формы гатифлоксацина для применения в педиатрии

Формула изобретения

1. Способ получения кристаллического совместного осадка гатифлоксацина и жирной кислоты, выбранной из стеариновой и пальмитиновой кислот и их смесей, заключающийся в растворении гатифлоксацина и жирной кислоты в весовом отношении от 1:1,8 до 1:2,3 в растворителе при нагревании до кипения с обратным холодильником; кипячении указанного раствора с обратным холодильником в течение 2-3 ч при перемешивании; охлаждении указанного раствора при перемешивании до примерно 18°С в течение 2,5-4 ч для осаждения кристаллического совместного осадка гатифлоксацина и жирной кислоты; выдерживании полученной суспензии кристаллического совместного осадка при 15-20°С в течение 2-4 ч и выделении и сушке кристаллического совместного осадка.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гатифлоксацин используют в виде его сесквигидрата.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что жирная кислота представляет собой стеариновую кислоту.

4. Фармацевтическая композиция для лечения инфекций, предназначенная для приготовления водной суспензии для перорального введения, содержащая кристаллический совместный осадок, полученный способом по п.1, и фармацевтически приемлемые наполнители.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанные фармацевтически приемлемые наполнители выбирают из группы водорастворимых отдушек и подсластителей.

6. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что жирная кислота в кристаллическом совместном осадке является стеариновой кислотой.

7. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что жирная кислота в кристаллическом совместном осадке является пальмитиновой кислотой.

8. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что жирная кислота в кристаллическом совместном осадке является смесью стеариновой и пальмитиновой кислот в весовом отношении от 1:5 до 5:1.

9. Способ лечения инфекций у млекопитающих, заключающийся в пероральном введении млекопитающему эффективного количества водной суспензии фармацевтической композиции по любому из пп.4-8.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что водная суспензия содержит такое количество кристаллического совместного осадка, которое достаточно для обеспечения дозы 200 мг гатифлоксацина в 5 мл.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к гатифлоксацину с замаскированным вкусом для перорального использования, особенно в педиатрии.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Гатифлоксацин - химическое соединение 1-циклопропил-6-фторо-1,4-дигидро-8-метокси-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота - имеет следующую структуру:

Гатифлоксацин представляет собой хинолоновый антибактериальный препарат широкого спектра действия, защищенный Патентом США №4980470. Патент США №5043450 описывает Гатифлоксацин, выделенный в форме полугидрата. Патент США №5880283 описывает кристаллическую форму сесквигидрата гатифлоксацина, которая более удобна в фармацевтическом производстве по сравнению с полугидратом. Независимо от формы Гатифлоксацин, будучи типичным хинолоновым соединением, имеет очень горький вкус.

Известно, что хинолоновые антибактериальные препараты используют в первую очередь для лечения инфекций у детей. Для педиатрической практики нежелательны антибактериальные вещества с горьким вкусом, т.к. многие педиатрические препараты для удобства применения готовят в виде жидкостей. Жидкие формы, а также формы, приготовленные из порошков или гранул, могут назначаться только в том случае, если они будут иметь вкус, приемлемый для маленьких пациентов. Обычно такие жидкие формы могут состоять из порошков или гранул, которые фармацевт смешивает с водой перед приемом и получает суспензию с приятным запахом. Тонкие частицы или гранулы активного вещества в такой форме должны или сохраняться в суспендированном виде, или легко вновь образовывать суспензию при встряхивании сосуда.

Недостатком описанных выше суспензий является то, что для быстрого приготовления водных суспензий, применяемых в педиатрии, частицы или гранулы терапевтически активного реагента должны быть очень мелкими, т.е. обладать развитой поверхностью. В результате может происходить выщелачивание терапевтически активного реагента, особенно с течением времени. Это явление имеет место независимо от использованного механизма маскировки вкуса терапевтически активного реагента, например, путем микроинкапсулирования. Кроме того, средства или покрытия, применяемые для эффективной маскировки вкуса терапевтически активного реагента, должны поддерживать сохранность гранул или частиц во рту, поскольку в результате растворения или выщелачивания терапевтически активного реагента под действием слюны приятный вкус лекарства может измениться. Однако хотя средства, используемые для маскировки вкуса терапевтически активного реагента, должны оставаться неизменными в течение обычного курса лечения и в полости рта, они должны легко высвобождать терапевтически активный реагент в желудке для его последующего усвоения.

Известны многие методики маскировки вкуса горьких терапевтически активных реагентов. Например, Патент Румынии №88836 от 31 марта 1986 г. предлагает осуществлять маскировку горького вкуса эритромицина, путем соосаждения со стеариновой кислотой в соотношении 1:10 в присутствии ацетона в качестве растворителя при температуре не выше 40°С. Приготовленные таблетки можно жевать или суспендировать в жидкости, обычно в воде. Другие методы включают подбор специальных веществ для маскировки вкуса, которые либо смешиваются с горьким медикаментом, либо покрывают его, либо как-то иначе комбинируются с ним. Примерами таких веществ являются: кислые фосфолипиды или лизофосфолипиды (ЕР 0631787 B1); токоферолполиэтиленгликольсукцинат (US 5892469); ионообменные смолы (WO 01/05431 А1) и памовая кислота, ее соль или производные (US 5808076). Патент США 5622978 предлагает аморфные осадки, полученные соосаждением дигидропиридинов с полимером, например, поливинилпирролидоном, которые назначают в виде водной дисперсии. Соосаждение проводят по методикам, минимизирующим кристалличность, поскольку кристалличность отрицательно влияет на биоаккумулирование.

Существует множество методик покрытия медикаментов с горьким вкусом восковидными веществами с последующим приготовлением порошка с помощью распылительной сушки, удаления растворителя при нагревании и т.п. Патент США 5405617 предлагает метод маскировки горького вкуса лекарства путем введения примеси стеарилстеарата в расплавленном виде с последующим отверждением спрея с образованием порошка. Европейская заявка ЕР 0855183 А2 предлагает аналогичный процесс, в котором смешивают в блендере производное хинолина и жирную кислоту при температуре между 30 и 140°С и перемешивают до образования гранул, которые маскируют горький вкус лекарства. В некоторых случаях, например в канадском патенте 2227314, расплавленную смесь охлаждают до затвердевания и затем гранулируют. В заявке WO 98/35656 раствор горького медикамента, липид и традиционные наполнители продавливают в подходящие формы и затем удаляют растворитель лиофильной сушкой или другими способами, а полученный осадок вынимают из форм, получая дискретные дозы. Патент США 4865851 предлагает метод маскировки вкуса антибиотика цефуроксима путем полного покрытия липидом или смесью липидов.

Несмотря на то, что существуют многочисленные методики и фармацевтические средства для маскировки горького вкуса медикаментов, в особых случаях необходим поиск эффективных методов, препаратов и их комбинаций для указанной цели. Именно такая проблема возникла в случае гатифлоксацина при поиске подходящей формы для применения в педиатрии. Такие формы составляют предмет данного изобретения. Следует отметить, что хотя в данном изобретении сделан акцент на применение гатифлоксацина с измененным вкусом в педиатрии, он может назначаться всем пациентам, которые, следуя своим вкусам или в силу физической необходимости, предпочитают жидкие препараты. Преимуществом гатифлоксацина с замаскированным вкусом, предложенного в данном изобретении, является то обстоятельство, что жидкие формы сохраняют стабильность в течение всего нормального терапевтического курса, обычно четырнадцати дней.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает форму гатифлоксацина, естественный горький вкус которого достаточно замаскирован, так что препарат можно эффективно использовать в педиатрической практике. Заявляемый гатифлоксацин представляет собой продукт совместного осаждения (копреципитат) со стеариновой или пальмитиновой кислотой в точном весовом соотношении. Весовое соотношение двух компонентов имеет важное значение для маскировки вкуса и стабильности препарата. Настоящее изобретение предлагает способ приготовления гатифлоксацина с замаскированным вкусом, фармацевтические формы на его основе и применение для лечения широкого круга заболеваний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает рецептуру гатифлоксацина (1-циклопропил-6-фторо-1,4-дигидро-8-метокси-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты - антибактериального препарата широкого спектра действия) с замаскированным вкусом.

Гатифлоксацин используют в качестве антибактериального терапевтического препарата широкого спектра действия. Гатифлоксацин оказался безопасньм и эффективным средством лечения инфекций у больных с нарушениями функций печени. Он также эффективен против широкого круга микроорганизмов, включая устойчивые к антибиотикам штаммы стрептококковой пневмонии, и отличается очень хорошей переносимостью.

В настоящем изобретении показано, что характерный очень горький вкус препарата можно с успехом замаскировать путем образования кристаллического совместного осадка гатифлоксацина со стеариновой или пальмитиновой кислотой при необходимом весовом отношении. Кристаллические формы гатифлоксацина, описанные в литературе - полугидрат и сесквигидрат, отличаются по свойствам и кристаллической структуре. Хотя для приготовления совместного осадка можно использовать и другие кристаллические формы гатифлоксацина, предпочтительным является сесквигидрат. Второй компонент для получения совместного осадка - это стеариновая кислота. Кристаллические совместные осадки, полученные способом по настоящему изобретению, превосходят препараты, полученные другими способами комбинирования гатифлоксацина со стеариновой и пальмитиновой кислотами или их смесями, по физическим параметрам, включая стабильность, и особенно маскировку вкуса. Другие способы включают образование физической смеси, гранулирование во влажном или расплавленном состоянии или покрытие частиц гатифлоксацина оболочкой из жирных кислот.

Помимо того, что предложенный механизм получения гатифлоксацина с замаскированным вкусом превосходит другие известные методы получения таких композиций, было найдено, что применение стеариновой или пальмитиновой кислоты для получения формы с измененным вкусом имеет преимущества по сравнению с другими жировыми веществами, которые считаются функционально эквивалентными. Кроме того, в данном изобретении показано, что оптимальный результат достигается только в узком интервале весовых отношений компонентов. Хотя известно, что стеариновую и пальмитиновую кислоты неоднократно использовали для получения приемлемых по вкусу форм различных терапевтических реагентов, в данном случае оказалось неожиданным, что формы гатифлоксацина, полученные в настоящем изобретении, оказались существенно лучшими по сравнению с аналогичными формами, полученными с применением других жировых веществ и другими способами, даже если два компонента присутствовали в различных весовых отношениях.

Согласно данному изобретению получают копреципитат (совместный осадок) гатифлоксацина и насыщенной кислоты, выбранной из стеариновой или пальмитиновой кислот или их смесей. Если осадок получают из смеси стеариновой и пальмитиновой кислот, то их берут в весовом отношении от 1:5 до 5:1, предпочтительно в равных весовых частях. Для получения копреципитата предпочтительно использовать одну жирную кислоту, наиболее предпочтительно стеариновую кислоту. Для получения оптимального эффекта от совместно осажденной формы весовое отношение жирной кислоты к гатифлоксацину должно изменяться в достаточно узком интервале. В общем случае весовое отношение гатифлоксацина к жирной кислоте составляет примерно от 1:1.8 до 1:2.3, наиболее предпочтительно 1:2.1. Что касается только вкуса, то формы, полученные из совместных осадков гатифлоксацина и стеариновой кислоты в весовых отношениях 1:0.7, 1:1 и 1:1.4, имеют вкус от горького до щадящего, а формы, полученные с весовьми отношениями 1:2.8 и 1:3, отличаются нарастающим мыльным вкусом. Как показано ниже, хотя вкус является исключительно важной характеристикой совместного осадка, он не является единственньм фактором, который необходимо принимать во внимание.

Неожиданно высокие качества совместного осадка объясняются тем, что по данным методов РФА и ЯМР, осадок, полученный из гатифлоксацина и жирной кислоты в отношении 1:2.1, имеет другую структуру, чем копреципитаты с весовыми отношениями 1:1.4 и 1:2.8. Хотя причина этого остается неясной, можно было ожидать, что по мере увеличения весового отношения гатифлоксацина к жирной кислоте от 1:0.7 до 1:2.1 растворимость полученного совместного осадка будет заметно уменьшаться. Растворимость полученного совместного осадка важна для его способности маскировать вкус гатифлоксацина, т.к. значительное растворение во рту может вызвать горький вкус вместо ощущения сладости и аромата, обусловленного соответствующими компонентами. Способность маскировать горький вкус гатифлоксацина во рту критична для применения препарата в педиатрии.

Совместные осадки по настоящему изобретению имеют то преимущество, что, как отмечалось выше, они действительно не подвержены действию присутствующих во рту ферментов при различных рН, т.е. не растворяются, с появлением горького вкуса. Последнее действительно критично, поскольку сам по себе гатифлоксацин очень горький. Однако было установлено, что очень малое количество гатифлоксацина, выделившееся во рту при растворении совместного осадка, предлагаемого по настоящему изобретению, может эффективно маскироваться присутствием отдушек и подсластителей. Важным и неожиданным преимуществом предлагаемых кристаллических копреципитатов является то, что образующиеся из них водные суспензии не разлагаются в заметной степени при нахождении в обычных условиях в течение полного цикла назначения, обычно в течение четырнадцати дней. Это особенное преимущество, т.к. обычно врач рекомендует пациентам принимать полный курс антибактериального лечения во избежание рецидива заболевания. Если бы продукт разлагался при хранении со временем до такой степени, что присутствующие отдушки и подсластители не могли больше маскировать собственный горький вкус терапевтического агента, например, гатифлоксацина, неприятное послевкусие могло бы заставить пациента, особенно если это ребенок, отказаться от назначенного лечения.

Как отмечено выше, эффективное средство маскировки горького вкуса терапевтического реагента должно не только изменять вкус и оставаться в неизменном виде во рту и в течение всего курса лечения, но должно еще легко выделять лекарство в желудке пациента. Опыты по растворению сухого гатифлоксацина при пероральном введении суспензии с концентрацией 40 мг/мл в растворе 0.1 N соляной кислоты (рН 1.2), который моделирует среду в желудке, показывают, что 100% гатифлоксацина выделяются за 10 мин. Сравнительные клинические испытания био доступности сухого гатифлоксацина, применяемого перорально в виде суспензии с концентрацией 40 мг/мл показали, что биодоступность гатифлоксацина из суспензии составляет 99% из таблетки 400 мг.

Совместные осадки гатифлоксацина и жирной кислоты, предлагаемые в настоящем изобретении, получают растворением основных ингредиентов в подходящем растворителе при нагревании до полного растворения. Предпочтительными растворителями являются низкомолекулярные спирты, наиболее предпочтительно этанол. Гатифлоксацин и жирную кислоту диспергируют в растворителе, и полученную суспензию нагревают с обратным холодильником обычно при 80°С до полного растворения осадка. Количество добавленного растворителя обычно подбирают так, что полученный раствор гатифлоксацина имел концентрацию от 5 до 10 вес. %, предпочтительно между 6.5 и 8 вес. %. Для приготовления растворов можно использовать большие количества растворителя, но сравнительно более высокие концентрации гатифлоксацина предпочтительны не только из соображений экономии, но и для обеспечения роста кристаллов, что облегчает дальнейшие операции, как показано ниже.

Раствор компонентов для получения совместного осадка нагревают с обратным холодильником при 80°С при со слабым перемешиванием в течение 2-3 часов, предпочтительно от 2 до 2.5 часов. Затем раствор медленно охлаждают до примерно 18°С при контролируемом перемешивании для кристаллизации совместного осадка. "Медленное охлаждение" означает, что охлаждение продолжается от 2.5 до 4 часов. Это соответствует средней скорости охлаждения от 0.25 до 0.4°С в минуту. Для преодоления инерции, свойственной типичным крупномасштабным установкам, оптимальной процедурой является быстрое охлаждение до температуры не ниже 45°С и затем медленное охлаждение, как описано выше.

На стадии охлаждения, описанной выше, начало кристаллизации обычно сопровождается небольшим разогревом на несколько градусов за период от 4 до 8 мин, после чего продолжают охлаждение. Для оптимального роста кристаллов и последующих операций с полученной суспензией целевого кристаллического копреципитата важно следить, чтобы скорость перемешивания раствора была достаточно умеренной; тогда начало кристаллизации и слабый разогрев будут протекать при температуре от 32 до 35°С. Перемешивание с избыточной скоростью приведет к тому, что начало кристаллизации и разогрев будут происходить при температуре 42°С, в результате чего суспензию будет трудно обработать и вкусовые характеристики продукта будут неудовлетворительными. Варьирование таких параметров, как количество растворителя, скорость охлаждения и перемешивания в рамках указанных ограничений для достижения оптимальной температуры начала кристаллизации и оптимального разогрева находятся в сфере компетенции рядовых исполнителей.

Как станет понятным из дальнейшего, нагревание с обратным холодильником и медленное охлаждение очень важны для получения хороших вкусовых качеств целевого кристаллического совместного осадка. Образующуюся после охлаждения суспензию кристаллического копреципитата выдерживают при температуре от 15 до 20°С при перемешивании еще от 2 до 18 часов, предпочтительно от 2 до 4 часов, и отделяют осадок вакуумной фильтрацией. Снятый с фильтра влажный осадок сушат в вакуумном шкафу при температуре не выше 30°С.

При альтернативном способе раствор компонентов для получения совместного осадка нагревают с обратньм холодильником, как описано выше, и из полученного раствора сразу удаляют растворитель, вызывая кристаллизацию. Сушку можно проводить в сушильном шкафу в традиционном сосуде, либо на роторном испарителе, либо в аналогичном аппарате. Обычно растворитель удаляют в сушильном шкафу при температуре от 40 до 50°С, в то время как в роторном испарителе температура может быть выше, например, от 50 до 60°С. По причинам экономии и во избежание потерь растворителя аппараты для фильтрации и сушки предпочтительно снабжать приставками для максимально полного выделения растворителя, который может быть использован повторно.

Высушенный копреципитат растирают до получения частиц с размером, пригодным для суспендирования и периодического редиспергирования в воде. Вообще желателен средний размер частиц в интервале от 0.5 до 2.0 мм, предпочтительно от 0.75 до 1.0 мм. Растирание проводят в любом обычном аппарате, снабженном ситами для контроля за размером образующихся частиц. Предпочтительно для данного изобретения сначала растирать кристаллические совместные осадки до нужного размера, как описано выше, а затем размельчать их повторно уже в комбинации с наполнителем.

Формы, содержащие кристаллические копреципитаты гатифлоксацина и жирной кислоты, получают в виде суспензии в воде с добавлением традиционных фармацевтически приемлемых отдушек и подсластителей. Кроме того, такие формы могут содержать фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы, красители, увлажнители и т.п. Примерами таких добавок являются метилпарабен, пропиларабен и др. в качестве консервантов; стеарат полиэтиленгликоля 2000, лаурилсульфат натрия, полисорбат 80 и др. в качестве увлажнителей; ксантановая смола, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п. в качестве суспендирующих агентов и стабилизаторов; сахаринат натрия, аспартам, ксилит, сахароза и т.п. в качестве подсластителей, а также ванилин, сладкая карамель, гуарана и т.п. в качестве отдушек. Эти вещества обычно используют в различных сочетаниях в количествах, рекомендованных производителями. Считается, что все эти отдушки, подсластители и наполнители могут составлять в конечном сухом продукте от 75 до 90%, предпочтительно от 75 до 85 вес.%.

Совместные осадки тщательно смешивают с отдушками, подсластителями и наполнителями, как указано выше, и предпочтительно снова пропускают через мельницу для получения частиц одинакового размера. Затем их упаковывают в контейнеры. Контейнер может иметь такой размер, чтобы вместить необходимое количество воды для приготовления суспензии или может быть укомплектован вторым контейнером, содержащим необходимое количество чистой воды. Смеси готовят и расфасовывают таким образом, чтобы суспензии, образующиеся при добавлении рекомендованного количества воды, содержали 200 мг гатифлоксацина в чайной ложке объемом 5 мл. Эту дозу можно изменять, например, для получения суспензии, которую будут пропускать через капельницу так, чтобы назначенное количество гатифлоксацина содержалось в данном числе капель или в данном количестве миллилитров.

При воплощении изобретения возможны другие варианты и модификации, которые могут быть легко получены специалистом без выхождения за рамки объема изобретения. Соответственно, приведенная формула не ограничивается точным вышеизложенным описанием, а охватывает все новые признаки настоящего изобретения, также как и все эквивалентные признаки и воплощения. Ниже изобретение описывается со ссылкой на экспериментальную часть.

Пример 1

Получение кристаллического копреципитата гатифлоксацина со стеариновой кислотой (1:2.1 по весу)

В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную механической мешалкой (тефлоновая пропеллерная мешалка диаметром 57 мм), обратньм холодильником, колбонагревателем и охлаждающей баней, помещают 12.776 г (31.85 мМ, 1 экв) сесквигидрата гатифлоксацина и 27.225 г (95.71 мМ, 3.0 экв) стеариновой кислоты и добавляют 240.0 мл этанола, 95% по USP. Смесь нагревают при перемешивании до кипения (˜80°С) и растворения осадков. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником и при перемешивании 2 часа. Раствор медленно охлаждают до 18°С на охлаждающей бане со скоростью 0.25°С в минуту при слабом перемешивании (80 об/мин). Для полной кристаллизации необходимо примерно 4 часа, и образование осадка наблюдается при температуре раствора 32.5°С. В начале кристаллизации температура возрастает от 32.5 до 35°С в течение примерно 5 мин. После этого слабого разогрева, типичного для процессов кристаллизации, продолжают охлаждение до заданной температуры. Суспензию перемешивают 2 часа при 18°С, после чего скорость перемешивания увеличивают до ˜300 об/мин в течение 1 мин для гомогенизации смеси. Суспензию фильтруют в вакууме на воронке Бюхнера диаметром 7 см с бумажным фильтром Ватман №4. Для полного удаления осадка колбу ополаскивают только маточным раствором. Влажный осадок сушат в вакууме до 30 мм Hg при 30°С (максимально) до содержания влаги 1.5% по KF. Выход кристаллического копреципитата гатифлоксацина со стреариновой кислотой составляет 37.15 г (уточненно 36.59 г, 29.78 мМ, 93.4 вес. %) при влажности 1.5 вес. % по KF.

Пример 2

Состав сухого гатифлоксацина для суспезий перорального применения

Сухой гатифлоксацин для суспезий перорального применения, 66.1 мг/г

Ингредиент	Количество в расчете на 1 кг
Копреципитат гатифлоксацина со стеариновой кислотой (1:2.1 по весу)	216.7 г
Ксилит	165.2 г
Аспартам	99.1 г
Отдушка гуараны после распылительной сушки	1.9 г
Ванильная отдушка (природная и синтетическая) и 5% диоксида кремния	6.9 г
Микрокристаллическая целлюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Авицел RC-591)	2.8 г
Метилпарабен	2.3 г
Пропилпарабен	0.3 г
Диоксид титана	5.4 г
Сахароза	499,4 г

216.7 г копреципитата гатифлоксацина со стеариновой кислотой эквивалентны 66.1 г гатифлоксацина с чистотой 100%.

Все ингредиенты соединяют и перемешивают в блендере 10 мин со скоростью 25 об./мин, затем смесь пропускают через Fitzmill мельницу, снабженную ситом с отверстиями 0.61 мм. Измельченную смесь переносят снова в блендер и перемешивают еще 10 мин со скоростью 25 об/мин. Рассчитанное количество полученной смеси помещают в бутылки из полипропилена высокой плотности соответствующей емкости. Например, 63.7 г сухого вещества помещают в 200 мл бутылку, в которой после добавления 46 мл воды получают 105 мл суспензии с концентрацией 40 мг гатифлоксацина в 1 мл. Суспензии проверяют на вкус в течение 14 дней, что составляет обычный терапевтический курс антибактериального лечения. Результаты показали, что вкусовые характеристики суспензий оставались неизменными и удовлетворительными, что указывает на устойчивость суспензий в течение всего срока хранения.