твердый препарат с высоким всасыванием

Формула изобретения

1. Твердый антибактериальный препарат, содержащий эффективное количество ситафлоксацина, представленного следующей формулой:

или его соли, или его гидраты и винную кислоту в количестве 0,1 - 1 моль на 0,5 - 1 моль ситафлоксацина.

2. Твердый препарат по п.1, который находится в виде таблеток или капсул.

3. Твердый препарат по п.1, который находится в виде капсул.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к твердому препарату, содержащему активный ингредиент, слаборастворимый в воде при значении рН около нейтрального. В частности, изобретение относится к твердому препарату, обладающему улучшенным всасыванием из пищеварительного тракта активного ингредиента, слаборастворимого в воде при значении рН около нейтрального, и способу улучшения всасываемости такого активного ингредиента из пищеварительного тракта.

Предпосылки изобретения

Ситафлоксацин [название, основанное на международных непатентованных названиях (INN), будет использовано в дальнейшем] представляет соединение (зарегистрированный патент Японии № 2714597), имеющее следующую химическую структуру:

Данное соединение обладает очень высокой антибактериальной активностью и является высокобезопасным, в результате чего предполагается, что данное соединение, находящееся в настоящее время на стадии разработки, будет служить в качестве превосходного хинолонового синтетического антибактериального препарата. Ситафлоксацин, как принимаемые в Японии названия (JAN), был зарегистрирован в виде 3/2 гидрата. Данный 3/2 гидрат можно использовать в качестве сырого ситафлоксацина для приготовления твердого препарата по настоящему изобретению. Однако также возможно применять другие исходные формы, содержащие ситафлоксацин, такие как его ангидрид, аддитивную соль с кислотой и его карбоксилат.

В последние годы существует возрастающая потребность в совершенствовании твердых препаратов для перорального введения, направленное на то, чтобы сделать их применение для пациентов более удобным при снижении количества доз. Фактически в последние годы стали доминирующими способы улучшенного введения, при которых пациенты могут сократить число доз до такого низкого, как один раз в день. В зарубежных странах, особенно в европейских странах и США, требуются, как правило, твердые препараты, содержащие активный ингредиент в высокой концентрации, поскольку люди в этих странах сравнительно крупнее по телосложению (массе тела). По этой причине стало необходимым получать твердые препараты, обладающие высокой концентрацией активного ингредиента на разовую дозу. Однако оказалось, что при этом появляются некоторые проблемы, такие как всасывание активного ингредиента из пищеварительного тракта, которое является недостаточным, и концентрация активного ингредиента в крови является нестабильной в широких пределах, в то время, как подобные проблемы отсутствуют в случае других твердых препаратов, в которых активный ингредиент содержится в небольшой концентрации. Например, известно, что ситафлоксацин имеет такую тенденцию. Конкретнее, стало очевидным, что некоторые пациенты, которые подвергаются лечению обычными твердыми препаратами, содержащими ситафлоксацин в высокой концентрации, подвержены вышеупомянутым проблемам, связанным со всасыванием при пероральном введении (всасыванием из пищеварительного тракта).

В качестве способа улучшения всасывания из пищеварительного тракта возможно полагаться на препараты, имеющие хорошую способность распадаться per se. Однако в случае ситафлоксацина отсутствует особая проблема при распадаемости, даже при включении в твердый препарат, и также было подтверждено, что легко получить твердые препараты с хорошей распадаемостью. Таким образом, оказалось, что слабая распадаемость твердого препарата не является ответственной за недостаток всасывания из пищеварительного тракта.

В качестве других способов повышения всасывания из пищеварительного тракта являются классические способы, которые могут повышать растворимость за счет обработки активного агента, например способ тонкого диспергирования активного ингредиента, способ применения диспергированного твердого вещества в высокомолекулярном соединении и способ получения клатратного производного с циклодекстрином.

Для антибиотиков -лактамного типа существует способ, с помощью которого можно улучшить всасывание из пищеварительного тракта с использованием лимонной кислоты или циклодекстрина.

Однако при использовании лимонной кислоты с цитафлоксацином возникают сложности, связанные с совместимостью с цитафлоксацином. С другой стороны, когда включается циклодекстрин, необходимо, чтобы в композиции содержалось большое количество данного соединения с образованием клатрата. Следовательно, применение циклодекстрина является непрактичным.

Целью настоящего изобретения, следовательно, является обеспечение твердого препарата, который содержит активный ингредиент в высокой концентрации и не имеет проблем при всасывании из пищеварительного тракта, конкретнее, таких проблем, как снижение доступности активного ингредиента за счет низкого всасывания и широкое варьирование уровня активного ингредиента в крови.

Раскрытие изобретения

В связи с вышеуказанными обстоятельствами заявитель провел обширные исследования. В результате было установлено, что равномерное всасывание активного ингредиента в высокой дозе из пищеварительного тракта можно улучшить при добавлении кислотного ингредиента.

Таким образом, в настоящем изобретении обеспечивается твердый препарат, включающий: а) по меньшей мере одно соединение, выбранное из хинолоновых соединений и их солей, и гидратов данных хинолоновых соединений и солей и b) винную кислоту.

Наилучший способ осуществления изобретения

Вышеуказанные хинолоновые соединения могут быть в свободной форме их солей или гидратов свободной кислоты или соли.

Хинолоновое соединение, его соль или гидрат любого из вышеуказанного предпочтительно представляет хинолоновое соединение, слаборастворимое в воде при значении рН около нейтрального (рН примерно 7,0).

В твердом препарате по настоящему изобретению всасывание его активного ингредиента из пищеварительного тракта повышается при включении винной кислоты в качестве компонента твердого препарата. Данный способ применим для получения препарата с улучшенным всасыванием лекарственного препарата, в частности хинолонового соединения, у которого всасывание из пищеварительного тракта становится низким при значении рН около нейтрального (рН 7,0) за счет слабой растворимости при таком значении рН. Термин "слаборастворимый" лекарственный препарат, в том смысле, в котором он здесь используется, можно интерпретировать, как определено в общих правилах Фармакопеи Японии. Например, слаборастворимый лекарственный препарат представляет лекарственный препарат, к которому можно применить определение "слаборастворимый" или "почти нерастворимый", как описано в общих правилах. Подобный лекарственный препарат может быть в любой из следующих форм, таких как в свободной форме, его соли или гидрата любого из вышеуказанного.

Предпочтительные примеры слаборастворимого хинолонового соединения включают ситафлоксацин, имеющий химическую структуру, представленную следующей формулой:

(т.е. (-)-7-[(7S)-7-амино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота), ее соли и их гидраты (свободной формы или солей).

Предпочтительным по настоящему изобретению является твердый препарат, содержащий в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один представитель из ситафлоксацина, его соли и гидрата ситафлоксацина или его соли (свободная форма, ее соль и гидрат ситафлоксацина в дальнейшем могут быть вместе названы "ситафлоксацинами"), и винную кислоту.

В отношении соли ситафлоксацина, в качестве примера можно упомянуть гидрохлорид, соль серной кислоты, соль азотной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль фумаровой кислоты и соль малеиновой кислоты. Примеры гидрата ситафлоксацина или его соли включают 3/2 гидрат и дегидрат, из которых обычно используют 3/2 гидрат.

Примеры хинолонового соединения, слабо растворимого в воде при значении рН около нейтрального включают, помимо вышеуказанного ситафлоксацина, спарфлоксацин и сипрофлоксацин не в форме гидрохлорида.

Вышеуказанный твердый препарат может быть таблеткой или капсулой при том, что капсула является предпочтительной.

Твердый препарат по настоящему изобретению, который получают добавлением органической кислоты (в частности, винной кислоты) к активному ингредиенту, обладающему низкой растворимостью при нейтральном значении рН, но показывающему увеличение растворимости при более высоком или более низком значении рН, чем 7, является улучшенным по всасываемости активного ингредиента и сниженным по колебаниям по его уровню в крови.

В отношении винной кислоты, можно использовать изомеры такие, как d-винная кислота, L-(+)-винная кислота и рацемическая винная кислота. Из них предпочтительной является d-винная кислота, особенно фармакопейного квалитета.

Наличие винной кислоты в количестве, кратном 0,1 моля, 0,1 моль (18,3 г) вместе с 500 мг ситафлоксацина (в виде дегидрата) приводит к заметному улучшающему действию на растворение ситафлоксацина. Было установлено, что действие становится максимальным, когда 0,5 моль (92 мг) винная кислота используется в комбинации с 500 мг ситафлоксацина в количестве, кратном 0,5 молей. Следовательно, винную кислоту предпочтительно добавляют в количестве от 0,1 до 1 моль, предпочтительно от 1/6 моль до 0,7 моль, более предпочтительно от 0,25 до 0,5 моль, особенно примерно от 0,5 моль до 1 моль хинолонового соединения, в частности, ситафлоксацина.

Твердый, содержащий винную кислоту препарат ситафлоксацина по настоящему изобретению можно получить с использованием, в качестве других ингредиентов, обычно применяемых добавок. В частности, включают эксципиенты, такие как лактоза, кукурузный крахмал, маннит и диосновный фосфат кальция, дезинтегранты, такие, как кристаллическая целлюлоза, натриевая соль кросс-кармелозы, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, лубриканты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат натрия, фумаровая кислота и отвержденное масло, покрывающие агенты, такие, как макроголь и оксид титана, связующие вещества, такие, как гидроксипропилцеллюлоза, поливиниловый спирт и гидроксипропилметилцеллюлоза, и ожижающие агенты, такие, как тальк. На практике твердый препарат можно получить обычным способом с использованием их при необходимости в комбинации.

Капсулы можно получить способом заполнения порошком, а именно смешением эксципиента, активного ингредиента, дезинтегратора, лубриканта и ожижающего агента с винной кислотой и затем заполнением капсул полученной смесью; или способом заполнения гранулами, а именно формированием гранул из эксципиента, основного лекарственного препарата (активного ингредиента) и связующего вещества (данные гранулы могут быть с покрытием), добавлением дезинтегранта, лубриканта, ожижающего агента и винной кислоты и заполнением капсул полученной смесью. В данном случае винную кислоту можно добавить после грануляции отдельно от других наполнителей, и, если необходимо, нанесения оболочки. Винную кислоту, смешанную с активным ингредиентом, можно гранулировать. При приготовлении гранул можно применить сухую грануляцию или влажную грануляцию.

Что касается капсул, то по данному изобретению можно использовать обычно применяемые. Например, они могут быть получены из желатиновых, гидроксипропилцеллюлозных или крахмальных оболочек. Из них желатиновые капсулы являются предпочтительными.

Таблетки можно получить одним из способов смешения эксципиента, активного ингредиента, дезинтегранта, лубриканта и ожижающего агента с винной кислотой и прессованием полученной смеси непосредственно в таблетки; или способом с получением гранул из эксципиента, активного ингредиента и связующего вещества (данные гранулы могут быть покрыты оболочкой), добавлением винной кислоты и других ингредиентов к полученным гранулам и прессованием полученной смеси в таблетки. В последнем случае, аналогично получению гранул для капсул, можно гранулировать винную кислоту или можно гранулировать винную кислоту с активным ингредиентом вместе. На полученные таким образом непокрытые таблетки можно нанести оболочку. Вышеописанные способы получения капсул или таблеток предлагаются только в качестве примеров и процесс получения твердого препарата по настоящему изобретению не ограничивается ими.

Органической кислотой, которую следует включить, предпочтительно является винная кислота, но можно выбрать другую органическую кислоту. В качестве такой кислоты можно использовать любую, которая применяется в виде фармацевтического соединения. Не нужно говорить, что кислота не должна вызывать какое-либо изменение в композиции при приготовлении. Примеры такой кислоты включают дикарбоновые кислоты, имеющие две карбоксильных группы. Из них предпочтительными являются дикарбоновые кислоты, кислоты, имеющие одну или несколько гидроксильных групп. Примеры включают фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту и лимонную кислоту. Можно использовать мононатриевые соли таких кислот.

В последующем настоящее изобретение будет подробно описано с помощью конкретных примеров. Однако следует иметь в виду, что настоящее изобретение не ограничивается ими.

1) Получение каждого препарата и инъекционного раствора

Ситафлоксацин (использовали гидрат ситафлоксацина, в частности 3/2 гидрат) в качестве активного ингредиента и d-винную кислоту (Фармакопея Японии) заранее диспергировали (Fitzmill Pulverizer).

Пример препарата 1 (сравнительный пример):

В гранулятор/сушилку с кипящим слоем (FLO-30) загружали активный ингредиент (10,66 кг), просеянный маннит (11,20 кг), кукурузный крахмал (4,440 кг) и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (1,500 кг). Грануляцию проводили при одновременном распылении водного раствора (примерно 6% мас./об.), содержащего гидроксипропилцеллюлозу (1,000 кг). После высушивания полученных гранул их просеивали через сито № 16, тем самым получали гранулы, имеющие одинаковый размер. Полученные однородные гранулы (28,80 кг), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (0,900 кг) и стеарат магния (0,300 кг) смешивали в V-образном смесителе. Полученную смесь представляли в виде гранул для таблетирования. Данные гранулы для таблетирования прессовали на вращающемся аппарате для приготовления таблеток (НР-Р15А) в непокрытые таблетки в форме каплет, каждая массой примерно 750 мг. Таблетки загружали в аппарат для покрытия оболочкой (Perfect Coater). Оболочку наносили при распылении 10% раствора порошкообразной смеси для покрытия "OPADRY" (Colorcon, Inc.), тем самым получали покрытые пленкой таблетки, каждая массой примерно 767 мг. В таблице 1 представлена масса ингредиентов на таблетку.

Таблица 1
Ингредиент	Количество на таблетку (мг)
Ситафлоксацин гидрат (по ситафлоксацину)	266.5 (250)
D-маннит	280
Кукурузный крахмал	111
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза	60
Гидроксипропилцеллюлоза	25
Стеарат магния	7.5
Итого	750
OPADRY (OY-S-22845)	17
Итого	767

Пример препарата 2 (пример):

В гранулятор/сушилку с кипящим слоем (FLO-MINI) загружали активный ингредиент (186,5 г), просеянный маннит (33,67 г) и кроссповидон (12,60 г). Грануляцию проводили при одновременном распылении водного раствора (примерно 6% мас./об.), содержащего гидроксипропилцеллюлозу (7,910 г). После высушивания полученных гранул их просеивали через сито № 16, тем самым получали гранулы, имеющие одинаковый размер. Полученные однородные гранулы (240,7 г), кристаллическую целлюлозу (33,67 г, кроссповидон (53,55 г), d-винную кислоту (Фармакопея Японии; 32,20 г), стеарат магния (3,675 г) и тальк (3,675 г) смешивали, получая тем самым гранулы для таблетирования. Данные гранулы для таблетирования прессовали на однопуансоновом аппарате для приготовления таблеток (КТ-II) в дискообразные таблетки, каждая массой примерно 525 мг. Таблетки загружали в аппарат для покрытия оболочкой (НСТ-MINI) и напыляли на них 10% раствор порошкообразной смеси для покрытия "OPADRY" (Colorcon, Inc.), тем самым получали покрытые пленкой таблетки, каждая массой примерно 536 мг. В таблице 2 представлена масса ингредиентов на таблетку.

Таблица 2
Ингредиент	Количество на таблетку (мг)
Ситафлоксацин гидрат	266.5
D-маннит	48.1
Кристаллическая целлюлоза	48.1
Кроссповидон	94.5
Гидроксипропилцеллюлоза	11.3
d-Винная кислота (Фармакопея Японии)	46.0
Стеарат магния	5.25
Тальк	5.25
Итого	525
OPADRY (OY-S-22845)	11.0
Итого	536

Пример препарата 3 (пример):

Активный ингредиент (319,8 г) загружали в гранулятор/сушилку с кипящим слоем (FLO-MINI). При распылении водного раствора (примерно 2% мас./об.), содержащего полисорбат-80 (4,320 г), их перемешивали. После высушивания порошкообразную смесь просеивали через сито № 30, тем самым получали порошкообразную смесь, имеющую одинаковый размер частиц. Полученную однородную порошкообразную смесь (324,1 г), d-винную кислоту (Фармакопея Японии; 55,20 г), светлый кремниевый ангидрид (0,360 г) и стеарат магния (4,320 г) смешивали в качестве порошкообразной смеси для заполнения капсул. Данную порошкообразную смесь заполняли в капсулы № 0 с помощью аппарата для заполнения капсул (Dott Bonapace & Co.) таким образом, чтобы в одной капсуле находилось примерно 320 мг. В таблице 3 представлена масса ингредиентов на капсулу.

Таблица 3
Ингредиент	Масса на капсулу (мг)
Ситафлоксацин гидрат	266.5
d-Винная кислота	46
Полисорбат-80	3.6
Светлый кремниевый ангидрид	0.3
Стеарат магния	3.6
В целом	320
Белая желатиновая капсула № 0 ОР белая

Пример получения инъекционного раствора:

Активный ингредиент (533,0 г) и хлорид натрия (2250 г) добавляли к воде для инъекций (210 л). К полученной смеси порциями добавляли соляную кислоту (концентрация: 1 моль/л; 1250 мл) с последующим добавлением воды для инъекций (20 л) для растворения первой в последней при комнатной температуре. К полученному раствору добавляли раствор гидроокиси натрия (0,1 моль/л) для доведения рН до 4,0. Воду для инъекций добавляли, пока концентрация ситафлоксацина не становилась равной заранее определенной. После мембранной фильтрации полученный раствор разливали в ампулы с последующей стерилизацией паром высокого давления при 121°С в течение 20 мин.

2) Тест препаратов

Проводили нижеописанный тест на распадаемость таблеток (препарат по примеру 1) без винной кислоты и содержащих ситафлоксацин в высокой концентрации, таблеток (препарат по примеру 2), включающих винную кислоту и содержащих ситафлоксацин в высокой концентрации, и капсул (препарат по примеру 3), включающих винную кислоту и содержащих ситафлоксацин в высокой концентрации. Данные препараты вводили людям и сравнивались по биодоступности и ее колебанию, как описано ниже.

Тест на распадаемость препаратов

В соответствии с тестом на распадаемость общих тестов Фармакопеи Японии, тест проводили с использованием воды в качестве жидкости для тестирования.

Определение концентрации ситафлоксацина в плазме крови человека и его биодоступности:

а) Определение концентрации препарата по примеру 1 в плазме крови:

Двадцать четыре здоровых добровольцев (12 мужчин и 12 женщин) произвольно разделяли на группы (в одну группу входило 6 добровольцев). Каждому члену группы вводили 2 таблетки препарата по примеру 1. Через интервал времени делали внутривенную инъекцию (в количестве 400 мг ситафлоксацина). В каждом случае, через соответствующие интервалы времени, отбирали кровь в течение 48 часов после введения. Отобранную таким образом кровь анализировали жидкостной хроматографией для определения концентрации ситафлоксацина в плазме.

b) Определение концентрации препаратов по примерам 2 и 3 в плазме крови:

Тридцать здоровых добровольцев (18 мужчин и 12 женщин) произвольно разделяли на группы (в одну группу входило 6 добровольцев). Каждому члену группы вводили 2 таблетки препарата по примеру 2 и 2 капсулы препарата по примеру 3 и через заранее определенный интервал времени делали внутривенную инъекцию (400 мг по ситафлоксацину). В каждом случае, через соответствующие интервалы времени, отбирали кровь в течение 48 часов после введения. Отобранную таким образом кровь анализировали жидкостной хроматографией для определения концентрации ситафлоксацина в плазме.

с) Определение биодоступности:

Установленные значения, не превышающие предел определения, были приняты за 0. Площади под кривой концентрации в плазме крови определяли методом трапеций по значениям концентрации в сыворотке крови, определенным в течение 48 ч после введения каждого из препаратов. Отношение каждой из площадей под кривой концентрации в плазме крови для препаратов по примерам 1, 2 и 3, равное 1,25, к площади под кривой концентрации в плазме крови при инъекционном введении обозначали как кажущуюся биодоступность. В то же время определяли колебания кажущейся биодоступности среди индивидуумов. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4
Препарат/показатель	Препарат по примеру 1: таблетка, не содержащая винную кислоту	Препарат по примеру 2: таблетка, содержащая винную кислоту	Препарат по примеру 3: капсула, содержащая винную кислоту
Время, потраченное на распадаемость (мин)	3-5 мин	3-4 мин	3-5 мин
Биодоступность	68%	87%	87%
Колебания	38%	23%	19%

Как представлено в таблице 4, было установлено, что отсутствует различие в распадаемости среди препаратов, но содержащие винную кислоту препараты (препараты по примерам 2 и 3) показывали достоверное повышение биодоступности и снижение ее колебаний по сравнению с не содержащим винную кислоту препаратом (препарат по примеру 1).

Способ применения в промышленности

Настоящее изобретение обеспечивает твердый препарат, способный снижать недостаточность и нестабильность всасывания препарата, содержащего активный ингредиент в высокой концентрации, из пищеварительного тракта таким образом, что возможно уменьшить количество доз, и тем самым это становится более удобным для пациентов. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает твердый препарат, содержащий активный ингредиент в высокой концентрации, для пациентов, имеющих крупное телосложение (массу тела).