средство для лечения гинекологических и проктологических заболеваний

Формула изобретения

1. Средство для лечения гинекологических и проктологических заболеваний, характеризующееся тем, что оно выполнено в форме суппозитория и содержит активное вещество 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат и основу, выбранную из группы полиэтиленоксид 1500, полиэтиленоксид 400, масло какао, гидрогенизированные жиры при следующем содержании ингредиентов на одну свечу:

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат	0,1-1,0
Основа	1,0-6,0

2. Средство по п.1, которое предназначено для лечения геморроя, трещин заднего прохода, воспалений и ран после операций и манипуляций в прямой кишке.

3. Средство по п.1, которое предназначено для лечения невоспалительных и воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин, в том числе осложненных гнойно-воспалительными процессами, а также после оперативных вмешательств.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, выполненным в виде суппозиториев вагинальных и ректальных.

Суппозитории вагинальные могут применяться при лечении воспалительных болезней женских тазовых органов, в том числе осложненных гнойно-воспалительными процессами:

- сальпингит и оофорит (острый и хронический);

- воспалительная болезнь матки (острая и хроническая);

- эндо(мио)метрит); метрит; миометрит; пиометра; абсцесс матки;

- воспалительная болезнь шейки матки; цервицит, эндоцервицит, экзоцервицит - с наличием или без эрозии или эктропиона;

- болезни бартолиновой железы (киста, абсцесс, бартолинит......);

- другие воспалительные болезни влагалища и вульвы (вагинит, вульвит, вульвовагинит, абсцесс вульвы, изъязвление влагалища и вульвы;

а также невоспалительных болезней женских половых органов:

- эндометриоз;

- выпадение женских половых органов; цистоцеле, уретроцеле, эритроцеле, ректоцеле;

- свищи с вовлечением женских половых органов;

- полип женских половых органов (тела матки, шейки матки, влагалища, вульвы......);

- эрозия и эктропион шейки матки (декубитальная (трофическая) язва);

- дисплазия шейки матки;

- другие невоспалительные болезни шейки матки - лейкоплазия, стриктура и стеноз, недостаточность......;

- другие невоспалительные болезни влагалища (дисплазия, лейкоплакия, стриктура и атрезия, бели, язва.......

- Другие невоспалительные болезни вульвы и промежности (дисплазия, лейкоплакия), а также после оперативных вмешательств на органах малого таза с целью профилактики послеоперационных спаек, развития гнойных осложнений; гинекологических операций, в том числе лапароскопических; в послеродовой период; после инструментальных профилактических осмотров; диагностических процедур во влагалище; внутриматочных манипуляций (в том числе искусственных абортов).

Известен способ профилактики нагноений ран промежности после ее рассечения или разрыва в родах, включающий однократное обкалывание раны 5% раствором мексидола в количестве 2 мл (патент РФ 2146523, 2000).

Известен тампон женский с пролонгированным лечебно-профилактическим действием, лечебная оболочка которого может содержать мексидол с другими препаратами (патент РФ 2178312, 2002).

Известны лекарственные препараты - суппозитории вагинальные, в состав которых входят антисептические средства (повидон-йод - комплекс йода с ПВП, хлоргексидина биглюконат), которые применяются при инфекционно-воспалительных заболеваниях женских половых органов. Однако все они имеют побочные реакции: аллергии разного типа, плохо совместимы с другими препаратами, оказывают только местное антисептическое действие, не способствуя эпителизации и восстановлению функции поврежденных тканей.

Известны также суппозитории вагинальные, в состав которых входит кетоконазол и бутилоксианизол, применяемые только как противогрибковое (фунгицидное, фунгистатическое) средство, не проявляющие противовоспалительного и заживляющего эффекта.

Известны также суппозитории вагинальные, в состав которых входят антибиотики (нифурантел, нистатин, метронидазол, миконазола нитрат), применяемые в качестве антибактериального, противогрибкового, противопротозойного средства (РЛС, М., 2002).

Недостатком этих средств является их однонаправленность действия - антимикробная или противогрибковая. Они имеют ограничения для применения из-за частой индивидуальной непереносимости, а также опасности развития побочных явлений при длительном применении - снижение чувствительности микрофлоры, появление резистентных форм микроорганизмов и грибков, возможности нарушения функций внутренних органов при их системном воздействии.

Задачей изобретения является расширение ассортимента лекарств, обладающих противовоспалительным и антибактериальным действием, применяемых в гинекологии для лечения воспалительных процессов, повреждений и послеоперационных осложнений органов женской половой сферы.

Поставленная задача достигается тем, что предложено средство для лечения гинекологических и проктологических заболеваний, выполненное в форме суппозитория и содержащее активное вещество 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат и основу, выбранную из группы полиэтиленоксид 1500, полиэтиленоксид 400, масло какао, гидрогенизированные жиры, при следующем содержании ингредиентов на одну свечу:

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат	0,1-1,0
Основа	1,0-6,0

Средство предназначено для лечения геморроя, трещин заднего прохода, воспалений и ран после операций и манипуляций в прямой кишке, а также для лечения невоспалительных и воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин, в том числе осложненных гнойно-воспалительными процессами, а также после оперативных вмешательств.

Суппозиторные основы, используемые при изготовлении свечей:

1) липофильные - масло какао, гидрогенизированные жиры, продукты их термического фракционирования - используются для изготовления суппозиториев методом выливания;

2) гидрофильные основы - а) желатинно-глицериновая, б) мыльно-глицериновая и полиэтиленоксидные основы, в том числе смесь полиэтиленоксид 1500 и полиэтиленоксид 400.

Используя эту основу, можно получить суппозитории как методом выливания, так и прессованием. Недостатком этой основы является то, что из-за осмотической активности она вызывает обезвоживание и раздражение слизистой оболочки влагалища и прямой кишки.

3) дифильные основы: ланол (Lanolum), витепсол (Witepsolum), лазупол (Lasupolum), пархил, юниливер, хартфэт и др.

Дифильные основы используются для приготовления суппозиториев методом выливания.

Суппозитории в основном готовились обычным методом выливания, принятым в фармацевтической промышленности.

Состав для приготовления суппозитория вагинального:

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - 0,125 на 1 свечу (или 5% по весу); основа - дифильная - пархил или хартфэт, или юниливер, или витепсол до получения суппозитория весом 5,0.

Клинические испытания были проведены на добровольцах:

Пример 1:

Больная В., 33 года. Диагноз: эрозия шейки матки. Проведена криодеструкция. Лечение проводилось с применением суппозиториев вагинальных с содержанием действующего вещества 5% и основой - витепсол, которые вводились 2 раза в сутки (утром и вечером) на протяжении 5 дней.

В ходе лечения процесс регенерации слизистой прошел успешно, слизистая на раневой поверхности восстановилась полностью.

Боль при пальпации в области послеоперационной раны исчезла на 2-е сутки после операции. Послеоперационных осложнений не было.

Пример 2. Больная К., 60 лет. Диагноз: опущение передней стенки влагалища.

Проведена хирургическая пластика передней стенки влагалища. Лечение ушитых ран проводилось с применением суппозиториев вагинальных (тот же состав), которые вводились 2 раза в сутки на протяжении 5 дней.

Через 5 дней раны зажили полностью, без рубцов, восстановилась структура и функционирование микроциркуляторной системы и слизистой оболочки влагалища; боль при пальпации в области послеоперационной раны исчезла на 2-е сутки лечения. Температурная реакция в послеоперационном периоде отсутствовала.

При бактериологическом исследовании влагалищного содержимого у пациентки IgKOE Enterococcus fecalis составил 5,2 на 1 мл; IgKOE Escherichia coli - 5,4; Candida sp.- 5,2; St. epidermidis - 4,4; Pseudomonas aeruginosa - 4,2; Streptococcus sp.- 4,7.

Колонизационная резистентность микроорганизмов влагалища (lgKOE/мл) до операции и на 5-е сутки после лечения (см. табл.1).

Таблица 1

Микроорганизм	До операции	После лечения
Candida sp.	5,2	2,9
Enterococcus fekalis	5,2	2,7
Escherichia coli	5,4	3,0
St. Epidermidis	4,4	3,2
Streptococcus sp.	4,7	2,6
Pseudomonas aeruginosa	4,2	4,0

При всех заболеваниях, где в качестве обязательного компонента присутствует воспалительная реакция, ведущую роль в повреждении клеток и тканей организма выполняют активные формы кислорода (АФК), продуцируемые лейкоцитами, главным образом нейтрофилами. Хотя наиболее разрушительные формы АФК, генерируемые миелопероксидазой, действуют в фаголизосомах лейкоцита, однако в очаге воспаления нейтрофилы способны секретировать этот фермент и во внеклеточное пространство. Уничтожение инфекционного агента при развитии воспалительного процесса может обеспечиваться и ценой попутного повреждения собственных тканей в очаге воспаления, при этом кислородзависимое повреждение тканей носит как прямой, так и опосредованный характер. Последний реализуется при воздействии АФК на регуляторные и эффекторные молекулы, например, на протеиназы и ингибиторы протеиназ.

Источником активных форм кислорода при воспалениях являются и фагоцитирующие клетки, обладающие мощными специализированными системами генерации АФК. При контакте фагоцитов с чужеродными частицами происходит активация клеток с образованием супероксиданионрадикала. Этот феномен получил название "супероксидного" или "респираторного" взрыва. Бактерицидный эффект фагоцитов осуществляется действием АФК внутри фаголизосом, а цитотоксический - действием на объекты, расположенные вне фагоцита, и осуществляется посредством выброса АФК из клетки в ее микроокружение. Активация фагоцитов связана не только с бактериальной агрессией, но и другими видами воздействий (ксенобиотики, аллергены, полютанты).

Таким образом, воздействие разнообразных факторов при воспалениях, вызванных в том числе и инфекционными агентами, приводят к повышению концентрации активных форм кислорода и инициации ПОЛ, что в свою очередь сопровождается активацией АОС, сдерживающей липидную пероксидацию на оптимальном уровне. Истощение АОС приводит к значительному и неконтролируемому повышению ПОЛ, накоплению продуктов пероксидации (Владимиров Ю.А., 1998), повреждению биомембран (Мохнаткина Н.С. и соавт., 1986), модификации белков, липидов, нуклеиновых кислот (Reynolds E.S., Mosien M.T., 1980).

Модификация белков приводит к появлению в них антигенных свойств, а пероксидация липидов приводит к увеличению выработки факторов хемотаксиса (тромбоксанов, лейкотриенов), увеличивающих миграцию фагоцитов к месту их образования (Fujimoto Y. et al., 1983). Следовательно, активация фагоцитов в очаге воспаления обладает способностью самоусиливаться, что способствует поддержанию воспалительного процесса и может привести к формированию порочного круга воспаления.

Свободно-радикальные реакции окисления ненасыщенных жирных кислот (НЖК) фосфолипидов клеточных мембран клеток ткани и липопротеидов плазмы крови (ПОЛ) приводят к перекисной деградации молекул фосфолипидов, что влечет за собой нарушение структуры клеточных мембран и липопротеидов. Применительно к мембранам пероксидация НЖК приводит к нарушению барьерной и матричной функций, увеличению ионной проницаемости, падению трансмембранных потенциалов, уменьшению синтеза АТФ в митохондриях и в итоге - к гибели клеток.

Свободно-радикальный механизм повреждения плазматических, митохондриальных и ядерных мембран, ядерного и митохондриального генома, липопротеидов крови приводит к повреждению сосудов и гистогематических барьеров, нарушению доставки кислорода к тканям, что играет важнейшую, нередко решающую роль в патогенезе наиболее распространенных заболеваний воспалительной, токсической и аутоиммунной природы.

Ранее был известен положительный эффект влияния антиоксидантов на предупреждение развития инфекции и заживление гнойных и огнестрельных ран, ожогов, трофических язв (М.Ф.Камаев. 1975; В.К.Сологуб и соавт., 1979; Hinder, 1991; Haniwell, 1994).

Среди синтетических аналогов витаминов, ароматических и гетероароматических фенолов наиболее перспективными антиоксидантами являются производные 3-оксипиридина, являющиеся структурными аналогами группы витаминов В6 (пиридоксоль, пиридоксаль, пиридоксамин), играющих важную роль в жизнедеятельности организма и выполняющих в нем роль неспецифических физиологических антиоксидантов.

Наиболее перспективным и изученным антиоксидантом из группы 3-оксипиридина является 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат.

Широкий спектр фармакологической активности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината обусловлен антиоксидантными и антирадикальными свойствами, характерными для ароматических фенолов, структурным сходством с соединениями витамина В6, а также наличием сукцината, проявляющего свойства антигипоксанта.

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат обладает способностью ингибировать избыточное свободно-радикальное окисление липидов, вследствие чего уменьшается вязкость плазматических мембран, повышается содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита и др.) в мембране, уменьшается соотношение холестерол/фосфолипиды, уменьшается вязкость липидного слоя и увеличивается текучесть мембраны. Первоначально при его действии на плазматическую мембрану клетки изменяется микроокружение мембранных рецепторов, расположенных преимущественно на клеточной поверхности и являющихся в большинстве случаев липидзависимыми. В результате меняется конформация и способность мембранных рецепторов связывать биологически активные вещества.

На втором этапе в результате диффузного распределения антиоксиданта по клетке происходит его непосредственное воздействие на мембранные структуры, благодаря чему тормозится перекисное окисление липидов и замедляется их выход из мембраны.

Защитное действие 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината на клетки крови, выявленное при гипотоническом и кислородном гемолизе, играет важную роль при нарушениях микроциркуляции.

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат ингибирует свободно-радикальные стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липооксигеназой, и тем самым увеличивает соотношение простациклин/тромбоксан А2. Повышение антиагрегационной активности сосудистой стенки приводит к улучшению микроциркуляции.

Установлено, что 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат обладает также антиглюкокортикоидной активностью, блокирует глюкокортикоидные рецепторы, препятствуя реализации эффекта глюкокортикоидов, и, следовательно, ограничивает реализацию стрессорной реакции, тем самым снижая активность процессов ПОЛ.

Исследования показали, что 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат ингибирует как ферментативное, так и неферментативное ПОЛ, причем их антиоксидантная активность в обоих случаях примерно одинакова.

Противовоспалительное и антитоксическое действие 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината достигается за счет снижения уровня свободных радикалов, сорбционного воздействия на первичный источник воспалительного эндотоксикоза путем связывания эндо- и экзотоксинов, усиления дренажной функции лимфатической системы.

На фоне стабилизации клеточных мембран и стенок сосудов, которую обеспечивает активное вещество, оно препятствует проникновению патогенной микрофлоры, токсинов и продуктов распада в кровь.

Высокая терапевтическая активность 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината обусловлена наличием иммуномодулирующих и иммуностимулирующих свойств. Восстанавливая активность звеньев неспецифической гуморальной защиты, повышая местный иммунитет за счет усиления фагоцитарной активности лейкоцитов, он приводит к быстрой ликвидации воспалительного процесса в поврежденных тканях, уничтожению патогенной микрофлоры, способствует значительному улучшению результатов лечения.

Во время консервативного лечения в ходе репаративного процесса происходят следующие изменения в микроциркуляции в области воспаления:

спадает отек, улучшается реология кровотока в микрососудах, возникают возможности для нормального оттока крови, снижается сосудистое сопротивление, восстанавливается тонус миоцитов сохранных артериол и прекапилляров, идет усиленное новообразование капиллярной сети в зоне поврежденных микрососудов и в бессосудистых участках тканей.

Результаты экспериментальных и клинических наблюдений позволили заключить, что противовоспалительное действие мексидола опосредуется через его способность стабилизировать окислительно-восстановительный потенциал организма путем вовлечения гомеостатических реакций разных уровней его интеграции: препарат повышает энергетическую эффективность окислительно-восстановительных процессов, стабилизируют гормональный и иммунный статус, стабилизирует механизмы биологической защиты, а также обладает бактерицидной активностью. Изучение антимикробной активности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината по отношению к грамположительным и грамотрицательным штаммам микроорганизмов, а также грибкам (по 6 штаммов каждого вида микроорганизмов) позволяет достоверно оценить результаты исследования антимикробной активности. Как видно из таблицы 2, 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат обладает антимикробной активностью как в отношении грамположительной, так и грамотрицательной флоры, а также грибков Candida.

Результаты изучения антимикробной активности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината даны в табл.2.

Таблица 2

Грамположительные	Зона задержки роста в мм (M±m)	Грамотрицательные	Зона задержки роста в мм (M±m)
Candida	1,29+1,36	Pseudomonas eureginosa	7,25+1,87
Streptococcus spp.	4,85±2,64	Escherichia coli	6,68±1,25
Staphylococcus epidermidis	2,64+0,95
		Proteus spp.	3,95±1,34
Staphylococcus aureus	2,38±1,18

Эффективность консервативного лечения воспалений и профилактики послеоперационных осложнений с использованием 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината обусловлена его антибактериальным действием, восстановлением активности вазомоторных колебаний, антиоксидантным и антигипоксическим действием на капиллярное и посткапиллярное звенья микроциркуляторного русла. Использование 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината в послеоперационном лечении асептических ран может способствовать скорейшему снятию посттравматических изменений, предупредит развитие гнойных осложнений, будет стимулировать репаративный процесс и способствовать восстановлению структуры и эффективности функционирования микроциркуляторной системы мягких тканей.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о выраженном противовоспалительном, антибактериальном и иммуностимулирующем действии 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината.

Технический результат от использования предложенного средства приводит к сокращению сроков ликвидации посттравматических и локальных воспалительных нарушений, предупреждает развитие гнойных осложнений, способствует восстановлению структуры и эффективности функционирования микроциркуляторной системы мягких тканей и слизистой оболочки, уничтожению патогенной микрофлоры и восстановлению нормальной микрофлоры влагалища.

Применение лекарственной формы в виде суппозиториев обеспечивает пролонгированный выход лечебного препарата в слизистую оболочку и мягкие ткани и обеспечивает его действие на протяжении около 12 часов, в отличие от промываний и орошений, срок действия которых длится менее 1 часа; при этом сама процедура удобна и легка в исполнении и может проводиться больными самостоятельно в амбулаторных условиях.