способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (ii)

Формула изобретения

Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II), отличающийся тем, что микрокристаллическую соль цис-дихлородиамминплатины (II) не менее 99,5 мол.% чистоты по основному компоненту, подвергают термической обработке при температуре 160°С в течение 6 ч.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения отечественной патентно-чистой лекарственной формы «цис-платина стерилизованная», готовой к применению в химиотерапии злокачественных заболеваний.

Описано несколько способов получения стерилизованной цис-платины [1, 2]. Они основаны на растворении соли цис-дихлородиамминплатины (II) в диметилформамиде с последующим добавлением соляной кислоты и выделением микрокристаллической цис-[Pt(NH₃ )₂Cl₂]. Полученный продукт подвергают высоковакуумной сушке в течение 24 часов при температуре до 42°С.

Наиболее близким к заявляемому является способ приготовления стерильной цис-платины для инъекций [1].

К 90 мл диметилформамида медленно прибавляют 10 мл концентрированной HCl при t=20-27°С и, интенсивно перемешивая, добавляют 4 г соли цис-дихлородиамминплатины (II) под током N ₂ в течение 1 часа, затем раствор отфильтровывают, и в стерильных условиях к фильтрату в течение 5 мин добавляют 200 мл стерилизованной, свободной от О₂ 0,1 N HCl, нагретой до 20-27°С. Образовавшийся плотный «желтый микрокристаллический осадок отфильтровывают, отсасывают до видимой сухости», отмывают на фильтре стерильными растворами 10 мл свободной от O₂ 0,1 N HCl и 20 мл ацетона при t=20-27°С. Микрокристаллическую цис-дихлородиамминплатину (II) сушат в высоковакуумном сушильном шкафу при t=37-42°С в течение 24 часов. Выход - 3,3-3,5 г (80-86%).

Недостатком указанного способа [1] стерилизации цис-платины является сравнительно низкий выход основного продукта, а также довольно длительная, сложная и дорогостоящая процедура стерилизации препарата.

Целью изобретения является повышение выхода «цис-платины стерилизованной», устранение сложной и дорогостоящей процедуры стерилизации продукта.

Поставленная цель достигается использованием действительно высокочистой субстанции, повышением температуры стерилизации до 160°С. Таким образом сокращается время и упрощается процедура обработки исходной соли, и исключается использование дорогостоящих препаратов.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем.

Микрокристаллическую соль цис-дихлородиамминплатины (II) подвергают термической обработке при температуре 160°С в течение 6 часов (время, необходимое и достаточное для стерилизации сухих продуктов).

В основе предлагаемого способа получения лекарственной формы «цис-платина стерилизованная» положены следующие новые результаты. При нормальных условиях длительного (5 лет) хранения и при нагревании в интервале температур до 240°С изучено «старение» противоопухолевой субстанции, комплексной соли цис-дихлородиамминплатины (II) различной степени чистоты [1, 2, 3]. Найдено увеличение устойчивости вещества к процессам «старения» в зависимости от чистоты препарата. Определен температурный интервал устойчивости до 160°С противоопухолевой субстанции, удовлетворяющей требованиям временной фармакопейной статьи [4].

Предлагаемый способ получения препарата «цис-платина стерилизованная», готового к применению, выгодно отличается простотой и доступностью реализации в лабораторном масштабе в сравнении с обычно применяемыми фармацевтическими фирмами способами [1, 2]. Но предлагаемый способ применим только для действительно высокочистой субстанции, содержащей согласно требованиям временной фармакопейной статьи не менее 99,5% (мол.) соли цис-дихлородиамминплатины (II). Способы получения микрокристаллической соли цис-дихлородиамминплатины (II) [5, 6] удовлетворяют этим требованиям. Образцы препаратов, получаемых другими способами, термически малоустойчивы вследствие разложения непременных органических примесей, в частности диметилформамида, и восстановления соединения платины до металла. Именно поэтому в фармацевтической практике применяется длительная низкотемпературная и дорогостоящая стерилизация ингредиентов препарата. Неустойчивость не вполне чистых препаратов вероятно осложнена катализируемыми микродисперсными продуктами разложения вторичных химических и фазовых превращений и, соответственно, изменения фазового и компонентного составов, в том числе без нагревания.

Результаты приведены в примерах 1 и 2 и в таблицах 1-3.

Пример 1. 4 г микрокристаллической соли цис-дихлородиамминплатины (II), полученной по способу [5, 6], в сушильном шкафу подвергали термической обработке при t=160°С в течение 6 часов. Полученный образец 1 после термической обработки представляет собой микрокристаллическое вещество желтого цвета, вес вещества остался неизменным. Проведенный сравнительный анализ исходной цис-платины и образца 1 различными физико-химическими методами (РФА, УФ-спектроскопией, ИК-спектроскопией, элементным анализом) показывает, что вещество при термической обработке не изменилось. Данные сравнительного анализа приведены в таблицах 1, 2, 3.

Пример 2. 2 г микрокристаллической соли цис-дихлородиамминплатины (II), полученной по способу [5, 6], подвергли термической обработке при t=190°С в течение 2 часов. Полученный образец 2 представлял собой микрокристаллическое вещество желто-зеленого цвета, вес вещества остался неизменным. Сравнительное исследование вышеперечисленными физико-химическими методами указывает, что в образце 2 появилось вещество, относящееся к транс-[Pt(NH₃) ₂Cl₂]. То есть при более высокой температуре процесс стерилизации сопровождается изомеризацией. Сравнительные данные, подтверждающие этот факт, приведены в таблицах 1, 2, 3.

Таблица 1 Рентгенографические данные для исходных цис-, транс-[Pt(NH3 )2Cl2] и стерилизованных образцов
цис-[Pt(NH 3)2Cl2] исходный [7]		транс-[Pt(NH 3)2Cl2] исходный [8]		Образец 1		Образец 2
d A	J/J0 100%	d A	J/J0 100%	d A	J/J0 100%	d A	J/J 0 100%
6.35	100			6.35	100	6.35	100
5.86	95	5.93	100	5.87	95	5.93	14
5.39	75			5.39	75	5.86	78
		4.80	95			4.80	8
4.47	8			4.47	8	4.47	6
4.39	10	4.23	35	4.39	9	4.39	8
3.68	20	3.44	40	3.68	20	4.23	2
3.32	35	3.39	10	3.32	35	3.68	18
3.13	30	3.26	60	3.14	29	3.44	2
		3.16	45			3.39	1
		3.09	12			3.32	28
2.92	20	2.96	8	2.92	20	3.26	2
2.88	16			2.88	16	3.16	35
2.69	20			2.69	20	3.13	25
2.57	10	2.58	8	2.57	9	3.09	1
2.48	16	2.48	40	2.48	16	2.92	12
2.43	12	2.44	15	2.43	12	2.88	10
2.35	16	2.40	25	2.35	16	2.58	2
2.26	8	2,30	8	2.26	8	2.48	30

Таблица 2 Характеристические частоты деформационных колебаний аммиака исходных цис-, транс-[Pt(NH 3)2Cl2] и стерилизованных образцов
цис-[Pt(NH 3)2Cl2] исходный	транс-[Pt(NH3) 2Cl2] исходный	Образец 1	Образец 2	Отнесение
3297	3300	3297	3299	(NH)
3239	3220	3238	3230
1625	(1643)	1625	1628	(NH3)
(1538)	(1540)	1538	1539
1303	(1290)	1303	1298
(807)	(822)	807	810	(NH3)

Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет получить отечественную лекарственную форму «цис-платина стерилизованная», готовую к применению для инъекций с большим выходом, применяя простую процедуру нагревания до 160°С в течение 6 часов.

Источники информации:

1. Патент США №4302446, 01 F 15/00, 1981.

2. Патент ФРГ №3133443, кл. C 01 G 55/00, 1988.

3. Желиговская Н.Н., Маркова В.Ф., Саматов А.Г., Красовская Е.П.Способ получения цис-диамминдихлорплатины (II) А.с. №991705, кл. C 01 G 55/00, 1982.

4. Временная фармакопейная статья на фармакологическое средство Cisplatinum ФМС №42-1790-88, КТД №48.0572.008.86.

5. Старков А.К., Кирик С. Д., Казбанов В.И. Бис-( -оксалато)тетрамминдиплатина(II) как промежуточный продукт в синтезе цис-платины и способ ее получения. А.с. №1445144 СССР, кл. С 071 15/00, 1988.

6. Старков А.К., Казбанов В.И., Карпова Н.В., Борисов В.В., Малиновская Л.М. Способ очистки цис-дихлородиамминплатины(II) А.с. №1640920, кл. С 01 G 55/00, 1990.

7. ICPDS Data card 25-0610. USA, 1997.

8. ICPDS Data card 25-0609. USA, 1997.