способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны

Классы МПК:C07C49/04 насыщенные соединения, содержащие кетогруппы, связанные с ациклическими атомами углерода 
C07C29/143 кетонов
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ООО "ЭСТЕРКЕМ" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-12-06
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения насыщенных кетонов из соответствующих ненасыщенных соединений (енонов) с использованием в качестве восстановителя дитионита натрия в водно-органической среде на основе поверхностно-активных веществ. Способ осуществляют восстановлением ненасыщенных кетонов общей формулы (I) в насыщенные кетоны общей формулы (II),

способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны, патент № 2293720 способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны, патент № 2293720

где R - низший алкил или фенил, R 1 - водород, алкил С3 6 или фенил, R2 - алкил или циклоалкил С36, или алкильные заместители R1 и R2 вместе могут образовывать 5- или 6-членный карбоцикл, R 3 - водород. Восстановление ведут дитионитом натрия в среде водно-органической микроэмульсии, содержащей солюбилизатор - поверхностно-активное вещество, косолюбилизатор - алифатические спирты нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 3 до 5 и воду при мольном соотношении соответственно 1:4-6:200-400 и в присутствии электролита. Целевой продукт выделяют экстракцией. Предпочтительно в качестве солюбилизатора-детергента используют анионные или катионные поверхностно-активные вещества общей формулы CnH2n+1 X, где Х=OSO3М, SO3 М, СООМ, NMe3Hlg (М - щелочной металл или аммоний, Hlg - галогенид), n=11-16. В качестве электролита используют карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов. Технический результат - использование дешевого доступного восстановителя, упрощение процесса, повышение чистоты и выхода конечного продукта. 3 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Способ восстановления ненасыщенных кетонов общей формулы (1)

способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны, патент № 2293720

в насыщенные кетоны общей формулы (2)

способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны, патент № 2293720

где R - низший алкил или фенил;

R 1 - водород, алкил С3 6, или фенил;

R2 - алкил или циклоалкил С36, или алкильные заместители R1 и R 2 вместе могут образовывать 5- или 6-членный карбоцикл;

R3 - водород,

дитионитом натрия в среде водно-органической микроэмульсии, содержащей солюбилизатор - поверхностно-активное вещество, косолюбилизатор - алифатические спирты нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 3 до 5, и воду при мольном соотношении соответственно 1:4-6:200-400 и в присутствии электролита, с последующим выделением целевого продукта экстракцией.

2. Способ по п.1, в котором в качестве солюбилизатора-детергента используют анионные или катионные поверхностно-активные вещества общей формулы C nH2n+1X, где X=OSO 3М, SO3М, СООМ, NMe 3Hlg (М -щелочной металл или аммоний, Hlg - галогенид), n=11-16.

3. Способ по п.1, в котором в качестве косолюбилизатора используют жирные спирты нормального или изостроения с числом атомов углерода от 3 до 5 (н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, вторбутанол, третбутанол, изоамиловый спирт).

4. Способ по п.1, в котором в качестве электролита используют карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к синтезу органических соединений, конкретно к получению насыщенных кетонов реакцией восстановления ненасыщенных кетонов, и может найти широкое применение в химической промышленности, в частности в производстве душистых веществ, а также в агрохимии и фармацевтической промышленности.

Известны способы восстановления различных органических соединений, в том числе ненасыщенных кетонов с помощью дитионита натрия. Так, из RU 2167661, 27.05.2001 известно получение 7-дезокси-13-дигидро-14(N-морфолино)дауномицинона восстановлением 13-дигидро-14(N-морфолино)дауномицинона.

К раствору 13-дигидро-14(N-морфолино)дауномицинона (0,240 г, 0,494 ммоль) в диметилформамиде (16 мл) при перемешивании добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона по каплям раствор дитионита натрия (2,15 г, 1,23 ммоль) в воде (8 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду (250 мл) и экстрагируют этилацетатом (6×25 мл).

Слои разделяют, органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением 300 мг сырого продукта, который далее чистят с применением колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол 96:4 по объему). Указанное в заголовке соединение (116 мг, 50%) выделяют в виде красного порошка и затем переводят его в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим высаживанием диэтиловым эфиром.

Из RU 2104281, 10.02.1998 известен способ получения смеси сеннозидов А, В и A1 формулы

способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны, патент № 2293720

содержащей менее 100 млн-1 сеннозидов С, D и D1 и компонентов алоэ-эмодина, в котором смесь сеннозидов, выделенную экстракцией из лекарственного растительного сырья, подвергают восстановлению дитионитом щелочного металла с получением продукта восстановления, содержащего реин-9-антрон-8-глюкозид. Продукт восстановления экстрагируют с помощью двухфазного растворителя, содержащего водную фазу и фазу 2-бутанола при объемном соотношении фаз 1:5:40 соответственно, перешедший в водную фазу в результате экстракции реин-9-антрон-8-глюкозид окисляют кислородом при рН 6-7 или солью железа(III) при рН 8,0-8,5 до соответствующих сеннозидов с их последующим выделением. Дитионит натрия Na 2S2O4 (техническое название гидросульфит натрия) - легкодоступный дешевый восстановитель. Давно известно использование этого реагента для восстановления карбонильных соединений до спиртов1, 2, бензила в бензоин в водно-спиртовой среде3 , галогена в гем-дибромпроизводных4, азобензолов до гидразобензолов5, нитросоединений до анилинов и гидроксиламинов6, 7, в том числе иммобилизованных на полимерных подложках8 . Широкое использование этого мощного восстановителя сдерживается его полной нерастворимостью в органических растворителях, как полярных, так и неполярных (см., например,8 ). Реакции с органическими веществами, обладающими хотя бы частичной растворимостью в воде, проводят в водно-органических средах. Для подавляющего большинства органических соединений, полностью нерастворимых в воде и водных средах, применение этого восстановителя ранее было практически невозможно, хотя известно несколько приемов, позволяющих частично решить эту проблему. В ряде случаев показано, что можно использовать дополнительные переносчики электрона типа виологенов5, 7, 9, 10 или аналогичных полимерных катализаторов11, причем без переносчиков реакции практически не происходят. Также используются межфазные катализаторы типа триалкилметиламмонийхлоридов (коммерческие названия Aliquat 336 и Adogen 464)12-16 , причем для эффективного восстановления водонерастворимых соединений требуется использование до 20-30-кратного избытка переносчика, что не всегда дает положительный результат из-за неполного восстановления 17, низкой скорости реакции18, необходимости применения больших избытков восстановителя19 . Другой прием - использование циклодекстринов в качестве катализаторов межфазного переноса20-24, не может быть использован для препаративных целей по причине низкой эффективности переноса и высокой стоимости циклодекстринов.

Все эти приемы практически невозможно использовать в технологии тонкого органического синтеза, так как применяемые добавки чрезвычайно дороги, что полностью уничтожает экономический эффект от использования дешевого восстановителя.

Известен, в частности, способ восстановления ненасыщенных кетонов (енонов) дитионитом натрия в водно-органической среде в присутствии межфазных переносчиков12-14, 25. Данному известному способу присущи все недостатки, перечисленные выше. Технической задачей заявленного в качестве изобретения способа является упрощение его (исключение дорогостоящих межфазных переносчиков, легкость выделения продукта реакции), улучшение экологической безопасности при достижении высокого выхода целевого продукта.

Поставленная техническая задача достигается тем, что в способе восстановления ненасыщенных кетонов общей формулы

способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны, патент № 2293720

в насыщенные кетоны общей формулы

способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны, патент № 2293720

где R - низший алкил или фенил

R 1 - водород, алкил С3 6 или фенил,

R2 - алкил или циклоалкил С36, или алкильные заместители R1 и R 2 вместе могут образовывать 5- или 6-членный карбоцикл;

R3 - водород;

дитионитом натрия в водно-органической среде с последующим выделением целевого продукта экстракцией, восстановление дитионитом натрия осуществляют в среде водно-органической микроэмульсии, состоящей из солюбилизатора (детергента) - поверхностно-активного вещества, косолюбилизатора - алифатических спиртов нормального и разветвленного строения с числом атомов углерода от 3 до 5, воды при мольном соотношении соответственно 1:4-6:200-400 и в присутствии электролита - карбоната или бикарбоната щелочных металлов или аммония.

Итак, согласно изобретению реакцию восстановления ненасыщенных кетонов дитионитом натрия ведут в водно-органической микроэмульсии - специальной среде, обладающей высокой солюбилизующей способностью по отношению к гидрофобным водонерастворимым органическим веществам. Для получения таких сред используется смесь поверхностно-активного солюбилизатора, косолюбилизатора, воды и электролита в соотношении, обеспечивающем достижение оптимального гидрофильно-липофильного баланса системы. Полученные среды термодинамически стабильны, обладают визуальной гомогенностью (прозрачны и не расслаиваются при произвольно долгом выдерживании в диапазоне температур от комнатной до 100°С), способны солюбилизовать без внешних признаков образования новой фазы значительные количества гидрофобных водонерастворимых органических соединений (например, углеводородов, стероидов) до молярных концентраций. В качестве детергента используются одноцепочечные катионные или анионные детергенты из ряда CnH 2n+1X, где Х=OSO3М, SO 3М, СООМ, NMe3Hlg (М - щелочной металл или аммоний, Hlg - галогенид), n=11-16.

В качестве косолюбилизатора используются алифатические спирты нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 3 до 5.

Состав солюбилизующей среды - солюбилизатор-косолюбилизатор-вода в мольном соотношении 1:4-6:200-400. Компоненты смешиваются до получения однородного раствора, используемого далее в качестве среды реакции. Количество электролита может находиться в пределах 2-15-кратного по молям относительно содержания детергента-солюбилизатора.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1. Восстановление халкона в 1,3-дифенилпропанон-1

способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны, патент № 2293720

В трехгорлую колбу на 1 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, поместили микроэмульсию, приготовленную из 20 мл изо-бутанола, 20 г гексадецилтриметиламмонийбромида и 30 мл воды (мольное соотношение 4:1:300). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не образовался прозрачный гомогенный раствор (около 5 мин). К полученному раствору при перемешивании добавили 20.8 г (0.1 моль) халкона и добавляли 45 г карбоната натрия. Смесь нагрели в токе азота до кипения и добавили 34.8 г (0.2 моль) дитионита натрия. Полученный раствор нагревали при кипении, добавляя порциями еще 34.8 г (0.1 моль) дитионита натрия. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавляли 200 мл хлористого метилена и 300 мл насыщенного раствора NaCl. После 10 мин перемешивания и разделения фаз отделили органический слой, промыли его водой (2×200 мл), насыщенным раствором NaCl (1×200 мл) и сушили над Na2SO 4. Раствор упарили на роторном испарителе в вакууме, твердый остаток растворили в 100 мл диэтилового эфира и фильтровали через слой силикагеля, раствор упарили в вакууме и перекристаллизовали из этанола. Получили 19 г (90% от теор.) желтоватых кристаллов с т.пл. 71-73°С.

ПМР (м.д., CDCl3 , 500 МГц): 3.02 (2Н, м), 3.27 (2Н, м), 7.1-7.5 (10Н, м)

Пример 2. Как пример 1, но микроэмульсию составляли из 19 мл изо-амилового спирта, 13 г пальмитата калия (C 15H31COOK) и 200 мл воды (мольное соотношение 4:1:250). Получили 18.5 г (88% от теор.) белых кристаллов с т.пл. 72-73°С.

Пример 3. Восстановление бета-ионона в дигидро-бета-ионон (душистое вещество, полупродукт тонкого органического синтеза).

способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны, патент № 2293720

В трехгорлую колбу на 100 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, поместили микроэмульсию, приготовленную из 2 мл изо-бутанола, 2 г гексадецилтриметиламмонийбромида и 30 мл воды (мольное соотношение 4:1:300). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не образовался прозрачный гомогенный раствор (около 5 мин). К полученному раствору при перемешивании добавили 1.92 г (0.01 моль) бета-ионона и 4.5 г гидрокарбоната калия. Смесь нагрели в токе азота до кипения и добавили 3.48 г (0.02 моль) дитионита натрия. Полученный раствор нагревали при кипении, добавляя порциями еще 3.48 г (0.02 моль) дитионита натрия. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавляли 25 мл хлористого метилена и 20 мл насыщенного раствора NaCl. После 10 мин перемешивания и разделения фаз отделили органический слой, промыли его водой (3×50 мл), насыщенным раствором NaCl (1×50 мл) и сушили над Na2SO 4. Раствор упарили на роторном испарителе в вакууме, твердый остаток растворили в 100 мл диэтилового эфира и фильтровали через слой силикагеля, раствор упарили в вакууме и очищали флэш-хроматографией. Выход 1.76 г (91% от теории) желтоватого масла. ПМР (CDCl3, 500 МГц): 2.45 (2Н, м), 2.20 (2Н, м), 2.07 (3Н, с), 1.87 (2Н, м), 1.30-1.55 (7Н, м), 0.93 (6Н, с).

Пример 4. Как в примере 3, но микроэмульсию составляли из 3 мл изоамилового спирта, 1.3 г калиевой соли лауриновой кислоты (С11 H23СООК) и 30 мл воды (мольное соотношение 5:1:300). Выход 1.6 г (82% от теории) б-цв. масла. ПМР СПЕКТР, как в примере 5.

Пример 5: Получение 7,8-дигидроизоэргостерона восстановлением изоэргостерона

способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны, патент № 2293720

В трехгорлую колбу на 1 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, поместили микроэмульсию, приготовленную из 16 мл н-бутанола, 16 г гексадецилтриметиламмонийбромида и 260 мл воды (мольное соотношение 4:1:330). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не образовался прозрачный гомогенный раствор (около 5 мин). К полученному раствору при перемешивании прилили раствор 19.7 г (0.05 моль) 7,8-дигидроизоэргостерона в 70 мл толуола и добавляли 40 г гидрокарбоната натрия. Смесь нагрели в токе азота до кипения и добавили 17.4 г (0.1 моль) дитионита натрия. Полученный раствор нагревали при кипении, добавляя порциями еще 17.4 г (0.1 моль) дитионита натрия. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавляли 200 мл хлористого метилена и 300 мл насыщенного раствора NaCl. После 10 мин перемешивания и разделения фаз отделили органический слой, промыли его водой (2×200 мл), насыщенным раствором NaCl (1×200 мл) и сушили над Na2SO4 . Раствор упарили на роторном испарителе в вакууме, твердый остаток растворили в 100 мл диэтилового эфира и фильтровали через слой силикагеля, раствор упарили в вакууме и перекристаллизовали из метанола. Получили 18.2 г (92% от теор.) белых кристаллов с т.пл. 110-111°С. ПМР СПЕКТР (CDCl3, 500 МГц): 0,70 (3Н), 0,81 (6Н), 0,92 (3Н), 1,02 (6Н), 1,1-2,1 (сложный мультиплет), 5,2 (2Н).

Пример 6. Как в примере 5, но микроэмульсию составляли из 1.5 г тетрадецилтриметиламмонийбромида, 1.6 мл н-бутанола и 30 мл воды (мольное соотношение 4:1:380). Получили 1.8 г (90% от теор.) белых кристаллов с т.пл. 109-111°С. ПМР СПЕКТР, как в примере 5.

Пример 7. Как в примере 5, но микроэмульсию составляли из 1.5 г тетрадецилтриметиламмонийбромида, 2 мл н-пропанола и 25 мл воды (мольное соотношение 6:1:380). Получили 1.6 г (82% от теор.) белых кристаллов с т.пл. 107-108°С. ПМР СПЕКТР, как в примере 5.

Пример 8. Как в примере 5, но микроэмульсию составляли из 1.35 г додецилтриметиламмонийбромида, 2 мл н-бутанола и 20 мл воды (мольное соотношение 5:1:250). Получили 1.5 г (76% от теор.) белых кристаллов с т.пл. 107-109°С. ПМР СПЕКТР, как в примере 5.

Пример 9. Как в примере 5, но микроэмульсию составляли из 1.26 г додецилсульфата натрия, 2 мл изо-бутанола и 24 мл воды (мольное соотношение 5:1:300). Получили 1.5 г (76% от теор) белых кристаллов с т.пл. 106-109°С. ПМР СПЕКТР, как в примере 5.

Таким образом, заявленный способ касается восстановления ненасыщенных кетонов с использованием технического дитионита натрия для восстановления водонерастворимых органических соединений без использования дорогостоящих добавок и катализаторов. Предложенный метод впервые открывает возможности применения этого легкодоступного дешевого восстановителя в тонком органическом синтезе - производстве душистых веществ, фармацевтических и агрохимических препаратов стероидного ряда и др. преимущества метода -

а) использование экологически и технологически безопасной среды реакции - микроэмульсии, основным компонентом которой является вода, а не органический растворитель;

б) исключение дорогостоящих импортных межфазных переносчиковов, используемых в методе-прототипе в больших количествах (до 20-30-кратного по отношению к субстрату реакции), что дополнительно создает труднопреодолимые проблемы при выделении продуктов реакции (образование устойчивых нерасслаивающихся эмульсий при экстракции продукта);

в) достижение высоких выходов целевых продуктов и отсутствие побочных продуктов исчерпывающего восстановления - спиртов;

г) легкость выделения продукта реакции из реакционной смеси.

Источники информации

[1] Giordano, С.; Perdoncin, G.; Castaldi, G. Angewandte Chemie-International Edition In English 1985, 24, 499-500.

[2] Castaldi, G.; Perdoncin, G.; Giordano, C.; Minisci, F. Tetrahedron Letters 1983, 24, 2487-2490.

[3] Heilmann, S.M.; Rasmussen, J.К.; Smith, H.K. Journal Of Organic Chemistry 1983, 48, 987-992.

[4] Khurana, J.M.; Sehgal, A. Synthetic Communications 1996, 26, 3791-3798.

[5] Park, К.К.; Han, S.Y. Tetrahedron Letters 1996, 37, 6721-6724.

[6] Khurana, J.M.; Singh, S. Journal of the Indian Chemical Society 1996, 73, 487-488.

[7] Park, К.К.; Oh, С.H.; Sim, W.J. Journal of ORGANIC Chemistry 1995, 60, 6202-6204.

[8] Scheuerman, R.A.; Tumelty, D. Tetrahedron Letters 2000, 41, 6531-6535.

[9] Park, К.К.; Oh, C.H.; Joung, W.К. Tetrahedron Letters 1993, 34, 7445-7446.

[10] Yang, D.L.; Fokas, D.; Li, J.Z.; Yu, L.В.; Baldino, C.M. Synthesis-Stuttgart 2005, 47-56.

[11] Noguchi, H.; Tsutsum, H.; Komiyama, M. Chemical Communications 2000, 2455-2456.

[12] Camps, F.; Coll, J.; Guitart, J. Tetrahedron 1986, 42, 4603-4609.

[13] Camps, F.; Coll, J.; Guitart, J. Tetrahedron 1987, 43, 2329-2334.

[14] Camps, F.; Coll, J.; Guitart, J. Journal of Chemical Research-S 1990, 38-38.

[15] Gabriels, S.; Van Haver, D.; Vandewalle, M.; De Clercq, P.; Verstuyf, A.; Bouillon, R. Chemistry-a European Journal 2001, 7, 520-532.

[16] Farrera, J.A.; Anglada, M.С.; Ribo, J.M. Monatshefte für Chemie 1995, 126, 355-360.

[17] Pommier, A.; Stepanenko, V.; Jarowicki, К.; Kocienski, P. J. Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 4008-4013.

[18] Chakraborty, A.; Kar, G.К.; Ray, J.К. Tetrahedron 1997, 53, 8513-8518.

[19] Toyota, M.; Nishikawa, Y.; Fukumoto, K. Tetrahedron 1996, 52, 10347-10362.

[20] Ravi, P.; Divakar, S. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 2003, 45, 191-194.

[21] Ravichandran, R.; Divakar, S. Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry 1994,18, 369-375.

[22] Ravichandran, R.; Divakar, S. Journal of Molecular Catalysis 1994, 93, L247-L251.

[23] Fornasier, R.; Marcuzzi, F.; Parmagnani, M.; Tonellato, U. Carbohydrate Research 1991, 217, 245-249.

[24] Fornasier, R.; Marcuzzi, F.; Tonellato, U. Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry 1994, 18, 81-92.

[25] Brosa, C.; Rodriguez-Santamarta, С. Tetrahedron 1999, 55, 1793-1798.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2293720

patent-2293720.pdf

Класс C07C49/04 насыщенные соединения, содержащие кетогруппы, связанные с ациклическими атомами углерода 

способ приготовления катализатора для получения 3-ацетилгептан-2,6-диона и способ получения 3-ацетилгептан-2,6-диона с использованием полученного катализатора -  патент 2494810 (10.10.2013)
способ окисления углеводородов -  патент 2331624 (20.08.2008)
способ получения фитона -  патент 2305091 (27.08.2007)
способ получения кетонов и катализатор для его осуществления -  патент 2294322 (27.02.2007)
способ окисления жидких углеводородов в барьерном разряде -  патент 2293075 (10.02.2007)
способ получения карбонильных соединений -  патент 2227133 (20.04.2004)
способ получения кислородсодержащих органических соединений - смеси кетонов и непредельных спиртов и возможно альдегидов -  патент 2174113 (27.09.2001)
способ получения 1-фенил-1-(алкил)фенилацетона -  патент 2151138 (20.06.2000)
способ получения низших кетонов -  патент 2123994 (27.12.1998)
способ получения пинаколина -  патент 2110509 (10.05.1998)

Класс C07C29/143 кетонов

Наверх