Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

очистка 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты

Классы МПК:C07C317/24 с сульфоновыми или сульфоксидными группами и атомами кислорода с двойными связями, присоединенными к одному и тому же углеродному скелету
C07C317/44 с сульфоновыми или сульфоксидными группами и карбоксильными группами, связанными с одним и тем же углеродным скелетом
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):СИНДЖЕНТА ЛИМИТЕД (GB)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-03-25
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к способу очистки 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты от примесей, который включает по меньшей мере две из следующих стадий, в любом порядке, (a) растворение 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты в воде при рН примерно 3-7 с последующей фильтрацией; (b) контактирование водного раствора 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты с активированным углем при рН примерно 2-10; (c) обработка водного раствора 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты достаточным количеством основания для гидролиза нежелательных нитро- и динитрозамещенных примесей; с последующим выдерживанием полученного водного раствора, содержащего 2-нитро-4-метилсульфонилбензойную кислоту, при температуре вплоть до около 95°С и доведением рН указанного раствора до примерно рН, достаточного для осуществления кристаллизации 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты при охлаждении. Описан также способ получения мезотриона, включающий преобразование очищенной 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты в соответствующий хлорангидрид кислоты, который затем подвергают взаимодействию с 1,3-циклогександионом с получением мезотриона. Настоящий способ может быть использован в синтезе гербицида для зерновых культур, используемого для до- и послевсходового контроля травянистых и широколистных сорняков. 2 н. и 8 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты высокой степени чистоты, к очищенной 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоте, полученной таким способом, к способу получения мезотриона с применением метода очистки, после которого используют указанные ниже стадии, и к мезотриону, полученному таким способом.

Мезотрион(2-(4-метилсульфонил-2-нитробензоил)циклогексан-1,3-дион) представляет собой трикетоновое соединение, полезное в качестве гербицида для зерновых культур, используемого для до- и послевсходового контроля травянистых и широколиственных сорняков:

очистка 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты, патент № 2287521

Мезотрион можно получить сначала взаимодействием 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты (NMSBA)

очистка 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты, патент № 2287521

с фосгеном в присутствии органического растворителя с получением соответствующего хлорангидрида кислоты, т.е.

очистка 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты, патент № 2287521

Хлорангидрид кислоты, являющийся промежуточным соединением, затем может взаимодействовать с 1,3-циклогександионом в присутствии цианидного катализатора и триэтиламина с получением неочищенного мезотриона. Растворители можно удалить отгонкой, и мезотрион осаждают из оставшейся реакционной смеси с использованием нескольких стадий регулирования рН и выделяют фильтрацией или центрифугированием.

Было обнаружено, что мезотрион, полученный таким способом, может показывать положительные результаты в тесте Эймса. К удивлению, было обнаружено, что это не является качеством, присущим собственно мезотриону, так же как и не результатом побочных продуктов, получаемых в результате описанной выше реакции, а на самом деле происходит из-за примесей в исходном материале NMSBA. Для решения этой проблемы и получения продукта мезотриона, показывающего отрицательный результат в тесте Эймса, было бы желательно разработать способ очистки исходного материала NMSBA, чтобы таким образом можно было удалить такие примеси.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает способ удаления примесей из 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты, включающий по меньшей мере две из указанных ниже стадий, в любом порядке:

(а) растворение 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты в воде при рН примерно 2-10 с последующей фильтрацией;

(b) контактирование водного раствора 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты с активированным углем при рН примерно 2-10;

(с) обработка водного раствора 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты достаточным количеством основания для гидролиза нежелательных нитро- и динитрозамещенных примесей;

с последующим выдерживанием полученного водного раствора, содержащего 2-нитро-4-метилсульфонилбензойную кислоту, при температуре вплоть до около 95°С и доведением рН указанного раствора до рН, достаточного для осуществления кристаллизации 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты при охлаждении. Предпочтительно, перед охлаждением и кристаллизацией рН доводят до около 1.

При помощи настоящего изобретения предоставляется возможность удаления примесей, типично обнаруживаемых в 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоте, которые, как было выявлено, способствуют положительному результату в тесте Эймса в конечном продукте мезотриона.

Для поддержания температуры полученного раствора, содержащего 2-нитро-4-метилсульфонилбензойную кислоту, указанный раствор обычно нагревают; однако возможно осуществление реакции при достаточной температуре таким образом, что нагревание не потребуется. Температуру обычно поддерживают в пределах от около температуры окружающей среды до около 95°С, предпочтительно от около 85°С около 95°С.

В способе по настоящему изобретению предпочтительно, когда используют стадии (а) и (b), когда используют стадии (а) и (с), когда используют стадии (b) и (с), когда используют стадии (а), (b) и (с), или, особенно, когда используют по порядку стадии (а), (b) и (с).

Способ по изобретению, предпочтительно, дополнительно включает стадию промывки указанной кристаллической 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты растворителем и, необязательно, сушку указанной кристаллической 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты.

Также предпочтительно, когда на стадии (а) рН доводят до примерно 3-7.

На стадии (а), основание предпочтительно выбирают из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида аммония, карбоната натрия и бикарбоната натрия.

Кроме того, предпочтительно, когда на стадии (b) активированный уголь находится в форме порошка или гранул. Также предпочтительно, когда на стадии (b) водный раствор 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты пропускают через колонку, заполненную активированным углем.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, твердое вещество NMSBA растворяют в воде при рН больше, чем 2 и фильтруют для удаления какого-либо нерастворимого вещества. Полученный раствор подвергают контакту с порошкообразным активированным углем при рН примерно 3-8 для удаления фенольных, нитро и нитрофенольных примесей. После дополнительной фильтрации, полученный раствор далее обрабатывают в щелочных условиях для гидролиза примесей, являющихся нитро- и динитроаналогами NMSBA, которые могут присутствовать как результат используемых методов синтеза, приводящих к NMSBA. Раствор нагревают, предпочтительно, до около 90-95°С, рН доводят до около 1 при помощи органических/неорганических кислот, таких как ортофосфорная, щавелевая, муравьиная, яблочная, соляная, азотная, серная кислота, но предпочтительно, при помощи серной кислоты, и дают охладиться до комнатной температуры. Полученную кристаллическую NMSBA можно отфильтровать, промыть и высушить.

В соответствии с настоящим изобретением также предлагается очищенная NMSBA, полученная, или которая может быть получена, указанным способом.

В соответствии с настоящим изобретением также предлагается способ получения мезотриона, включающий удаление примесей из NMSBA способом, описанным выше, и затем преобразование полученной очищенной NMSBA в мезотрион. Одним известным способом такого получения является взаимодействие NMSBA с 1,3-циклогександионом таким образом, чтобы получить мезотрион. Подходящие общие способы описаны, например, в ЕР 805792, ЕР 805791 и US 6218579. Как правило, не происходит непосредственного взаимодействия NMSBA с дионом с приемлемой скоростью, и, таким образом, NMSBA сначала преобразуют в более реакционноспособное производное, такое как галогенангидрид или ангидрид кислоты. Один такой путь представляет собой преобразование NMSBA в соответствующий хлорангидрид кислоты с использованием хлоридного источника, например, тионилхлорида или, предпочтительно, фосгена, и затем взаимодействие этого хлорангидрида кислоты с 1,3-циклогександионом с получением мезотриона. Взаимодействие хлорангидрида кислоты с циклогексаноном можно, например, осуществлять в присутствии цианидного катализатора и триэтиламина, хотя известны также и другие способы. В таких способах обычно растворители удаляют отгонкой и мезотрион осаждают из оставшейся реакционной смеси с использованием нескольких стадий регулирования рН и выделяют фильтрацией или центрифугированием. В соответствии со способом по настоящему изобретению, предлагается также способ, позволяющий избежать получения Эймс-положительного мезотриона путем использования вышеуказанного способа для очистки NMSBA, которую затем используют для получения мезотриона, как это описано выше. В соответствии с настоящим изобретением также предлагается Эймс-отрицательный мезотрион, полученный или который можно получать таким способом.

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его.

Пример 1

Этот пример иллюстрирует способ очистки 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты, осуществляемый в одном реакционном сосуде.

В стеклянный круглодонный реакционный сосуд емкостью 1 л, снабженный лопастной мешалкой, термометром, нагревательным кожухом, конденсатором, рН электродом и 100-мл капельной воронкой, загружали 360 мл воды с последующей загрузкой 100 г порошкообразной NMSBA с получением суспензии при умеренном перемешивании. В смесь загружали 56 г каустической соды при скорости 2 мл в минуту для растворения твердых веществ. Смесь оставляли для перемешивания в течение 30 минут до растворения всех твердых веществ с образованием молочно-белой смеси при рН 3,65.

Полученную смесь фильтровали через фильтровальную бумагу Whatman #4 в воронке Бюхнера в условиях вакуума 50 мм рт.ст. с получением прозрачного маточного раствора светло-янтарного цвета. Маточный раствор снова фильтровали через фильтровальную бумагу Whatman #5 в воронке Бюхнера в условиях вакуума. Маточный раствор возвращали в реактор и добавляли 10 г активированного угля Calgon 2PG 10x40. Смесь перемешивали с умеренной скоростью, чтобы предотвратить истирание угля, в течение 2 часов при 30°С. Угольную смесь фильтровали при рН 4,0 через фильтры Whatman #4 и #5, соответственно, для удаления отработанного угля и остаточных мелких угольных частиц.

Прозрачный маточный раствор возвращали в 1 л - реактор и загружали туда 7,1 г 25% NaOH для повышения рН с 4,1 до 13,0. Имеющую более темный цвет щелочную смесь оставляли для умеренного перемешивания при 30°С в течение 1,5 ч с целью гидролиза примесей - чрезмерно нитрированных аналогов NMSBA.

Смесь подкисляли при температуре окружающей среды, загружая 5,1 г 40% H2SO4, с рН 13 до рН 3,6, и начинали нагревать до 90°С. Когда температура достигала 90°С, смесь снова подкисляли от рН 3,6 до рН 0,8. Раствор медленно охлаждали до 60°С и затем охлаждали на ледяной бане до температуры окружающей среды, 25°С.

Полученную суспензию фильтровали через воронку Бюхнера при помощи фильтровальной бумаги Whatman #4. Фильтровальную лепешку дважды промывали 300 мл водопроводной воды и обезвоживали. Из смеси выделяли около 112,5 г влажных твердых веществ. Твердые вещества затем сушили в течение ночи в вакуумной печи при 60°С с получением 90 г порошкообразного вещества светло-янтарного цвета. Выход после очистки составил 94,7%. Полученное вещество преобразовывали в мезотрион, показывающий отрицательный результат в тесте Эймса.

Пример 2

Способ, объединенный в одном реакционном сосуде - Эффект использования угля

Этот пример иллюстрирует способ очистки 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты (NMSBA), объединенный в одном реакционном сосуде.

В стеклянный круглодонный реакционный сосуд емкостью 2 л, снабженный лопастной мешалкой, нагревательным кожухом, конденсатором, термометром, загружали 902 мл воды и 100 г неочищенной NMSBA для образования суспензии. В суспензию загружали 61 г 25% раствора NaOH для доведения рН до 3,7. Смесь фильтровали через воронку Бюхнера с фильтровальной бумагой Whatman #4 и на фильтровальной бумаге собирали белый осадок. Фильтрат снова фильтровали через фильтровальную бумагу Whatman #5. Прозрачный маточный раствор разделяли на две равные фракции. К одной фракции добавляли 5 г активированного угля, а к другой ничего не добавляли.

Фракцию с углем перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды при рН 3,7 и затем фильтровали в воронке Бюхнера через фильтровальную бумагу Whatman #4 и #5. Маточный раствор возвращали в реактор и загружали туда 90 г 25% раствора NAOH до получения рН 13 и в течение нескольких минут температуру повышали до 90°С. В горячую смесь загружали 175 мл 40% серной кислоты до рН 0,8 и медленно охлаждали для кристаллизации смеси. Суспензию фильтровали и твердые вещества промывали и сушили.

рН второй фракции (без угля) повышали от 3,7 до 13 в 92 г 25% раствора NaOH и нагревали до 90°С в течение нескольких минут. К горячей смеси добавляли 180 г 40% серной кислоты для снижения рН с 13 до 0,8. Смесь медленно охлаждали для кристаллизации продукта. Твердые вещества NMSBA из фракций отделяли фильтрацией через воронку Бюхнера с фильтровальной бумагой Whatman #4. Фильтровальную лепешку промывали 2х100 водопроводной водой и обезвоживали. Влажную лепешку сушили в вакуумной печи при 60°С в течение 4 часов. Из фракции с углем получали 43,2 г сухой NMSBA, а из фракции без угля - 44,3 г. Это означает выход по извлечению 92 и 94%, соответственно, в расчете на неочищенную NMSBA. Полученную из этих фракций очищенную NMSBA преобразовывали в продукт мезотриона и испытывали на активность в тесте Эймса. Продукты показали отрицательный ответ в тесте Эймса.

Пример 3

Этот пример иллюстрирует способ очистки 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты с использованием способа, описанного в Примере 2. Использовали различные загрузки продукта NMSBA, составляющие 20, 30 и 50% по отношению к первоначальной загрузке при использовании следующей стехиометрии:

Загрузка NMSBA

ПримерА ВС
Материалы: 20%30% 40%
Неочищенная NMSBA (90%), г 3590 110
Водопроводная вода 142210267
25% NaOH, г (рН 3,5) 227870,4
25% NaOH, г (рН 13) 6,2 70
40% H2SO 4, г29183 214
Активированный уголь, г

(Calgon 10х40)
4 9,010,7

Полученные партии давали 28, 74 и 90 г продукта NMSBA для загрузок твердых веществ 20, 30 и 40%. NMSBA анализизировали и анализ ВЭЖХ показал 99-100% площади без обнаружения каких-либо значительных примесей. Технический выход для партий составил 89-91% от исходной неочищенной NMSBA. Это вещество преобразовывали в мезотрион, который показал отрицательный результат в тесте Эймса.

Пример 4

Способ двойного выделения

Этот пример иллюстрирует очистку 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты способом "двойного" выделения.

1-е выделение:

Сначала осуществляли обработку неочищенного материала 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты с использованием процедуры, описанной в Примере 1, при этом стадии обработки включали растворение, фильтрацию нерастворенных примесей, гидролиз, кристаллизацию, выделение и сушку.

2-е выделение:

В круглодонный реакционный сосуд емкостью 5 литров, снабженный мешалкой, термометром, нагревательным кожухом, конденсатором, рН электродом и 500-мл капельной воронкой, добавляли 206 г твердого вещества 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты и 1800 г воды для образования суспензии. Затем через капельную воронку добавляли 125 г 25% раствора NaOH для растворения твердых веществ при рН 3,5. Полученную смесь дважды фильтровали через воронку Бюхнера, снабженную фильтровальной бумагой Whatman #5 2,5 микрон, с получением 2172 г прозрачного фильтрата с рН 3,5.

Полученный раствор натриевой соли 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты разделяли на две равные фракции по 1086 г каждая. К фракции (А) добавляли 33 г активированного угля, нагревали до 90°С, медленно загружая 210 мл раствора 40% серной кислоты через капельную воронку до рН 0,9. При этом значении рН смесь образовывала суспензию с крупными кристаллами.

Смесь фракции (В) подвергали контактированию с 10 г активированного угля в течение одного часа при температуре окружающей среды при умеренном перемешивании и оставляли на ночь для осаждения перед удалением отработанного угля фильтрацией через воронку из спекшегося стекла 40 микрон. Фильтрат кристаллизовали при температуре окружающей среды, медленно загружая 195 мл 40% раствора серной кислоты через капельную воронку при рН 0,89. При этом значении рН смесь образовывала суспензию с несколько меньшими кристаллами, чем фракция (А).

Полученные из фракций (А) и (В) суспензии отдельно фильтровали через воронку Бюхнера, снабженную фильтровальной бумагой Whatman #4. Влажную лепешку от каждой фильтрации дважды промывали 300 мл водопроводной воды, обезвоживали и сушили в вакуумной печи в течение ночи при 40°С. Фракции (А) и (В) соответственно давали 90 и 88 г очищенной 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты. Эти фракции преобразовывали в мезотрион, который показал отрицательный результат в тесте Эймса.

Пример 5

Раствор натриевой соли NMSBA, которую уже подвергали первому выделению, как это описано в Примере 1, получали путем загрузки 2700 г воды и 300 г NMSBA в стеклянный круглодонный реакционный сосуд емкостью 5 л при перемешивании при температуре окружающей среды для образования суспензии с последующим добавлением 187 г 25% раствора NaOH через капельную воронку до получения рН 3,2±0,1 с образованием прозрачной смеси. Перемешивание продолжали при умеренной скорости при температуре окружающей среды (20-25°С). Этот раствор фильтровали (350 г указанного раствора) при рН 3,2 через воронку Бюхнера, снабженную фильтровальной бумагой Whatman #5 (2,5 микрон) в условиях вакуума при температуре окружающей среды 20-25°С. Маточный раствор затем загружали (рН 3,2) в реакционный сосуд емкостью 1 л, снабженный мешалкой с лопастями из Teflon®, термометром и времени нагрева Therm-o-Watch controller I 2R, нагревательным кожухом и конденсатором. Смесь нагревали в течение 5-10 минут при 90°С при умеренном перемешивании.

К этой горячей смеси добавляли 10,0 г активированного угля и перемешивали в течение 1 часа при 90°С (необязательно). Затем перемешивание прекращали и смесь фильтровали через воронку Kimax из спекшегося стекла со средней пористостью при 90°С в условиях вакуума для удаления угля. Уголь дважды промывали 25 мл водопроводной воды.

Затем фильтрат возвращали в реактор и температуру повышали до 90°С. В реактор медленно загружали 40% раствор H2SO4 для доведения рН смеси от 3,2 до 1,0±0,2 с последующим медленным охлаждением до 60°С. Начало образования кристаллов NMSBA должно происходить при примерно 85°С. Охлаждение с 60°С до 20-25°С продолжали под холодной водой или на ледяной бане.

Затем суспензию фильтровали через воронку Бюхнера с фильтровальной бумагой Whatman #4 и влажную твердую лепешку дважды промывали 100 мл водопроводной воды. Твердые вещества затем сушили в вакуумной печи при 60°С в течение 8 часов.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ удаления примесей из 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты, включающий по меньшей мере две из следующих стадий, в любом порядке,

(a) растворение 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты в воде при рН примерно 3-7 с последующей фильтрацией;

(b) контактирование водного раствора 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты с активированным углем при рН примерно 3-7;

(c) обработка водного раствора 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты достаточным количеством основания для гидролиза нежелательных нитро- и динитрозамещенных примесей;

с последующим выдерживанием полученного водного раствора, содержащего 2-нитро-4-метилсульфонилбензойную кислоту, при температуре вплоть до около 95°С и доведением рН указанного раствора до примерно рН, достаточного для осуществления кристаллизации 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты при охлаждении.

2. Способ по п.1, в котором используют стадии (а) и (b).

3. Способ по п.1, в котором используют стадии (а) и (с).

4. Способ по п.1, в котором используют стадии (а), (b) и (с).

5. Способ по п.1, в котором используют стадии (а), (b) и (с) по порядку.

6. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию промывки указанной кристаллической 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты растворителем и, необязательно, сушки указанной кристаллической 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты.

7. Способ по п.1, в котором на стадии (с) основание выбирают из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида аммония, карбоната натрия и бикарбоната натрия.

8. Способ по п.1, в котором на стадии (b) активированный уголь имеет форму порошка или гранул.

9. Способ по п.1, в котором на стадии (b) водный раствор 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты пропускают через колонку, заполненную активированным углем.

10. Способ получения мезотриона, включающий очистку 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты способом по п.1 и преобразование такой очищенной 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты в соответствующий хлорангидрид кислоты, который затем подвергают взаимодействию с 1,3-циклогександионом с получением мезотриона.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2287521

patent-2287521.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C317/24 с сульфоновыми или сульфоксидными группами и атомами кислорода с двойными связями, присоединенными к одному и тому же углеродному скелету

Патенты РФ в классе C07C317/24:
термодинамически стабильная кристаллическая модификация 2-({2-хлор-4-(метилсульфонил)-3-[(2,2,2-трифторэтокси)-метил]фенил}карбонил)-циклогексан-1,3-диона -  патент 2483059 (27.05.2013)
новые соединения -  патент 2480453 (27.04.2013)
галогенсодержащие сераорганические соединения и их применение -  патент 2471778 (10.01.2013)
способ кристаллизации мезотриона -  патент 2459804 (27.08.2012)
способ получения -кетосульфонов и 1,4-дикетонов -  патент 2455271 (10.07.2012)
триэтиламмониевая соль тозилметакриловой кислоты, способ ее получения и применение в качестве регулятора роста сельскохозяйственных растений -  патент 2448088 (20.04.2012)
способ очистки мезотриона -  патент 2373193 (20.11.2009)
способ получения циклических дикетонов -  патент 2316544 (10.02.2008)
соединения для контролируемого высвобождения активных молекул -  патент 2296118 (27.03.2007)
бензоилциклогександионы, гербицидное средство и способ борьбы с нежелательными растениями на их основе -  патент 2237660 (10.10.2004)

Класс C07C317/44 с сульфоновыми или сульфоксидными группами и карбоксильными группами, связанными с одним и тем же углеродным скелетом

Патенты РФ в классе C07C317/44:
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
фторсодержащее сераорганическое соединение и содержащая его пестицидная композиция -  патент 2478093 (27.03.2013)
производные 4-диметиламиномасляной кислоты -  патент 2474573 (10.02.2013)
галогенсодержащие сераорганические соединения и их применение -  патент 2471778 (10.01.2013)
сераорганическое соединение и его применение для регуляции численности вредных членистоногих -  патент 2469022 (10.12.2012)
органическое соединение серы и его применение для борьбы с вредными членистоногими -  патент 2468007 (27.11.2012)
органическое соединение серы и его применение для борьбы с вредными членистоногими -  патент 2468006 (27.11.2012)
производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2441061 (27.01.2012)
ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы -  патент 2389719 (20.05.2010)
производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств -  патент 2382766 (27.02.2010)


Наверх