1H, м)
9-13сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,07 (6H, т, J=7,1Гц), 3,26 (4H, д кв, J=5,7, 7,1Гц), 3,57 (2H, с), 3,81 (3H, с), 4,86 (2H, с), 7,10 (6H, ушир.т, J=5,7Гц), 7,16-7,23 (2H, м), 7,25-7,37 (4H, м), 7,41-7,63 (7H,м), 7,77 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц), 7,80 (1H, д, J=2,2Гц), 8,68 (1H, д, J=8,3Гц), 11,15 (1H, ушир.с)
9-14сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,19 (6H, т, J=7,0Гц), 3,52 (2H, С), 4,19 (4H, кв, J=7,0Гц), 4,82 (2H, с), 5,23 (2H, с), 7,24-7,29 (5H, м), 7,32-7,46 (7H, м), 7,49-7,62 (6H, м), 7,74-7,79 (1H, м), 7,82 (1H, д, J=2,2Гц), 8,67 (1H, д, J=8,8Гц), 11,17(1H, ушир.с)
9-15сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 3,56 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,85 (2H, с), 7,23-7,32 (5H, м), 7,36-7,63 (8H, м), 7,77 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц), 7,86 (1H, д, J=1,9Гц), 8,70 (1H, ушир.д, J=8,3Гц), 10,89 (1H, ушир.с)

Таблица 62
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
9-16сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,22 (6H, т, J=7,1Гц), 3,57 (2H, с), 4,23 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,85 (2H, с), 6,92 (1H, с), 7,03 (1H, д, J=8,3Гц), 7,30-7,69 (13H, м), 7,77 (1H, д, J=8,3Гц)
9-17сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,23 (6H, т, J=7,1Гц), 3,67 (2H, с), 4,23 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,85 (2H, с), 7,23-7,34 (6H, м), 7,42-7,49 (3H, м), 7,52-7,67 (5H, м), 7,95 (1H, д, J=1,9Гц), 8,05 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц)
9-18 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,2Гц), 1,31 (6H, д, J=6,4Гц), 3,55 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,83 (2H, с), 5,09 (1H, септ, J=6,4Гц), 7,24-7,38 (6H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 7,48-7,62 (6H, м), 7,73-7,81 (2H, м), 8,68 (1H, д, J=8,6Гц), 11,33 (1H, ушир.с)
9-19 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 3,54 (2H, с), 3,80 (3H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,83 (2H, С), 7,24-7,38 (6H, м), 7,44 (1H, дд, J=1,6, 7,1Гц), 7,50-7,62 (6H, м), 7,77 (1H, дд, J=1,5, 7,1Гц), 7,81 (1H, д, J=2,3Гц), 8,67 (1H, д, J=8,7Гц), 11,15 (1H, ушир.с)
9-20 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 1,85-2,03 (2H, м), 2,05-2,27(2H, м), 2,50-2,67 (1H, м), 2,81 (3H, ушир.с), 2,88 (3H, ушир.с), 3,02-3,16 (1H, м), 3,51 (2H, с), 3,71-3,86 (1H, м), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 6,99 (1H, д, J=9,0Гц), 7,05(1H, д, J=1,8 Гц), 7,18 (1H, дд, J=1,9Гц, J=8,3Гц), 7,22-7,37 (5H, м), 7,56 (1H, дд, J=1,8H, J=9,0Гц), 8,01 (1H, ушир.с), 8,08 (1H, д, J=8,3Гц), 9,29 (1H, ушир.с)

Таблица 63
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
9-21сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,18 (6H, т, J=7,1Гц), 2,03 (3H, с), 3.53 (2H, с), 4,14 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,86 (2H, с), 6.97-7.05 (2H, м), 7.24-7.81 (15H, м), 8.35 (1H, ушир.с)
9-22сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

т.пл. 146,4-148,6
1,20 (6H, т, J=7,2Гц), 3,52 (2H, с), 3,72 (3H, с), 4,18 (4H, кв, J=7,2 Гц), 4,83 (2H, с), 6,83 (1H, ушир.с), 4,95 (1H, дд, J=1,8Гц, J=8,3Гц), 7,14 (1H, д, J=8,3Гц), 7,18-7,80 (15H, м)
9-23сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,20 (6H, т, J=7,1Гц), 2,36 (3H, с), 3,57 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,1Гц), 4.85 (2H, с), 6,85 (1H, с), 7,18-7,59 (14H, м), 8,67 (1H, д, J=8,6Гц), 12,71 (1H, ушир.с)
9-24сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,19 (6H, т, J=7,2Гц), 3,53 (2H, с), 4,17 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,82 (2H, с), 6,89-6,96 (3H, м), 7,17-7,55 (17H, м), 7,67 (1H, дд, J=1,5, 7,5Гц), 8,45 (1H, д, J=8,7Гц)
9-25сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 3,59 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,87 (2H, с), 7,27-7,78 (15H, м), 8,67 (1H, д, J=8,3Гц), 9,61 (1H, ушир.с), 11,1 (1H, ушир.с)

Таблица 64
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
9-26сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,20 (6H, т, J=7,0Гц), 1,94 (6H, с), 3,14 (2H, с), 3,48 (2H, с), 4,19 (4H, кв, J=7,0Гц), 4,81 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=2,0Гц), 7,08 (1H, дд, J=2,0, 8,0Гц), 7,27-7,59 (12H, м), 7,68 (1H, дд, J=1,2, 7,6Гц), 8,22 (1H, д, J=8,5Гц), 10,7 (1H, ушир.с)
9-27 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,21 (6H, т, J=7,1Гц), 3,20 (3H, с), 3,36 (3H, с), 3,52 (2H, с), 4,21 (4H, кв, J=7,1Гц), 4,82 (2H, с), 7,23-7,61 (14H, м), 7,71 (1H, д, J=7,3Гц), 8,31 (1H, д, J=8,4Гц), 9,49 (1H, ушир.с)
9-28 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,06 (6H, д, J=6,9Гц),1,20 (6H, т, J=7,2Гц), 3,42-3,51 (1H, м), 3,56 (2H, с), 4,20 (4H, кв, J=7,2Гц), 4,85 (2H, с), 7,28-7,77 (15H, м), 8,72 (1H, д, J=8,7Гц), 11,81 (1H, ушир.с)
9-29 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 0,49 (3H, д, J=6,6Гц), 0,90 (3H, д, J=6,6Гц), 1,14-1,25 (6H, м), 1,40-1,58 (1H, м), 2,41 (1H, д, J=3,6Гц), 3,51 (2H, д, J=3,6Гц), 3,81-3,88 (1H, м), 4,02-4,18 (4H,м), 4,83 (2H, с), 6,79 (1H, с), 7,05-7,69 (14H, м), 8,19 (1H, д, J=8,1Гц), 9,01 (1H, ушир.с)

Таблица 65
ПримерСтруктураЯМР (сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 , 300MГц, CDC13)
2e)сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 2,86(3H, ушир.с), 2,93 (3H, ушир.с), 3,56 (2H, с), 7,09 (1H, д, J=2,0Гц), 7,23-7,71 (9H, м), 8,29 (1H, д, J=8,7Гц), 9,06 (1H, ушир.с),
2-17 e)сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 1,75-1,99 (4H, м), 3,32-3,52 (4H, м),3,53 (2H, с), 7,20-7,69 (10H, м), 8,22 (1H, д, J=4,4Гц), 9,74 (1H, ушир.с),

Препаративная форма

Далее настоящее изобретение будет конкретно проиллюстрировано со ссылкой на препаративные формы.

Препаративная форма 1

Пленку контролируемой толщины получали с использованием композиции желатиновой оболочки (а) в соответствии с обычным способом. Два листа пленки вводили между вращающимися лево-право симметричными металлическими обжимными вальцами для прокатки периодических профилей и формовали внешние оболочки мягких капсул, в то время как наполняющий раствор вводили внутрь внешних стенок мягких капсул и одновременно расплавляли и герметизировали внешние стенки мягких капсул вращением обжимных вальцов, затем из пленки нарезали капсулы. Капсулы сушили в роторной сушке и оставляли сохнуть на 4 дня, получая мягкие капсулы. Далее приведены конкретные примеры препаративных форм.

Препаративная форма 1-1

(а) композиция пленки 
желатин100 частей
раствор спиртового сахара, полученный из

кукурузного крахмала
30 частей
очищенная вода 100 частей
(b) заполняющий раствор (на капсулу) 
Эфир пропиленгликоля и жирной кислоты295 мг
этанол105 мг

Препаративная форма 1-2

(а) композиция пленки 
Желатин100 частей
раствор спиртового сахара, полученный из

кукурузного крахмала
30 частей
очищенная вода100 частей
(b) заполняющий раствор (на капсулу) 
Соединение примера 2-55 мг
Эфир пропиленгликоля и жирной кислоты 291 мг
этанол 104 мг

Препаративная форма 1-3

(а) композиция пленки 
Желатин100 частей
раствор спиртового сахара, полученный из

кукурузного крахмала
30 частей
очищенная вода100 частей
(b) заполняющий раствор (на капсулу) 
Соединение примера 2-55 мг
Эфир пропиленгликоля и жирной кислоты 277 мг
этанол 148 мг

Препаративная форма 2

Соединение пример 2-22, эксципиент и связующее вещество смешивали обычным способом, получая гранулированный порошок. Полученный порошок смешивали вместе с разрыхлителем и смазочным веществом, получая порошок для таблеток обычным способом. Порошок таблетировали, получая таблетки обычным способом. Конкретные примеры препаративных форм приведены ниже.

Препаративная форма 2-1

соединение примера 2-22 5 мг
лактоза 133,06 мг
кристаллическая целлюлоза 18 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза 29105,4 мг
кросповидон18 мг
стеарат магния0,54 мг

Препаративная форма 2-2

соединение примера 2-22 5 мг
лактоза 92,44 мг
кукурузный крахмал 15 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза 29103,6 мг
карбоксиметилкрахмал3,6 мг
стеарат магния0,36 мг

Препаративная форма 2-3

соединение примера 2-22 5 мг
D-маннит 158,4 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза 29106 мг
силикат кальция20 мг
кросповидон10 мг
стеарат магния0,6 мг

Фармакологический тест

Пример испытания 1

Ингибирование активности межлипосомального триглицеридного переноса с использованием МТР

Микросомный белок переноса триглицеридов (МТР) из бычьей печени был частично очищен описанным ниже способом. К бычьей печени для получения препарата гомогената добавляли буфер (50 мМ Tris, 250 мМ сахарозы, 1 мМ ЭДТК, 0,02% NaN 3 (pH 7,4)), и смесь гомогенизировали при охлаждении льдом, затем центрифугировали при 10000хg (4°С, 30 минут). Супернатант доводили до рН 5,1 соляной кислотой и перемешивали в течение 30 минут. Раствор дополнительно центрифугировали при 10000хg (4°С, 30 минут) и к выпавшему осадку добавляли 1 мМ Tris-буфер и доводили рН смеси до 8,6 гидроксидом натрия. После добавления 2,7 М раствора сульфата аммония смесь перемешивали в течение 30 минут, затем центрифугировали при 10000хg (4°С, 40 минут). Полученный супернатант выступал в качестве неочищенной фракции экстракта МТР и хранился при -80°С в условиях замораживания. При его практическом использовании фракцию неочищенного экстракта МТР очищали колоночной хроматографией на диэтиламиноэтил(DEAE)-сефарозе с использованием системы FPLC (Жидкостная хроматография быстрого разрешения) и очищенный МТР использовали в испытании.

Получали малую липосому моноламеллярных везикул (SUV) (донор, 0,25 мол.% триолеиона, 5 мол.% кардиолипина), меченную 14 С-триолеином, и немеченую SUV-липосому (акцептор, 0,25 мол.% триолеина). Фиксированное количество донора, акцептора и МТР смешивали с образцом, растворенным в ДМСО, или с участием ДМСО. Смесь инкубировали в 15 мМ Tris-гидрохлоридном буфере (рН 7,4), содержащем 40 мМ хлорида натрия, 1 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,02% NaN3 и 0,5% бычьего сывороточного альбумина, при 37°С в течение одного часа. По завершении инкубирования к вышеуказанному раствору добавляли суспензию DEAE-целлюлозы (50% об./об.) в 15 мМ Tris-гидрохлоридном буфере (рН 7,4), и смесь центрифугировали для отделения донора и акцептора. Радиоактивность акцептора измеряли жидкостным сцинтилляционным счетчиком. Определяли значение, полученное вычитанием радиоактивности пустого образца из количества радиоактивности в акцепторе в группе ДМСО, в качестве МТР-опосредованной активности переноса TG, и ее сравнивали со значением, полученным вычитанием радиоактивности пустого образца из радиоактивности в группе образцов. Пустой образец получали добавлением 15 мМ Tris-гидрохлоридного буфера (рН 7,4) вместо МТР. Степень ингибирования (%) рассчитывали из полученных значений в соответствии со следующим уравнением.

Степень ингибирования (%)= 100х (1 минус ((радиоактивность группы образца минус радиоактивность пустой группы)/(радиоактивность группы ДМСО минус радиоактивность пустой группы))).

50% степень ингибирования (IC 50) определяли на основе вышеуказанного уравнения. Результаты представлены в таблицах 66-70.

Пример испытания 2

Ингибирование секреции аполипопротеина В клетками HepG2.

Клетки HepG2 суспендировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) (содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 100 единиц/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина) и помещали на 96-луночный планшет (4х104 клеток/лунку), затем инкубировали в течение 24 часов. После удаления среды DMEM заменяли на среду, содержащую образец, растворенный в ДМСО, или среду, содержащую ДМСО (концентрация ДМСО: 0,5%), и проводили дополнительно инкубирование в течение 24 часов, после чего супернатант выделяли и концентрацию апо-В в супернатанте анализировали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).

ELISA проводили следующим образом. Моноклональное антитело против апо-В человека (0,5 мкг/лунку), разведенное раствором карбоната натрия в натрийгидрокарбонатном буфере (50 мл, рН 9,6), помещали в 96-луночный планшет для ELISA и оставляли при комнатной температуре на 15 часов. После промывания планшета в лунки помещали блокирующий раствор (250 мкл/лунку) и оставляли при комнатной температуре на 1,5 часа. После промывания планшета в лунку помещали стандарт и образец (100 мкл/лунку) и оставляли при комнатной температуре на один час. Стандарт получали доведением концентрации очищенного апо-В человека с помощью DMEM до 0-1000 нг/мл. После промывания планшета добавляли поликлональное антитело против апо-В человека, меченное пероксидазой хрена, которое разводили в соотношении 1:1000 средой DMEM (100 мкл/лунку) и оставляли при комнатной температуре на один час. После промывания плланшета в лунку помещали раствор 2,2-азинобис(3-этилбензотиазолин-6-сульфоновой кислоты) (100 мкл/лунку) и оставляли при комнатной температуре на один час. Реакцию останавливали добавлением 2% щавелевой кислоты (100 мкл/лунку) и измеряли поглощение при 405 нм. Концентрацию апо-В в образце рассчитывали на основе стандартной кривой для стандарта. Степень ингибирования (%) рассчитывали из полученных при анализе значений в соответствии со следующим уравнением.

Степень ингибирования (%)=100х(1 минус (концентрация апо-В в группе образца/концентрация апо-В в группе ДМСО).

На основе вышеуказанного уравнения определяли концентрацию 50% ингибирования (IC 50).

Результаты показаны в таблицах 66-70.

Таблица 66
ПримерПример испытания 1 на ингибирование МТР, IC50 (нм)Пример

испытания 2 на ингибирование секреции апо-В, IC 50 (нм)
Пример Пример

испытания 1 на ингибирование МТР, IC 50 (нм)
Пример испытания 2 на ингибирование секреции апо-В, IC50 (нм)
10,6 5,81-242 850
1-34,7 5,751-4 3,4190
1-5 0,660,65 1-61,25,5
1-77,55 3301-837,5 720
1-95,95 3,21-11 3222
1-12 7,663 1-135,8170
1-1482 551-2266,5 179,5
1-23 54631-25 58,4
1-26 630620 1-27726
1-2835 6401-3184,5 61
1-328,6 7201-34 23100
1-35 1,06,9 1-362,0150
1-373,5 471-386,0 320
1-390,66 1601-40 6,92,1
1-42 4,435 1-450,390,46
1-474,5 7501-483,2 9,7
1-4920 5,31-51 0,96530
1-52 10690 1-530,43860
1-625,0 461-6316 90
1-6616 9,31-67 2728
1-69 9,190 1-701,6270
1-711,8 1201-720,44 2,7
1-73- 391-74 -680

Таблица 67
ПримерПример испытания 1 на ингибирование МТР, IC50 (нм)Пример

испытания 2 на ингибирование секреции апо-В, IC 50 (нм)
Пример Пример

испытания 1 на ингибирование МТР, IC 50 (нм)
Пример испытания 2 на ингибирование секреции апо-В, IC50 (нм)
1-75- 971-76- 120
1-77- 3601-78 -11
1-79 -0,59 1-80-8,2
1-81- 0,491-82- 0,53
1-83 -0,231-84 -4,4
1-85 -3,2 ---
20,62 1,52-21,4 1,3
2-32,1 2,02-4 0,940,29
2-51,40,55 2-71,10,56
2-8- 0,992-10- 1,4
2-12- 7,02-13 -0,74
2-14 -1,2 2-15-0,53
2-16- 2,72-18- 0,69
2-19 -262-20 -0,64
2-21 1,88,9 2-221,40,44
2-232,7 0,612-24- 28
2-25- 6,32-26 -8,2
2-29 -91 2-30-27
2-31- 432-32- 1,7
2-33- 132-34 -2,0
2-35 -38 2-36-7,4
2-390,74 0,762-40- 0,99
2-41 -1,22-42 -1,8

Таблица 68
ПримерПример испытания 1 на ингибирование МТР, IC50 (нм)Пример

испытания 2 на ингибирование секреции апо-В, IC 50 (нм)
ПримерПример

испытания 1 на ингибирование МТР, IC50 (нм)
Пример испытания 2 на ингибирование секреции апо-В, IC50 (нм)
2-43- 9,02-44- 33
2-45- 392-46 -2,9
2-47 -1,2 2-48-0,36
2-49- 492-50- 21
2-51- 472-53 -4,6
2-54 -8,5 2-55-4,2
2-56- 0,932-57- 0,56
2-58 -1,92-59 -0,99
2-60 -1,3 2-61-0,38
2-62- 0,372-66- 57
2-67- 432-68 -2,25
2-69 -0,91 2-70-2,34
2-71- 0,542-72- 0,95
2-73 -2,932-74 -0,84
2-75 -12,54 2-76-0,85
2-77- 2,742-78- 0,14
2-79 -1,32-80 -0,79
2-81 -0,96 2-82-4,41
2-83- 8,872-84- 2,01
2-85 -0,492-86 -0,42
2-88 -1,92 2-90-1,74
2-91- 0,542-92- 1,47
2-93 -45,82-95 -18

Таблица 69
ПримерПример испытания 1 на ингибирование МТР, IC50 (нм)Пример

испытания 2 на ингибирование секреции апо-В, IC 50 (нм)
ПримерПример

испытания 1 на ингибирование МТР, IC50 (нм)
Пример испытания 2 на ингибирование секреции апо-В, IC50 (нм)
2-96- 812-97- 22
2-98- 0,972-99 -19
2-102 -14,63 2-103-42,6
2-104- 3,582-105- 0,2
2-106 -0,442-107 -50
2-108 -0,82 2-109-0,93
2-110- 0,652-114- 3,1
2-115 -442-117 -38
2-118 -49 ---
3- 1,93-2- 4,2
3-30,40 1,03-4 2,113
3-5 -2,2 3-65,00,63
3-7- 0,353-83,7 0,38
3-9- 1,63-10 2,70,31
3-11 -0,36 3-12-0,72
3-13- 1,93-1413 64
3-15- 49,9- --
4 -0,33 4-2-16
4-3- 7,94-5- 5,2
4-6- 7,54-7 -15
4-8 -10 ---
53,1 195-266,5 875
5-36,2 86,55-4 2,457

Таблица 70
ПримерПример испытания 1 на ингибирование МТР, IC50 (нм)Пример

испытания 2 на ингибирование секреции апо-В, IC 50 (нм)
ПримерПример

испытания 1 на ингибирование МТР, IC50 (нм)
Пример испытания 2 на ингибирование секреции апо-В, IC50 (нм)
5-54,5 5,05-63,9 260
5-814 3405-9 4,028
5-10 6,2300 5-111,35,1
5-12- 1,35-13- 2,4
5-14- 0,345-15 -6,4
5-16 -3,0 5-17-5,2
63,47 58,36-35,2 510
6-850 6306-10 22870
6-14 6,387 6-152,057
6-162,9 1706-172,3 420
6-193,2 356-21 9,8920
7 4,9760,0 7-22,4626
7-516,2 237-- -
833 595- --
9 11260 9-24,2450
9-3- 599-4- 9,9
9-5- 3,19-6 -59
9-8 -6,9 9-10-2,3
9-1120 2109-13- 0,53
9-14 -419-17 -23
9-21 -20 9-22-0,96
9-23- 8,779-24- 7,86
9-27 -0,82- --

Пример испытания 3

Пример с нагрузкой оливковым маслом

В данном испытании использовали сирийских хомячков (возраст 9-11 недель) в условиях без голодания. Предварительно собирали кровь из глазничного венного сплетения, и образец суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе (носитель), и суспензию принудительно вводили перорально хомячкам в дозе 0,2, 1, 3 или 10 мг/2 мл/кг. Контрольной группе вводили только носитель в том же объеме. Оливковое масло (2 мл/кг) принудительно вводили перорально через 30 минут после введения образца, и кровь собирали из глазничного венного сплетения через 4 часа. Из крови выделяли плазму и определяли количество триглицерида (TG) плазме крови с помощью автоматического анализатора (Hitachi Co.). Данные выражали в единицах сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 TG(мг/дл)=значение на момент времени 4 часа минус значение перед введением. Степень ингибирования (%) рассчитывали из данных, полученных на основе следующего уравнения.

Степень ингибирования(%)=100х(1 минус сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 TG группы образца/сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 TG контрольной группы). Результаты представлены в таблице 71.

Таблица 71
Пример №Пример испытания 3. Ингибирование поглощения жира после нагружения оливковым маслом у хомячка ((мг/кг перорально)

Степень ингибирования (%)
Пример №Пример испытания 3. Ингибирование поглощения жира после нагружения оливковым маслом у хомячка ((мг/кг перорально)

Степень ингибирования (%)
157(100)1-3 65(100)
1-5 59(3)1-654(10)
1-3559(100) 1-4571(100)
1-6652(100) 1-7254(100)
295(10)2-2 96(10)
2-3 68(3)2-478(3)
2-570(3) 2-758(3)
2-889(3) 2-1370(3)
2-1480(3)2-15 81(3)
2-18 58(3)2-22 61(3)
2-25 55(3)2-3968(3)
2-4887(3) --
3-378(10)3-5 80(10)
3-6 52(3)3-7 74(3)
3-8 60(3)3-1085(3)
3-1175(3) --
5-978(100)5-11 64(100)
9-10 54(3)9-13 70(3)

Пример испытания 4

Тест ингибирования высвобождения TG в печени

В данном испытании использовали сирийских хомячков (возраст 9-11 недель), которых не кормили в течение одного дня перед испытанием.

Предварительно собирали кровь из глазного венного сплетения, и образец принудительно вводили перорально хомячкам в дозе 30, 100 или 300 мг/2 мл/кг, а контрольной группе вводили такое же количество носителя. Через 30 минут после указанного введения хомячкам внутривенно вводили Triton WR 1339 (2 мл/кг). Через два часа собирали кровь из глазного венного сплетения и плазму отделяли от крови. Количество TG в плазме крови определяли с помощью автоматического анализатора (Hitachi Co.). Данные выражали в единицах скорости высвобождения TG (мг/дл/мин)=(значение через 2 часа минус значение перед введением)/120. Степень ингибирования рассчитывали из полученных данных на основании следующего уравнения.

Степень ингибирования(%)=100х(1 минус скорость высвобождения TG для образца/скорость высвобождения TG для контрольной группы). Результаты представлены в таблице 72.

Таблица 72
Пример №Пример испытания 4. Ингибирование высвобождения TG в печени у хомячка (()мг/кг перорально)

Степень ингибирования (%)
Пример № Пример испытания 4. Ингибирование высвобождения TG в печени у хомячка (()мг/кг перорально)

Степень ингибирования (%)
119(300) 1-60(100)
1-359(300) 2-50(100)
2-220(30)2-39 6(100)
3-3 18(100)-  

Пример испытания 5

Тест комбинированного применения

Белых японских кроликов (самцы, возраст 19 недель, JW, получены от Kitayama Labes Co., Ltd) предварительно кормили таким образом, что они получали питание с высоким содержанием холестерина (RC-4 с добавлением 0,3% холестерина +3% арахисового масла, продукт Oriental Yeast Co., Ltd) из расчета 70 г/день перед ограничением питания в течение одного дня. Кроликов, которых кормили таким образом, использовали в качестве модели нагруженных холестерином кроликов, и создание групп при такой модели проводили таким образом, чтобы не было различий (вариаций) в количестве холестерина в плазме крови среди каждой группы (пять кроликов в группе). После отбора образцов крови из ушной артерии соединения примеров 2-5, симвастатин и соединения примеров 2-5 плюс симвастатин добавляли к питанию с высоким содержанием холестерина в дозе, показанной ниже в таблице, и кроликов кормили таким питанием. Кролики получали 70 г питания каждое утро. Образцы крови собирали из ушной артерии через 6 часов после кормления на 4 день введения, и анализировали уровень холестерина в плазме крови. В таблице 73 показано повышенное количество холестерина в плазме крови на 4 день, начиная со времени формирования групп.

Таблица 73
 Повышенное количество общего холестерина (мг/дл)
Контроль 80,0
Симвастатин (1 мг/кг) 48,6
Пример 2-5 (10 мг/кг) 8,6
Пример 2-5(10 мг/кг) + Симвастатин (1 мг/кг)2,1

Пример испытания 6

Определение концентрации в плазме

В данном испытании использовали сирийских хомячков (возраст 9-11 недель) в условиях без голодания. Образец суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе (носитель), и суспензию принудительно вводили перорально хомячкам в дозе от 30 до 100 мг/2 мл/кг. После фиксированного промежутка времени образцы крови частично собирали из глазного венного сплетения и хомячков подвергали лапаротомии в условиях анестезии эфиром, а затем собирали кровь из воротной вены. Кровь сразу же охлаждали на льду для отделения плазмы. Часть плазмы крови экстрагировали органическим растворителем, и выделяли супернатант. Концентрацию образца (неизмененная форма) и метаболита в супернатанте определяли количественно с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС) при сравнении с хроматограммой синтетического стандарта.

Таблица 74
СоединениеДоза (мг/кг) КомпонентКровь из воротной вены (мкМ)Периферическая

кровь (мкМ)
1 ч2 ч 4 ч
1-2 30неизмененная форма<0,2<0,2 <0,2<0,2 <0,2<0,2
метаболит1,62,2 6,70,9 1,32,9
1-1230неизмененная форма<0,2<0,2 <0,2<0,2 <0,2<0,2
метаболит11,818,2 24,47,3 12,115,4
1-1330неизмененная форма<0,2<0,2 <0,2<0,2 <0,2<0,2
метаболит11,820,6 27,310,9 16,918,3
2-530неизмененная форма0,010,03 0,01<0,2 <0,2<0,2
метаболит0,330,73 0,380,01 0,010,02

Пример испытания 7

Тест метаболической стабильности в S9 печени и S9 тонкого кишечника

S9 печени человека и хомячка (конечная концентрация: 2 мг белка/мл) и S9 тонкого кишечника человека и хомячка (конечная концентрация: 2 мг белка/мл) суспендировали в 100 мМ калийфосфатного буфера (рН 7,4, содержащего сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 -никотинамид адениндинуклеотидфосфат: 1,3 мМ, D-глюкоза-6-фосфат: 3,3 мМ, хлорид магния: 3,3 мМ, глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа: 0,4 ед/мл). Суспензии смешивали с раствором образца (пример 2-5) в ДМСО. Растворы инкубировали при 37°С в течение 0, 10 и 60 минут и добавляли к смеси органический растворитель. Растворы центрифугировали и концентрацию образца (неизмененная форма) в супернатанте определяли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС). На основании полученных данных рассчитывали долю остатка (%) в соответствии со следующим уравнением.

Доля остатка (%)= количество образца через 10 или 60 минут после инкубирования/количество образца в нулевой момент времени после инкубирования х 100.

Таблица 75
 Человек Хомяк
  Доля остатка (%) через 10 минутДоля остатка (%) через 60 минутДоля остатка (%) через 10 минутДоля остатка (%) через 60 минут
S9 тонкого кишечника 97,691,529,0 14,1
S9 печени 7,94,3 2,40

Пример испытания 8

Ингибирующая активность в отношении секреции МТР и апо-В при ингибировании метаболитами

Способами, аналогичными примерам испытаний 1 и 2, анализировали активность метаболитов. Результаты представлены ниже в таблице.

Таблица 76
СоединениеОсновной метаболит Ингибирование МТР IC50 (нМ) Ингибирование секреции апо-В IC50 (нМ)
1сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 >1000>10000
сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 >1000>10000
1-35 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 >1000>10000
сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 >1000>10000

Таблица 77
СоединениеОсновной метаболит Ингибирование МТР IC50 (нМ) Ингибирование секреции апо-В IC50 (нМ)
2-5 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 >10000>10000
сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 >1000>10000
2-17 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 ->10000
сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 >1000>10000

Таблица 78
СоединениеОсновной метаболит Ингибирование МТР IC50 (нМ) Ингибирование секреции апо-В IC50 (нМ)
3-4 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 >1000>10000
сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 >1000>10000

Испытания на токсичность

Далее приводятся результаты испытаний соединений по изобретению на токсичность. Испытуемым соединением (далее ИС) являлось соединение, полученное согласно примеру 2-5 (табл.18).

Испытание 1

ИС одноразово вводили пероральным путем крысам при вводимом количестве в 200 мг/кг веса тела и собакам при вводимом количестве в 50 мг/кг веса тела. Симптомов токсичности не было обнаружено, что указывает на отсутствие токсичности у ИС или на его низкую токсичность. Соответственно, вводимые дозы менее чем 50 мг/кг веса тела в отношении данных животных являются вполне безопасными.

Испытание 2

ИС одноразово вводили пероральным путем в течение 1 месяца крысам при вводимом количестве в 10, 20 или 50 мг/кг веса тела и собакам при вводимом количестве в 0,2, 2 или 20 мг/кг веса тела. Ни в одном случае не было обнаружено симптомов токсичности на организме в целом, а также на органах и тканях, включая гениталии.

Испытание 3

ИС подвергали испытанию на обратную мутацию с использованием микроорганизмов. Было установлено отсутствие индукции обратной мутации. ИС подвергали также испытанию на аберрацию хромосом с использованием культур клеток видов млекопитающих. Было установлено отсутствие индукции аберрации хромосом.

Проведенные испытания показывают отсутствие токсичности или низкую токсичность соединений по изобретению.

Промышленная применимость

Из вышеуказанных примеров испытаний 1-3 очевидно, что новые соединения и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению обладают превосходной МТР-ингибирующей активностью и также эффективно ингибируют поглощение триглицерида. Кроме того, из примера испытаний 4 очевидно, что, даже если соединения по настоящему изобретению вводят в высокой дозе, степень высвобождения TG в печени составляет 18-19% или ниже, более эффективно 9% или ниже, особенно эффективно 0% или ниже, и, таким образом, соединения по настоящему изобретению незначительно ингибируют высвобождение TG в печени. Кроме того, пример испытаний 6 показывает, что активные соединения после поглощения в тонком кишечнике присутствуют в воротной вене в очень небольшом количестве, и поскольку большинство (от 8-кратного до 80-кратного количества) таких активных соединений является метаболитами, они не достигают печени. Кроме того, из примера испытаний 7 следует, что небольшое количество активного соединения, которое достигло печени, быстро метаболизируется до метаболита. Дополнительно, пример испытания 8 подтверждает, что сложноэфирный фрагмент данных метаболитов расщепляется гидролизом, и таким образом они проявляют незначительную МТР ингибирующую активность или не проявляют ее вовсе. Далее, пример испытания 5 показывает, что комбинированное применение соединений по настоящему изобретению вместе с другими агентами для лечения гиперлипидемии (агенты статинового типа) может значительно ингибировать повышение уровня холестерина и дает чрезвычайно замечательный синергетический эффект. Данные факты показывают, что соединения по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другими агентами, в частности с другими агентами для лечения гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или гипертензии.

Из указанных выше фактов понятно, что новые соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут ингибировать поглощение жиров в тонком кишечнике и, кроме того, не ингибируют высвобождение TG в печени. Это означает, что соединения по данному изобретению не ингибируют МТР в печени, но селективно ингибируют МТР в тонком кишечнике.

Следовательно, селективное ингибирование активности МТР в тонком кишечнике соединениями по настоящему изобретению могло бы снизить поглощение жира, что позволяет контролировать липопротеины, такие как триглицерид, холестерин и LDL и т.д., в крови или контролировать жиры в клетках. Далее, поскольку соединения по настоящему изобретению не действуют на МТР печени, накопление триглицерида в печени не происходит. Следовательно, можно ожидать, что развитие ожирения печени как побочный эффект будет ингибироваться. Таким образом, можно говорить, что соединения по настоящему изобретению являются новыми ингибиторами МТР, не проявляющими побочных действий, таких как ожирение печени и т.д., или, другими словами, они представляют собой новые агенты для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или гипертензии и, кроме того, для лечения или профилактики панкреатита, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и т.д., которые редко действуют на МТР в печени и по существу ингибируют только МТР в тонком кишечнике.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Сложноэфирное соединение, представленное формулой (1)

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где каждый из R1 и R 2 представляет собой водород; C1-C 6-алкил; С37 -циклоалкил; C1-C6 -алкокси; галоген-C1-C6 -алкил; галоген-C1-C6 -алкилокси; фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C 6-алкил, C1-C6 -алкокси, С27-алкенил, галоген, нитро, циано, C1-C 6-ацил и галоген-C1-C 6-алкил; фенилалкил; фенокси, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C 1-C6-алкил, C1 -C6-алкокси, галоген, нитро, циано, C 1-C6-ацил и трифторметил; фенилкарбонил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, галоген, нитро, циано и C1-C6 -ацил; 5-членный гетероцикл, содержащий N и/или S в качестве гетероатомов, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C 6-алкил, C1-C6 -алкокси, галоген, нитро, циано и C1-C 6-ацил; С27 -алкоксикарбонил; галоген; C2-C 6-алкенил; или -N(R40)(R 41), где каждый из R40 и R 41 независимо представляет водород или фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C 1-C6-алкокси, галоген, нитро, циано, C1-C6-ацил и трифторметил;

кольцо А представляет собой фенил; 5-членный или 6-членный гетероцикл, содержащий N и/или S в качестве гетероатомов; или

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 или сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Х представляет собой -СОО-(СН2 )n- или -CON(R10)-(СН 2)n-, где R10 представляет собой водород, C1-C 6-алкил или C3-C7 -циклоалкил, и n представляет собой целое число от 0 до 3;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород; гидрокси; галоген; C 1-C6-алкил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы гидрокси; C 1-C6-алкокси; галоген-C 1-C6-алкил; фенилалкилокси; C 1-C6-ацил; 5-членный гетероцикл, содержащий N и/или S в качестве гетероатомов, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C 1-C6-алкил, C1 -C6-алкокси, галоген, нитро, циано и C 1-C6-ацил; -CON(R 11)(R12) (где каждый из R 11 и R12 независимо представляет собой водород; C1-C6 -алкил; фенилалкил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C 6-алкил, C1-C6 -алкокси, галоген, нитро, циано и C1-C 6-ацил; или C1-C6 -алкокси; или R11 и R12 , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где р представляет собой целое число от 0 до 1), - (СН2)q-N(R 13)(R14) (где каждый из R 13 и R14 независимо представляет собой водород, C1-C6 -алкил, С27-алкоксикарбонил или C1-C6-ацил, или R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где р имеет такое же значение, как определено выше, и q представляет собой целое число от 0 до 3), или -CO(R 15) (где R15 представляет собой гидрокси; C1-C6-алкокси; фенилалкокси, который может быть замешен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, галоген, нитро, циано и C1-C6 -ацил; C1-C6-алкиламино; или C1-C6 алкил);

кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 или сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где К представляет собой целое число 1; или кольцо В, взятое вместе с R3, R 10 и азотом, связанным с R10, образует

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 или сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

Alkl1 представляет собой алкандиил;

Alkl2 представляет собой алкандиил;

l представляет собой целое число от 0 до 2;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

D представляет собой C 1-C6-алкил; С26-алкенил; С2 7-алкоксикарбонил; -N(R42)-CO(R 43) (где R42 представляет собой водород или C1-C6-алкил, и R43 представляет собой бифенил или бифенилметил); или группу, представленную следующей формулой:

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

(где каждый из R5, R 6 и R7 независимо представляет собой водород; C1-C6-алкил; C1-C6-алкокси; галоген; нитро; амино; фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C 6-алкил, C1-C6 -алкокси, галоген, нитро, циано и C1-C 6-ацил; или - (СН2) r-CON(R16)(R17 ) (где каждый из R16 и R 17 независимо представляет собой водород; C 1-C6-алкил или галоген-C 1-C6-алкил, и r представляет собой целое число от 0 до 3);

кольцо С представляет собой фенил; нафтил; фенилкарбониламино; 5-членный или 6-членный гетероцикл, содержащий N и/или S в качестве гетероатомов; С 37-циклоалкил; или фенилалкил; или кольцо С, взятое вместе с R7 и R 8, образует

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

каждый из R8 и R 9 независимо представляет собой водород; C 1-C6-алкил; фенил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6-алкокси, галоген, карбокси, гидрокси, амино, нитро и циано; гидрокси-C 1-C6-алкил; -CON(R 18)(R19) (где каждый из R 18 и R19 независимо представляет собой водород; C1-C6 -алкил; С37-циклоалкил; галоген-C1-C6-алкил; C1-C6-алкоксиалкил;

или фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C 6-алкил, C1-C6 -алкокси, галоген, нитро, циано и C1-C 6-ацил; -COO(R20) или -(CH 2)s-OCO R20 ) (где R20 представляет собой C 1-C6-алкил или С37-циклоалкил; s представляет собой целое число от 0 до 3), -N(R21)(R 22) (где каждый из R21 и R 22 независимо представляет собой водород, C 1-C6-алкил, C1 -C6-ацил или C1-C 6-алкилсульфонил, или R21 и R 22, взятые вместе с азотом, с которым они соединены, образуют

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

R8 и R9 , взятые вместе, могут образовывать С3 7-циклоалкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где D представляет собой C 1-C6-алкил, C26-алкенил, С2 7-алкоксикарбонил или -N(R42)-CO(R 43), где каждый из R42 и R 43 имеет такое же значение, как определено выше.

3. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где D представляет собой группу, представленную формулой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где каждый из R5, R 6 и R7 имеет такое же значение, как определено выше.

4. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где кольцо С представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 или сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где q представляет собой целое число от 0 до 3.

5. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где кольцо В представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 или сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

6. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где кольцо А представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 или сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

7. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где Х представляет собой -CON(R 10)-(СН2)n-, где каждый из R10 и n имеет такие же значения, как определено выше.

8. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где Х представляет собой -COO-(CH2)n-, где n имеет такое же значение, как определено выше.

9. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.7, где n равно 0.

10. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, представленное формулой (1')

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где каждый из R2' и R2'' независимо представляет собой водород, C1-C6 -алкил, С37-циклоалкил, C1-C6-алкокси, галоген, галоген C1-C6-алкил, C1-C6-ацил, C 2-C6-алкенил или циано;

X 1 представляет собой -О- или -NR10 -, где R10 представляет собой водород, C1-C6-алкил или С 37-циклоалкил; и

каждый из R1, R3, R 4, R5, R6, R7, R8, R 9, кольцо С, индексы l и m имеет те же значения, что определены выше,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.10, где кольцо С представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 или сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

где q представляет собой целое число от 0 до 3.

12. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, где X1 представляет собой -N(R10)-, где R10 имеет такое же значение, как определено выше.

13. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, где X1 представляет собой -О-.

14. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.10-13, где группа -(CH2) l- расположена в h-положении бензольного кольца в формуле (1').

15. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.10-13, где группа -(CH 2)1- расположена в i-положении бензольного кольца в формуле (1').

16. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.12, где каждый из R8 и R9 независимо представляет собой -CON(R18)(R 19)-, где каждый из R18 и R 19 имеет такое же значение, как определено выше.

17. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.12, где каждый из R8 и R 9 независимо представляет собой -COO(R20 )-, где R20 имеет такое же значение, как определено выше.

18. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.16, где кольцо С представляет собой фенил или нафтил.

19. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, где кольцо С представляет собой фенил или нафтил.

20. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.18, где кольцо С представляет собой фенил.

21. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.19, где кольцо С представляет собой фенил.

22. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.16, где кольцо С представляет собой C3 -C7-циклоалкил.

23. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, где кольцо С представляет собой С3 7-циклоалкил.

24. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.16, где кольцо С представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 или сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

25. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, где кольцо С представляет собой

сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721 или сложноэфирные соединения и их применение в медицине, патент № 2293721

26. Сложноэфирное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбирают из группы, включающей

2,2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир {4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,

диэтиловый эфир 2-фенил-2-{2-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонилокси)фенил]ацетоксиметил}малоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

диэтиловый эфир 2-(2-{4-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты,

2,