таблетка, содержащая цетиризин и псевдоэфедрин

Классы МПК:A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин
A61K31/138  арилоксиалкиламины, например пропанолол, тамоксифен, феноксибензамин
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K9/24 отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками
A61P37/08 противоаллергические средства
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ЮСиБИ ФАРШИМ С.А. (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-06-10
публикация патента:

Изобретение относится к области фармацевтики и касается таблетки, содержащей цетиризин и псевдоэфедрин для лечения аллергических нарушений. Изобретение заключается в том, что настоящее изобретение относится к таблетке, содержащей два отдельных слоя. Более конкретно, изобретение относится к комбинациям двух фармацевтических веществ, один из которых - цетиризин, а другой - псевдоэфедрин, и приготовлены таким образом, что весовое отношение псевдоэфедрина и цетиризина составляет 12-30, псевдоэфедриновый сегмент содержит инертные фармацевтические эксципиенты и подщелачивающий агент и что фармакокинетические профили цетиризина и псевдоэфедрина практически аналогичны фармакокинетическим профилям лекарственных препаратов, содержащих каждый из этих ингредиентов в отдельности в тех же количествах. Изобретение обеспечивает создание комбинации фармацевтических веществ, пригодных для лечения, избегая при этом побочных эффектов. 2 н. и 42 з.п. ф-лы, 5 табл.

Формула изобретения

1. Таблетка для лечения аллергических нарушений, включающая два раздельных сегмента, один из которых содержит в качестве активного ингредиента цетиризин, а второй - псевдоэфедрин, отличающаяся тем, что указанные сегменты составлены и приготовлены таким образом, что весовое отношение псевдоэфедрина к цетиризину составляет 12-30, псевдоэфедриновый сегмент содержит инертные фармацевтические эксципиенты в количестве, равном по весу 0,75-4,5-кратному количеству самого псевдоэфедрина, цетиризиновый сегмент содержит инертные фармацевтические эксципиенты в количестве в 5-30 раз превышающем по весу вес самого цетиризина, весовое отношение общего количества присутствующих в ней инертных фармацевтических эксципиентов к общему количеству объединенных активных ингредиентов равно 2-6, таблетка содержит подщелачивающий агент в количестве менее 5 вес.% от общего веса таблетки и не содержит примесей, образующихся при реакции цетиризина с псевдоэфедрином.

2. Таблетка для лечения аллергических нарушений, включающая два раздельных сегмента, один из которых содержит в качестве активного ингредиента цетиризин, а второй - псевдоэфедрин, отличающаяся тем, что указанные сегменты составлены и приготовлены таким образом, что весовое отношение псевдоэфедрина к цетиризину составляет 12-30, псевдоэфедриновый сегмент содержит инертные фармацевтические эксципиенты в количестве, равном по весу 0,75-4,5-кратному количеству самого псевдоэфедрина, цетиризиновый сегмент содержит инертные фармацевтические эксципиенты в количестве в 5-30 раз превышающем по весу вес самого цетиризина, весовое отношение общего количества присутствующих в ней инертных фармацевтических эксципиентов к общему количеству объединенных активных ингредиентов равно 2-6, таблетка содержит подщелачивающий агент в количестве менее 5 вес.% от общего веса таблетки и не содержит примесей, образующихся при реакции цетиризина с псевдоэфедрином, и фармакокинетические профили цетиризина и псевдоэфедрина практически аналогичны фармакокинетическим профилям лекарственных препаратов, содержащих каждый из этих ингредиентов в отдельности в тех же количествах.

3. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что псевдоэфедриновый сегмент содержит менее 0,5% цетиризина.

4. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что цетиризиновый сегмент содержит менее 0,5% псевдоэфедрина.

5. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что площадь межфазной поверхности псевдоэфедринового сегмента и цетиризинового сегмента составляет менее 180 мм2.

6. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит изолирующий сегмент, который отделяет цетиризиновый сегмент от псевдоэфедринового сегмента.

7. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что псевдоэфедриновый сегмент содержит подщелачивающий агент в количестве менее 5 вес.% от общего веса псевдоэфедринового сегмента.

8. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит множество псевдоэфедриновых сегментов.

9. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что цетиризиновый сегмент находится в форме прессованного покрытия.

10. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что цетиризиновый сегмент находится в форме покрытия, наносимого методом распыления.

11. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что весовое отношение псевдоэфедрина к цетиризину равно 24.

12. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что псевдоэфедриновый сегмент содержит 108-132 мг псевдоэфедрина, а цетиризиновый фрагмент содержит 4,5-5,5 мг цетиризина.

13. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что псевдоэфедриновый сегмент находится в форме пролонгированного действия.

14. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что цетиризин находится в форме быстрого действия.

15. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что ее вес составляет 200-800 мг.

16. Таблетка по любому из п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержит такое количество цетиризина, в результате введения которого человеку площадь цетиризина под кривой зависимости концентрации цетиризина в плазме от времени составляет 80-125% от площади под кривой зависимости концентрации цетиризина в плазме от времени, наблюдаемой в случае, когда таблетку цетиризина дигидрохлорида быстрого действия, содержащую указанное количество цетиризина, дают тому же человеку в той же самой дозе.

17. Таблетка по любому из п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержит такое количество псевдоэфедрина, в результате введения которого человеку площадь псевдоэфедрина под кривой зависимости концентрации псевдоэфедрина в плазме от времени составляет 80-125% от площади под кривой зависимости концентрации псевдоэфедрина в плазме от времени, наблюдаемой в случае, когда таблетку псевдоэфедрина пролонгированного действия, содержащую указанное количество цетиризина, дают тому же человеку.

18. Таблетка по любому из п.1 или 2, отличающаяся тем, что размер частиц псевдоэфедрина выбирают таким образом, чтобы показатель текучести был менее 25.

19. Таблетка по любому из п.1 или 2, отличающаяся тем, что размер частиц псевдоэфедрина выбирают таким образом, чтобы его способность к оседанию была менее 30 мл.

20. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что не более 10% находящегося в ней псевдоэфедрина имеет размер частиц менее 100 мкм.

21. Таблетка по п.20, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, 95% частиц псевдоэфедрина имеет размер менее 500 мкм и не более 15% частиц имеет размер менее 106 мкм.

22. Таблетка по п.20, отличающаяся тем, что псевдоэфедрин является кристаллическим.

23. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что сегмент, содержащий псевдоэфедрин, дополнительно содержит также производное эфира метилцеллюлозы, имеющее вязкость 11000-21000 мПа.

24. Таблетка по п.23, отличающаяся тем, что производное эфира метилцеллюлозы представляет собой замещенную гидроксилированную метилцеллюлозу.

25. Таблетка по п.23, отличающаяся тем, что производное эфира метилцеллюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

26. Таблетка по п.25, отличающаяся тем, что производное представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (метоксил: 19-24%, гидроксипропил: 7-12%, хлориды: максимум 0.5%; имеющую кажущуюся вязкость 11250-21000 мПа и размер частиц: минимум 90% < 100 меш.

27. Таблетка по п.23, отличающаяся тем, что весовое отношение гидроксипропилметилцеллюлозы к псевдоэфедрину равно 2-5.

28. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что сегмент, содержащий цетиризин, дополнительно содержит дезинтегрант.

29. Таблетка по п.28, отличающаяся тем, что сегмент, содержащий цетиризин, также содержит дезинтегрант в количестве менее 5 вес.% от веса цетиризинового сегмента.

30. Таблетка по п.28, отличающаяся тем, что дезинтегрант представляет собой сшитую карбоксиметилцеллюлозу.

31. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что цетиризиновый сегмент содержит эксципиенты, включающие полигидроксильное соединение, молекулярный вес которого ниже 400.

32. Таблетка по п.31, отличающаяся тем, что полигидроксильное соединение представляет собой сахар.

33. Таблетка по п.32, отличающаяся тем, что сахар представляет собой лактозу.

34. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она является двухслойной, одним из слоев которой является цетиризиновый сегмент, а второй слой - псевдоэфедриновый сегмент.

35. Таблетка по п.34, отличающаяся тем, что весовое отношение псевдоэфедринового слоя к центиризиновому слою равно 0,25-10.

36. Таблетка по п.34 или 35, отличающаяся тем, что наружная поверхность каждого из двух слоев имеет различную форму.

37. Таблетка по п.36, отличающаяся тем, что имеет первую поверхность, которая представляет псевдоэфедриновый слой, имеющий множество радиусов кривизны.

38. Таблетка по п.36, отличающаяся тем, что имеет вторую поверхность, которая представляет собой цетиризиновый слой, имеющий один радиус кривизны.

39. Таблетка по любому из п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержит дополнительный слой покрытия.

40. Таблетка по п.39, отличающаяся тем, что слой покрытия выполнен из агента, маскирующего вкус.

41. Таблетка по любому из п.1 или 2, отличающаяся тем, что упакована во влагозащитный упаковочный материал.

42. Талетка по любому из п.1 или 2, отличающаяся тем, что упакована в кислородозащитный упаковочный материал.

43. Таблетка по любому из п.1 или 2, отличающаяся тем, что цетиризиновый сегмент содержит цетиризина дигидрохлорид.

44. Таблетка по любому из п.1 или 2, отличающаяся тем, что цетиризиновый сегмент содержит левоцетиризин.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к таблетке, содержащей два отдельных сегмента. Более конкретно, изобретение относится к комбинациям двух фармацевтических веществ и методам лечения аллергических нарушений.

2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]уксусная кислота, известная также как цетиризин, и ее дигидрохлорид описаны в патенте США 4525358, в котором также показаны их антигистаминные свойства. Соединения обладают полезными фармакологическими свойствами. В частности, они применимы в качестве антиаллергических, антигистаминных, бронхолитических средств и спазмолитиков.

В некоторых материалах описано применение специфических стереоизомеров фармацевтических веществ для лечения нарушений у человека, причем такое лечение позволяет избежать побочных эффектов, вызываемых соответствующей рацемической смесью. В частности, в Международных патентных заявках, опубликованных как WO 94/06429 и WO 94/06430, описаны способы лечения состояния, которое вызывает или в котором участвует эозинофилия или повышенная эозинофильная функция у человека, заключающиеся во введении человеку, нуждающемуся в эозинофильной терапии, количества (+)цетиризина (соответственно, (-)цетиризина), или его фармацевтически приемлемой соли, практически свободного (-ой) от его (ее) (-)стереоизомера (соответственно, его (ее) (+)стереоизомера), при этом указанного количества достаточно для уменьшения указанной эозинофилии или указанной повышенной эозинофильной функции, но недостаточно для того, чтобы вызвать указанные побочные эффекты.

С другой стороны, соединение псевдоэфедрин хорошо известно как симпатомиметическое лекарственное средство, признанное как безопасный терапевтический агент для облегчения назальной гиперемии.

Специалистам в данной области хорошо известно, что с комбинациями фармацевтических веществ следует всегда подходить с осторожностью, так как они очень склонны вызывать у человека непредсказуемые побочные эффекты. Также в некоторых случаях вызываемое ими терапевтическое действие ниже терапевтического действия каждого фармацевтического вещества, взятого в отдельности.

При лечении аллергических нарушений, например таких, как вызываемый пыльцой аллергический рино-конъюнктивит, следует соблюдать осторожность при объединении антигистаминного и противоотечного лекарственного средства, чтобы не только повысить общий эффект лечения, т.е. процентное содержание дней в течение всего периода лечения, когда симптомы: чихание, ринорея, назальная обструкция, слезотечение, зуд в носу или в глазах - отсутствуют или в большинстве случаев слабы, но также чтобы избежать возможных побочных эффектов, таких как бессонница и головная боль.

В некоторых патентных заявках уже описаны двойные и/или тройные комбинации конкретных количеств фармацевтических веществ для лечения различных нарушений у человека. В частности, в английском патенте 2311940 и в Европейской патентной заявке 0811374 описана фармацевтическая композиция, содержащая цетиризин и псевдоэфедрин; в патенте США 6171618 описана лекарственная форма, содержащая цетиризин в качестве компонента быстрого действия, псевдоэфедрин в качестве компонента пролонгированного действия, составляющую псевдоэфедрина можно вводить в виде быстродействующего компонента.

Особый вариант, описанный в Международной патентной заявке WO 98/41194, представляет собой фармацевтическую композицию, которую можно вводить перорально, обеспечивающую быстрое высвобождение первого активного компонента и пролонгированное действие того же самого или второго активного вещества и содержащую

А. по меньшей мере, один слой, содержащий активное вещество, и эксципиенты, которые делают возможным быстрое высвобождение указанного активного вещества после введения, и

В. по меньшей мере, один второй слой, который делает возможным пролонгированное высвобождение того же самого или второго активного вещества, причем этот слой представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую 5-60 вес.% от общего веса композиции, по меньшей мере, одного экспипиента, выбираемого из инертных матриц, гидрофильных матриц, липидных матриц, смесей инертных матриц и липидных матриц, смесей гидрофильных матриц и инертных матриц; и 5-50 вес.% от общего веса композиции, по меньшей мере, одного подщелачивающего агента, растворимого в водной фазе в условиях физиологического рН.

Благодаря присутствию подщелачивающего агента профиль этой композиции демонстрирует высокую стабильность.

В последнее время неожиданно обнаружено, что такую фармацевтическую композицию можно приготовить, добавляя менее 5% подщелачивающего агента или в отсутствие подщелачивающего агента.

Таким образом, приготовлена таблетка пролонгированного (12 часов) действия для приема b.i.d. (дважды в день), хотя частота приема фармацевтической композиции, содержащей более 5% подщелачивающего агента, составляет один раз в день.

Несмотря на то, что в таблетку по изобретению добавляют меньшее количество подщелачивающего агента, она также продемонстрировала профиль с хорошей стабильностью.

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание комбинации фармацевтических веществ, пригодной для лечения различных нарушений у человека, причем указанная комбинация способна повышать эффективность указанного лечения по сравнению с эффективностью лечения с помощью каждого вещества в отдельности, избегая при этом побочных эффектов в ходе указанного лечения.

Другой целью настоящего изобретения является создание такой комбинации фармацевтических веществ, которая пригодна в тех случаях, когда рассматриваемое лечение представляет собой терапию, требующуюся при рините, простуде, гриппе, при простудных и "гриппоподобных" симптомах.

Настоящее изобретение охватывает способ лечения нарушения, выбираемого из ринита, простуды, гриппа, простудных и "гриппоподобных" симптомов у человека, который заключается во введении нуждающемуся в таком лечении человеку таблетки, содержащей эффективное количество псевдоэфедрина в виде индивидуального оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли, и эффективного количества цетиризина в виде индивидуального оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли.

Термин "способ (метод) лечения нарушения, выбираемого из ринита, простуды, гриппа, простудных и "гриппоподобных" симптомов у человека", применяемый в данном описании, обозначает облегчение симптомов: чихания, ринореи, назальной обструкции, назального и глазного зуда, слезотечения и т.п.

Термин "фармацевтически приемлемые соли", применяемый в данном описании в отношении цетиризина, обозначает не только его соли присоединения нетоксических органических и неорганических кислот, таких как уксусная, лимонная, янтарная, аскорбиновая, хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная, но также их соли металлов (например, соли натрия и калия), аммониевые соли, соли аминов и соли аминокислот.

Термин "фармацевтически приемлемые соли", применяемый в данном описании в отношении псевдоэфедрина, обозначает именно его гидрохлорид и сульфат и эквивалентные нетоксические соли.

Термин "индивидуальный оптический изомер" применяемый в данном описании, когда молекула имеет центр асимметрии, обозначает его левовращающий или правовращающий изомер. Как хорошо известно в технике, очистка таких энантиомеров представляет собой довольно трудный процесс, зависящий от выбранного способа получения соединения и оптической чистоты исходного вещества. Следовательно, термин "индивидуальный оптический изомер", применяемый в данном описании, означает, что указанное соединение содержит, по меньшей мере, 90 вес.%, предпочтительно, по меньшей мере, 95 вес.%, указанного индивидуального (либо право-, либо левовращающего) оптического изомера и максимум 10 вес.%, предпочтительно максимум 5 вес.% другого индивидуального (соответственно, лево- или правовращающего) оптического изомера. Каждый индивидуальный оптический изомер можно получать из его рацемической смеси обычными методами, такими, которые описаны в английской патентной заявке 2225321. Кроме того, каждый индивидуальный оптический изомер можно получать из рацемической смеси ферментативным биокаталитическим разделением, так как описано в патентах США 4800162 и 5057427.

Предпочтительными соединениями цетиризина являются рацемат 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]уксусной кислоты и ее дигидрохлорид, хорошо известный как цетиризина дигидрохлорид, а также ее левовращающий и правовращающий энантиомеры (левоцетиризин и декстроцетиризин).

В настоящей заявке термин "псевдоэфедрин", применяемый в данном описании, обозначает сам псевдоэфедрин, его индивидуальный оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль.

В настоящей заявке термин "цетиризин" обозначает сам цетиризин (рацемат 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]уксусной кислоты), индивидуальный оптический изомер, любую смесь оптических изомеров или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном варианте настоящее изобретение относится к таблетке, включающей, по меньшей мере, два отдельных сегмента, один из которых в качестве активного ингредиента содержит преимущественно цетиризин, а второй из этих сегментов в качестве активного ингредиента содержит преимущественно псевдоэфедрин, причем указанные сегменты составляются и готовятся таким образом, что полученная в результате таблетка практически не содержит примесей, образующихся при реакции цетиризина с псевдоэфедрином, и при условии, что таблетка содержит подщелачивающий агент в количестве менее 5 вес.% от общего веса таблетки.

Во втором варианте изобретение относится к таблетке, включающей, по меньшей мере, два отдельных сегмента, один из которых в качестве активного ингредиента содержит преимущественно цетиризин, а второй из этих сегментов в качестве активного ингредиента содержит преимущественно псевдоэфедрин, причем указанные сегменты составляются и готовятся таким образом, что фармакокинетические профили цетиризина и псевдоэфедрина являются практически идентичными фармакокинетическим профилям лекарственной формы, содержащей каждый активный ингредиент по отдельности в тех же количествах.

Под термином "сегмент" мы понимаем дискретный объем фармацевтической композиции, содержащий активный лекарственный препарат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Сегмент таблетки может образовывать, например, слой многослойной таблетки (например, слой двухслойной таблетки), или ядро (сердцевина) таблетки, или оболочка, частично или полностью покрывающая ядро таблетки. Сегмент может также представлять собой частицу (часть), полностью или частично покрытую оболочкой, или оболочку, полностью или частично покрывающую частицу (часть).

Под "практически не содержит (практически свободен от)" мы понимаем содержание менее 5 вес.%, предпочтительно менее 3 вес.%. Более предпочтительным мы считаем содержание менее 0.5 вес.%, еще более предпочтительным менее 0.2 вес.%.

Предпочтительно в таблетке по изобретению сегмент псевдоэфедрина практически не содержит цетиризина, под этим подразумевают, что содержание цетиризинового сегмента в псевдоэфедриновом сегменте составляет менее 5%, предпочтительно менее 3%, более предпочтительно менее 0.5%. Предпочтительно в таблетке по изобретению цетиризиновый сегмент практически не содержит псевдоэфедрина, под этим понимают, что содержание псевдоэфедринового сегмента в цетиризиновом сегменте составляет менее 5%, предпочтительно менее 3%, более предпочтительно менее 0.5%.

Согласно изобретению площадь межфазной поверхности псевдоэфедринового сегмента и цетиризинового сегмента менее 180 мм2 и предпочтительно составляет около 20-150 мм 2. Под площадью межфазной поверхности мы понимаем вычисленную поверхность межфазного контакта между двумя сегментами вне зависимости от типа таблетки (круглая, удлиненная, квадратная, каплета, ...) или типа контакта.

В другом варианте изобретения таблетка дополнительно содержит барьерный сегмент, причем указанный барьерный сегмент разделяет цетиризиновый сегмент и псевдоэфедриновый сегмент. Барьерный сегмент содержит материалы, известные специалистам в данной области техники.

В другом варианте изобретения псевдоэфедриновый сегмент содержит подщелачивающий агент в количестве менее 5 вес.% от общего веса псевдоэфедринового сегмента.

Подщелачивающий агент, который можно применять по данному изобретению, должен быть растворим в водной фазе в условиях физиологического рН. Подщелачивающий агент можно выбирать из гидроксидов, карбонатов, бикарбонатов и фосфатов щелочных или щелочноземельных металлов, боратов натрия, а также основных солей органических кислот (пример: цитрат натрия). С другой стороны, соли, нерастворимые в воде в условиях физиологического рН, такие как двухосновный фосфат кальция, не так непригодны согласно данному изобретению.

В другом варианте изобретения таблетка содержит множество псевдоэфедриновых сегментов.

Предпочтительно, цетиризиновый сегмент таблетки находится в виде прессованного покрытия или же в виде покрытия, нанесенного распылением. Под термином "прессованное покрытие" мы понимаем, что малую таблетку при прессовании используют как часть второй таблетки и что малая таблетка расположена почти в центре, а остальная часть прессуемого порошка расположена снаружи. Под термином "покрытие, наносимое распылением," мы понимаем покрытие таблетки, наносимое препаратом для покрытия, содержащим активное вещество.

Предпочтительно псевдоэфедриновый сегмент таблетки содержит фармацевтические эксципиенты в количестве, равном 0.75-4.5 веса самого псевдоэфедрина и более предпочтительно равном 1-3 веса псевдоэфедрина.

Предпочтительно цетиризиновый сегмент таблетки содержит фармацевтические эксципиенты в количестве, в 5-30 раз превышающем вес самого цетиризина и более предпочтительно превышающем вес цетиризина в 10-20 раз.

Предпочтительно отношение общего количества инертных фармацевтических эксципиентов к общему количеству всех объединенных активных ингредиентов составляет (по весу) 2-6. Лучшие результаты получены при отношении, примерно равном 3.

В таблетке по изобретению весовое соотношение псевдоэфедрина и цетиризина составляет 12-30. Лучшие результаты получены при отношении, примерно равном 24.

В предпочтительной таблетке псевдоэфедриновый фрагмент содержит около 108-132 мг, предпочтительно 120 мг, псевдоэфедрина, а цетиризиновый сегмент содержит около 4.5-5.5 мг, предпочтительно 5 мг, цетиризина.

В предпочтительном варианте изобретения псевдоэфедриновый сегмент представляет собой препарат пролонгированного действия. Под "пролонгированным действием" мы понимаем высвобождение от 20 до 60% (вещества) в течение 1 часа и более 70% в течение 6 часов или от 40 до 80% в течение 4 часов и более 70% в течение 6 часов в 500 мл воды (HCl 0.1N) в USP аппарате 1 (37°С, 100 RPM (об/мин)).

В предпочтительном варианте изобретения цетиризин находится в виде препарата быстрого действия. Под "быстрым (немедленным) действием" мы понимаем высвобождение более 70% вещества за 30 минут в 500 мл воды (HCl 0.1N) в USP аппарате 1 (37°С, 100 об/мин).

Вес таблетки составляет 200-800 мг и предпочтительно 300-600 мг. Предпочтительно таблетка по изобретению содержит такое количество цетиризина, при введении которого человеку площадь цетиризина под кривой зависимости концентрации цетиризина в плазме от времени составляет 80-125% от площади под кривой зависимости концентрации цетиризина в плазме от времени, наблюдаемой в случае, когда таблетку цетиризина дигидрохлорида быстрого действия, содержащую указанное количество цетиризина, дают тому же человеку.

Предпочтительно, таблетка по изобретению содержит такое количество псевдоэфедрина, при введении которого человеку площадь псевдоэфедрина под кривой зависимости концентрации псевдоэфедрина в плазме от времени составляет 80-125% от площади под кривой зависимости концентрации псевдоэфедрина в плазме от времени, наблюдаемой в случае, когда таблетку псевдоэфедрина пролонгированного действия, содержащую указанное количество цетиризина, дают тому же человеку.

Лекарственные формы псевдоэфедрина/цетиризина по данному изобретению обеспечивают уровни псевдоэфедрина и цетиризина в крови, эквивалентные уровням псевдоэфедрина и цетиризина в крови, полученным в результате введения раздельных доз контрольных препаратов псевдоэфедрина и цетиризина.

Соответствующий контрольный препарат представляет собой продукт в виде таблеток пролонгированного (12 часов) действия, содержащих по 120 мг псевдоэфедрина, выпускаемый под торговым названием SUDAFED (Warner-Lambert Consumer Products; описан в Справочнике Врача (Physician's Desk Reference) за 2001 год). Соответствующий контрольный препарат цетиризина представляет собой препарат быстрого действия (ZYRTEC®), выпускаемый USB, S.A. и PFIZER в виде таблеток, содержащих по 5 мг цетиризина.

Для проверки эквивалентности in vivo проводят следующее испытание. По меньшей мере, 12 здоровых человек делят на две группы. Одной группе перорально дают определенные дозы лекарственного препарата псевдоэфедрина/цетиризина по данному изобретению, а другой группе дают капсулу 120 мг SUDAFED 12 час (или ее эквивалент) и таблетку по 5 мг продукта, продаваемого под торговым названием ZYRTEC. У испытуемых через определенное время после приема препарата берут пробы крови и готовят плазму.

Для определения концентрации псевдоэфедрина и цетиризина в каждом образце используют методы анализа: ВЭЖХ или ЖХ(LC)/Масс-спектрометрия (MS) или LC/MS/MS.

Примерно через неделю испытуемым, получавшим сначала лекарственный препарат псевдоэфедрина/цетиризина, дают контрольный препарат псевдоэфедрина и контрольный препарат цетиризина. Испытуемым, первоначально получавшим контрольный препарат псевдоэфедрина и контрольный препарат цетиризина, теперь дают лекарственный препарат, содержащий комбинацию псевдоэфедрин/цетиризин. Измеряют концентрацию псевдоэфедрина и цетиризина в плазме. Для каждого испытуемого строят графики зависимости концентрации псевдоэфедрина в плазме от времени и концентрации цетиризина в плазме от времени.

Cмах цетиризина обозначает максимальную концентрацию цетиризина в плазме. Величину Cмах для комбинированной лекарственной формы делят на величину Cмах для контрольной формы цетиризина быстрого действия для каждого испытуемого и определяют среднее соотношение Cмах. Полученное среднее значение соотношения Cмах в лекарственных формах псевдоэфедрин/цетиризин по данному изобретению составляет 0.8-1.25.

Для комбинированной лекарственной формы и для контрольной таблетки цетиризина определяют площадь поверхности под кривой зависимости концентрации цетиризина в плазме от времени (AUC). Величину AUC для комбинированной лекарственной формы делят на величину AUC для контрольной формы цетиризина быстрого действия для каждого испытуемого и определяют среднюю величину соотношения AUC.

Средняя величина соотношения AUC обычных лекарственных форм псевдоэфедрина/цетиризина по данному изобретению равна 0.8-1.25, и, кроме того, 90% доверительных интервалов находятся между 0.8 и 1.25.

Аналогичным образом получают среднее значение соотношения AUC для псевдоэфедрина. Средняя величина соотношения AUC псевдоэфедрина в лекарственных формах псевдоэфедрина/цетиризина по данному изобретению равна 0.8-1.25, и, кроме того, 90% доверительных интервалов находятся между 0.8 и 1.25.

Анализ плазмы на содержание цетиризина и псевдоэфедрина проводят следующим образом. Кровь в количестве, достаточном для получения минимум 5 мл плазмы (две порции по 5 мл) для изучения фармакокинетики цетиризина и псевдоэфедрина, собирают в "гепаринизированные" пробирки в определенное время, а именно: через 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 и 48 часов после введения дозы. По усмотрению исследователя можно прекращать наблюдение за испытуемыми после введения 12 час. образца в дни 9 и 25. Образцы центрифугируют примерно при 4°С и меченную соответствующим образом плазму сохраняют в полипропиленовых пробирках с завинчивающейся крышкой при -20°С в течение 1 часа после отбора. Образцы каждого отдельного испытуемого хранят в специальной упаковке для хранения образцов только этого человека.

AUC представляет собой площадь поверхности под кривой. Сmax представляет собой максимальную обнаруживаемую концентрацию, а Тmax представляет собой время, необходимое для получения Сmax.

В таблетке по изобретению размер частиц псевдоэфедрина выбирают таким образом, чтобы показатель текучести был ниже 25. Под "показателем текучести" мы понимаем показатель текучести, соответствующий диаметру самого малого отверстия, через который образец проходит три раза из трех (аппаратура от Hanson Research Corporation Chatsworth).

Определение размера частиц проводят методом рассеивания с помощью форсунки в следующих условиях: отдельные сита ASTM E11, 10 г вещества, используется сито с форсункой Alpine, вакуум, предпочтительно 250 мм Н2О (100-300 мм Н2 О), время просеивания 5 минут и дополнительно 0.30 г антистатика на 10 г вещества, предпочтительно Aerosil R 972 (Degussa).

В таблетке по изобретению размер частиц псевдоэфедрина выбирают таким образом, чтобы способность к оседанию была менее 30 мл. Способность к оседанию (V10-V500) определяют в соответствии с Eur. Pharm. 2.9.15.

Предпочтительно в таблетке по изобретению не более 10% псевдоэфедрина имеет размер частиц менее 100 мкм. Более предпочтительно, по меньшей мере, когда 95% частиц псевдоэфедрина имеют размер менее 500 мкм и не более 15% частиц имеют размер менее 106 мкм.

Лучшие результаты получены с таблеткой, в которой псевдоэфедрин является кристаллическим.

Таблетка в соответствии с предпочтительным вариантом изобретения в качестве гидрофильного полимера содержит производное эфира метилцеллюлозы и предпочтительно замещенную гидроксилированную метилцеллюлозу.

Вязкость производного эфира метилцеллюлозы измеряют в соответствии с методом Eur. Pharm., описанным в монографиях, посвященных производным целлюлозы, или по методу USP n° <911>.

Лучшие результаты получены с продуктом, выпускаемым под торговым названием Methocel К 15 MCR, который представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (метоксил: 19-24%, гидроксипропил 7-12%), хлориды: max 0.5%; имеющую кажущуюся вязкость 11000-21000 мПа·с (=сП) и размер частиц: min 90% < 100 меш.

Предпочтительно весовое отношение гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) к псевдоэфедрину равно 0.5-2.

В таблетке в соответствии с предпочтительным вариантом изобретения сегмент, содержащий цетиризин, также включает дезинтегрант предпочтительно в количестве менее 5 вес.% от веса цетиризинового сегмента и наиболее предпочтительно в интервале от 1 до 5 вес.%. Примерами подходящих дезинтегрантов являются натрий гликолят крахмала, натрия кроскармелоза (сшитая карбоксиметилцеллюлоза), производные поливинилпирролидона, кросповидон (полиплаздон XL, PLP XL). Лучшие результаты получены, когда в качестве дезинтегранта используют сшитую карбоксиметилцеллюлозу.

В предпочтительном варианте таблетки по изобретению цетиризиновый фрагмент содержит эксципиенты, включающие полигидроксильные соединения с молекулярным весом ниже 400. Предпочтительно полигидроксильное соединение представляет собой сахар. Наиболее предпочтительным сахаром является лактоза.

Таблеткой согласно более предпочтительному варианту изобретения является двухслойная таблетка, в которой цетаризиновый сегмент представляет собой слой и псевдоэфедриновый сегмент представляет собой слой. Предпочтительно весовое соотношение псевдоэфедринового слоя и цетиризинового слоя равно 0.25-10 и более предпочтительно 2-6.

В предпочтительном варианте изобретения наружная поверхность двух слоев имеет различную форму. Предпочтительно таблетка имеет первую наружную поверхность, которая представляет собой псевдоэфедриновый слой, имеющий несколько радиусов кривизны, наиболее предпочтительно три. Предпочтительно таблетка имеет вторую наружную поверхность, которая представляет собой цетиризиновый слой, имеющий только один радиус кривизны. Радиус кривизны определяют в соответствии с указаниями Американской Фармацевтической Ассоциации (Tableting Specification Manual, 4th edition, 2215 Constitution Avenue, NW, Washington, DC 20037-2985, стр.45 и 46); радиус "чаши" представляет собой радиус дуги, идущей от линии центра таблетки (средней точки) вдоль диаметра таблетки, большой оси или малой оси; радиус "чаши" образует профиль "чаши"; "чаша" представляет собой впадину или вогнутую поверхность на конце головки пуансона; Большая ось: длина имеющей определенную форму таблетки, малая ось представляет собой ширину имеющей определенную форму таблетки.

Таблетка может содержать дополнительный слой покрытия. В качестве альтернативы слой покрытия может использоваться как агент, маскирующий вкус. Примерами подходящих агентов, маскирующих вкус, являются производные целлюлозы (метил-, карбоксиметил-, гидроксиметил-, гидроксиэтил-, гидроксиметилпропил-целлюлозы), производные винилсодержащих соединений (поливиниловый спирт, поливинилацетат), производные акриловой и метакриловой кислот (Eudragits®), сополимеры (производных) малеиновой кислоты, полиоксиэтиленгликоли, природные смолы (зеин, камеди).

Таблетка также может содержать некоторые фармацевтически приемлемые наполнители в качестве эксципиентов. Примерами подходящих наполнителей являются крахмал и производные, лактоза, маннит, сахароза, глюкоза, сорбит, фосфат кальция, мальтодекстрины, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоли, микрокристаллическая целлюлоза, органические кислоты.

В предпочтительном варианте изобретения таблетка упакована во влаго- и кислородозащитный упаковочный материал.

В таблетке по предпочтительному варианту изобретения псевдоэфедриновый сегмент содержит, по меньшей мере, один эксципиент, выбираемый из инертных матриц, гидрофильных матриц, липидных матриц, смесей инертных матриц и липидных матриц, смесей гидрофильных матриц и липидных матриц, смесей гидрофильных матриц и инертных матриц.

Таблетки согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения содержат эксципиенты на матрицах (подложках), выбираемые из инертных, гидрофильных и липофильных матриц.

Примеры инертных матриц, которые можно использовать по данному изобретению, суть следующие: поливинилхлорид, полиэтилен, сополимеров винилацетата с винилхлоридом, полиметилметакрилаты, полиамиды, силиконы, этилцеллюлоза, полистирол и т.п.

Примерами гидрофильных матриц, которые могут применяться по данному изобретению, являются производные целлюлозы (гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и т.п.), нецеллюлозные полисахариды (галактоманнаны, камедь гвара, камедь рожкового дерева, аравийская камедь, камедь стеркулии, агар, альгинаты и т.п.) и полимеры акриловой кислоты (карбополы 934Р и 974Р и т.п.). Гидрофильные матрицы, предпочтительно применяемые по данному изобретению, суть гидроксипропил-метилцеллюлозы, такие как соединения, продаваемые под торговой маркой METHOCEL К или Е.

Примерами липидных матриц, которые можно использовать по данному изобретению, являются глицериды (моно-, ди- или триглицериды: стеарин, пальмитин, лаурин, миристин, гидрированное касторовое или хлопковое масло, пресирол и т.п.), жирные кислоты и спирты (стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота; стеариловый спирт, цетиловый спирт, цетостеариловые спирты и т.п.), эфиры жирных кислот (моностеараты пропиленгликоля и сахарозы, дистеарат сахарозы и т.п.) и воски (пчелиный воск, воск кашалотов и т.п.).

Помимо вышеуказанных компонентов, таблетка согласно данному изобретению может также содержать другие эксципиенты, такие как разбавители (пример: Emcompress (дикальцийфосфат), лактоза и т.п.), связующие (Avicel, крахмалы, поливинилпирролидон и т.п.), дезинтегранты (крахмалы и модифицированные крахмалы, производные целлюлозы, производные альгиновой кислоты, пектины и т.п.), смазки (тальк, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и т.п.), агенты, маскирующие вкус (таблетка, содержащая цетиризин и псевдоэфедрин, патент № 2286784 -циклодекстрин, таблетка, содержащая цетиризин и псевдоэфедрин, патент № 2286784 -циклодекстрин, таблетка, содержащая цетиризин и псевдоэфедрин, патент № 2286784 -циклодекстрин и их алкилированные производные), ароматизаторы и красители, а также агенты для покрытия (пример: производные целлюлозы, метакриловые смолы, поливинилхлорид, найлоны и т.п.).

Для осуществления способа лечения по изобретению вышеописанная таблетка должна содержать эффективное количество цетиризина и псевдоэфедрина. Эффективное количество можно легко определить с применением обычных методов и изучая результаты, полученные при аналогичных обстоятельствах. При определении эффективного количества рассматривают ряд факторов, включая, но без ограничения, пол больного; его размеры, возраст и общее состояние здоровья; конкретное заболевание; степень поражения или тяжесть заболевания; индивидуальную реакцию пациента; конкретное вводимое соединение; способ применения; характеристики биодоступности применяемого препарата; выбранную схему приема; и сопутствующее лечение.

Кроме того, относительные пропорции цетиризина и псевдоэфедрина в таблетке предпочтительно должны быть такими, чтобы указанная таблетка содержала около 0.25-2.5 весовых процентов цетиризина и около 10-45 весовых процентов псевдоэфедрина.

Таблетку по изобретению можно давать больному в любой форме или любым способом, которые делают таблетку биодоступной в эффективных количествах, а именно при пероральном приеме.

Специалист в области приготовления препаратов может легко выбрать подходящую форму и способ введения в зависимости от конкретных признаков болезненного состояния, которое надо лечить, стадии заболевания и других релевантных обстоятельств.

Таблетки по изобретению могут содержать, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, пропорцию и природу которого определяют растворимость и химические свойства выбираемой таблетки, выбранный способ введения и обычная фармацевтическая практика.

Более конкретно, в настоящем изобретении рассматриваются фармацевтические композиции, обязательно содержащие терапевтически эффективное количество вышеописанных активных соединений вместе с одним или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Материал эксципиента может быть твердым или полужидким материалом, который может служить носителем или средой для активного ингредиента. Подходящие материалы для эксципиентов хорошо известны в технике. Фармацевтические таблетки по изобретению могут быть адаптированы для перорального применения и могут приниматься пациентом в виде таблеток или капсул.

Материал эксципиента следует соответствующим образом выбирать в зависимости от формы введения и в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Например, для орального применения в виде таблеток или капсул терапевтически активные компоненты лекарственного препарата можно объединять с любым пероральным нетоксическим фармацевтически приемлемым инертным эксципиентом, таким как лактоза или крахмал. Необязательно фармацевтическая таблетка по изобретению также содержит связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, камедь трагаканта или желатин, дезинтегрант, такой как альгиновая кислота, смазку, такую как стеарат магния, глидант, такой как коллоидный диоксид кремния, подсластитель, такой как сахароза или сахарин, краситель или вещество, придающее вкус или запах, такое как перечная мята или метилсалицилат.

Благодаря простоте применения таблетки представляют собой наиболее предпочтительную стандартную дозу лекарственного препарата. При желании таблетки можно покрывать обычными водными и неводными методами сахаром, шеллаком или другими энтеросолюбильными агентами. Желательно, чтобы каждая таблетка или капсула содержала около 15-300 мг активных ингредиентов.

Таблетку по изобретению можно приготовить различными методами, известными специалистам в данной области техники.

Настоящее изобретение относится также к применению описанной таблетки для производства лекарственного препарата для предупреждения или лечения нарушений или состояний, связанных с ринитом, простудой, гриппом, симптомами, напоминающими простуду и грипп, и аллергическим ринитом, для облегчения назальной гиперемии, сезонного ринита, чихания, ринореи, назального раздражения (зуда) и раздражения глаз, покраснения глаз, слезотечения.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения у человека и млекопитающих нарушений или состояний, обусловленных ринитом, простудой, гриппом, симптомами, напоминающими простуду и грипп, и аллергическим ринитом, для облегчения назальной гиперемии, сезонного ринита, чихания, ринореи, назального раздражения и раздражения глаз, покраснения глаз, слезотечения.

Изобретение далее поясняют нижеприведенные примеры, подробно описывающие таблетки по настоящему изобретению, а также их полезность.

Примеры

Пример 1. Состав псевдоэфедринового сегмента пролонгированного действия двухслойных таблеток.

Однофазное, открытое, рандомизированное пилотное исследование с целью сравнения пероральной биодоступности опытных препаратов псевдоэфедринового (120 мг) сегмента пролонгированного действия (таблица 1).

Таблица 1

Состав таблеток А и В.
мг/таблетка  
Компоненты АВ
Псевдоэфедрин.HCl 120120
НРМС (а)-120
НРМС (b)200 -
Микрокристаллическая целлюлоза7455.5
Коллоидный диоксид кремния 21.5
Стеарат магния43

НРМС (а) представляет собой соединение гидроксипропилметилцеллюлозу с кажущейся вязкостью 11250-21000 мПа·с (=сП (сантипуаз)), определяемой, как описано в монографии USP для гидроксипропилметилцеллюлозы.

НРМС (b) представляет собой соединение гидроксипропилметилцеллюлозу с кажущейся вязкостью 80000-120000 мПа·с (=сП).

Целью является сравнение пероральной биодоступности опытных препаратов пролонгированного действия и таблетки быстрого действия (60 мг), даваемых дважды в день 8 здоровым мужчинам.

Основные фармакокинетические параметры приведены в таблице 2.

Таблица 2

Основные фармакокинетические параметры у 8 здоровых добровольцев после перорального приема 120 мг псевдоэфедрина
  ЭталонА В
Cmax (нг/мл) 391259 295
tmax (час)1.55 5
AUC (нг.час/мл) 387739434249

Два опытных препарата (А и В), которые показывают четкий профиль пролонгированного действия, биоэквивалентны эталонному образцу.

Для дальнейшего изучения в качестве псевдоэфедринового слоя выбирают препарат В, принимая во внимание более продолжительное по сравнению с препаратом А время плато на кривой.

Пример 2. Зависимость рН от профиля растворения для сегмента таблетки В.

Профиль растворения псевдоэфедрина оценивают при различных рН (вода, HCl=0.1 N, рН=4.5, 6.8 и 7.5, USP 24 Аппарат 1, 100 об/мин, 37°С). Результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3

Данные in vitro растворения сегмента таблетки В при различных значениях рН.
Время (ч)Вода HCl 0.1рН 4.5 рН 6.8pH 7.5
0-- ---
144.1 39.439.640.4 41.4
2 62.157.058.0 58.259.4
374.9 68.570.170.8 70.5
4 84.077.979.0 79.679.2
692.7 89.392.390.8 90.6
8 97.897.396.7 96.796.2
12  105.3101.2100.9 99.9

Результаты показывают независимость от рН при растворении in vitro.

Пример 3. Растворение in vitro двухслойной таблетки цетиризин.HCl /псевдоэфедрин.HCl 5 мг/120 мг.

Готовят двухслойные покрытые оболочкой таблетки цетиризин.HCl /псевдоэфедрин.HCl.

Размер частиц псевдоэфедрина таков, что, по меньшей мере, 95% составляют частицы размером менее 500 мкм и не более 15% - частицы размером менее 106 мкм.

Рецептура этих таблеток представлена в таблице 4.

Таблица 4

Состав таблеток 5 мг/120 мг цетиризин.HCl / псевдоэфедрин.HCl с пленочным покрытием
   мг/таблетка
Первый слой ядра:   
Псевдоэфедрин.HCl 120
НРМС (а) 120
Микрокристаллическая целлюлоза 57
Коллоидный диоксид кремния1.5
Стеарат магния1.5
Второй слой ядра:   
  Цетиризин.HCl5
Лактозы моногидрат43.23
Микрокристаллическая целлюлоза19.15
Натрия кроскармеллоза 1.40
Коллоидный диоксид кремния 0.52
Стеарат магния 0.70
Материал для покрытия:Opadry белый 11.10

Продукт Opadry белый представляет собой комбинацию полимеров для пленочного покрытия на водной основе (гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана, полиэтиленгликоль 400).

Компоненты каждого слоя ядра смешивают по отдельности, а затем прессуют на ротационном таблет-прессе для прессования двухслойных таблеток. Затем таблетки покрывают Opadry.

Таблетка имеет первую поверхность, которая представляет собой псевдоэфедриновый слой, с несколькими радиусами кривизны. Таблетка имеет вторую поверхность, которая представляет собой цетиризиновый слой и имеет один радиус кривизны.

Площадь межфазной поверхности псевдоэфедринового сегмента и цетиризинового сегмента составляет около 78.5 мм2. Диаметр таблетки составляет около 10 мм.

Таблетка упакована во влаго- и кислородозащитный упаковочный материал.

Профили растворения псевдоэфедрина и цетиризина оценивают по методу, описанному в примере 2 (среда HCl=0.1 N). Результаты показаны в таблице 5.

Таблица 5

Данные о растворимости in vitro покрытой пленочным покрытием двухслойной таблетки 5 мг/120 мг цетиризин.HCl / псевдоэфедрин.HCl.
 Количество растворенного лекарственного вещества в процентах
Время (час)Псевдоэфедрин.HCl Цетиризин.HCl
0.25 1688
0.50 2694
0.753395
140 97
481 99
8 9799
12 10099

Результаты показывают медленное высвобождение (пролонгированное действие) псевдоэфедрина.HCl (аналогично результатам в примере 2) и быстрое высвобождение (быстрое действие) цетиризина.HCl.

Испытание на растворимость проводят в USP аппарате 1, объем 500 мл, скорость вращения 100 об/мин, 37°С.

Испытание на стабильность показывает, что цетиризиновый фрагмент практически не содержит псевдоэфедрина, а псевдоэфедриновый фрагмент практически не содержит цетиризина (менее 0.2 вес.%).

Класс A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин

2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств -  патент 2522012 (10.07.2014)
низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов -  патент 2519948 (20.06.2014)
способ прогнозирования течения инфаркта миокарда на основании оценки выраженности митохондриальной дисфункции -  патент 2519700 (20.06.2014)
агенты, связывающиеся с амилоидами -  патент 2517174 (27.05.2014)
способ оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся -  патент 2516117 (20.05.2014)
новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения -  патент 2515983 (20.05.2014)
фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf -  патент 2512567 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)

Класс A61K31/138  арилоксиалкиламины, например пропанолол, тамоксифен, феноксибензамин

адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
способ профилактики синдрома малого сердечного выброса и его осложнений у пациентов после репротезирования клапанов сердца -  патент 2512745 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая алкалоиды, резистентная к рекреационным злоупотреблениям (варианты), и способ ее получения, способ приема фармацевтической субстанции, содержащей алкалоиды, теплокровным существом, добавка для предотвращения рекреационных злоупотреблений фармацевтической субстанцией, содержащей алкалоиды, и способ ее получения -  патент 2501569 (20.12.2013)
комбинированное анальгезирующее и спазмолитическое средство -  патент 2500399 (10.12.2013)
таблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере два активных компонента -  патент 2498794 (20.11.2013)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе на фоне приема метопролола у больных стабильной стенокардией напряжения -  патент 2498306 (10.11.2013)
лечение кахексии -  патент 2485950 (27.06.2013)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K9/24 отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками

новая антиретровирусная комбинация -  патент 2508105 (27.02.2014)
таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин -  патент 2506947 (20.02.2014)
содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым высвобождением и способ их изготовления -  патент 2493843 (27.09.2013)
фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего -  патент 2482853 (27.05.2013)
составы неопиоидных и ограниченных опиоидных аналгетиков -  патент 2477995 (27.03.2013)
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)
способная задерживаться в желудке система, содержащая вещество на основе альгината -  патент 2468790 (10.12.2012)
дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением -  патент 2452472 (10.06.2012)
слоистые фармацевтические составы -  патент 2452471 (10.06.2012)
двухслойная таблетка для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, лекарственное средство и способ для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, включая апоплексию и паралич, посредством вышеупомянутой таблетки -  патент 2445088 (20.03.2012)

Класс A61P37/08 противоаллергические средства

гипоаллергенная дерматологическая композиция -  патент 2526833 (27.08.2014)
профилактика и лечение аллергической диареи -  патент 2522240 (10.07.2014)
лечение дерматологических аллергических состояний -  патент 2521357 (27.06.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
терапевтическое средство для лечения ринита -  патент 2502519 (27.12.2013)
способ предотвращения использования кортикостероидов -  патент 2500408 (10.12.2013)
производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение -  патент 2497809 (10.11.2013)
биологически активный комплекс, обладающий противоаллергическим действием -  патент 2493861 (27.09.2013)
соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение -  патент 2493150 (20.09.2013)
2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2 -  патент 2491279 (27.08.2013)
Наверх