способы мокрой грануляции азитромицина
| Классы МПК: | A61K31/7052 содержащие азот в качестве гетероатома, например нуклеозиды, нуклеотиды A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами A61P31/04 антибактериальные средства |
| Автор(ы): | ФЕРДЖОНЕ Майкл Брюс (US), ДЖОНСОН Барбара Элис (US) |
| Патентообладатель(и): | ПФАЙЗЕР ПРОДАКТС ИНК. (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2002-12-09 публикация патента:
20.09.2006 |
Способ формирования гранул недигидратного азитромицина заключается в смешивании частиц недигидратного азитромицина с гранулирующим количеством неводной гранулирующей жидкости и последующей сушке мокрых гранул с целью удаления неводной гранулирующей жидкости. Недигидратный азитромицин выбран из группы, состоящей из геми-этанол сольвата моногидрата азитромицина, геми-н-пропанол сольвата моногидрата азитромицина, сесквигидрата азитромицина и геми-изопропанол сольвата моногидрата азитромицина. Изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим гранулы недигидратного азитромицина, и способу лечения бактериальных или протозойных инфекционных заболеваний млекопитающих путем введения данного фармацевтического состава. Технический результат настоящего изобретения заключается в улучшении качества гранул недигидратного азитромицина при их изготовлении. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 21 табл.
Формула изобретения
1. Способ формирования гранул недигидратного азитромицина, включающий стадии:
a) смешивания
(i) частиц недигидратного азитромицина,
(ii) гранулирующего количества неводной гранулирующей жидкости и,
(iii) необязательно, частиц одного или нескольких фармацевтически приемлемых инертных наполнителей,
с образованием мокрых гранул, причем мокрые гранулы содержат недигидратный азитромицин и неводную гранулирующую жидкость; и
b) сушки мокрых гранул с целью удаления неводной гранулирующей жидкости и формирования гранул недигидратного азитромицина;
где недигидратный азитромицин выбирают из группы, состоящей из гемиэтанол сольвата моногидрата азитромицина, геми-н-пропанол сольвата моногидрата азитромицина, сесквигидрата азитромицина и гемиизопропанол сольвата моногидрата азитромицина.
2. Способ по п.1, в котором частицы недигидратного азитромицина выбирают из группы, состоящей из порошка недигидратного азитромицина и гранул недигидратного азитромицина.
3. Способ по п.2, в котором недигидратный азитромицин представляет собой геми-этанол сольват моногидрата азитромицина.
4. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальных или протозойных инфекционных заболеваний, включающая гранулы недигидратного азитромицина и, по меньшей мере, один фармацевтически применимый инертный наполнитель, где недигидратный азитромицин выбирают из группы, состоящей из гемиэтанол сольвата моногидрата азитромицина, геми-н-пропанол сольвата моногидрата азитромицина, сесквигидрата азитромицина и гемиизопропанол сольвата моногидрата азитромицина.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой недигидратный азитромицин представляет собой гемиэтанол сольват моногидрата азитромицина.
6. Фармацевтический состав для лечения бактериальных или протозойных инфекционных заболеваний, представляющий собой таблетку, саше или порошок для получения суспензии, содержащий
a) гранулы недигидратного азитромицина и
b) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель;
где недигидратный азитромицин выбирают из группы, состоящей из гемиэтанол сольвата моногидрата азитромицина, геми-н-пропанол сольвата моногидрата азитромицина, сесквигидрата азитромицина и гемиизопропанол сольвата моногидрата азитромицина.
7. Фармацевтический состав для лечения бактериальных или протозойных инфекционных заболеваний, представляющий собой капсулу, содержащую
a) гранулы недигидратного азитромицина и
b) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель;
где недигидратный азитромицин выбирают из группы, состоящей из гемиэтанол сольвата моногидрата азитромицина, геми-н-пропанол сольвата моногидрата азитромицина, сесквигидрата азитромицина и гемиизопропанол сольвата моногидрата азитромицина.
8. Фармацевтический состав по п.6 или 7, в котором недигидратный азитромицин выбирают из группы, состоящей из гемиэтанол сольвата моногидрата азитромицина и гемиизопропанол сольвата моногидрата азитромицина.
9. Фармацевтический состав по п.6 или 7, в котором недигидратный азитромицин представляет собой гемиэтанол сольват моногидрата азитромицина.
10. Способ лечения бактериальных или протозойных инфекционных заболеваний млекопитающих, состоящий во введении указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтического состава по любому из пп.6-9.
Описание изобретения к патенту
Предпосылки изобретения
Грануляция представляет собой процесс образования гранул из нефасованного лекарственного вещества в присутствии или в отсутствие наполнителей с целью улучшения свойств нефасованного лекарства или рецептуры. Гранулы представляют собой препараты, состоящие из твердых, сухих агломератов порошкообразных частиц, обладающих достаточной прочностью при обработке. Обычно гранулы содержат один или несколько активных ингредиентов в присутствии или в отсутствие вспомогательных веществ. Гранулы могут использоваться в качестве лекарственной формы или в процессе получения таблеток и капсул, принимая во внимание их улучшенную уплотняемость, текучесть и ограниченное пылеообразование. Размер гранул может увеличиваться в процессе грануляции в присутствии влаги, например, в процессе мокрой грануляции.
Мокрая грануляция отличается от сухой грануляции тем, что в мокрой грануляции для получения гранул используют такую гранулирующую жидкость, как вода, органические жидкости или их смеси. Преимущество мокрой грануляции заключается в улучшении когезионной способности и уплотняемости порошков, улучшенной плотности, хорошем распределении, обеспечивающем однородное содержание тонкодисперсных или тонко измельченных малых доз лекарственного средства, снижении количества пыли и содержащихся в воздухе загрязнений, и в предотвращении сегрегации компонентов.
Азитромицин, или 9-деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А представляет собой производное эритромицина А с широким спектром антибактериального действия.
Азитромицин может быть получен в разнообразных формах. Так, например, современная коммерческая форма азитромицина представляет собой стабильный кристаллический, негигроскопический дигидрат, называемый также формой А, который получают в соответствии со способом, описанным в патенте США №6268489. Коммерческие таблетки формируют в результате последующей мокрой грануляции дигидрата с использованием воды в качестве гранулирующей жидкости.
Известно также несколько кристаллических, недигидратных форм азитромицина. Так, например, в патенте США №4474768 раскрывается гигроскопический кристаллический гидрат азитромицина, на который в настоящем описании также ссылаются, как на форму В. Эту форму азитромицина трудно обрабатывать в ходе составления рецептур, что обусловлено ее склонностью к абсорбции различных количеств воды.
Желательно получать гранулы недигидратных форм азитромицина способом мокрой грануляции.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу формирования недигидратных азитромициновых гранул, заключающемуся в смешивании недигидратных азитромициновых частиц с гранулирующим количеством гранулирующей жидкости и, необязательно, с частицами одного или нескольких инертных наполнителей, с получением мокрых гранул, содержащих недигидратный азитромицин и гранулирующую жидкость. Полученные гранулы затем подвергают сушке с целью удаления гранулирующей жидкости.
В способе настоящего изобретения, недигидратный азитромицин выбирают из B, D, E, G, H, J, M, N, O, P, Q, R форм азитромицина и их смесей. Также может использоваться азитромицин формы F.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей гранулы недигидратного азитромицина и, по меньшей мере, один необязательный фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
Кроме этого, настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим гранулы недигидратного азитромицина.
Настоящее изобретение также относится к гранулам дигидрата азитромицина, содержащим, в расчете на общую массу, 98% или более дигидрата азитромицина и 2-0% одного или нескольких фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
Подробное описание изобретения
Все приведенные в тексте процентные соотношения, если не указано особо, даны в массовом выражении.
Настоящее изобретение относится к гранулам азитромицина, сформированным методом водной или неводной мокрой грануляции. Предпочтительно, чтобы азитромицин представлял собой кристаллическое вещество. С другой стороны, азитромицин может представлять собой некристаллическое или аморфное вещество.
Также предпочтительно, чтобы азитромицин представлял собой недигидратный азитромицин. Более предпочтительно, чтобы азитромицин представлял собой кристаллический, недигидратный азитромицин.
Используемый в настоящем изобретении термин «гранулы» относится к частицам азитромицина и, необязательно, к частицам, по меньшей мере, одного инертного наполнителя, которые соединены друг с другом посредством адгезии или агломерации.
Используемый в тексте термин «частицы» относится к порошку недигидратного азитромицина, порошку фармацевтически приемлемого инертного наполнителя, или гранулам, которые предварительно сформированы из порошка недигидратного азитромицина и, по меньшей мере, одного необязательного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя.
Термин «недигидратный азитромицин» относится ко всем аморфным и кристаллическим формам азитромицина, включающим все их полиморфы, изоморфы, клатраты, соли, сольваты и гидраты, иные, чем дигидратная форма азитромицина (форма А).
Несколько кристаллических, недигидратных форм азитромицина, включающих формы D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q и R, раскрыты в патентной заявке США 10/152106 от 21 мая 2002 г., содержание этого документа включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном его объеме.
В соответствии с одним из вариантов воплощения настоящего изобретения гранулы получают из (1) недигидратной формы азитромицина, выбранной из форм B, D, E, G, H, J, M, N, O, P, Q и R, или их смесей, и (2) одного или нескольких необязательных фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Ниже приводится определение перечисленных форм недигидратного азитромицина.
Изоморфы Семейства I и Семейства II представляют собой гидраты и/или сольваты азитромицина. В особых условиях молекулы растворителя в полостях матрицы проявляют тенденцию к обмену между растворителем и водой. В связи с этим содержание растворителя/воды в изоморфах может до определенной степени варьироваться. Формы B, F, G, H, J, M, N, O и P принадлежат к азитромицинам Семейства I и к моноклинной Р21 пространственной группе со следующими размерами элементарной ячейки: а=16,3±0,3 
, b=16,2±0,3 , c=18,4±0,3 и бета = 109±2°. Формы D, E и R принадлежат к азитромицинам Семейства II и к орторомбической Р21 2121 пространственной группе со следующими размерами элементарной ячейки, а=8,9±0,4 , b=12,3±0,5 и с=45,8±0,5 . Форма Q отличается от семейств I и II.
Структура монокристалла азитромицина формы D отвечает формуле С38 Н72N2O12·H2O·C 6H12 и эта форма представляет собой азитромицин моногидрат моноциклогексан сольват. Образцы порошка формы D дополнительно характеризуются тем, что содержат 2-6% воды и 3-12 мас.% циклогексана. Количество воды и циклогексана, рассчитанное из данных по структуре монокристалла формы D, составляют 2,1 и 9,9%, соответственно.
Форма Е азитромицина отвечает формуле C38H 72N2O12·H2O·C 4H8O и представляет собой азитромицин моногидрат монотетрагидрофуран сольват. Согласно данным анализа монокристалла форма Е представляет собой моногидрат и моно-ТГФ сольват.
Структура монокристалла азитромицина формы G имеет формулу C38H72N2O12·1,5H 2O, являющуюся полуторагидратом азитромицина. Кроме того, форма G дополнительно характеризуется тем, что она содержит 2,5-6% воды и <1% органического растворителя в расчете на массу порошкообразного образца. Структура монокристалла формы G состоит из двух молекул азитромицина и трех молекул воды в расчете на ассиметричное звено. Это соответствует полуторагидрату с теоретическим содержанием воды 3,5%. Содержание воды в порошкообразных образцах формы G составляет 2,5-6%. Общее количество остаточного органического растворителя составляет менее 1% от соответствующего количества растворителя, используемого для кристаллизации.
Форма Н азитромицина имеет формулу C38H72N 2O12·H2O·C3H 8O, представляющую собой геми-1,2 пропандиолсольват моногидрата азитромицина. Форма Н представляет собой моногидрат/гемипропиленгликоль сольват азитромицина в виде свободного основания.
Монокристаллическая структура формы J азитромицина имеет формулу C38H 72N2O12·H2O·0,5C 3H7OH, представляющую собой геми-н-пропанол сольват моногидрата азитромицина. Форма J дополнительно характеризуется тем, что она содержит 2-5% воды и 1-5% пропанола-1 в расчете на массу порошкообразных образцов. Расчетное содержание растворителя составляет около 3,8% н-пропанола и около 2,3% воды.
Форма М азитромицина имеет формулу C38H72N 2O12·H2O·0,5C3 H7OH, являющуюся геми-изопропанол сольватом моногидрата азитромицина. Форма М дополнительно характеризуется тем, что она содержит 2-5% воды и 1-4% пропанола-2 в расчете на массу порошкообразных образцов. Монокристаллическая структура формы М соответствует моногидрат/геми-изопропаноляту.
Форма N азитромицина представляет собой смесь изоморфов Семейства I. Такая смесь может содержать различные процентные количества изоморфов F, G, H, J, M и других, а также различные количества воды и таких органических растворителей, как этанол, изопропанол, н-пропанол, пропиленгликоль, ацетон, ацетонитрил, бутанол, пентанол и т.п. Количество воды может составлять 1-5,3 мас.%, а общее количество органических растворителей может составлять 2-5 мас.% при содержании каждого растворителя в количестве 0,5-4 мас.%.
Форма О азитромицина имеет формулу C38H72N 2O12·0,5H2O·0,5C4 H9OH, представляющую собой, в соответствии с данными о структуре монокристалла, полугидрат геми-н-бутанолсольвата азитромицина в виде свободного основания.
Форма Р азитромицина имеет формулу C38H72N2O 12·H2O·0,5C5H12 O, являющуюся геми-н-пентанолсольватом моногидрата азитромицина.
Форма Q азитромицина имеет формулу C38H72 N2O12·H2O·0,5C 4H8O, представляющую собой геми-тетрагидрофурансольват моногидрата азитромицина. Эта форма содержит 4% воды и около 4,5% ТГФ.
Форма R азитромицина имеет формулу C38 H72N2O12·H2O·C 5H12O, являющуюся сольватом монометилтретбутилового эфира моногидрата азитромицина. Теоретическое содержание воды в форме R составляет 2,1 мас.%, а теоретическое содержание метилтретбутилового эфира составляет 10,3 мас.%.
В соответствие с альтернативным вариантом воплощения настоящего изобретения гранулы получают из (1) азитромицина формы F и (2) одного или нескольких необязательных фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Монокристаллическая структура формы F азитромицина имеет формулу C38H 72N2O12·H2O·0,5C 2H5OH, представляющую собой геми-этанол сольват моногидрата азитромицина. Форма F дополнительно отличается тем, что она содержит 2-5% воды и 1-4% этанола в расчете на массу порошкообразных образцов. Монокристалл формы F кристаллизуется в виде моноклинной пространственной группы, Р21, с ассиметричным звеном, содержащим две молекулы азитромицина, две молекулы воды и одну молекулу этанола, в виде моногидрат/геми-этанолята. Эта форма изоморфна всему семейству I кристаллических форм азитромицина. Теоретическое содержание воды и этанола составляет 2,3 и 2,9%, соответственно.
В соответствие с еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения, гранулы содержат, по меньшей мере, около 98% азитромицина формы А, и около 2-0% одного или нескольких фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Такой вариант воплощения дополнительно проиллюстрирован в примере 1.
В способе настоящего изобретения гранулирующая жидкость определяется, как жидкость, которая при смешивании с азитромицином и частицами необязательного инертного наполнителя, стимулирует адгезию, или агломерацию частиц с образованием гранулы.
Гранулирующее количество гранулирующей жидкости представляет собой количество жидкости, достаточное для осуществления адгезии или агломерации частиц, без значительного растворения азитромицина.
В настоящем изобретении могут использоваться как неводные, так и водные гранулирующие жидкости.
В настоящем описании неводная гранулирующая жидкость определяется, как органический растворитель с содержанием воды 25 об.% или менее. Подходящими органическими растворителями без ограничения только ими, являются ацетонитрил, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, 2-этоксиэтанол, этиленгликоль, формамид, гексан, 2-метоксиэтанол, метилбутилкетон, метилциклогексан, N-метилпирролидон, нитрометан, пиридин, сульфолан, тетралин, толуол, 1,2-трихлорэтан, ксилол, уксусная кислота, ацетон, анизол, бутилацетат, трет-бутилэтиловый эфир, кумол, диметилсульфоксид, этилацетат, этиловый простой эфир, этилформиат, муравьиная кислота, гептан, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, пентанель, пропилацетат, тетрагидрофуран, спирты С1-С6, и их смеси.
Неводная гранулирующая жидкость также может представлять собой смесь из одного или нескольких органических растворителей и/или воды.
Предпочтительные неводные гранулирующие жидкости настоящего изобретения включают этанол, изопропанол, и их смешивающиеся с водой смеси, которые дополнительно описаны в примерах 1-8. Из перечисленных неводных гранулирующих жидкостей, этанол является предпочтительным веществом для грануляции формы F. Изопропанол является предпочтительным веществом для грануляции формы М.
В настоящем описании водная гранулирующая жидкость определяется, как гранулирующая жидкость, содержащая более 25% воды и менее 75% одного или нескольких перечисленных выше подходящих, органических растворителей. Предпочтительная водная гранулирующая жидкость настоящего изобретения представляет собой смесь воды и этанола, которая дополнительно описана в примерах 1-8.
Используемый в тексте термин «фармацевтически приемлемый» означает, что инертный наполнитель должен быть совместим с другими ингредиентами композиции, и быть безвредным для его реципиента.
Фармацевтически приемлемые инертные наполнители настоящего изобретения включают связующие компоненты, разбавители, дезинтеграторы, смазочные вещества, наполнители, носители и т.п. Кроме того, инертные наполнители могут быть гигроскопичными и негигроскопичными веществами.
Связующие вещества применяются для придания грануляту когезионных свойств и, таким образом, способствуют интактности гранулята после сушки и измельчения. Эти вещества также важны для обеспечения однородности распределения гранулированных частиц по размеру и способности гранулята к компактированию. Подходящими связующими материалами, без ограничения только ими, являются крахмал (включая пшеничный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), желатин, сахара (включающие сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль, воски, а также природные и синтетические смолы, например, аравийская камедь, альгинат натрия, поливинилпирролидон, полимеры целлюлозы (включающие гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.). Предпочтительные связующие вещества для водных гранулирующих растворов включают гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, предварительно желатинированный крахмал, а также сахар, например, сахарозу.
Смазочные вещества могут применяться при производстве некоторых стандартных дозированных форм, и их обычно применяют при изготовлении таблеток. Согласно настоящему изобретению, смазочные вещества обычно добавляют до таблетирования. Обычно смазочное вещество добавляют непосредственно перед стадией таблетирования и смешивают с гранулятом в течение короткого периода времени с целью достижения хорошей степени диспергирования. Обычно смешивание проводят в течение времени около пяти минут. В качестве смазочного вещества, применяемого в композиции настоящего изобретения, могут использоваться одно или несколько веществ. Примерами подходящих смазочных веществ, без ограничения только ими, могут служить стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновая кислота, тальк, бегенат глицерина, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксидные полимеры (например, выпускаемый компанией Union Carbide, Inc., Danbury, CT, под торговой маркой Carbowax, в случае полиэтиленгликоля, и Polyox, в случае полиэтиленоксида), лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, DL-лейцин, коллоидный диоксид кремния, и другие вещества, известные в данной области. Предпочтительные смазочные вещества представляют собой стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Количество смазочных веществ может составлять от около 0,25 до около 10% от массы таблетки, предпочтительно, от около 0,25 до около 3% для предпочтительных смазочных веществ.
В качестве подходящих разбавителей могут использоваться одно или несколько веществ, способных обеспечивать компактируемость и хорошие свойства текучести. В качестве наполнителей и разбавителей может использоваться большое количество различных веществ. Подходящие неограничивающие примеры разбавителей или наполнителей включают высушенные распылением моногидрат лактозы или безводную лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал, целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу; Avicel), дегидратированный или безводный двухосновный фосфат кальция (коммерчески доступный под зарегистрированной торговой маркой Emcompress от Mendell, или A-Tab и Di-Tab от Rhone-Poulenc, Inc., Momouth Junction, N.J.), карбонат кальция, сульфат кальция, и другие вещества, известные в данной области.
Согласно настоящему изобретению, дезинтеграторы могут вводиться интрагранулярно и/или экстрагранулярно. Дезинтеграторы используются для облегчения дезинтеграции или «разрушения» таблеток после применения и обычно представляют собой крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, смолы или сшитые полимеры. Подходящие не ограничивающие примеры дезинтеграторов включают сшитый поливинилпирролидон (PVP-XL), натрий крахмал гликолят, кроскармеллозу натрия.
По желанию, гранула фармацевтической композиции также может содержать небольшие количества таких нетоксичных вспомогательных веществ, как смачивающие и эмульгирующие агенты, рН забуференные агенты и т.п., например, ацетат натрия, монолауратсорбит, ацетат триэтаноламинонатрия, олеат триэтаноламина, лаурилсульфат натрия, сульфосукцинат диоктилнатрия, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот и т.п.
Согласно способу формирования гранул, содержащих недигидратный азитромицин, его порошок смешивают с гранулирующим количеством подходящей гранулирующей жидкости с образованием хороших гранул в объеме жидкой смеси из гранул и гранулирующей жидкости, на которые далее ссылаются, как на «влажный гранулят».
Хорошие гранулы обычно содержат незначительное количество мелких частиц, имеют однородный размер и остаются интактными после сушки и фракционирования. Фракционирование может осуществляться, например, просеиванием или размалыванием. Опытный работник часто производит субъективный отбор, исходя из консистенции гранул.
Согласно альтернативному варианту воплощения, гранулирующую жидкость смешивают с частицами недигидратного азитромицина и с частицами, по меньшей мере, одного инертного наполнителя с целью получения гранул. Затем полученные гранулы сушат с помощью подходящих средств с получением фармацевтической композиции, которая включает гранулы, содержащие недигидратный азитромицин и фармацевтически приемлемые инертные наполнители.
Азитромицин и инертные наполнители могут, необязательно, предварительно смешиваться друг с другом до смешивания с гранулирующей жидкостью. Предварительное смешивание может проводиться смешиванием, перемешиванием, размешиванием, встряхиванием, галтованием, вальцеванием или любым другим способом, обеспечивающим получение гомогенной смеси. Предпочтительно проводить смешивание азитромицина и инертных наполнителей в условиях действия небольших усилий сдвига в таком подходящем для этого устройстве, как V-образный смеситель, смеситель с рукояткой, двухконусная дробилка и любое другое устройство, способное функционировать в предпочтительных условиях малых усилий сдвига.
В соответствии с еще одним вариантом воплощения, частицы недигидратного азитромицина, подлежащие смешиванию с гранулирующей жидкостью и необязательными инертными наполнителями, подвергают предварительной грануляции. Кроме этого, такие предварительно гранулированные частицы азитромицина могут дополнительно содержать внутри гранул фармацевтически приемлемые нейтральные наполнители.
В соответствие со способом настоящего изобретения, частицы смешивают с гранулирующей жидкостью в течение временного интервала от около 5 до около 45 минут. В производственном масштабе, предпочтительное время смешивания составляет от около 20 до около 35 минут. При проведении операции в малом масштабе, предпочтительное время смешивания составляет от около 3 до около 10 минут. Мокрую грануляцию обычно проводят при температуре в интервале от около 20 до около 30°С, и, предпочтительно, при комнатной температуре.
Для контактирования гранулирующей жидкости с частицами может использоваться любое устройство, обеспечивающее равномерное распределение гранулирующей жидкости и хороший контакт частиц. Так, например, мелкосерийное производство может осуществляться смешиванием и смачиванием массы в ступках или конусах из нержавеющей стали, тогда как для получения больших количеств продукта могут использоваться V-образные мешалки с усиленными стержнями, планетарные мешалки, роторные грануляторы, высокосдвиговые мешалки и устройства для грануляции в псевдоожиженном слое.
Степень формирования гранул может определяться визуально и вручную, что традиционно для данной области техники. Степень формирования гранул также может определяться с помощью ситового анализа, измерения влагосодержания как, например, определением потерь при сушке (LOD) или другими подходящими способами, такими как инструментальный анализ по конечному результату, проводимый путем измерений вращающего момента и потребления энергии.
Выбор соответствующей гранулирующей жидкой системы зависит от ряда факторов, например, от формы используемого азитромицина, и может базироваться на желаемых характеристиках обработки. Так, например, было обнаружено, что различные кристаллические формы азитромицина различаются по профилю растворимости в различных растворителях. Так, например, форма А обладает значительно более низкой растворимостью в растворах воды и изопропанола, по сравнению с другими формами. Однако все изученные кристаллические формы обладают одинаковой растворимостью в этаноле.
Кроме того, во многих гранулирующих жидкостях на основе органических растворителей, например, в системах типа этанол/вода, изопропанол/вода, изопропанол и этанол, гранулы азитромицина могут формироваться без включения инертного наполнителя, в особенности, без связующего вещества. Так, когда не используется связующее вещество, полученные гранулы могут содержать большее количество лекарственного средства.
Напротив, использование связующего вещества оказывается предпочтительным в случае грануляции азитромицина в воде.
При проведении процесса в воде, ее остаточное количество может удаляться из гранул в результате сушки с использованием легкодоступного оборудования, тогда как для процессов, включающих использование органических растворителей, могут потребоваться дополнительные стадии удаления растворителя.
Согласно настоящему способу, предпочтительно, чтобы азитромицин подвергался мокрой грануляции в соответствии с инструкциями International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, приведенными в Harmonized Tripartite Guideline: Impurities: Guideline for Residual Solvents, рекомендованными к принятию 17 июля 1997 г.
После образования гранул, гранулы в мокром грануляте подвергают сушке с помощью подходящих устройств с целью удаления гранулирующей жидкости. Условия и длительность сушки зависят от типа используемой жидкости и массы материала. Неограничивающими примерами подходящих методов сушки могут служить полочная сушка, сушка с принудительной подачей воздуха, микроволновая сушка, вакуумная сушка и сушка в псевдоожиженном слое. Перед сушкой влажный гранулят может подвергаться необязательному классифицированию. Соответствующие операции классификации включают мокрое размалывание и просеивание.
Обычно фармацевтический состав, контактирующий с гранулирующей жидкостью, содержит от около 30 до около 98%, более предпочтительно, от около 50 до около 60 мас.% азитромицина и, по меньшей мере, один инертный наполнитель. Подходящие фармацевтические составы для мокрой грануляции могут содержать от около 20 до около 90% азитромицина, от около 0,25 до около 85% связующего вещества, предпочтительно, от около 0,5 до около 30% связующего вещества, более предпочтительно, от около 0,5 до около 6% связующего вещества, и от около 0 до около 80% наполнителя, а также от около 0,5 до около 25% дезинтегратора, более предпочтительно, от около 0,5 до около 15% дезинтегратора, наиболее предпочтительно, от около 1 до около 6% дезинтегратора.
При использовании связующего вещества, этот материал может быть растворен в водной или неводной гранулирующей жидкости. При растворении в гранулирующей жидкости, связующее вещество может использоваться в количествах от около 0,45 до около 25% (масс/объем жидкости), более предпочтительно, в количествах от около 5 до около 10% (масс/объем). Альтернативно, связующее вещество в сухом виде может вводиться в порошок до грануляции. При введении в сухой порошок до грануляции связующее вещество может использоваться в количествах от около 0,25 до около 85 мас.%, в расчете на массу порошка, предпочтительно, в количестве от около 0,5 до около 30 мас.%, в расчете на массу порошка, более предпочтительно, в количестве от около 0,5 до около 6 мас.% в расчете на массу порошка. Конкретный массовый процент связующего вещества будет зависеть от типа выбранного связующего, что является прерогативой опытного разработчика рецептур. Альтернативно, связующее вещество может включаться, как в состав гранулирующей жидкости, так и в состав порошка.
Количество гранулирующей жидкости, используемой для приготовления гранул, может изменяться в зависимости от типа гранулирующей жидкости и формы лекарства.
Согласно способу настоящего изобретения, при формировании гранул из недигидратного азитромицина, количество гранулирующей жидкости (выраженное в процентах от массы порошка), используемой для получения хороших гранул, может меняться в зависимости от количества лекарственного средства, использования азитромицина формы F или другой формы, введения в состав гигроскопического инертного наполнителя, а также от использования водной или неводной жидкости.
Так, например, при введении таких гигроскопических инертных наполнителей, как кроскармеллоза натрия требуются большие количества водной гранулирующей жидкости. К гигроскопическим инертным наполнителям относятся такие наполнители, которые способны к гигроскопическому поглощению более чем 20% влаги при умеренных значениях относительной влажности порядка 35-50%, например, кроскармеллоза натрия, A.H.Kibbe, ed. Handbook of Pharmaceutical Excipients third edition, American Pharmaceutical Association, 2000. Тип применяемого оборудования также может оказывать влияние на количество используемой гранулирующей жидкости. Так, например, при использовании высокосдвигового оборудования и крупномасштабного оборудования требуется меньшее количество жидкости для грануляции.
Примерами негигроскопических инертных наполнителей являются натрий крахмал гликолят, поливинилпирролидон, сшитый PVP (PVP-XL) и гидроксипропилцеллюлоза.
Следует отметить, что для грануляции формы F азитромицина требуется большее количество гранулирующей жидкости, чем для других форм недигидратного азитромицина.
На основании указанных выше факторов предусматриваются следующие подходящие варианты воплощения грануляции различных недигидратных форм азитромицина.
При мокрой грануляции водной гранулирующей жидкостью, в которой используются недигидратные формы азитромицина, исключая форму F, при содержании лекарственного средства от около 30 до около 98%, и без использования негигроскопичных инертных наполнителей, количество водной гранулирующей жидкости обычно составляет от около 10 до около 30%, предпочтительно, от около 10 до около 20%.
При мокрой грануляции водной гранулирующей жидкостью, в которой используются недигидратные формы азитромицина, исключая форму F, при нагрузке лекарственным средством от около 30 до около 98%, с использованием негигроскопичных инертных наполнителей, количество водной гранулирующей жидкости обычно составляет от около 18 до около 45%, предпочтительно, от около 30 до около 40%.
При мокрой грануляции неводной гранулирующей жидкостью, в которой используются недигидратные формы азитромицина, исключая форму F, при нагрузке лекарственным средством от около 30 до около 98%, количество неводной гранулирующей жидкости обычно составляет от около 7,5 до около 50%, предпочтительно, от около 10 до около 20%.
При мокрой грануляции водной гранулирующей жидкостью, с использованием азитромицина формы F, при нагрузке лекарственным средством от около 30 до около 98%, и без использования негигроскопичных инертных наполнителей, количество водной гранулирующей жидкости обычно составляет от около 20 до около 40%, предпочтительно, от около 25 до около 35%.
При мокрой грануляции водной гранулирующей жидкостью, с использованием азитромицина формы F, при нагрузке лекарственным средством от около 30 до около 98%, и с использованием негигроскопичных инертных наполнителей, количество водной гранулирующей жидкости обычно составляет от около 30 до около 55%, предпочтительно, от около 40 до около 50%.
При мокрой грануляции неводной гранулирующей жидкостью, с использованием азитромицина формы F, при нагрузке лекарственным средством от около 30 до около 98%, количество неводной гранулирующей жидкости обычно составляет от около 10 до около 55%, предпочтительно, от около 20 до около 30%.
В случае варианта воплощения, в котором во всех формах азитромицина нагрузка лекарственного средства составляет около 50%, применение гранулирующих жидкостей, содержащих менее чем 50% воды, обычно обеспечивает получение гранул улучшенного качества. В вариантах воплощения со 100%-ной нагрузкой азитромицином, предпочтительно, использовать гранулирующие жидкости, содержащие менее чем 50% воды, причем более предпочтительно использовать неводные гранулирующие жидкости, содержащие 5% воды или менее.
Более конкретно, количество неводной гранулирующей жидкости для азитромициновых форм с высокой нагрузкой азитромицином (в особенности выше 98%), за исключением формы F, обычно составляет от около 10 до около 25%, предпочтительно, от около 15 до около 20%.
При использовании формы F, количество неводной гранулирующей жидкости для азитромициновой формы F с высокой нагрузкой азитромицином (в особенности выше чем 98%), обычно составляет от около 20 до около 40%, предпочтительно, от около 25 до около 35%.
Кроме этого, количество водной гранулирующей жидкости для азитромициновых форм с высокой нагрузкой азитромицином (в особенности выше чем 98%), за исключением формы F, обычно составляет от около 15 до около 30%, предпочтительно, от около 17 до около 25%.
При использовании формы F, количество водной гранулирующей жидкости для азитромициновой формы F с высокой нагрузкой азитромицином (в особенности выше чем 98%), обычно составляет от около 40 до около 60%, более предпочтительно, от около 45 до около 55%.
Фармацевтические композиции и гранулы настоящего изобретения, необязательно, включают внутригранулярно или внегранулярно такие дополнительные компоненты, как антиоксиданты, суспендирующие агенты, загустители и т.п. Используемый в тексте термин «внегранулярный» или «внегранулярно» означает, что указанный материал добавлен, или его добавляют в виде сухого компонента после грануляции. Используемый в тексте термин «внутригранулярный» или «внутригранулярно» означает, что указанный материал добавлен, или его добавляют в качестве компонента гранул.
Фармацевтическая композиция также может содержать вкусовые добавки. Такие вкусовые добавки могут выбираться из синтетических ароматизирующих масел и ароматических соединений и/или природных масел, экстрактов из листьев растений, цветов, фруктов и т.п., а также их комбинаций. Такие ароматизаторы могут включать коричное масло, винтергриновое масло, масло перечной мяты, гвоздичное масло, жирное лавровое масло, анисовое масло, эвкалиптовое масло, тимьяновое масло, масло из листьев кедра, масло мускатного ореха, шалфейное масло, масло горького миндаля, масло акации. В качестве ароматических добавок также могут использоваться ваниль, цитрусовое масло, включая лимонное, апельсиновое, виноградное, лаймовое и грейпфрутовое, а также такие фруктовые эссенции, как яблочная, банановая, грушевая, земляничная, малиновая, вишневая, сливовая, ананасовая, абрикосовая и т.п. Количество ароматизирующего вещества может зависеть от ряда факторов, включающих требуемый органолептический эффект. В таблетке ароматизирующее вещество обычно присутствует в количестве 0,5 до около 3,0 мас.% в расчете на массу таблетки.
В азитромициновые таблетки также могут добавляться другие инертные наполнители и окрашивающие агенты. Неограничивающие примеры окрашивающих агентов включают диоксид титана и/или такие известные per se красители для пищевых продуктов, как F.D.& C, алюминиевые красочные лаки и такие природные красители, как экстракт виноградной кожуры, красный свекловичный порошок, бета-каротин, аннато, кармин, куркума, красный перец и т.п. Краситель является необязательным ингредиентом композиции настоящего изобретения, но в случае использования его количество составляет до около 3,5 процентов в расчете на общую массу таблетки.
Азитромициновые гранулы и фармацевтические композиции, полученные способом настоящего изобретения, могут использоваться для приготовления фармацевтических составов, включающих, но не ограничивающихся ими, таблетки, капсулы и саше, применяемые для получения жидких суспензий азитромицина.
После сушки гранулы могут быть подвергнуты необязательной дополнительной обработке, включающей, но не ограничивающейся ими, размалывание, просеивание или другие стадии классификации, добавление смазочных веществ и/или других инертных наполнителей, таблетирование или инкапсуляцию.
Как указывалось выше, гранулы могут быть подвергнуты дополнительной обработке, природа которой зависит от конечного назначения материала. Дополнительные стадии обработки включают, не ограничиваясь ими, размалывание и компактирование с образованием таблеток.
В фармацевтической промышленности размалывание часто используется для уменьшения размера частиц твердого материала. Имеется много типов размалывающих устройств и одним из наиболее традиционных типов мельниц является молотковая дробилка. В размалывающем устройстве такого типа используется высокоскоростной ротор, к которому присоединено большое число молотков. Молотки могут быть присоединены таким образом, что с материалом будет контактировать поверхность ножа или поверхность молотка. При поступлении в мельницу материал сталкивается с вращающимися молотками и разбивается на частицы более мелкого размера. Ниже молотков расположено сито, через отверстия которого проходят более мелкие частицы. Более крупные частицы удерживаются в мельнице и разбиваются молотками до образования достаточно мелких частиц, способных проходить через сито. В настоящем изобретении для уменьшения размера частиц может использоваться любое подходящее оборудование.
При желании гранулы могут быть подвергнуты дополнительной обработке с образованием таблеток из размолотого, просеянного или неразмолотого материала. Используемый в тексте термин «таблетка» охватывает прессованные фармацевтические дозированные формы всех форм и размеров.
Согласно настоящему изобретению может использоваться необязательное оборудование, способствующее подаче гранул или порошка в ходе обработки. Гранулят или порошок могут подаваться с помощью шнека или лопасти в питающей раме на таблетировочном прессе или инкапсулирующем оборудовании. Устройства, способствующие подаче, не ограничиваются оборудованием конкретного типа, и для этой цели может использоваться любое известное оборудование, обеспечивающее подачу гранул или порошка.
Таблетки можно получать из гранул прессованием или формованием. В типичных методах прессования используется устройство пистонного типа и три стадии в каждом из циклов, включающие 1) заполнение (подачу компонентов таблетки в прессовальную камеру) 2) компактирование (формирование таблеток) и 3) выталкивание (выгрузка таблеток). Согласно одному из вариантов воплощения может использоваться высокоскоростной роторный таблетировочный пресс. Примерами подходящих высокоскоростных роторных таблетировочных прессов могут служить Kilian LX2 (выпускаемый IMA-Kilian, Cologne, Germany), Manesty BB4 и Manesty Mark IV (выпускаемые Manesty Machines Ltd., Liverpool, England).
Таблетки могут содержать от около 10 до около 90 мас.% азитромицина, предпочтительно, от около 25 до около 80 мас.% азитромицина, причем указанный процент представляет собой отношения массы азитромицина к общей массе азитромицина и инертных наполнителей. Капсулы могут содержать от около 10 до около 100% азитромицина, предпочтительно, от около 25 до около 95% азитромицина, причем указанный процент представляет собой отношения массы азитромицина к общей массе азитромицина и наполнителей. Саше и порошки для суспензий могут содержать от около 0,5 до около 99% азитромицина, предпочтительно, от около 0,75 до около 20% азитромицина, более предпочтительно, от около 1 до около 10% азитромицина, причем указанный процент представляет собой отношения массы азитромицина к общей массе азитромицина и наполнителей.
Параметры потока смеси, подаваемой в высокоскоростные таблетировочные прессы, являются очень важным фактором для хорошего регулирования массы таблетки. Применение устройства для принудительной подачи часто улучшает регулирование массы таблеток в случае смесей с плохими свойствами текучести. Другой особенностью высокоскоростных таблетировочных прессов является возможность использования предварительного сжатия. В результате предварительного сжатия происходит мягкое выдавливание смеси, когда матрица пресса заполнена смесью и после этого осуществляют основное компактирование с получением таблетки.
Согласно настоящему изобретению, на стадии грануляции получают легкосыпучие частицы, обладающие подходящими свойствами для таблетирования. Термин «легкосыпучие» подразумевает легкое манипулирование, например, в операциях по измерению, помещению в упаковку, или подаче в таблетирующее или инкапсулирующее оборудование. Легкосыпучие материалы обладают низкой когезионной способностью и могут продолжать движение под действием силы тяжести без какого-либо дополнительного перемешивания.
Текучесть состава может оцениваться различными известными способами. Один из способов определения рецептурных свойств порошкообразного материала представляет собой измерение объемной плотности. Простой способ описания реологических свойств по измеренным значениям объемной плотности представляет собой метод определения Carr's Compressibility Index (индекс сжимаемости Карра). Индекс сжимаемости Карра представляет собой простой тест для оценки текучести путем сравнения начального и конечного (отпущенного (tapped)) насыпного объема и скорости сжатия. Полезным эмпирическим критерием текучести является индекс сжимаемости Карра (Carr's Compressibility Index):
Индекс сжимаемости (%) = [(плотность в отпущенном (tapped) состоянии - начальная плотность)/плотность в отпущенном состоянии] × 100.
Предпочтительно, чтобы гранулы настоящего изобретения имели значение индекса сжимаемости Карра менее 34; более предпочтительно, менее 31; и еще более предпочтительно, менее 28.
Таблетки, полученные из гранул настоящего изобретения, обладают приемлемыми физическими характеристиками, включающими хорошую хрупкость и твердость. Устойчивость таблеток к раскалыванию, износу или разрушению в условиях хранения и транспортировки зависит от их хрупкости. Желательная твердость может изменяться в зависимости от таких факторов, как размер и форма таблеток.
Испытание на хрупкость представляет собой стандартный тест, известный специалисту в данной области. Хрупкость измеряют в стандартных условиях путем взвешивания нескольких таблеток (обычно 20 или более), помещения их во вращающийся плексигласовый барабан, в котором они поднимаются вверх в ходе повторяющихся вращений с помощью радиального рычага, и затем падают на расстояние около 8 дюймов. После повторяющихся оборотов (обычно 100 оборотов со скоростью 25 об/мин), таблетки повторно взвешивают и рассчитывают процентное количество рецептуры, подвергшейся истиранию или раскалыванию. Для большинства лекарственных и пищевых таблеток приемлемой считается хрупкость в интервале от около 0 до около 3%, более предпочтительно, от около 0 до около 1%. Особенно предпочтительно, чтобы значение хрупкости составляло 0%.
Твердость конкретной таблетки зависит от различных факторов, включающих размеры и массу таблетки.
В соответствии с одним из вариантов воплощения, таблетка может иметь форму модифицированной капсулы, содержащей около 250 мгА, общей массой около 450 мг. Размеры рассматриваемой таблетки составляют 0,26''×0,53''. Используемый термин «мгА» относится к миллиграммам азитромицина в виде свободного основания. Твердость таблетки может составлять от около 6 до около 18 кПа.
В соответствие с другим вариантом воплощения, таблетка может иметь форму модифицированной капсулы, содержащей 500 мгА, общей массы около 900 мг. Размеры рассматриваемой таблетки составляют 0,33''×0,67''. Твердость такой таблетки может составлять от около 6 до около 26 кПа. Согласно еще одному варианту воплощения, таблетка может иметь форму модифицированного овала и содержать 600 мгА при общей массе около 1070 мг. Размеры рассматриваемой таблетки составляют 0,41''×0,75''. Твердость такой таблетки может составлять от около 6 до около 26 кПа. На возможные формы таблеток ссылаются на фигуре 25, страницы 51 Tableting Specification Manual, четвертое издание, опубликованное American Pharmaceutical Association, Washington, DC, 1995.
Таблетка может иметь необязательное покрытие. Причины, по которым наносится покрытие, могут включать маскировку вкуса лекарства, облегчение проглатывания таблетки, предохранение от раскалывания в ходе расфасовки, создание препятствия действию влаги и света с целью улучшения стабильности продукта и улучшение внешнего вида или распознавания.
Процесс нанесения покрытия может включать использование водного покрывающего раствора или суспензии, с приемлемой вязкостью для распыления и обладающего свойствами, обеспечивающими его адгезию с поверхностью таблетки при применении. В ходе процесса нанесения покрытия, покрывающий раствор или суспензия распыляются на мелкие капельки, которые вступают в контакт с таблеткой. При высыхании капелек на таблетке образуется пленка, представляющая собой покрытие. Для нанесения покрытия на таблетки используют несколько типов устройств для нанесения покрытий. Одно из таких устройств представляет собой чашу для нанесения покрытий, в которой осуществляется вращение таблеток и нанесение покрывающего раствора на таблетки в ходе их галтования в чаше. Другой процесс нанесения покрытия включает суспендирование таблеток в колонке с помощью потока воздуха при опрыскивании их поверхности покрывающим раствором (процесс в псевдоожиженном слое). Нанесение покрытия на таблетки может осуществляться с помощью любого известного процесса и способ нанесения не ограничивается использованием конкретного оборудования.
Покрытия таблеток могут быть получены из белой или окрашенной Opadry® (Colorcon, West Point, PA) суспензии или прозрачного Opadry® раствора. Альтернативно, типичный покрывающий состав может состоять из такого пленкообразующего полимера, как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), поливинилпирролидон (PVP) и содержать такие дополнительные ингредиенты, как пластификаторы, замутнители, окрашивающие материалы и/или антиоксиданты.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут применяться для лечения бактериальных или протозойных инфекций. Используемый в тексте термин «лечение», если не указано особо, относится к лечению или профилактике бактериальной или протозойной инфекции, включающим излечивание, уменьшение симптомов или замедление развития указанного инфекционного заболевания.
Если не оговорено особо, то используемый в тексте термин «бактериальная инфекция» или «протозойная инфекция» относится к бактериальным или протозойным инфекционным заболеваниям млекопитающих, рыб и птиц, а также к нарушениям, связанным с бактериальными или протозойными инфекциями, лечение и профилактика которых может осуществляться применением таких антибиотиков, как соединение настоящего изобретения. Неограничивающие примеры рассматриваемых бактериальных и протозойных инфекционных заболеваний и связанных с ними нарушений, включают: пневмонию, отит, синусит, бронхит, тонзиллит, и мастоидит, связанные с инфицированием Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматическую лихорадку и гомерулонефрит, связанные с инфицированием Streptococcus pyogenes, Groups C и G. streptococci, Clostridium diptheriae или Actinobacillus haemolyticum; респираторные инфекционные заболевания, связанные с инфицированием Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; неосложненные инфекционные заболевания кожи и мягких тканей, абсцессы и остеомиелиты, а также послеродовой сепсис, связанный с инфицированием Staphylococcus aureus, коагулаза-положительными стафилококками (например, S. epidermidis, S. hemolyticus и т.п.), Streptococcus piogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококковые группы С-F (minute-colony streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекционные заболевания мочевого тракта, связанные с инфицированием Staphylococcus saprophyticus или Enterococcus spp., уретрит и цервицит, а также заболевания, передаваемые половым путем, связанные с инфицированием Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neisseria gonorroeae; токсикозы, связанные с инфицированием S. aureus (отравление пищевыми продуктами и токсический шоковый синдром), или стрептококками Групп А, В и С; язвенные заболевания, связанные с инфицированием Helicobacter pylori; системные лихорадочные синдромы, связанные с заражением Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с инфицированием Borrelia burgdorferi; конъюнктивит, кератит и дакроцистит, связанные с инфицированием Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorroeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae или Listeria spp.; диссиминированное Mycobacterium avium комплексом (МАС) заболевание, связанное с инфицированием Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; гастроэнтерит, связанный с инфицированием Campylobacter jejuni; кишечная протозойная инфекция связанная с заражением Cryptosporidium spp., одонтогенные инфекционные заболевания, связанные с инфицированием viridans streptococci; персистентный кашель, связанный с инфицированием Bordetella pertussis; газовая гангрена, связанная с инфицированием Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; а также атеросклероз, связанный с инфицированием Heliobacter pylori или Chlamydia pneumoniae. Бактериальные инфекции и протозойные инфекции, а также связанные с ними нарушения, которые могут излечиваться или предотвращаться у животных, включают, но не ограничиваются ими: респираторное заболевание быков, связанное с инфицированием P.haem., P.multocida, Mycoplasma bovis или Bordetella spp., коровий энтерит, связанный с инфицированием E.coli или protozoa (например, coccidia, cryptosporidia, и т.п.); мастит дойных коров, связанный с инфицированием Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium или Enterococcus spp., респираторные заболевания свиней, связанные с инфицированием A.pleuro, P.multocida или Mycoplasma spp., кишечные заболевания свиней, связанные с инфицированием E.coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella или Serpulina hyodyisinteriae; копытную гниль коров, связанную с инфицированием Fusobacterium spp., коровий метрит, связанный инфицированием E.coli; волосяные бородавки коров, связанные с инфицированием Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; острый эпидемический конъюнктивит коров, связанный с инфицированием Moraxella bovis; преждевременный выкидыш у коров, связанный с протозойными инфекциями (например, neosporium); инфекционные заболевания мочевого тракта у собак и кошек, связанные с инфицированием E.coli; инфекции кожи и мягких тканей собак и кошек, связанные с заражением Staph. epidermidis, Staph. intermidius, coagulase neg. Staph. или P.multocida, а также инфекционные заболевания зубов и полости рта собак и кошек, связанные с инфицированием Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas или Prevotella. Другие болезненные состояния, которые могут подвергаться лечению соединениями и препаратами настоящего изобретения включают малярию и атеросклероз. Другие бактериальные инфекции и протозойные инфекции, и связанные с ними заболевания, которые могут лечиться или предотвращаться с помощью способа и композиций настоящего изобретения, описаны J.P.Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy" 26-е издание (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
Термин «эффективное количество» относится к количеству азитромицина, применение которого предотвращает начало процесса, облегчает симптомы, останавливает развитие или устраняет бактериальную инфекцию у млекопитающих.
Термин «млекопитающее» относится к отдельному животному, являющемуся членом таксономического класса Млекопитающие. К классу Млекопитающих относятся, например, люди, обезьяны, шимпанзе, гориллы, рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, собаки, кошки, мыши и крысы.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным млекопитающим является человек.
Обычно азитромицин применяют в дозировках, от около 0,2 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день), до около 200 мг/кг/день, в виде однократной или раздельных доз (например, 1-4 дозы в день), хотя следует иметь в виду обязательные отклонения от указанных значений, которые связаны с видом, массой и состоянием объекта лечения и выбранным путем введения лекарственного средства. Предпочтительные дозировки составляют от около 2 до около 50 мг/кг/день.
Азитромицин может вводиться перорально, или другими известными методами.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами. Следует иметь в виду, что изобретение не ограничивается деталями, представленными в примерах.
Пример 1
Мокрая грануляция форм А, G, J, M или N насыпного азитромицина
Мокрые гранулы получали из различных форм насыпного азитромицина с использованием водных или неводных гранулирующих жидкостей. Использовали азитромициновые формы А, G, J, M или N. В качестве гранулирующих жидкостей использовали 95% этанол (EtOH), изопропанол (IPA) и воду (Н2О).
Насыпные образцы лекарственного средства массой от 3 до 5 г подвергали грануляции в колбе емкостью 30 кубических сантиметров (см 3), с использованием наклонной турбинной мешалки с лопастью в 1/2", расположенной на высокоскоростном сверлильном минипрессе (Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370). Перед использованием, лопасть отгибали на угол, достаточный для захватывания гранулированного материала и обеспечивающий переток части такого материала через верхнюю часть лопасти. Лопасть отгибали примерно на 30° относительно вертикали. Лопасть отгибали с целью моделирования характеристик турбинной мешалки высокосдвигового гранулятора Niro SP-1 (Niro Inc., Columbia, MD). Жидкость в количестве 0,1-0,5 мл отмеряли пипеткой и в течение 2-3 минут проводили мокрое перемешивание до образования соответствующего гранулята, о чем судили визуально. Во всех опытах образовывались мокрые грануляты, однако, при использовании воды в качестве гранулирующей жидкости такие грануляты оказались нестойкими, как и после сушки в случае опытов с использованием неводной жидкости. Все образцы высушивали ночью в течение 16 часов при 40°С в воздушной сушилке с принудительной подачей воздуха. Визуальное наблюдение за ручными манипуляциями с гранулятом показали, что водные грануляты являются более мягкими и более хрупкими, чем гранулы, полученные с использованием неводной гранулирующей жидкости. В Таблице 1 представлены результаты экспериментов по мокрой грануляции.
| Таблица 1 | |||||
| № опыта | Форма лекарства | Гранулирующая жидкость | Загрузка | Количество жидкости* (%) | Качество гранул |
| 1 | А | EtOH | 3 г | 0,5 мл (17%) | Хорошие гранулы |
| 2 | G | EtOH | 3 г | 0,5 мл (17%) | Хорошие гранулы |
| 3 | М | EtOH | 3 г | 0,5 мл (17%) | Хорошие гранулы |
| 4 | N | EtOH | 3 г | 0,5 мл (17%) | Хорошие гранулы |
| 5 | J | EtOH | 5 г | 1,0 мл (20%) | Хорошие гранулы |
| 6 | А | IPA | 3 г | 0,5 мл (17%) | Хорошие гранулы |
| 7 | G | IPA | 3 г | 0,5 мл (17%) | Хорошие гранулы |
| 8 | М | IPA | 3 г | 0,5 мл (17%) | Хорошие гранулы |
| 9 | N | IPA | 3 г | 0,5 мл (17%) | Хорошие гранулы |
| 10 | J | IPA | 5 г | 1,0 мл (20%) | Хорошие гранулы |
| 11 | А | Н 2О | 3 г | 0,5 мл (17%) | Хорошие гранулы |
| 12 | G | Н2О | 3 г | 0,5 мл (17%) | Плохие гранулы |
| 13 | М | Н2О | 3 г | 0,5 мл (17%) | Плохие гранулы |
| 14 | N | Н2О | 3 г | 0,5 мл (17%) | Плохие гранулы |
| 15 | J | Н2О | 5 г | 1,0 мл (20%) | Посредственные гранулы |
| *Приведенный процент представляет собой относительное количество жидкости по отношению к количеству сухого компонента | |||||
Методом сканирующей электронной микроскопии (SEM) проводили исследование мокрых гранул насыпного азитромицинового лекарства (формы A, G, J, M и N), полученных с использованием EtOH, IPA или Н2О. Использовалось увеличение в 50-1000 раз. Микрофотографии печатали на бумаге размером 4×5". Качество гранул оценивали визуально по снимкам, полученным методом SEM и результаты такой оценки представлены в Таблице 1А.
| Таблица 1А | ||||
| Опыт | Форма лекарства | Используемый растворитель | Уменьшение количества мелких частиц | Изменения поверхности |
| 1 | А | EtOH | Да | Да |
| 2 | G | EtOH | Да | Да |
| 3 | M | EtOH | Да | Да |
| 4 | N | EtOH | Да | Да |
| 5 | J | EtOH | Да | Да |
| 6 | A | IPA | Да | Да |
| 7 | G | IPA | Да | Да |
| 8 | M | IPA | Да | Да |
| 9 | N | IPA | Да | Да |
| 10 | J | IPA | Да | Да |
| 11 | A | H2O | N/S | N/S |
| 12 | G | H2O | N/S | N/S |
| 13 | M | H2 O | N/S | N/S |
| 14 | N | H2O | N/S | N/S |
| 15 | J | H2O | N/S | N/S |
| N/S = незначительное. | ||||
Результаты SEM подтвердили тот факт, что хорошие гранулы образуются для всех пяти лекарственных форм с использованием 95% EtOH и IPA. По-видимому, поверхностные слои кристаллического лекарственного средства подвергаются растворению и растворенный материал выполняет связующие функции, что способствует формированию гранул. Внешний вид поверхности аналогичен внешнему виду тонко распределенного покрытия на поверхности гранул. Количество мелких частиц также уменьшается относительно их видимого количества в негранулированном насыпном лекарстве. Не ограничиваясь конкретной теорией, предполагается, что растворители растворяют мелкие частицы.
Вода также способствует хорошей грануляции всех лекарственных форм, когда они находятся в мокром состоянии, однако, после сушки гранулы становятся очень хрупкими, что указывает на слабое связывание. Из формы J образуются гранулы несколько лучшего качества, чем из других форм, однако это, по-видимому, связано с большим количеством добавленной воды, чем в других формах. Из полученных результатов можно сделать вывод, что переувлажнение водой приводит к менее хрупким высушенным гранулам, однако, они все еще имеют более низкое качество, чем гранулы, полученные с использованием неводных гранулирующих жидкостей. Результаты SEM свидетельствуют о том, что внешний вид кристаллов аналогичен внешнему виду крупных исходных частиц. Из полученных результатов нельзя сделать однозначного вывода о том, уменьшается ли количество мелких частиц или происходит растворение поверхностных слоев. Вода, как таковая, без использования связующего вещества или дополнительных инертных наполнителей, является плохой гранулирующей жидкостью для нефасованного азитромицина.
Пример 2
Мокрая грануляция формы F насыпного азитромицина
Мокрые гранулы получали из насыпного кристаллического недигидратного азетромицина формы F с использованием водных или неводных гранулирующих жидкостей. В качестве гранулирующих жидкостей использовали 95% этанол, изопропанол и воду.
Форма F насыпного лекарства содержала мягкие крупные кристаллы, в связи с чем, перед использованием, материал просеивали через сито с отверстиями размером в 18 меш (1,0 мм). Процесс грануляции в малом масштабе, описанный в примере 1, использовали для образцов насыпного лекарственного средства массой в 5 г. Отмеренные пипеткой порции жидкости, объемом 0,1-1,0 мл вводили в систему до визуальной регистрации формирования гранул, после чего проводили мокрое перемешивание в течение 3-5 минут. Во всех трех опытах формировались мокрые грануляты, однако, в присутствии воды грануляция происходила в значительно меньшей степени, чем в неводной среде. Все образцы сушили ночью в течение 16 часов при 40°С. В соответствии с визуальным наблюдением, после сушки не достигалось хорошего закрепления, что указывает на слабое связывание. В двух опытах с использованием неводной жидкости образовывалось лишь ˜50% гранул, а в опыте с водой грануляция осуществлялась лишь в незначительной степени. Результаты опытов по грануляции представлены в Таблице 2, а плотности полученных гранул приведены в Таблице 2А. Если не указано особо, то плотности высушенных гранул определяли ручным просеиванием через сито с размером отверстий в 18 меш (1,0 мм), после чего осуществляли 2000 постукиваний на Van Kel Tap Density Tester, Model 50-1200, Van Kel Industries, Edison, NJ. Изменение плотности по сравнению с насыпным лекарством наблюдалось только для неводных гранулятов.
| Таблица 2 | ||||
| Опыт | Жидкость | Количество | Количество жидкости (%) | Результаты сушки гранулятов |
| 1 | EtOH | 5 г | 1,2 мл (24%) | Плохие, ˜50% гранул |
| 2 | IPA | 5 г | 1,2 мл (24%) | Плохие, ˜50% гранул |
| 3 | Н2О | 5 г | 1,2 мл (24%) | Малое количество гранул, материал мягкий, порошкообразный |
| Таблица 2А | |||||
| Исходное состояние | После уплотнения постукиванием (tapped) | ||||
| Тип | Образец | Объем (см3) | Плотность (г/см3) | Объем (см3) | Плотность (г/см3) |
| В массе | 9,0 г | 31,0 | 0,290 | 20,5 | 0,439 |
| Грануляция в среде EtOH (опыт 1) | 4,5 г | 12,0 | 0,375 | 8,5 | 0,529 |
| Грануляция в среде IPA (опыт 2) | 4,5 г | 12,0 | 0,360 | 9,0 | 0,500 |
| Грануляция в среде H2O (опыт 3) | 4,5 г | 15,5 | 0,290 | 10,5 | 0,429 |
Процесс грануляции повторяли с использованием дополнительного количества гранулирующей жидкости до образования переувлажненного гранулята, подобного единой массе. Аналогичное тестирование проводили с целью определения повышенного уплотнения гранул при использовании дополнительного количества жидкости. Приготовление составов осуществляли, как описано выше. Как следует из данных, приведенных в Таблицах 2 и 2В, форма F требует использования значительно большего количества гранулирующей жидкости для получения того же качества гранул, что и при грануляции с использованием других форм азитромицина (см. Пример 1).
| Таблица 2В | |||
| Жидкость | Количество | Количество жидкости (%) | Качество гранул |
| EtOH (опыт 4) | 5 г | 1,5 мл (30%) | Хорошие прочные гранулы |
| IPA (опыт 5) | 5 г | 1,7 мл (34%) | Хорошие прочные гранулы |
| Н 2О (опыт 6) | 5 г | 2,5 мл (50%) | Посредственные гранулы, но мягкие гранулы |
| Таблица 2С | |||||
| Исходное состояние | После уплотнения постукиванием (tapped) | ||||
| Тип | Образец | Объем (см3) | Плотность (г/см3) | Объем (см3) | Плотность (г/см3) |
| В массе | 9,0 г | 31,0 | 0,290 | 20,5 | 0,439 |
| Грануляция в среде EtOH (опыт 4) | 4,5 г | 11,5 | 0,391 | 9,0 | 0,500 |
| Грануляция в среде IPA (опыт 5) | 4,5 г | 12,0 | 0,360 | 9,0 | 0,500 |
| Грануляция в среде H2O (опыт 6) | 4,5 г | 13,5 | 0,333 | 9,5 | 0,474 |
После этого образцы вручную просеивали через сито с размером отверстий в 18 меш и определяли их плотность, значения которой представлены в Таблице 2С. С целью оценки, до и после просеивания высушенные образцы подвергали исследованию методом SEM.
Три высушенных гранулята из насыпного лекарства просеивали через 2-х ситовой набор с целью количественного определения различий между гранулами. Визуально все они выглядели одинаковыми, однако, на основании наблюдений при ручном обращении можно было ожидать, что они обладают различной хрупкостью. Набор сит диаметром 3" состоял из расположенного сверху сита №18 меш (1000 микрон), следующего сита №40 меш (425 микрон) и расположенного снизу приемника для сбора материала. Около 5 г каждого из гранулятов помещали на верхнее сито и осторожно встряхивали в течение 1 минуты, в результате движения рук из стороны в сторону. После этого взвешивали количество гранул, оставшихся на каждом из двух сит и в приемнике. Полученные результаты представлены в таблице 2D. Было установлено, что в опыте №6, в котором в качестве гранулирующей жидкости использовали воду, образовались наиболее хрупкие гранулы. Ситовой анализ (Таблица 2D) показал, что неводные жидкости превосходят воду в качестве гранулирующей жидкости.
| Таблица 2D | ||||||
| Используемая жидкость > | EtOH | IPA | H2O | |||
| Сита | Опыт 4 | % | Опыт 5 | % | Опыт 6 | % |
| 18 меш | 2,80 г | 58,1 | 2,35 г | 48,5 | 0,80 г | 16,9 |
| 40 меш | 1,90 г | 39,4 | 1,85 г | 38,3 г | 2,58 г | 53,9 г |
| <40 меш | 0,12 г | 2,5 | 0,64 г | 13,2 | 1,40 г | 29,2 |
Для установления различий в размере частиц, в их форме и морфологии проводили исследование методом SEM партий гранул формы F насыпного азитромицина и всей массы. Интервал увеличения на микрофотографиях составлял 50-1000х. Микрофотографии размером 4×5" делали на пленке Pollaroid. Согласно результатам SEM, в опытах 4-6 были получены одинаковые результаты. Были сформированы очень грубые гранулы нерегулярной формы с широким интервалом распределения частиц по размеру. Использовались обычные фотошаблоны. Гранулы, сформированные с использованием воды, имели такой же вид, что и гранулы, полученные с использованием неводных гранулирующих жидкостей. Не ограничиваясь конкретной теорией, можно предположить, что неводные жидкости растворяют мелкие частицы или уменьшают их количество.
Пример 3
Мокрая грануляция составов недигидратного азитромицина
Мокрые гранулы готовили из составов кристаллического, недигидратного азитромицина, с использованием водной и неводной гранулирующих жидкостей, при нагрузке лекарственным средством 58-83%.
В составах азитромицина использовали различные формы лекарства, различные нагрузки лекарством, а также различные разбавители, связующие вещества, дезинтеграторы и гранулирующие жидкости. Разбавители включали нерастворимую микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH 102, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), безводный двухосновный фосфат кальция, а также растворимую безводную и водную лактозу. В качестве связующих веществ использовали гидроксипропилцеллюлозу (Klucel EF и EXF, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE), предварительно желатинированный крахмал (Starch 1500, Colorcon, West Point, PA), и повидон (PVP, Plasdone C-30, International Specialty Products, Wayne, NJ). Используемые дезинтеграторы включали кроскармеллозу натрия Ac-Di-Sol, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), натрий крахмал гликолят (Explotab, Penwest Pharmaceuticals Co., Cedar Rapids, IA) и сшитый PVP (PVP-XL, International Specialty Products, Wayne, NJ). В качестве гранулирующих жидкостей использовали воду, 95% этанол, изопропанол и их смеси. Во все составы внегранулярно добавляли 2% смеси из стеарата магния и лаурилсульфата натрия (9:1) в качестве смазочного средства. Состав используемых композиций представлен в Таблице 3.
| Таблица 3 | |||||
| Опыт | Форма лекарства (нагрузка) | Разбавитель (%) | Связующее вещество 5% | Дезинтегратор 5% | Гранулирующая жидкость (добавлено в %)* |
| 1 | G (83%) | Avicel PH102 (10%) | Нет | Ac-Di-Sol | IPA:H2O (80:20) (17%) |
| 2 | G (58%) | Безводная лактоза (30%) | PVP C-30 | Explotab | H2O (13%) |
| 3 | M (58%) | Вторичный кислый фосфат Са (30%) | Klucel EF | Ac-Di-Sol | H2O (30%) |
| 4 | M (58%) | Avicel PH102 (30%) | Крахмал 1500 | Explotab | H2O (14%) |
| 5 | N (83%) | Безводная лактоза (10%) | Нет | Explotab | EtOH:H 2O (50:50) (15%) |
| 6 | N (58%) | Вторичный кислый фосфат Са (30%) | Klucel EF | Ac-Di-Sol (внегранулярно) | H2O (13%) |
| 7 | F (58%) | Вторичный кислый фосфат Са (30%) | Klucel EF | Ac-Di-Sol | H 2O (35%) |
| 8 | F (58%) | Безводная лактоза (30%) | Крахмал 1500 | PVP-XL | EtOH:H2O (20:80) (22%) |
| 9 | F (58%) | Avicel PH102 (30%) | Klucel EF | Ac-Di-Sol | EtOH:H2O (50:50) (30%) |
| 10 | F (58%) | Вторичный кислый фосфат Са (30%) | PVP C-30 | PVP-XL | H 2O (17%) |
| 11 | J (60%) | Вторичный кислый фосфат Са (28%) | PVP C-30 | Ac-Di-Sol | EtOH (13,3%) |
| 12 | J (60%) | Вторичный кислый фосфат Са (28%) | PVP C-30 | Ac-Di-Sol | H2O (30,6%) |
| 13 | J (60%) | Безводная лактоза (28%) | Klucel EXF | Ac-Di-Sol | EtOH (15,5%) |
| 14 | J (60%) | Безводная лактоза (28%) | Klucel EXF | Ac-Di-Sol | H2O (37,5%) |
| *В процентах указан объем жидкости, относительно количества сухого компонента | |||||
Для грануляции составов использовали мелкомасштабный процесс согласно примеру 1. Для приготовления 10 г партии для каждого опыта, ингредиенты (за исключением смазочного агента) предварительно перемешивали в течение 5 минут в Turbula Shaker-Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Полученную смесь гранулировали по методике примера 1. Порции жидкости объемом 0,1-1,0 мл отмеряли пипеткой и перемешивали в течение 2,5-6 минут до образования гранул. Все образцы сушили ночью в течение 16 часов при 40°С. Степень уплотнения изменялась в зависимости от используемых в составах инертных наполнителей. Полученные результаты представлены в Таблице 3А. При использовании формы F уплотнение гранул отсутствовало или наблюдалось в незначительной степени по сравнению с насыпной формой F (опыты 7-10). В связи с плохим качеством таких гранул их таблетирование не проводили. Хорошие гранулы были получены при использовании формы М в опыте 3, в присутствии наполнителей и гранулирующей жидкости, однако, при использовании формы F (опыт 7) при том же составе были получены плохие гранулы.
| Таблица 3А | ||||
| Опыт | Тип образца | Форма лекарства | Исходная плотность (г/см 3) | Плотность после уплотнения постукиванием (г/см3) |
| Лекарство насыпью | G | 0,290 | 0,450 | |
| 1 | Грануляция | G | 0,429 | 0,545 |
| 2 | Грануляция | G | 0,450 | 0,562 |
| Лекарство насыпью | M | 0,391 | 0,514 | |
| 3 | Грануляция | М | 0,500 | 0,600 |
| 4 | Грануляция | М | 0,360 | 0,474 |
| Лекарство насыпью | N | 0,450 | 0,600 | |
| 5 | Грануляция | N | 0,500 | 0,643 |
| 6 | Грануляция | N | 0,562 | 0,692 |
| Лекарство насыпью | F | 0,290 | 0,439 | |
| 7 | Грануляция | F | 0,346 | 0,500 |
| 8 | Грануляция | F | 0,265 | 0,409 |
| 9 | Грануляция | F | 0,310 | 0,450 |
| 10 | Грануляция | F | 0,375 | 0,500 |
| Лекарство насыпью | J | 0,377 | 0,649 | |
| 11 | Грануляция | J | 0,500 | 0,694 |
| 12 | Грануляция | J | 0,375 | 0,529 |
| 13 | Грануляция | J | 0,410 | 0,529 |
| 14 | Грануляция | J | 0,333 | 0,450 |
Гранулы прессовали на одном и том же стационарном таблетировочном прессе (Manesty F-Press, Liverpool, United Kingdom) со стандартным 13/32" кругловогнутым (SRC) оснащением. Масса таблетки, соответствующая ˜250 мгА лекарства, с использованием исходного состава с 58% нагрузкой лекарственным средством, составила 431 мг. В целях сравнения желательно, чтобы во всех партиях таблетки имели одинаковый размер и массу. Таблетка массой в 431 мг с 83% нагрузкой содержала ˜358 мгА лекарственного средства. Из каждой партии гранул готовили 10-15 таблеток, за исключением опытов 7-10, в которых использовали F-пресс, работающий вручную в связи с малым количеством гранул. Испытание таблеток на прочность проводили с использованием тестера таблеток модели 6Д Dr. Schleuniger model tablet tester (Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothum, Swizerland). Во всех опытах прочность таблеток составляла ˜11 кПА или выше, за исключением опыта 5 нагрузка лекарственным средством 83%), в котором прочность имела значение ˜7 кПа. Время дезинтеграции таблеток определяли в воде при 37°С (Erweka ZT72 Disintegration Tablet Tester, Erweka GmbH, Heusenstamm, Germany). В случае формы J тестировали хрупкость таблеток. Результаты тестирования представлены в Таблице 3В.
| Таблица 3В | |||||
| Опыт | Форма лекарства | Средняя масса таблетки (мг) (n=10) | Средняя прочность таблетки (кПа) (n=3) | Среднее время дезинтеграции таблетки (мин) (n=3) | Хрупкость (потери, %) (n=10) |
| 1 | G | 433,8 | 12,6 | 3,5 | ND |
| 2 | G | 430,5 | 18,1 | 20,3 | ND |
| 3 | M | 423,0 | 13,2 | 13,1 | ND |
| 4 | M | 435,0 | 11,4 | 2,0 | ND |
| 5 | N | 437,4 | 6,6 | 5,0 | ND |
| 6 | N | 438,9 | 13,3 | 18,2 | ND |
| 7 | F | NR | NR | NR | ND |
| 8 | F | NR | NR | NR | ND |
| 9 | F | NR | NR | NR | ND |
| 10 | F | NR | NR | NR | ND |
| 11 | J | 420,2 | 12,3 | ND | 0,32 |
| 12 | J | 421,7 | 12,2 | ND | 0,43 |
| 13 | J | 425,4 | 12,0 | ND | 0,20 |
| 14 | J | 418,5 | 11,9 | ND | 0,39 |
| NR = опыт не проводили, плохое качестве гранул. ND = не определяли. | |||||
Некоторыми гранулами вручную заполняли оболочки желатиновых капсул №0 до целевой массы гранул 431 мг. Полнота заполнения капсул зависит от плотности гранул. Времена дезинтеграции капсул определяли в воде при 37°С (Erweka ZT72 Disintegration Tablet Tester, Erweka GmbH, Heusenstamm, Germany). Данные, полученные при испытании капсул представлены в Таблице 3С.
| Таблица 3С | |||
| Опыт | Форма лекарства | Средняя масса капсулы (мг) (n=2) | Среднее время дезинтеграции капсул (минуты, n=2) |
| 1 | G | 434,2 | 2,0 |
| 2 | G | 434,4 | 2,8 |
| 3 | M | 434,5 | 2,4 |
| 4 | M | 436,7 | 2,0 |
| 5 | N | 435,1 | 2,6 |
| 6 | N | 435,4 | 3,0 |
Пример 4
Мокрая грануляция дополнительных составов недигидратного азитромицина
Мокрые гранулы получали из дополнительных составов кристаллического, недигидратного азитромицина форм G, M и N с использованием воды и при 58% нагрузке лекарством. Состав содержал 58,2% азитромицина, 6% предварительно желатинированного крахмала (Starch 1500, Colorcon, West Point, PA) в качестве связующего вещества, 30,9% безводного вторичного кислого фосфата кальция в качестве наполнителя, 2% кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) в качестве дезинтегратора и 2,9% смеси стеарата магния и лаурилсульфата натрия (SLC) (9:1) в качестве смазочного вещества.
Перечисленные ингредиенты взвешивали (за исключением смазочного агента), объединяли, и в течение 30 минут перемешивали в Turbula Shaker-Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Сухую смесь гомогенизировали с использованием JT Fitzmill (0,027" сито, передние ножи, высокоскоростная). Гомогенизированную сухую смесь возвращали в смеситель и перемешивали еще в течение 30 минут.
С использованием смесителя Hobart (Hobart Corporation, Troy, OH), к сухой смеси (загрузка ˜300 г) добавляли примерно 90 мл воды, и смесь перемешивали до образования мокрой массы. Полученную мокрую массу сушили в печи в течение ночи при 50°С. Затем высушенный гранулят размалывали (Fitzmill JT, 0,093" сито, передние ножи, средняя скорость) и снова перемешивали в течение 15 минут. К грануляту добавляли смазочное вещество и смесь дополнительно перемешивали в течение 5 минут.
Окончательный гранулят прессовали на таблетировочном прессе с постоянной базой (Manesty F-Press, Liverpool, United Kingdom), снабженном устройством для формирования капсул размером 0,262"×0,531". Целевая таблетка имела массу 450 мг, и десять таких таблеток тестировали на прочность (кПа) и хрупкость (100 вращений/4 минуты). Для тестирования таблеток использовали Schleuniger tablet hardness tester (Dr.Schleuniger Pharmatron AG, Solothum, Swizerland) и Vanderkamp Friabulator Tablet Tester (Vankel, Cary NC). Данные, касающиеся гранул и таблеток, представлены в Таблице 4.
| Таблица 4 | ||||||
| Грануляция | Таблетки | |||||
| Опыт | Форма лекарства | Начальная плотность (г/см 3) | Плотность после уплотнения (г/см 3) | Средняя масса таблетки (мг) (%CV) | Средняя прочность таблетки кПа (% CV) | Хрупкость таблетки (%) |
| 1 | N | 0,513 | 0,741 | 440,6 (2,92% n=10) | 9,5 (13,9% n=10) | 0,19 (n=10) |
| 2 | G | 0,478 | 0,676 | 458,0 (1,46% n=10) | 13,5 (6,2% n=10) | 0,20 (n=10) |
| 3 | M | 0,508 | 0,719 | 441,5 (1,49% n=10) | 9,8 (6,1% n=10) | 0,61 (n=10) |
Затем на таблетки наносили пленочное покрытие c использованием чанового устройства для нанесения покрытий (Model HCT30, Vector Corporation, Marion, IA). Суспензию для нанесения покрытия готовили в виде розовой водной Opadry II (Colorcon, West Point, PA) суспензии, содержащей 20% твердых веществ. Использовались следующие условия нанесения покрытия: температура на входе 60°С, температура на выходе 40°С, скорость распыления 5-7 мл/мин, скорость вращения чана 22 об/мин, давление распыления 1,5 кг/см2.
Пример 5
Мокрая грануляция составов азитромицина формы М
Мокрые гранулы готовили из составов кристаллического, недигидратного азитромицина формы М с использованием водных и неводных гранулирующих жидкостей при нагрузке лекарственным средством 30-60%.
В этих составах разбавитель представлял собой вторичный кислый фосфат кальция. В качестве связующего вещества, рассматриваемый состав содержал 5% повидона (PVP, Plasdone C-30, International Specialty Products, Wayne, NJ). В качестве дезинтегратора рассматриваемые составы включают 5% кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA). Гранулирующие жидкости представляли собой воду или 95% этанол. Во все составы внегранулярно добавляли 2% смеси из стеарата магния и лаурилсульфата натрия (9:1). Составы композиций представлены в Таблице 5.
| Таблица 5 | ||
| Нагрузка лекарством | Разбавитель | Гранулирующая жидкость* |
| 60% | 28% вторичного кислого фосфата кальция | 15,3% EtOH |
| 60% | 28% вторичного кислого фосфата кальция | 30,6% EtOH |
| 45% | 43% вторичного кислого фосфата кальция | 13,3% EtOH |
| 45% | 43% вторичного кислого фосфата кальция | 40,8% H2O |
| 30% | 58% вторичного кислого фосфата кальция | 13,3% EtOH |
| 30% | 58% вторичного кислого фосфата кальция | 40,8% H2O |
| *Процентное количество объема жидкости относительно количества сухого компонента. | ||
Мелкомасштабный процесс, описанный в примере 1, использовали для грануляции составов в партии массой 10 г. Порции жидкости объемом 0,1-1,0 мл отмеряли пипеткой и перемешивали в течение 2-5 минут до образования гранул. Все образцы сушили ночью в течение 16 часов при 40°С в печи с принудительной подачей горячего воздуха и затем просеивали через сито размером 18 меш (1,0 мм). Плотности гранулятов представлены в Таблице 5А.
| Таблица 5А | |||||
| Нагрузка лекарством | Количество (г) | Используемая жидкость | Начальная плотность (г/см3) | Плотность после уплотнения (г/см3) | Качество гранул |
| 60% | 9,8 | EtOH | 0,429 | 0,602 | Хорошее, прочные |
| 60% | 9,8 | Н2О | 0,392 | 0,532 | Посредственное, более мягкие |
| 45% | 9,8 | EtOH | 0,529 | 0,752 | Хорошее, прочные |
| 45% | 9,8 | Н 2О | 0,392 | 0,562 | Посредственное, более мягкие |
| 30% | 9,8 | EtOH | 0,645 | 0,901 | Хорошее, прочные |
| 30% | 9,8 | H2O | 0,429 | 0,621 | Посредственное, более мягкие |
В гранулят добавляли смазочное вещество и в каждом опыте прессовали по пятнадцать таблеток, после чего их тестировали на прочность и время дезинтеграции в соответствие с методикой примера 3. При массе таблетки в 417 мг, нагрузки лекарством в 60%, 45% и 30% обеспечивали, соответственно, около 250 мгА, около 188 мгА и около 125 мгА.
Тест на хрупкость таблеток (100 вращений/4 минуты) проводили с использованием Vanderkamp Friabulator Tablet Tester (Vankel, Cary, NC). Результаты испытаний представлены в Таблице 5В.
| Таблица 5В | ||||
| Нагрузка лекарством | Используемая жидкость | Средняя масса таблеток (мг) (n=10) | Средняя прочность таблеток (кПа, n=3) | Хрупкость таблеток процент потери (n=10) |
| 60% | EtOH | 420,4 | 12,7 | 0,28 |
| 60% | H2 O | 421,3 | 13,2 | 0,30 |
| 45% | EtOH | 424,3 | 11,7 | 0,38 |
| 45% | H 2O | 419,4 | 12,2 | 0,20 |
| 30% | EtOH | 420,2 | 13,2 | 0,28 |
| 30% | H2O | 426,3 | 13,2 | 0,25 |
Пример 6
Мокрая грануляция составов азитромицина формы F
Мокрые гранулы получали из составов недигидратного азитромицина формы F, с использованием водных и неводных гранулирующих жидкостей при нагрузке лекарством 58%. Каждый из составов настоящего примера содержал 25% лактозы в качестве разбавителя и два связующих вещества, в частности, 10% сахарозы (American Sugar Refining Co., Domino Foods, Baltimore, MD), добавленной в сухую смесь, и повидон (PVP, Plasdone C-30, International Specialty Products, Wayne, NJ), добавленный с гранулирующей жидкостью. PVP растворяли (10% масс/об) в каждой из трех гранулирующих жидкостей: в воде, 95% этаноле и смеси воды с этанолом в соотношении 50:50. Все составы содержали 5% кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) в качестве внегранулярного дезинтегратора и 2% смеси из стеарата магния и лаурилсульфата натрия (9:1) в качестве внегранулярного смазочного вещества.
Для грануляции составов использовали маломасштабный процесс, описанный в примере 1. Порции жидкости объемом 0,1-1,0 мл отмеряли пипеткой и смешивали с 9,3 г сухой смеси в течение 3-6 минут до образования гранул. Гранулирующие жидкости содержали 30, 27 и 29% PVP в этаноле, воде и смеси этанол:вода в соотношении 50:50, соответственно. Количество используемой жидкости составляло 2,5-3 мл, а количество твердого вещества (PVP), добавленного в раствор в расчете на окончательную загрузку в 10 г составляло 0,25-0,3%. Все образцы сушили ночью в течение 16 часов при 40°С, после чего просеивали через сито с отверстиями 16 меш (1,2 мм). Плотности полученных гранул представлены в Таблице 6.
| Таблица 6 | |||
| Опыт | Тип образца | Начальная плотность (г/см3) | Плотность после уплотнения (г/см3) |
| Нерасфасованное лекарство | 0,290 | 0,439 | |
| 1 | Грануляция с EtOH | 0,409 | 0,563 |
| 2 | Грануляция с H 2O | 0,321 | 0,429 |
| 3 | Грануляция со смесью EtOH:H2O (50:50) | 0,346 | 0,474 |
Как указано в примере 3, гранулы прессовали с получением десяти таблеток и после этого тестировали на прочность и время дезинтеграции. Для таблетки массой в 431 мг нагрузка лекарством в 58% обеспечивала примерно 250 мгА. Результаты испытания представлены в Таблице 6А.
| Таблица 6А | |||
| Опыт | Средняя масса таблетки (мг) (n=10) | Средняя прочность таблетки (кПа) (n=3) | Среднее время дезинтеграции таблетки (мин) (n=3) |
| 1 | 434,7 | 12,8 | 13,3 |
| 2 | 436,9 | 12,5 | 5,3 |
| 3 | 437,5 | 13,6 | 8,8 |
Пример 7
Мокрая грануляция составов азитромицина формы F
Мокрые гранулы готовили из дополнительных составов азитромицина формы F с использованием водных и неводных гранулирующих жидкостей и наполнителей при нагрузке лекарством 40 и 58%. В качестве разбавителей были выбраны водная лактоза (Foremost Farms USA, Rothchild, WI) и безводный вторичный кислый фосфат кальция. В качестве связующих средств использовали гидроксипропилцеллюлозу (Klucel EXF, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE) или повидон (PVP, Plasdone C-30, International Specialty Products, Wayne, NJ). Связующие вещества в сухом состоянии добавляли в смесь до грануляции с гранулирующей жидкостью. Дезинтегратором служила кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) или кросповидон (PVP-XL, International Specialty Products, Wayne, NJ). Гранулирующие жидкости представляли собой воду, этанол и их смесь в соотношении 50:50. Во все составы перед таблетированием, внегранулярно добавляли 2% смеси стеарата магния и лаурилсульфата натрия (9:1) в качестве смазочного агента. Составы композиций представлены в Таблице 7.
| Таблица 7 | |||||
| Опыт | Нагрузка лекарством | Разбавитель 29-48% | Связующее вещество 5% | Дезинтегратор 5% | Жидкость % |
| 1 | 58% | 30% водной лактозы | PVP (C-30) | Ac-Di-Sol | EtOH (23%) |
| 2 | 58% | 30% водной лактозы | PVP (C-30) | Ac-Di-Sol | EtOH:H 2O 50:50 (30%) |
| 3 | 58%* | 29% водной лактозы | Klucel EXF | Ac-Di-Sol | H2O (40%) |
| 4 | 58%* | 29% вторичного кислого фосфата кальция | Klucel EXF | Ac-Di-Sol | H2O (50%) |
| 5 | 40% | 48% вторичного кислого фосфата кальция | PVP (C-30) | PVP-XL | H 2O (30%) |
| *1% лаурилсульфата натрия предварительно смешивали с нерасфасованным лекарством. | |||||
Мелкосерийный процесс, описанный в примере 1, использовали для грануляции составов с получением партий массой в 10 г. Каждый состав предварительно перемешивали в течение 5 минут в устройстве Turbula Shaker-Mixer (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland). После этого смесь подвергали грануляции по методике, описанной в примере 1. Жидкость в количестве 0,1-1,0 мл отмеряли пипеткой и перемешивали в течение 4-8 минут до формирования гранул. Все полученные образцы сушили ночью в течение 16 часов при 40°С и затем просеивали вручную через сито с размером отверстий 16 меш (1,2 мм). Затем проводили сравнение плотностей гранул друг с другом и с плотностью нефасованного лекарства. Степень уплотнения изменялась в зависимости от природы компонентов в составе. Полученные данные представлены в Таблице 7А.
| Таблица 7А | |||
| Опыт | Тип образца | Исходная плотность (г/см3) | Плотность после уплотнения (г/см3) |
| Нефасованное лекарство | 0,290 | 0,439 | |
| 1 | Грануляция с EtOH | 0,391 | 0,562 |
| 2 | Грануляция с EtOH:H 2O (50:50) | 0,281 | 0,409 |
| 3 | Грануляция с Н2О | 0,281 | 0,391 |
| 4 | Грануляция с Н2О | 0,310 | 0,429 |
| 5 | Грануляция с Н2О* | 0,409 | 0,562 |
| *Примечание: нагрузка лекарством 40%. | |||
По методике примера 3, гранулы прессовали в десять таблеток и затем проводили тестирование на прочность и время дезинтеграции. Для таблетки массой в 431 мг, нагрузки лекарством в 58% и 40% обеспечивали около 250 мгА и около 172 мгА, соответственно. Результаты испытаний приведены в Таблице 7В.
| Таблица 7В | |||
| Опыт | Средняя масса таблетки (мг) (n=10) | Средняя прочность таблетки (кПа) (n=3) | Среднее время дезинтеграции таблетки (мин) (n=3) |
| 1 | 439,5 | 10,6 | 7,1 |
| 2 | 437,2 | 13,4 | 7,0 |
| 3 | 435,0 | 11,7 | 9,3 |
| 4 | 435,0 | 11,3 | 8,0 |
| 5 | 438,0 | 10,6 | 4,1 |
Пример 8
Мокрая грануляция азитромицина формы В
Мокрые гранулы получали из недигидратного азитромицины формы В с использованием различных гранулирующих количеств воды в грануляторе с высоким сдвиговым усилием. Каждый из четырех составов содержал 58,2% азитромицина формы В, 6% предварительно желатинированного крахмала (Starch 1500, Colorcon, West Point, PA) в качестве связующего вещества, 30,9% безводного кислого вторичного фосфата кальция в качестве разбавителя, 2% кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) в качестве дезинтегратора, и 2,9% смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия (SLS) (9:1) в качестве смазочного агента.
В каждом из составов в количестве 3375 г азитромицин и крахмал смешивали в Р-К смесителе (Patterson-Kelley Co., East Stroudsburg, PA). После этого, полученную смесь размалывали с использованием высокоскоростного устройства JT Fitz Mill (The Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) с #0 пластиной (0,033") и передними молотками (часть 1). После этого, вторичный кислый фосфат кальция и кроскармеллозу натрия смешивали друг с другом в Р-К смесителе (часть 2). Грануляцию проводили в высокосдвиговом грануляторе Nitro-Fielder (Nitro Inc., Columbia, MD). Смесь перемешивали в течение минуты с помощью турбиной мешалки со скоростью 300 об/мин. В каждый из четырех составов добавляли воду в количестве от 22 до 37% и систему перемешивали в течение двух минут со скоростью 300 об/мин. Затем дробилку на две минуты переключали на малую скорость и на 40 секунд - на высокую скорость. После этого выгружали гранулы. Мокрую массу делили на две равные части с целью изучения действия сушильного оборудования (полочная сушилка или псевдоожиженный слой) и сушили при 50°С. Далее к высушенным гранулам добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение пяти минут в Р-К смесителе. Таблетки получали с использованием Kilian роторного таблетировочного пресса (Kilian-IMA, Koln, Germany) c 13/32" стандартным набором инструментов для получения кругловогнутых (SRC) таблеток. Средняя масса таблеток составила 451 мг при средней толщине таблетки 0,200". Испытание таблеток на прочность проводили с использованием Dr.Schleuniger model 6D tablet tester (Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothum, Swizerland). Шесть таблеток из каждого опыта тестировали на время их дезинтеграции с использованием Erweka Disintegration Tablet Tester (Erweka GmbH, Heusenstamm, Germany). Данные о гранулах и таблетках приведены в Таблице 8.
| Таблица 8 | ||||||
| Опыт | Гранулы | Таблетки | ||||
| % воды | Способ сушки | Начальная плотность (г/см 3) | Плотность после осадки (г/см 3) | Средняя прочность (кПа) | Среднее время дезинтеграции (мин, n=6) | |
| 1 | 29,6% | Полочная сушка | 0,578 | 0,769 | 9,8 | 23,2 |
| 2 | 29,6% | Псевдоожиженный слой | 0,578 | 0,769 | 9,8 | 31,2 |
| 3 | 22,2% | Полочная сушка | 0,599 | 0,752 | 9,6 | 29,0 |
| 4 | 22,2% | Псевдоожиженный слой | 0,613 | 0,752 | 7,6 | 46,5 |
| 5 | 37,1% | Полочная сушка | 0,599 | 0,752 | 12,7 | 28,5 |
| 6 | 26,9% | Полочная сушка | 0,578 | 0,699 | 11,5 | 32,0 |
| 7 | 26,9% | Псевдоожиженный слой | 0,613 | 0,752 | 9,7 | 54,0 |
Пример 9
Тест на растворимость азитромицина
Равновесную растворимость нескольких различных форм азитромицина в типичных жидкостях, используемых в процессе мокрой грануляции, оценивали по следующей методике.
Равновесную растворимость форм А, F, G, J, M и N азитромицина определяли в воде, изопропаноле (IPA) и 95% этаноле (EtOH), а также в водно-спиртовых смесях, содержащих 67 и 33% спирта. Избыток азитромицина в виде твердого вещества добавляли в каждую испытуемую жидкость и проводили смешивание в Labquake Rotating Mixer® в результате вращения со скоростью 7 оборотов в минуту (RPM). Для каждого экспериментального условия использовали по два образца. Избыток лекарственного материала добавляли для достижения насыщения раствора. После достижения насыщения образцы вращали в течение 48 часов, отбирая образцы раствора через 24 и 48 часов. Азитромицин формы А также подвергали 7-дневному анализу на определение равновесной растворимости с целью гарантии равновесия за время более 48 часов. После каждого отбора пробы, примерно половину (1 мл) образца переносили в полиэтиленовую пробирку микроцентрифуги и центрифугировали со скоростью 15000 RPM в течение 20 минут с использованием Eppendorf Centrifuge Model #5403. После центрифугирования жидкий слой отбирали пипеткой и разбавляли смесью 0,04 М кислого вторичного фосфата калия (рН 8):ацетонитрила (4:6). Разбавления проводили до попадания пика площади в линейный интервал стандартной кривой (0,15-1,5 мгА/мл). Образцы анализировали методом ЖХВР (HP-1100 system, Agilent Technologies, Wilmington, DE) с УФ-детекцией при 210 нм. Экспериментальные данные обрабатывали методом линейной регрессии по стандартной кривой для азитромицина форма А.
Были получены следующие результаты по равновесной растворимости различных форм азитромицина.
Растворимости формы А, мгА/мл через 24 часа составили 0,10 в воде, 1,30 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 27,48 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 219,74 в чистом 100% EtOH, 5,50 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 68,71 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 291,91 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы А, мгА/мл через 48 часов составили 0,14 в воде, 1,23 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 27,25 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 211,59 в чистом 100% EtOH, 5,25 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 67,70 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 280,91 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы А, мгА/мл через 7 дней составили 0,11 в воде, 1,27 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 27,02 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 214,76 в чистом 100% EtOH, 5,25 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 66,63 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 286,45 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы F, мгА/мл через 24 часа составили 0,19 в воде, 0,98 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 27,86 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 228,34 в чистом 100% EtOH, 10,04 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 94,09 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 367,02 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы F, мгА/мл через 48 часов составили 0,21 в воде, 1,06 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 27,56 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 229,87 в чистом 100% EtOH, 9,41 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 79,90 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 362,64 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы G, мгА/мл через 24 часа составили 0,21 в воде, 0,94 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 27,52 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 221,46 в чистом 100% EtOH, 8,29 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 88,74 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 313,04 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы G, мгА/мл через 48 часов составили 0,23 в воде, 1,05 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 27,03 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 221,49 в чистом 100% EtOH, 6,87 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 79,85 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 311,38 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы J, мгА/мл через 24 часа составили 0,18 в воде, 0,95 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 27,15 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 224,77 в чистом 100% EtOH, 9,81 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 113,05 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 315,94 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы J, мгА/мл через 48 часов составили 0,22 в воде, 0,99 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 26,30 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 208,99 в чистом 100% EtOH, 9,40 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 106,51 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 295,88 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы M, мгА/мл через 24 часа составили 0,22 в воде, 0,97 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 25,86 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 211,38 в чистом 100% EtOH, 8,56 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 110,67 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 333,39 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы M, мгА/мл через 48 часов составили 0,21 в воде, 1,10 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 27,00 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 222,38 в чистом 100% EtOH, 8,92 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 82,95 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 353,19 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы М в мгА/мл, через 72 часа составили 71,35 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 322,55 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы N, мгА/мл через 24 часа составили 0,20 в воде, 1,06 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 27,33 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 228,14 в чистом 100% EtOH, 9,23 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 113,08 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 334,22 в чистом 100% IPA.
Растворимости формы N, мгА/мл через 48 часов составили 0,24 в воде, 1,11 в смеси из 33% EtOH в воде об/об, 27,20 в смеси из 67% EtOH в воде об/об, 225,78 в чистом 100% EtOH, 7,36 в смеси из 33% IPA в воде об/об, 106,48 в смеси из 67% IPA в воде об/об, и 322,91 в чистом 100% IPA.
Все формы азитромицина обладают сравнимой растворимостью, за исключением формы А (дигидрат), обладающей примерно вдвое меньшей растворимостью в чистой воде и более низкой растворимостью в изопропанольных растворах по сравнению со всеми другими формами. Все формы азитромицина демонстрируют близкие значения растворимости в среде этанола. Во всех случаях, более липофильный изопропанол является лучшим растворителем/сорастворителем, чем этанол.
Класс A61K31/7052 содержащие азот в качестве гетероатома, например нуклеозиды, нуклеотиды
Класс A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики
Класс A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами
Класс A61P31/04 антибактериальные средства
