Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

эндопаразитицидные средства

Классы МПК:A61K38/15 депсипептиды; их производные
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):БАЙЕР АКЦИЕНГЕЗЕЛЛЬШАФТ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2001-02-09
публикация патента:

Изобретение относится к ветеринарии. Средство для местного применения у животных для борьбы с эндопаразитами содержит циклический депсипептид формулы I, где Z означает N-морфолинил, амино, моно- или диметиламино, как таковой или в смеси с другими активными началами и растворитель - соединение из группы, включающей 1,2-изопропилиденглицерин, бензиловый спирт, диацетат пропиленгликоля или их смеси. Высокая растворимость активного начала в указанных растворителях позволяет сократить поражение гельминтами на 99%. 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

эндопаразитицидные средства, патент № 2292905

Настоящее изобретение касается трансдермально апплицируемых средств, содержащих циклические депсипептиды, их получения и их применения для борьбы с эндопаразитами.

Циклический депсипептид PF1022 и его действие в борьбе с эндопаразитами известны из заявки № ЕР 382173.

Дальнейшие циклические депсипептиды и их действие в борьбе с эндопаразитами являются объектом заявок № № DE 4317432.9, DE 4317457.4, DE 4317458.2.

В патенте № US 3004894 описываются содержащие антибиотические активные начала средства для применения путем инъекции. Эти средства в значительной мере отличны от средств по изобретению.

Усиливающие средства для трансдермального проникания описаны в заявке № ЕР 0268460. Однако эти средства не годятся в качестве растворителя для депсипептидов, вследствие чего они могут использоваться, по крайней мере, в качестве поверхностно-активной добавки к трансдермально апплицируемым средствам.

Степень действия и/или продолжительность действия известных средств, в частности, при борьбе с определенными организмами и/или при низких применяемых концентрациях является, однако, в некоторых областях применения недостаточной.

К современным лекарственным средствам предъявляются разнообразные требования, например, в отношении степени действия, продолжительности действия, спектра действия, спектра применения, токсичности, комбинации активных начал и комбинации со вспомогательными средствами. Кроме того, могут встречаться резистентности. По этим причинам разработка новых лекарственных средств представляет собой постоянный процесс, имеет постоянную большую потребность в новых средствах, располагающих, по меньшей мере, частичными преимуществами по сравнению с известными средствами.

К тому же является желательным предоставить в распоряжение трансдермально апплицируемое средство для того, чтобы животноводам и владельцам животных была возможна как можно простая аппликация эндопаразитицидных активных начал.

Из литературы известно, что молекулы с молекулярным весом >1000 эндопаразитицидные средства, патент № 2292905 при локальной аппликации крайне плохо проникают через кожу. Особенно плохо проникают пептиды или протеины, имеющие еще больший молекулярный вес (Чевц и др., Exp. Opin. Invest Drugs, 1997 6, 12; Pharmazeutische Technologie, Бауер, Фремминг, Фюрер, 1993, стр. 364, издательство Thieme; Гэрни, Тойбнер, Dermal, Transdermal Drug Delivery, 1993, стр. 131, издательство Wissenschaftliche Verlagsgesellchaft). Однако проницание является предпосылкой для эндопаразитицидных активных начал, так как последние должны воздействовать на эндопаразитов в желудочно-кишечном тракте.

Объектом настоящего изобретения являются локально и трансдермально апплицируемые эндопаразитицидные средства, которые содержат состоящие из аминокислот и гидроксикарбоновых кислот в качестве структурных элементов циклические депсипептиды и 6-30 кольцевых или цепных атомов.

Неожиданно было найдено, что названные выше депсипептиды (с молекулярным весом >1000 эндопаразитицидные средства, патент № 2292905 ), если их применяют в виде предлагаемых средств путем локальной аппликации, проявляют полный фармацевтический эффект у животных, таких как, например, собаки или кошки.

Неожиданным оказалось, кроме того, что депсипептиды в предлагаемых средствах проявляют продолжительную стабильность, в то время как в известных составах для локальной аппликации (описанных, например, в заявке № ЕР 0682869) встречается крайне быстрый распад.

Кроме того, средства по изобретению проявляют, в противоположность известным средствам, полное биологическое действие.

Объектом настоящего изобретения являются:

1. Средства, содержащие циклические депсипептиды исключительно или в смеси с другими активными началами, отличающиеся тем, что они содержат растворитель или смесь растворителей и тем, что они пригодны для локального применения у животных.

2. Средства по п.1, отличающиеся тем, что они содержат 1,2-изопропилиденглицерин.

3. Средства по п.1, отличающиеся тем, что они содержат 1,2-изопропилиденглицерин, а также бензиловый спирт и/или диацетат пропиленгликоля.

4. Средства по п.1, отличающиеся тем, что они содержат бензиловый спирт и/или диацетат пропиленгликоля.

Объектом настоящего изобретения является, кроме того, получение локально апплицируемых эндопаразитических средств, которые содержат состоящие из аминокислот и гидроксикарбоновых кислот в качестве структурных элементов циклические депсипептиды и 6-30 кольцевых или цепных атомов.

Предпочтительными циклическими депсипептидами являются депсипептиды с 18-24, в частности 24, кольцевыми атомами.

К депсипептидам с 18 кольцевыми атомами относятся соединения общей формулы (I)

эндопаразитицидные средства, патент № 2292905

где

R1, R3 и R 5 независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гуанидиноалкил, который может быть замещен одним или двумя бензилоксикарбонильными остатками или одним, двумя, тремя или четырьмя алкильными остатками, алкоксикарбониламиноалкил, 9-флуоренилметоксикарбонил(Fмок)аминоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, а также незамещенный или замещенный арилалкил, при этом в качестве заместителей можно назвать галоген, гидроксил, алкил и алкоксил,

R2 , R4 и R6 независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, гидроксиалкил, меркаптоалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, незамещенные или замещенные арил или арилалкил, при этом в качестве заместителей можно назвать галоген, гидроксил, алкил, алкоксил, а также их оптические изомеры и рацематы.

Предпочтительными являются соединения формулы (I)

эндопаразитицидные средства, патент № 2292905

R1, R3 и R5 независимо друг от друга означают линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, пентил, изопентил, вторпентил, гексил, изогексил, вторгексил, гептил, изогептил, вторгептил, третгептил, октил, изооктил, второктил, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, алканоилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алканоилоксильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метоксиметил, 1-метоксиэтил, арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилоксильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, меркаптоалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности меркаптометил, алкилтиоалкил с 1-4 атомами углерода в алкилтио-части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метилтиоэтил, алкилсульфинилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфинильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метилсульфинилэтил, алкилсульфонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфонильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метилсульфонилэтил, карбоксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности карбоксиметил, карбоксиэтил, алкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбонильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в арилалкоксикарбонильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности бензилоксикарбонилметил, карбамоилалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности карбамоилметил, карбамоилэтил, аминоалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности аминопропил, аминобутил, алкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино-части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метиламинопропил, метиламинобутил, диалкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в диалкиламино-части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности диметиламинопропил, диметиламинобутил, гуанидоалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности гуанидопропил, алкоксикарбониламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбониламино-части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности третбутоксикарбониламинопропил, третбутоксикарбониламинобутил, 9-флуоренилметоксикарбонил(Fмок)аминоалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности 9-флуоренилметоксикарбонил(Fмок)аминопропил, 9-флуоренилметоксикарбонил(Fмок)аминобутил, алкенил с 2-8 атомами углерода, в частности винил, аллил, бутенил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, в частности циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-4 атомами углерода в алкильной части, в частности циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, в частности фенилметил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоген, в частности фтор, хлор, бром или йод, гидроксил, алкоксил с 1-4 атомами углерода, в частности метокси или этокси, алкил с 1-4 атомами углерода, в частности метил,

R2, R4 и R 6 независимо друг от друга означают линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, пентил, изопентил, вторпентил, гексил, изогексил, вторгексил, гептил, изогептил, вторгептил, третгептил, октил, изооктил, второктил, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, алканоилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алканоилоксильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метоксиметил, 1-метоксиэтил, арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилоксильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, меркаптоалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности меркаптометил, алкилтиоалкил с 1-4 атомами углерода в алкилтио-части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метилтиоэтил, алкилсульфинилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфинильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, метилсульфинилэтил, алкилсульфонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфонильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, метилсульфонилэтил, карбоксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности карбоксиметил, карбоксиэтил, алкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбонильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в арилалкоксикарбонильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности бензилоксикарбонилметил, карбамоилалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности карбамоилметил, карбамоилэтил, аминоалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности аминопропил, аминобутил, алкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино-части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метиламинопропил, метиламинобутил, диалкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в диалкиламино-части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности диметиламинопропил, диметиламинобутил, алкенил с 2-8 атомами углерода, в частности винил, аллил, бутенил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, в частности циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-4 атомами углерода в алкильной части, в частности циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, фенил, фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, в частности фенилметил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоген, в частности фтор, хлор, бром или йод, гидроксил, алкоксил с 1-4 атомами углерода, в частности метокси или этокси, алкил с 1-4 атомами углерода, в частности метил, а также их оптические изомеры и рацематы.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I),

где

R1, R3 и R5 независимо друг от друга означают линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, пентил, изопентил, вторпентил, гексил, изогексил, вторгексил, гептил, изогептил, вторгептил, октил, изооктил, второктил, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, алканоилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алканоилоксильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метоксиметил, 1-метоксиэтил, арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилоксильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, алкоксикарбониламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбониламино-части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности третбутоксикарбониламинопропил, третбутоксикарбониламинобутил, алкенил с 2-8 атомами углерода, в частности винил, аллил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, в частности циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-4 атомами углерода в алкильной части, в частности циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, в частности фенилметил, незамещенный или замещенный одним или многими из указанных выше остатков,

R2, R4 и R6 независимо друг от друга означают линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, пентил, изопентил, вторпентил, гексил, изогексил, вторгексил, гептил, изогептил, вторгептил, третгептил, октил, изооктил, второктил, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности гидроксиметил, арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилоксильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, карбоксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности карбоксиметил, карбоксиэтил, алкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбонильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в арилалкоксикарбонильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности бензилоксикарбонилметил, алкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино-части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности метиламинопропил, метиламинобутил, диалкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в диалкиламино-части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, в частности диметиламинопропил, диметиламинобутил, алкенил с 2-8 атомами углерода, в частности винил, аллил, бутенил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, в частности циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-4 атомами углерода в алкильной части, в частности циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, фенил, фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, в частности фенилметил, незамещенный или замещенный одним или многими одинаковыми или различными из указанных выше остатков,

а также их оптические изомеры и рацематы.

В частности, предпочтительными являются соединения формулы (I), где

R1, R3 и R5 независимо друг от друга означают линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, пентил, изопентил, вторпентил, гексил, изогексил, вторгексил, гептил, изогептил, вторгептил, октил, изооктил, второктил, алкенил с 2-8 атомами углерода, в частности аллил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-4 атомами углерода в алкильной части, в частности циклогексилметил, фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, в частности фенилметил,

R2, R4 и R6 независимо друг от друга означают линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, пентил, изопентил, вторпентил, гексил, изогексил, вторгексил, гептил, изогептил, вторгептил, третгептил, октил, изооктил, второктил, алкенил с 2-8 атомами углерода, в частности винил, аллил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-4 атомами углерода в алкильной части, в частности циклогексилметил, фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, в частности фенилметил, незамещенный или замещенный одним или многими одинаковыми или различными из указанных выше остатков,

а также их оптические изомеры и рацематы.

В смысле настоящего изобретения можно использовать все соединения общей формулы(1), которые могут иметься в оптически-активных стереоизомерных формах или в качестве рацемических смесей. Однако по изобретению применяются предпочтительно оптически-активные стереоизомерные формы соединений общей формулы (I).

В отдельном следует назвать приведенные ниже соединения общей формулы (I), где

радикалы R1 до R6 имеют следующие значения:

эндопаразитицидные средства, патент № 2292905

R1 R2R 3R4 R5R 6
-СНМеСН2 Ме-циклогексил-СНМеСН 2Ме-Me-СНМеСН 2Ме-Me
-СНМеСН2Ме-циклогексил -СНМеСН2Ме -Me-СНМеСН2Ме -циклогексил
-СНМеСН 2Ме-СН2-Phe -СНМеСН2Ме -Me-СНМеСН2Ме -Me
-СНМеСН2 Ме-Сн2-Phe -СНМеСН2Ме-Me -СНМеСН2Ме-СН 2-Phe
-СНМеСН 2Ме-(СН2) 3-Ме-СНМеСН2Ме -Me-СНМеСН 2Ме-Me
-СНМеСН2Ме-(СН 2)3-Ме-СНМеСН 2Ме-Me-СНМеСН 2Ме-(СН2) 2-Ме
-СНМе2 -СН2-Phe -СНМеСН2Ме-Me -СНМеСН2Ме-Me
-СН2-Phe -СНМе2-СН 2-Phe-СНМе2 -СНМеСН2Мс -СНМе2
-СН 2СНМе2-СН 2-Phe-СН2СНМе 2-Me-СН 2СНМе2-СН 2-Phe
-(СН2 )3-Ме-Me -СНМеСН2Ме-Me -СНМеСН2Ме-Me
-СНМе2 -Me-CHMe2 -Me-СНМе2 -Me
-СН2-Ме -Me-СН2 -Ме-Me-СН 2-Ме-Me
-(СН2)2-Ме -Me-(СН2) 2-Ме-Me-(СН 2)2-Ме-Me
-(СН2) 3-Ме-Me-(СН 2)2-Ме-Me -(СН1)2 -Ме-Me
-СН 2-СН=СН2-Me -СН2-CH=СН 2-Me-(СН 2)-СН=СН2-Me
-СНМеСН2Ме -Me-СНМеСН 2Ме-Me-СНМеСН 2Ме-СН2-Ме
-СНМеСН2Ме -Me-СНМеСН 2Ме-Me-СНМеСН 2Ме-(СН2) 2-Ме
-СНМеСН 2Ме-Me-СНМеСН 2Ме-Me-СНМеСН 2Ме-(СН2) 2-Ме
-СНМеСН 2Ме-Me-СНМеСН 2Ме-Me-СН 2Ме-Me
-СНМеСН2Ме-Me -СНМеСН2Ме-Me -(СН2)2-Ме -Me
-циклогексил -Me-циклогексил-Me -циклогексил-Me
-СН2СНМе 2-циклогексил-СН 2СНМе2-Me -СН2СНМе 2-циклогексил
-СН2СНМе2 -циклогексил-СН2СНМе 2-Me-СН 2СНМе2-Me
-СНМеСН2Ме -СНМе2 -СНМеСН2Ме-СНМе 2-СНМеСН2Ме -Me
-СН 2-Phe-Me-СН 2-Phe-Me-СН 2-Phe-Me
-циклогексил-Me-циклогексил -Me-циклогексил -Me
-СНМе2 -СНМе2 -СНМе-Me-СНМе 2-Me
-СНМе 2-CHMe2 -СНМе2-СНМе 2-CHMe2 -Me

R1 R2R 3R4 R5R 6
-CH2 -Me-СНМе2 -СН2Ме-Me -СН2-Ме-Me
-СН2-Ме -СНМе2-CHMe 2-CHMe2 -CH2-Me-Me
-(СН2) 2Ме-СНМе2 -(CH2)2 -Me-Me-(CH 2)2-Me-Me
-(СН2) 2-Ме-СНМе2 -(СН2)2 -Ме-CHMe2 -(Ch2)2-Me -Me
-(СН2) 3-Ме-СНМе2 -(СН2)3 -Ме-Me-(СН 2)3-Ме-Me
-(СН2) 3-Ме-CHMe2 (СН2)3 -Мс-СНМе2 -(СН2)3-Ме -Me
-CH2-CH=CH 2-СНМе2 -CH2-CH=СН2 -Me-CH2CH=CH 2-Me
-СН 2-СН=СН2-СНМе 2-CH2-CH=CH 2-CHMe2 -СН2-СН=СН2 -Me
-Me-Me -СНМеСН2Ме -Me-CH2-Me -Me
-Me-Me -CHMeCH2Ме -Me-(СН2) 3-Ме-Me

В таблице используются следующие условные сокращения:

Me - метил, Phe - фенил.

Дальше следует назвать в качестве депсипептида известное из опубликованной заявки N2 EP 382173 соединение PF 1022 следующей формулы:

эндопаразитицидные средства, патент № 2292905

Кроме того, можно назвать в качестве депсипептидов известные из заявки РСТ N2 WO 93/19053 соединения.

В частности, следует назвать из заявки № WO 93/19053 соединения следующей формулы:

эндопаразитицидные средства, патент № 2292905

где

Z - N-морфолинил, амино, моно- или диметиламино.

При этом особенно предпочитают производное бис-морфолина (Z = N-морфолинил).

Кроме того, можно назвать соединения следующей формулы:

эндопаразитицидные средства, патент № 2292905

где

R1, R2, R 3, R4 означают независимо друг от друга водород, алкил с 1-10 атомами углерода или арил, в частности фенил, незамещенные или замещенные остатками из группы, включающей гидроксил, алкоксил с 1-10 атомами углерода или галоген.

Соединения общей формулы (I) известны и их можно получать по способам, описанным в заявках №№ ЕР 382173, DE 4317432, DE 4317475, DE 4317458, ЕР 634408, ЕР 718293, ЕР 872481, ЕР 685469, ЕР 626375, ЕР 664297, ЕР 669343, ЕР 787141, ЕР 865498, ЕР 903347.

К циклическим депсипептидам с 24 кольцевыми атомами причисляют также соединения общей формулы (Ia)

эндопаразитицидные средства, патент № 2292905

где

R18, R23, R 113 и R123 означают независимо друг от друга алкил с 1-8 атомами углерода, галогеналкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, аралкил, арил,

R 3a R R, R означают независимо друг от друга водород или линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей гидроксил, алкоксил с 1-4 атомами углерода, карбоксил, эндопаразитицидные средства, патент № 2292905 , карбоксамид, эндопаразитицидные средства, патент № 2292905 , имидазолил, индолил, гуанидино, SH или алкилтио с 1-4 атомами углерода, и, кроме того, арил или аралкил, которые могут быть замещены остатками из группы, включающей галоген, гидроксил, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода,

R4a, R6a, R8a и R10a означают независимо друг от друга водород, линейный алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, которые могут быть незамещены или замещены остатками из группы, включающей гидроксил, алкоксил с 1-4 атомами углерода, карбоксил, карбоксамид, имидазолил, индолил, гуанидино, SH или алкилтио с 1-4 атомами углерода,

а также арил или аралкил, которые могут быть замещены остатками из группы, включающей галоген, гидроксил, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода,

а также их оптические изомеры и рацематы.

Предпочтительно применяют соединения формулы (Ia), где

R1a, R2a, R 11a и R12a означают независимо друг от друга метил, этил, пропил, изопропил, н.-, втор-, третбутил или фенил, незамещенный или замещенный галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, гидроксилом, алкоксилом с 1-4 атомами углерода,

а также бензил или фенилэтил, которые могут быть незамещены или замещены указанными при фениле остатками,

R3a до R10a имеют вышеуказанные значения.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где

R1a, R2a, R11a и R12a означают независимо друг от друга метил, этил, пропил, изопропил или н.-, втор-, третбутил,

R3a, R5a , R7a и R9a означают водород, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, н.-, втор-, третбутил, которые могут быть незамещены или замещены остатками из группы, включающей алкоксил с 1-4 атомами, в частности метокси, этокси, имидазолил, или алкилтио с 1-4 атомами углерода, в частности метилтио, этилтио,

кроме того, фенил, бензил или фенэтил, которые могут быть незамещены или замещены галогеном, в частности хлором,

R4a, R6a, R8a и R10a означают независимо друг от друга водород, метил, этил, н.-пропил, н.-бутил, винил, циклогексил, которые могут быть незамещены или замещены остатками из группы, включающей метокси, этокси, имидазолил, индолил, метилтио, этилтио, а также изопропил, вторбутил,

кроме того, незамещенные или замещенные галогеном фенил, бензил или фенилэтил.

Соединения общей формулы (Ia) можно также получать по способам, описанным в заявках №№ ЕР 382173, DE 4317432, DE 4317475, DE 4317458, ЕР 634408, ЕР 718293, ЕР 872481, ЕР 685469, ЕР 626375, ЕР 664297, ЕР 669343, ЕР 787141, ЕР 865498, ЕР 903347.

Средства по изобретению годятся при благоприятной токсичности в отношении теплокровных для борьбы с патогенными эндопаразитами, которые встречаются у людей и при содержании животных и в животноводстве у сельскохозяйственных животных, у племенных быков, зоопарковых животных, лабораторных животных, подопытных животных и домашних животных. При этом они эффективны по отношению ко всем или отдельным стадиям развития вредителей, а также в отношении резистентных и в нормальной степени чувствительных видов. При борьбе с патогенными эндопаразитами должны сокращаться заболевания, смертельные случаи и падение продуктивности (например, при производстве мяса, молока, шерсти, кож и шкур, яиц, меда и т.д.), так, чтобы благодаря применению активных начал становилось возможным более рентабельное и простое содержание животных. К патогенным эндопаразитам причисляются цестоды, трематоды, нематоды, акантоцефалы, в частности:

Из отряда Pseudophyllidea, например, виды Diphyllobothrium, виды Spirometra, виды Schistocephalus, виды Ligula, виды Bothridium, виды Diphlogonoporus.

Из отряда Cyclophyllidea, например: виды Mesocestoides, виды Anoplocephala, виды Paranoplocephala, виды Moniezia, виды Thysanosomsa, виды Thysaniezia, виды Avitellina, виды Stilesia, виды Cittotaenia, виды Andyra, виды Bertiella, виды Taenia, виды Echinococcus, виды Hydatigera, виды Davainea, виды Raillietina, виды Hymen-olepis, виды Echinolepis, виды Echinocotyle, виды Diorchis, виды Dipylidium, виды Joyeuxiella, виды Diplopylidium.

Из подкласса моногеноидных, например: виды Gyrodactulus, виды Dyctylogyrus, виды Polystoma.

Из подкласса дигеноидных, например: виды Diplostomum, виды Posthodiplostomum, виды Schistosoma, виды Trichobilharzia, виды Ornithobilharzia, виды Austrobilharzia, виды Gigantobilharzia, виды Leucochloridium, виды Brachylaima, виды Echinostoma, виды Echinoparyphium, виды Echonochasmus, виды Hypoderaeum, виды Fasciola, виды Fasciolides, виды Fasciolopsis, виды Cyclocoelum, виды Typhlocoelum, виды Paramphistomum, виды Calicophoron, виды Cotylophoron, виды Gigantocotyle, виды Fischoederius, виды Gastrothylacus, виды Notocotylus, виды Catatropis, виды Plagiorchis, виды Prosthogonimus, виды Dicrocoelium, виды Eurytrema, виды Troglotrema, виды Paragonimus, виды Collyriclum, виды Nanophyetus, виды Opisthorchis, виды Clonorchis, виды Metorchis, виды Heterophyes, виды Metagonimus.

Из отряда эноплидов, например: виды Trichuris, виды Capillaria, виды Trichomosoides, виды Trichinella.

Из отряда рабдитий, например: виды Micronema, виды Strongyloides.

Из отряда стронгилидов, например: виды Stronylus, виды Triodontophorus, виды Oesophagodontus, виды Trichonema, виды Gyalocephalus, виды Cylindropharynx, виды Poteriostomum, виды Cyclococercus, виды Cylicostephanus, виды Oesophgo-stomum, виды Chabertia, виды Stephanurus, виды Ancylostoma, виды Uncinaria, виды Bunostomum, виды Globocephalus, виды Syngamus, виды Cyathostoma, виды Metastrongylus, виды Dictyocaulus, виды Muellerius, виды Protostrongylus, виды Neostrongylus, виды Cystocaulus, виды Pneumostrongylus, виды Spicocaulus, виды Elaphostrongylus, виды Parelaphostrongylus, виды Crenosoma, виды Paracrenosoma, виды Angiostrongylus, виды Aelurostrongylus, виды Filaroides, виды Parafilaroides, виды Trichostrongylus, виды Haemonchus, виды Ostertagia, виды Marshallagia, виды Cooperia, виды Nematodirus, виды Hyostrongylus, виды Obeliscoides, виды Amidostomum, виды Ollulanus.

Из отряда оксиуридовых, например: виды Oxyuris, виды Enterobius, виды Passalurus, виды Syphacia, виды Aspiculuris, виды Heterakis.

Из отряда аскарид, например: виды Ascaris, виды Toxascaris, виды Toxocara, виды Parascaris, виды Anisakis, виды Ascarisia.

Из отряда спируридовых, например: виды Gnathostoma, виды Physaloptera, виды Thelazia, виды Gongylonema, виды Habronema, виды Parabronema, виды Draschia, виды Dracunculus.

Из отряда филярий, например: виды Stephanofilaria, виды Paratilaria, виды Setaria, виды Loa, виды Dirofilaria, виды Litomosoides, виды Brugia, виды Wucherena, виды Onchocerca.

Из отряда гигантоорхинхидов, например: виды Filicollis, виды Moniliformis, виды Macracanthorhychus, виды Prosthenorchis.

К полезным сельскохозяйственным и племенным животным относятся млекопитающие, как, например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, индийские буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, как, например, норки, шиншиллы, еноты, птицы, как, например, куры, гусы, индейки, утки, страусы, пресмыкающиеся, насекомые, как, например, пчела медоносная и гусеница шелкопряда.

К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, золотистые хомяки, собаки и кошки.

К домашним животным относятся собаки и кошки.

Применение активных веществ можно осуществлять как профилактически, так и терапевтически.

В качестве растворителя используют все органические растворители, например этанол, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, простой монометиловый эфир дипропиленгликоля, бензилбензоат, сложный бутиловый эфир молочной кислоты, 1,2-изопропилиденглицерин, бензиловый спирт и диацетат пропиленгликоля, предпочтительно используют отдельно или в качестве смесей бензилбензоат, сложный бутиловый эфир молочной кислоты, 1,2-изопропилиденглицерин, бензиловый спирт и диацетат пропиленгликоля.

Средства по изобретению содержат растворители или смеси растворителей в количестве от 95 до 50 вес. %, предпочтительно от 95 до 70 вес. %, особенно предпочтительно от 95 до 80 вес. %.

Предпочтительными являются те предлагаемые средства, которые содержат (в пересчете на общий вес готового средства) по меньшей мере 60 вес. %, предпочтительно по меньшей мере 65 вес. % 1,2-изопропилиденглицерина. Особенно предпочтительно эти средства содержат в качестве дальнейшего растворителя бензиловый спирт в количестве до 40 вес. %, предпочтительно 10 до 30 вес. %. При этом разумеется, что доли растворителей выбирают так, чтобы вместе с активным началом и используемыми при необходимости вспомогательными веществами получилось 100 вес. %.

Может быть выгодным добавить к предлагаемым средствам дальнейшие общепринятые в области ветеринарии вспомогательные вещества, как, например, загустители. Примерами загустителей являются неорганические загустители, как, например, бетониты, коллоидная кремневая кислота, моностеарат алюминия, органические загустители, как, например, производные целлюлозы (в частности, гидроксипропилцеллюлоза), поливиниловые спирты и их сополимеры, аркрилаты и метакрилаты.

В качестве вспомогательных веществ могут, кроме того, использоваться консерванты, в частности антиокислители. Примерами являются бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол и аскорбиновая кислота.

Активные начала, применяемые в средствах согласно изобретению, могут иметься также в смеси с синэргистическими соединениями или с другими эффективными против эндопаразитов активными началами. Такими активными началами являются, например, 1-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-имидазотиазол, бензимидазолкарбаматы, как, например, фебантел, кроме того, пирантел, празиквантел и ивермектин.

Концентрация активных начал в готовых для применения препаратах составляет от 0,0001 до 25 вес. %, предпочтительно от 0,1 до 20 вес. %.

Средства получают путем смешивания компонентов в соответствующих количествах в пригодных аппаратах.

Для достижения эффективных результатов является обычно выгодной ежедневная дача предлагаемой смеси в количестве приблизительно от 1 до 100 мг активного начала на кг веса тела, предпочтительно от 1 до 10 мг активного начала на кг веса тела.

Изобретение поясняется, но не ограничивается приведенными в нижеследующем примерами.

Пример 1

5 вес. частей депсипептида растворяют при перемешивании в 66,5 вес. частях изопропилиденглицерина и 28,5 вес. частях бензилового спирта. Получают бесцветный прозрачный раствор.

Пример 2

5 вес. частей депсипептида растворяют при перемешивании в 66,5 вес. частях диацетата пропиленгликоля и 28,5 вес. частях бензилового спирта. Получают бесцветный прозрачный раствор.

Пример 3

К раствору из примера 1 дополнительно растворяют 2 вес. части гидроксипропилцеллюлозы.

Пример 4

Растворы примеров 1 или 2 наносят на спинную шкуру зараженных паразитами животных, причем доза составляет 5 мг депсипептида на кг веса тела. По истечении двух до четырех дней животные свободны от паразитов.

ЖивотноеПаразит ДействиеЧисло обработанных животныхЧисло освобожденных от паразитов животных
2 собаки Toxocara canis3/3 22
2 кошки Toxocara cati3/3 22
2 собаки Ancylostoma caninum3/3 22

Пример 5

Раствор примера 3 наносят на спину зараженных Cooperia oncophara быков, причем доза составляет 5 мг активного начала на кг веса тела. Сокращение поражения глистами составляет 99%.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Средство для местного применения у животных для борьбы с эндопаразитами, содержащее циклический депсипептид как таковой или в смеси с другими активными началами и растворитель, отличающееся тем, что в качестве циклического депсипептида содержит соединение формулы

эндопаразитицидные средства, патент № 2292905

где Z означает N-морфолинил, амино, моно- или диметиламино,

а в качестве растворителя - соединение из группы, включающей 1,2-изопропилиденглицерин, бензиновый спирт, диацетат пропиленгликоля или их смеси.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит циклический депсипептид указанной формулы, где радикал Z означает N-морфолинил.

3. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что в качестве растворителя содержит 1,2-изопропилиденглицерин.

4. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что в качестве растворителя содержит смесь из 1,2-изопропилиденглицерина и бензинового спирта и/или диацетата пропиленгликоля.

5. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что в качестве растворителя содержит смесь из 1,2-изопропилиденглицерина и бензилового спирта и диацетата пропиленгликоля.

6. Средство по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в качестве другого активного начала содержит соединение, выбранное из группы, включающей L-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-имидазотиазол и бензимидазолкарбаматы, в частности, фебантел, пирантел, празиквантел и/или ивермектин.

7. Средство по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что содержит вспомогательные вещества, в частности загустители, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2292905

patent-2292905.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K38/15 депсипептиды; их производные

Патенты РФ в классе A61K38/15:
ацилированные нонадепсипептиды в качестве производных лизобактина -  патент 2414477 (20.03.2011)
предотвращение вертикальных инфекций, вызываемых эндопаразитами -  патент 2405565 (10.12.2010)
эндопаразитическое средство для местного применения -  патент 2401108 (10.10.2010)
производные кахалалида f -  патент 2395520 (27.07.2010)
усовершенствованное лечение опухолей -  патент 2341283 (20.12.2008)
аплидин для лечения множественной миеломы -  патент 2335294 (10.10.2008)
средство, обладающее ангиотропным действием (варианты) -  патент 2315597 (27.01.2008)
кристаллическая модификация циклического депсипептида с улучшенной активностью -  патент 2300390 (10.06.2007)
способы синтеза аплидина и новых противоопухолевых производных, способы их промышленного получения и применения -  патент 2299887 (27.05.2007)
медицинское применение ингибитора гистоновой дезацетилазы и способ оценки его противоопухолевого действия -  патент 2298414 (10.05.2007)

Наверх