раствор инсулина для перорального введения

Формула изобретения

Раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды, отличающийся тем, что он дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Инсулин	0,005-0,02
Хлорид натрия	0,5-1,0
Вода	До 100

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к раствору инсулина для перорального введения, который используют для лечения больных сахарным диабетом.

Сахарный диабет - одно из наиболее распространенных тяжелых заболеваний, в основе которого лежит абсолютный или относительный недостаток гормона поджелудочной железы - инсулина.

Инсулинотерапия (введение инсулина извне) является единственным и традиционным методом лечения заболевания (особенно для больных с инсулинзависимым сахарным диабетом - ИЗСД), позволяющим восполнить недостаток инсулина в организме. Наиболее распространенный способ введения инсулина - подкожная инъекция. Этот способ неудобен, травмирует психику больных (особенно детей), причиняет физические и моральные страдания, но самое главное, может сам по себе обострять патологию заболевания. Последнее связано с тем, что при подкожной инъекции инсулина нормальная концентрация глюкозы в крови достигается за счет систематической гиперинсулинемии периферических тканей, в то время как печень (основное место активности эндогенного, вырабатываемого в организме, инсулина) испытывает недостаток инсулина.

Единственный способ предотвратить осложнения, неизбежно сопутствующие инъекционной инсулинотерапии - это добиться полной имитации природного маршрута поступления гормона в живом организме и смоделировать физиологическую разницу в уровне инсулина в портальной и периферической системах кровообращения. И с этой точки зрения, пероральный (через рот) маршрут доставки инсулина, при котором он абсорбируется через кишечно-печеночный путь, наиболее благоприятен.

Главным препятствием на пути перорального способа введения инсулина является низкая устойчивость гормона к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта, что приводит к разрушению инсулина в процессе его прохождения от ротовой полости до тонкого кишечника.

За последние десятилетия были предприняты многочисленные попытки создания пероральных форм инсулина, однако до сих пор не удалось разработать эффективно действующий препарат, способный конкурировать по терапевтическому действию с инсулином, вводимым инъекционным путем.

Известен раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды [WO 96/36352, РСТ/СА/00305, А 61 R 38/28, 1996]. Раствор дополнительно содержит вещества, ускоряющие абсорбцию инсулина в тонком кишечнике, а также ингибиторы протеолитических ферментов тонкого кишечника, предотвращающие разрушение инсулина.

Недостатком этого раствора является невозможность его непосредственного использования для перорального введения инсулина. Поскольку раствор не содержит соединений, препятствующих гидролизу инсулина в желудке, то перед пероральным введением раствора животному вводят раствор бикарбоната натрия, который нейтрализует кислую среду желудка. И хотя физиологическое действие раствора довольно высоко (пероральное введение крысам 10 единиц инсулина в составе раствора, содержащего 0,02 мас.% инсулина приводит к снижению концентрации глюкозы в крови животных на 70-80%), необходимость полной нейтрализации кислой среды желудка бикарбонатом натрия перед введением раствора делает его абсолютно непригодным для практического применения.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к заявленному решению является раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды при следующем соотношении компонентов: вода 99,6 мас.%, инсулин 0,4 мас.% [M.Saffran, B.Pansky, G.C.Budd, F.E.Williams, Insulin and the gastrointestinal tract, Journal of Controlled Release, 1997, V.46, p.89-98].

Недостатком этого метода является невысокая эффективность использования инсулина. При использовании этого раствора вместо питьевой воды, то есть при введении крысам сотен мг инсулина концентрация глюкозы в крови крыс уменьшается на 40-60%, но большое количество концентрированного раствора инсулина оказывает негативное действие на процесс пищеварения. После введения раствора животные теряют в весе, а в их пищеварительном тракте обнаруживают большое количество непереваренной пищи.

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности действия инсулина.

Решение поставленной цели достигается тем, что раствор инсулина для перорального применения, состоящий из воды и инсулина, дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов:

инсулин - 0,005-0,02 мас.%,

хлорид натрия - 0,5-1,0 мас.%,

вода - до 100 мас.%.

Пример 1. В воде растворяют хлорид натрия до достижения концентрации 0,9 мас.% и инсулин до достижения концентрации 0,01 мас.%. 10 мл полученного раствора, содержащего 1 мг (25 единиц) инсулина, перорально вводят кролику. Доза инсулина составляет 9,7 ед./кг массы кролика. Затем через 30, 60, 90 и 120 минут измеряют концентрацию глюкозы в крови, которую берут из уха крысы. Результаты приведены в таблице.

Примеры 2-8. Растворы получают по примеру 1. Состав растворов и результаты их испытаний приведены в таблице.

Примеры 9-11 (контрольные). Растворы получают по примеру 1. Состав растворов и результаты их испытаний приведены в таблице.

Пример 12 (контрольный). Кролику вводят подкожно 3 мл раствора инсулина с концентрацией 0,02 мас.%. Доза инсулина составляет 5 ед./кг массы животного. Результаты испытаний приведены в таблице.

Видно, что использование разбавленных растворов инсулина заявленного состава обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови животных при пероральном введении раствора до 40% при дозах инсулина порядка 10 ед./кг массы животного. Аналогичное снижение уровня глюкозы в крови при подкожной инъекции раствора инсулина достигается при дозе всего в 2 раза ниже (пример 12к). Повышение концентрации раствора инсулина при пероральном введении приводит к снижению эффективности использования инсулина (примеры 9к и 10к). Уменьшение концентрации раствора инсулина при сохранении дозы вводимого инсулина нецелесообразно, так как требует введения большого количества раствора, но не приводит к повышению эффективности использования инсулина. Уменьшение дозы инсулина (пример 11к) не обеспечивает достаточное снижение уровня глюкозы при пероральном введении раствора. В прототипе снижение уровня глюкозы на 40% достигается при пероральном введении животным раствора инсулина в дозах свыше 1000 ед., что в принципе опасно и никогда, по-видимому, не будет допущено для применения.

Таблица.
№ примера	Кон-ция NaCl, мас.%	Кон-ция инсулина, мас.%	Доза инсулина, ед./кг	Концентрация глюкозы в крови кроликов, мг/100 мл
				Исход	30	60	90	120
1	0,9	0.01	9,7	75	80	52	54	59
2	1,0	0,01	12,7	90	88	60	51	58
3	0,5	0,01	14,0	100	68	70	59	57
4	0,7	0,007	7,8	100	69	59	62	68
5	1,0	0,005	10,7	108	87	72	81	84
6	0,9	0,02	10,5	97	82	67	67	72
7	0,8	0,02	9,3	103	91	70	80	88
8	0,9	0,007	11,4	106	111	64	86	76
9к	0,9	0,03	10,4	88	89	81	87	92
10к	1,1	0,03	11,2	102	91	96	85	94
11к	0,9	0,001	3,0	101	97	104	100	108
12к, подкожная инъекция	0,9	0,02	5,1	97	58	51	53	60
- время после введения, мин