способ получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина)

Формула изобретения

1. Способ получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты формулы

включающий ацилирование этилового эфира N-пропилантраниловой кислоты этоксималонилхлоридом в среде несмешивающегося с водой органического растворителя в присутствии карбоната натрия в качестве акцептора выделяющегося хлористого водорода, амидирование полученного продукта диэтиламиноэтиламином в спиртовой среде, извлечение образовавшегося диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты-основания из реакционной смеси экстракцией органическим растворителем и перевод его в гидрохлорид, отличающийся тем, что образовавшийся в результате ацилирования этиловый эфир N-пропил-N-(1-малоноил-3-этокси)-антраниловой кислоты непосредственно без его выделения подвергают конденсации и одновременно амидированию диэтиламиноэтиламином кипячением реакционной смеси в этаноле в течение 5-7 ч с последующим извлечением диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты-основания известным путем и переводом его в гидрохлорид моногидрат обработкой водным раствором HCl до рН 3-3,5.

2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют хлористый метилен, 1,1- и 1,2-дихлорэтан.

3. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что перед извлечением диэтиламиноэтидамида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты-основания из реакционной смеси, последнюю последовательно обрабатывают активированным углем, гидросульфитом натрия, трилоном Б и гидроксидом натрия до рН 8.

4. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что экстракцию 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты из реакционной смеси ведут гексаном, циклогексаном, метилциклогексаном.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения биологически активных веществ, конкретно гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина), формулы I:

проявляющего анестезирующее, противоаритмическое, антиоксидантное, антимикробное и фунгицидное действие, что позволяет предположить возможность его применения в практической медицине, в частности в хирургии, в качестве препарата комплексного действия.

Известен способ получения диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (хиноксикаина), заключающийся в ацилировании этилового эфира N-пропил-антраниловой кислоты этоксималонил-хлоридом в среде ацетона в присутствии триэтиламина с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором КОН и подкислением HCl до рН 4. Образующийся при этом 1-пропил-2-оксо-3-карбэтокси-4-гидроксихинолин после его выделения и кристаллизации подвергают амидированию диэтиламиноэтиламином в среде метанола и полученный диэтиламиноэтиламид 1-пропил-2оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты - основание переводят в гидрохлорид действием раствора HCl в метаноле с добавлением гексана [Патент РФ №1774624, кл. C 07 D 215/227, А 61 К 31/47, опубл. 1995.02.09].

Недостатком указанного способа является получение недостаточно чистого продукта, содержащего до 8-10% неалкилированного по положению -1-хинолинового цикла продукта, в то время как медицинское применение хиноксикаина накладывает чрезвычайно высокие требования к чистоте субстанций. Кроме того, указанный способ предопределяет необходимость выделения получаемых на каждой стадии продуктов, что учложняет процесс в целом.

Известен способ получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты, представленный ниже на схеме,

заключающийся в ацилировании этоксималонилхлоридом этилового эфира N-пропил-антраниловой кислоты (II), в качестве которого для удешевления процесса используют технический эфир. Ацилирование ведут в среде хлористого метилена в присутствии карбоната натрия в качестве акцептора выделяющегося HCl, далее реакционную смесь обрабатывают КОН, и полученный 1-пропил-2-оксо-3-карбэтокси-4-гидроксихинолин (III) выделяют в виде К-соли. Последнюю подвергают амидированию диэтиламиноэтиламином в спиртовой среде, предварительно обработав К-соль ледяной уксусной кислотой для перевода ее в 4-оксипроизводное (IV), т.к. сама соль не амидируется (журнал "Химия гетероциклических соединений" (ХГС), 1993, №8, с.1101, И.В.Украинец и др.). Далее в реакционную смесь добавляют бензол для разделения фаз, а отделенный водный слой последовательно обрабатывают активированным углем, гидросульфитом натрия, трилоном Б и NaOH до рН 8. Диэтиламиноэтиламид 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты извлекают гексаном и переводят в гидрохлорид обработкой газообразным HCl в изопропиловом спирте.

Выход целевого продукта в расчете на исходное - 76%, содержание основного вещества 98%, т.пл.172-174°С [Патент Украины (UA) №24967, кл. C 07 D 215/22, А 61 К 31/47, опубл. 1998.12.25].

Недостатком указанного способа является невысокий выход целевого продукта и сложность процесса, требующего выделения К-соли 1-пропил-2-оксо-3-карбэтокси-4-гидроксихинолина, использования ледяной уксусной кислоты для перевода К-соли в 4-оксипроизводное и газообразного хлористого водорода.

Задачей настоящего изобретения является упрощение способа получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина), повышение выхода и качества продукта.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения указанного соединения, включающем ацилирование этилового эфира N-пропилантраниловой кислоты этоксималонилхлоридом в среде несмешивающегося с водой органического растворителя в присутствии карбоната натрия в качестве акцептора выделяющегося хлористого водорода, амидирование полученного продукта диэтиламиноэтиламином в спиртовой среде, извлечение образовавшегося диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты-основания из реакционной смеси экстракцией органическим растворителем и перевод его в гидрохлорид, образовавшийся в результате ацилирования этиловый эфир N-пропил-N-(1-малоноил-3-этокси)-антраниловой кислоты (V) непосредственно без его выделения подвергают конденсации и одновременно амидированию диэтиламиноэтиламином кипячением реакционной смеси в этаноле в течение 5-7 ч с последующим извлечением диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты-основания известным путем и переводом его в гидрохлорид моногидрат обработкой водным раствором HCl до рН 3-3,5.

Обычно в качестве органического растворителя используют хлористый метилен, 1,1- и 1,2-дихлорэтан, экстракцию 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты из реакционной смеси ведут гексаном, циклогексаном, метилциклогексаном, а перед извлечением диэтиламиноэтидамида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты-основания из реакционной смеси, последнюю последовательно обрабатывают активированным углем, гидросульфитом натрия, трилоном Б и гидроксидом натрия до рН 8.

Ниже приводим общую схему получения хиноксикаина I.

Пример 1. Гидрохлорид моногидрат диэтиламиноэтилэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаин).

К раствору 207,3 г (1 моль) этилового эфира N-пропилантраниловой кислоты (I) в 500 мл хлористого метилена прибавляют при перемешивании и охлаждении раствор 171 г (1,1 моль) этоксималонилхлорида в 200 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Продолжая перемешивание, прибавляют раствор 63,6 г (0,6 моль) карбоната натрия в 300 мл воды. Через 3 ч органический слой отделяют, растворитель отгоняют (в конце под вакуумом). К остатку прибавляют 500 мл этанола ректификата и 122 г (1,05 моль) диэтиламиноэтиламина и кипятят 7 ч с обратным холодильником. Спирт отгоняют, к остатку прибавляют 2 л воды, подкисляют HCl до рН4 и добавляют при перемешивании 500 мл бензола. Через 1 ч водный слой отделяют, обрабатывают активированным углем (10 г) и гидросульфитом натрия (7 г). Фильтруют, к фильтрату прибавляют 5 г трилона Б и подщелачивают водным раствором NaOH до рН8. Выделившийся маслянистый слой хиноксикаина-основания извлекают гексаном (4×500 мл), объединенные вытяжки фильтруют, подкисляют водным раствором HCl до рН 3,0, нагревают до растворения, охлаждают до комнатной температуры. Водный слой отделяют, выдерживают в течение 2 ч при температуре +5°С. Образовавшийся осадок солянокислой соли отфильтровывают и сушат при комнатной температуре. Выход гидрохлорида моногидрата хиноксикаина 92%, считая на N-пропилзамещенный амид. Содержание основного вещества не менее 98,9%.

Пример 2. Синтез хиноксикаина осуществляют по методике, приведенной в примере 1, но в качестве несмешивающегося с водой растворителя используют 1,1-дихлорэтан, а хиноксикаин-основание извлекают метилциклопентаном. Выход гидрохлорида моногидрата хиноксикаина 91,8%. Содержание основного вещества - 98,8%.

Пример 3. Синтез хиноксикаина осуществляют по методике, приведенной в примере 1, но в качестве несмешивающегося с водой растворителя используют 1,2-дихлортан, а для извлечения хиноксикаина-основания применяют циклогексан. Выход гидрохлорида моногидрата хиноксикаина 91,75%. Содержание основного вещества 98,78%. Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

Отпадает необходимость стадии получения и выделения калиевой соли 1-пропил-2-оксо-3-карбэтокси-4-хинолина, а получаемый в результате ацилирования "В" без выделения его конденсируется и амидируется диэтиламинаэтиламином в одном реакционном сосуде в одну стадию. Соответственно отпадает необходимость использования ледяной уксусной кислоты, для перевода калиевой соли в 4-оксипроизводное.

В целом, предлагаемый способ позволяет существенно упростить технологию, сократить расход реактивов и время проведения процесса, повысить выход целевого продукта до 92% и обеспечить содержание основного вещества не менее 98,9%.