новое применение комбинированных селективных антагонистов допаминового рецептора d2 и агонистов рецептора 5-нт _1a

Формула изобретения

1. Применение соединений, сочетающих свойства селективных антагонистов допаминового рецептора D2 и агонистов рецептора 5-HT_1A, выбранных из группы, включающей (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман, N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амин, и их фармацевтически приемлемые соли для применения в ветеринарной медицине при лечении расстройств, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами.

2. Применение по п.1, в котором физиологически приемлемой солью является гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

3. Применение по п.1, в котором физиологически приемлемой солью является малеат N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амина.

4. Применение по п.1 при лечении самонаправленных травматических расстройств.

5. Фармацевтическая композиция для применения в ветеринарной практике для лечения расстройств, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами, отличающаяся тем, что она содержит, по крайней мере, комбинированный селективный антагонист допаминового рецептора D2 и агонист рецептора 5-HT_1A , выбранный из группы, включающей (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман, N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-циано-феноксиэтил)-амин, и их фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве, а также фармацевтические приемлемые эксципиенты и/или наполнители.

6.Фармацевтическая композиция по п.5, для лечения самонаправленных травматических расстройств.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к применению соединений, совмещающих свойства селективных антагонистов допаминового рецептора D2 и агонистов рецептора 5-HT_1A для производства лекарственного средства для использования в ветеринарной медицине при лечении или профилактике расстройств, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами.

В частности, изобретение относится к применению комбинированных селективных антагонистов допаминового рецептора D2 и агонистов рецептора 5-НТ_1А, выбранных из группы, которая состоит из (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемых солей и N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амина или его физиологически приемлемых солей, для производства лекарственного средства для использования в ветеринарной медицине при лечении самонаправленных травматических расстройств, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами и/или компульсивных расстройств, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами, и/или расстройств, характеризующихся беспокойством, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами.

(R)-(-)-2-[5-(4-Фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман, его физиологически приемлемые соли (US 5,767,132, колонка 9, строки от 6 до 32) и способ, с помощью которого он/они могут быть получены (US 5767132, Пример 19), известны из патента США №5767132. Соединение, которое упоминается здесь, описывается в патенте как комбинированный селективный антагонист допаминового рецептора D2 и агонист рецептора 5-HT_1A. N-(4'-Фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амин, его физиологически приемлемые соли (US 5,767,132, колонка 9, строки от 6 до 32) и способ, с помощью которого он/они могут быть получены (US 5767132, Пример 6), известны из патента США №5767132. Соединение, которое упоминается здесь, описывается в патенте как комбинированный селективный антагонист допаминового рецептора D2 и агонист рецептора 5-HT_1A.

Таким образом, применение (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты, а также применение N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амина и его физиологически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактики и контроля последствий церебрального инфаркта (апоплексии мозга) таких, как удар и церебральная ишемия, для профилактики и контроля церебральных расстройств, например мигрени, особенно у пожилых людей, сходных по образу действия с определенными алкалоидами спорыньи, для лечения беспокойства, состояния напряжения и депрессивного состояния, сексуальных дисфункций, вызванных центральной нервной системой, нарушения сна или всасывания пищи, или для лечения психоза (шизофрении), являются известными.

Кроме того, они способны устранить когнитивную недостаточность, улучшить способности к обучению и память, а также могут применяться для лечения болезни Альцгеймера. Они также могут использоваться для лечения побочных эффектов при лечении гипертензии, в эндокринологии и гинекологии, например, для лечения акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменорреи, предменструального синдрома или нежелательной родильной лактации.

Объект изобретения заключается в обеспечении нового применения соединений, которые сочетают свойства селективных антагонистов допаминового рецептора D2 и агонистов рецептора 5-НТ_1А, в частности, (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемых солей или N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности, в области ветеринарной медицины.

Было обнаружено, что соединения, сочетающие свойства селективных антагонистов допаминового рецептора D2 и агонистов рецептора 5-HT_1A, в частности, (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемые соли, а также N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амин или его фармацевтически приемлемые соли, также обладают активностью против расстройств, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами, в ветеринарной медицине.

Расстройства, ассоциированные с поведенческими стресс-факторами, включают самонаправленные травматические расстройства (также известные, как самоповреждающее поведение), компульсивные расстройства и расстройства, связанные с беспокойством, которые ассоциируются с поведенческими стресс-факторами (например, С.С.Pinney, The illustrated veterenary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; U.A.Leuscher, в: N.H.Dodman, L.Shuster (изд.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Malden, 1998, pp.203-221).

Самонаправленные травматические расстройства, ассоциированные с поведенческими стресс-факторами, и компульсивные расстройства, ассоциированные с поведенческими стресс-факторами, приводят, в частности, к стереотипному поведению животных и являются общей проблемой для владельцев домашних питомцев, животноводов, содержателей зоопарков и ветеринаров. Самонаправленные травматические расстройства характеризуются самоповреждающим поведением, таким, как облизывание конечностей, которое вызывает дерматит (ALD), сосание боковых частей туловища, быстрое вращение на месте и вертение хвостом, привычка чесать острыми когтями заднюю часть туловища, психогенная аллопеция (выпадение шерсти), атака хвоста, привычка чесать морду и гиперестезия у котов, выпадение перьев (трихотилломания) у птиц.

Компульсивные расстройства имеются также и у других видов, например, повторяющаяся и ритуализированная ходьба, которая наблюдается у животных, содержащихся в зоопарках, привычка грызть стойло, самоувечья или покачивание у лошадей.

Например, интенсивное содержание животных характеризуется высокочисленными животными популяциями на ограниченном участке. Животные, содержащиеся при таких условиях, испытывают экстремальный стресс, и у них развиваются как травматические, так и компульсивные расстройства, например, кусание клеток для содержания у свиней на животноводческих фермах или выпадение перьев у курей на птицефермах (например, М. Kiley-Worthinton, Behavioral problems of farm animals, Orial Press, Stockfields, 1977; R.J. Young и др., Appl. Anim. Behav. Sci., 1994, 39: 237-247).

Нарушения, связанные с беспокойством, как считают, сочетаются с самонаправленными травматическими расстройствами и некоторыми компульсивными расстройствами по причине идентичных обстоятельств их развития.

Среди этих расстройств, особенно в ветеринарной практике, самонаправленные травматические расстройства, то есть дерматит, вызванный облизыванием конечностей, у собак, психогенная аллопеция у котов, выпадение перьев у содержащихся в неволе птиц, самоувечья, кусание стойла и извивание у лошадей, являются общей и частой причиной, по которой владельцы животных консультируются у ветеринаров (например, R.R.Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353-357; G.G.Vecciotti и R.Galanti, Livestock Prod. Sci., 1986, 14: 91-95; С.Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281-1288; С.С.Pinney, The illustrated veterenary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; D.J.Stein и N.H.Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275-285).

Дерматит, вызванный облизыванием конечностей, является состоянием, которое характеризуется неуемным облизыванием лап и царапанием у собак. Это приводит к характерному дерматиту; другие последствия включают острый и хронический остеомиелит. Дерматит, вызванный облизыванием конечностей, также известен как такой, который приводит к облизывательной гранулеме, создает очаги выпадения шерсти и приводит к возникновению повреждений, которые могут достигать в размерах от нескольких сантиметров до полной поверхности конечности, приводя в конечном счете к воспалениям и язвам, которые причиняют дискомфорт, боль, и в некоторых случаях вызывают тяжелую деформацию. Остеомиелит представляет собой гнойную инфекцию костных тканей с прогрессивным течением признаков деструкции кости и формированием атрофического локуса в кости; в некоторых случаях образуются поврежденные участки, подлежащие удалению. Это расстройство наблюдается у некоторых пород больших собак (особенно подверженными являются доберман пинчер, немецкая овчарка, датский дог, голден ретривер, лабрадор ретривер, ирландский сеттер и веймарская гончая (например, L.Veith, Canine Pract., 1986, 14: 15-22; J.J.Van Nes, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1986, 198: 157-160; S.D. White, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1990, 202: 1073-1076; B.A.Goldberger и J.L.Rapoport, J. Anim. Hosp. Assoc., 1990, 27: 179-182; U.A.Luescher и др., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401-413; К. Overall, J. Am. Vet. Assoc., 1994, 205: 1733-1741; U.A.Luescher, Vet. Intern., 1998, 10: 7-12).

Психогенная аллопеция наблюдается у котов, когда избыточная депиляция приводит к голым очагам (например, U.A.Luescher и др.. Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401-413; J.W.S. Bradshaw и др., J. Appl. An. Behav. Sci., 1997, 52: 373-379; J. Dehasse, Appl. An. Behav., 1997, 52: 365-371; L.S.Sawyer и др., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71-74). Поведение животных типично оценивается как связанное со стрессом. Все породы подвержены психогенной аллопеции.

Выпадение перьев у птиц наблюдается у широкого круга видов. Осложнения, ассоциированные с этим расстройством, включают тяжелую геморрагию, инфекцию и гипотермию. Также известно, что стресс и ограничение свободы играют роль в возникновении такого поведения. Очень подверженными этому являются африканские попугаи жако и тимнехские греи (Timneh greys), волнистые попугайчики, розеллы (rosellas), неофемасы (neophemas) и другие австралийские попугайчики, какаду, канарейки, электусные попугаи (electus parrots), небольшие попугаи породы лори, неразлучники, попугаи ара, например, R.R.Keiper, Anim. Behav., 1970,1 8: 353-357; D. Alderton, An essential reference for keeping more than 200 parrot family species, Salamander Books, 1992; G.A.Gallerstein, The complete bird owner's handbook, Macmiilan, 1994; С. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract, 1991, 21:1281-1288; F. Iglauer and R. Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564-566; P.S: Brodnick и др., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189-196; S. Blanchard, Pet Bird Report, 1995, 23; S.V. Juarbe-Diaz, J. Am. Vet. Med. Assoc., 2000, 1562-1564).

Поведение, направленное на самоувечье, у лошадей заключается в самокусании (боков, конечностей, латеральной грудной стенки, нагрудника, хвоста) и другом неконтролируемом горячем поведении, типично включающем быстрое круговое вращение, взбрыкивание, трение о перегородки, вскидывание задних ног время от времени, покусывание нагрудника, плеч или грудной клетки, ржание. В экстремальных случаях конь может резко вскидывать туловище или голову на стенку или другие твердые предметы. Один эпизод может длиться непрерывно до нескольких минут, эпизод может повторяться часами на протяжении дня. Кроме повреждений от укусов, наиболее часто встречаются повреждения конечностей и копыт от вращения и взбрыкивания. Самоувечья наиболее часто наблюдаются у арабских скакунов, рысаков (Quaterhorse) и американских стандартных племенных жеребцов (Standardbred stallitions), хотя это имеет место для обоих полов и у широкого разнообразия других пород (A.F.Frazer. The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992; L.C: Winskill и др., Appl. An Behav Sci, 1996, 48: 25-25).

Поведение в условиях неволи является хорошо известным устойчивым пороком. Кони кусают предметы, изгибают шеи, тянут назад своими зубами, заглатывают воздух, Кусание наносит вред не только окружению коня, но может угрожать их жизни, Кусание ведет к потере веса, плохому самочувствию, газовым коликам, избыточному изнашиванию зубов (например, N.H.Dodman и др., Am. J. Vet. Res., 1987, 48: 311-319; М, Minero et al., Proc. Measuring Behav, 1996).

Поведение, сопровождающееся покачиванием, представляет собой странное поведение, при котором конь переступает с передней ноги на переднюю ногу на протяжении длительного периода времени. Поведение, сопровождающееся покачиванием, часто возникает у лошадей, которых содержат в стойлах (A.F.Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992).

Лечение таких расстройств является чрезвычайно сложным и животные часто оказываются устойчивыми к лечению.

Гидрохлорид кломипрамина, трициклическое антидепрессантное лекарственное средство со свойствами ингибирования повторного потребления серотонина (5-НТ), используется для лечения самонаправленных травматических расстройств (например, М.Н.Grindlinger и Е. Ramay, Proc. Assoc. Avian Vet., 1992; P.A.Mertens и N.H.Dodman, Kleintierpraxis, 1996, 41: 313-392; R.A.Eckstein и B.L Hart, J. Am. An. Hosp. Assoc., 1996, 32: 225-230; R.A.Casey, Vet. Rec., 1998, 142: 587-588; К. Seksel и M.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317-321; A.L. Podberscek и др., Vet. Rec., 1999, 145: 365-369, LS: Saxyer и др., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71-74). Альтернативно, селективные ингибиторы повторного потребления серотонина (5-НТ) (SSR) такие, как флуоксетин, используются для определенных видов, включая коней (например, K.L.Overall, Can. Pract., 1996, 21: 20-24; P.A.Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, 3: N 4/5; H.G. Numberg и др., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226-229; D. Wynchank и М. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21-23; J. Romatowski, Feline Pract., 1998, 26: 14-15).

Подобно этому, допаминовые блокаторы такие, как галоперидол, были показаны как эффективные в отношении собак, котов, птиц, кроликов, коней, свиней и других видов, включая животных, которые содержаться в зоопарках, и животных, которые обитают в неволе (например, J.M.Hofmeyr, J.S.Afr. Vet. Assoc,, 1981, 52: 273-282; R.J.Danzer, Anim. Sci., 1986, 62: 1776-1786; D.Kennes и др., Eur. J. Pharmacol., 1988, 153: 19-24; G.C.Gandini и др., J.S. Afr. Vet Assoc., 1989, 60: 206-207; E, Von Borell и F.J.Smith, Life Sci., 1991, 49: 309-314; F. Iglauer и R.Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564-566; Т.Willemse, Eur. Neuropsychopharmacol., 1994, 4: 39-45; F. Iglauer и др., Lab. Anim., 1995, 29: 385-293; H.G.Nurnberg и др., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226-229; U.A.Luescher, в: N.H. Dodman и L. Shuster (изд.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Maiden, 1998, pp.203-221; Y. Uchida и др., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1998, 212: 354-355).

Несмотря на то, что агонисты серотонинового рецептора 5-HT _1A не являются признанными в качестве средств для фармакологического лечения животных, агонист рецептора 5-HT_1A, буспорин, был предложен, по крайней мере, для собак и котов (B.L.Hart и др., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1993, 203: 254-258; K.L Overall, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1994, 205: 694-696; W. Jochle, Tierarztl. Prax., 1998, 26: 410-421). Однако давно известно, что агонисты 5-HT_1A рецептора уменьшают стресс и ослабляют беспокойство у животных (например, J.E.Barrett, и К.Е.Vanover, Psychopharmacology, 1993, 112:1-12; G.Griebel, Pharmac. Ther, 1995, 65: 319-395; F.G.Graeff и др., Pharmacol. Biochem. Behav., 1996, 54: 129-141) и человека (например, J.P. Feighneretal., J. Clin. Psychiatr., 1982, 43: 103-108; A.F.Jacobson и др., Pharmacotherapy, 1985, 5: 290-296; J.J.Sramek и др., Depress. Anxiety, 1999, 9: 131-134). Кроме того, агонисты 5-HT_1A рецептора, как было показано, являются эффективными при их использовании порознь (J.P.Apter и L.A.Alien, J.Clin. Psychopharmacol., 1999, 19: 86-93) и для усиления воздействия SSR (P.J.Markovitz и др., Am. J. Psychiatr., 1990, 147: 798-800) при компульсивных расстройствах, сопровождающихся ожирением у человека, которые имеют сходство в различных аспектах (например, трихотилломания, онихофагия, избыточное мытье, контролирование ожирения), самонаправленных травматических расстройствах и компульсивных расстройствах у животных (например, Е.Yadin и др., Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 311-315; J.L Rapoport и др., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517-521; P.S.Bordnick и др., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189-196; D.J. Stein и N.H. Dodman, Comp. Psychiatr, 1994, 35: 275-285; H.G.Nurnberg и др., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226-229; H.Szechtman и др., Behav. NeuroscL, 1998, 112: 1475-1485, Pol. J.Pharmacol., 1999, 51: 55-61).

Таким образом, комбинация допаминового D2 блокатора и агониста 5-HT_1A рецептора, чего достигают при использовании (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемых солей, предоставляет преимущество по сравнению с раздельным применением D2 блокатора, особенно по причине дополнительных свойств уменьшения беспокойства/стресса в отношении 5-HT_1A агонистической активности.

В соответствии с этим данное изобретение относится к применению соединений, сочетающих свойства селективных антагонистов допаминового рецептора D2 и агонистов рецептора 5-HT_1A, в частности (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли, или N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амина или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для использования в ветеринарной медицине при лечении самонаправленных травматических расстройств, включая дерматит, вызванный облизыванием конечностей, психогенную аллопецию у котов и выпадение перьев у птиц, и/или компульсивные расстройства и/или расстройства, связанные с беспокойством, которые ассоциируются с поведенческими стресс-факторами.

В соответствии с этим данное изобретение, в частности, относится к предпочтительному применению (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли для производства лекарственного средства для использования в ветеринарной медицине при лечении расстройств, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами.

Данное изобретение относится также к применению N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амина или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для использования в ветеринарной медицине при лечении расстройств, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами.

Предпочтительная соль (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Таким образом, изобретение относится к применению для производства лекарственного средства для использования в ветеринарной медицине при лечении расстройств, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами, в котором фармакологически премлемой солью является гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Предпочтительная соль N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амина представляет собой малеат N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-'N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амина.

Таким образом, изобретение относится к применению для производства лекарственного средства для использования в ветеринарной медицине при лечении расстройств, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами, в котором фармакологически приемлемой солью N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амина является малеат N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амина.

Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции для использования в ветеринарной медицине при лечении расстройств, ассоциированнных с поведенческими стресс-факторами, которые содержат, по крайней мере, одно соединение, являющееся комбинированным селективным антагонистом допаминового рецептора D2 и агонистом рецептора 5-HT_1A, в частности (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его физиологически приемлемых солей, или N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амин или его физиологически приемлемую соль, вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким наполнителем или адъювантом для лечения расстройств, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами.

Таким образом, изобретение обеспечивает фармацевтический препарат для использования в ветеринарной медицине при лечении расстройств, ассоциированных с поведенческими стресс-факторами, и характеризуется тем, что содержит, по крайней мере, гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемые соли и, по крайней мере, одно вспомогательное вещество.

Приемлемые наполнители представляют собой органические или неорганические вещества, которые являются приемлемыми для энтерального (например, орального), парэнтерального или местного введения, и которые не вступают в реакцию с активным соединением, например, воду, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицериновые триацетаты, желатин, углеводы, такие, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Формы, которые используются для перорального введения, представляют собой, в частности, таблетки, пилюли, таблетки, покрытые сахаром, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, микстуры или капли, формами для ректального введения, в частности, являются суппозитории, формами для парентерального введения, в частности, являются растворители, предпочтительно, масляные или водные растворы, кроме того, суспензии, эмульсии или имплантаты, формами для местного применения являются трансдермальные пластыри, мази, кремы или порошки. Активное соединение может также быть лиофилизированным, и полученные лиофилизаты используют, например, для приготовления продуктов для впрыскивания. Упомянутые выше препараты могут быть в стерильной форме и/или включать вспомогательные средства, такие, как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красящие вещества, вкусовые вещества и/или другие активные ингредиенты, например, один или более витаминов.

Соединение (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман и его фармацевтически приемлемые соли или N-(4'-фтор-3-бифенилметил)-N-2-(3-цианофеноксиэтил)-амин и его фармацевтически приемлемые соли в соответствии с изобретением, преимущественно, вводят аналогично известным коммерчески доступным препаратам для лечения расстройств, ассоциированных с поведенческими нарушениями, в ветеринарной медицине. Разовая доза будет обычно содержать от 0,1 до 300 мг, преимущественно 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 30, 50, 100, 200 и 300 мг. Композицию можно вводить один или более количество раз в день, например, 2, 3 или 4 раза в день. Дневная доза преимущественно находится между приблизительно 1 и 20 мг/кг веса тела. Однако специфическая доза для каждого реципиентного животного зависит не только от вида, но и от всех других факторов, например, от активности специфического соединения, которое используется, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, корма, от времени и способа введения, от скорости выделения, фармацевтической комбинации веществ и тяжести каждого частного заболевания, на которое направлена терапия. Желательным является пероральное введение; приемлемая доза может типично перемешиваться с пищей без особых трудностей, но также может использоваться пероральный способ введения (например, внутримышечный или трансдермальный).

Для доказательства эффективности соединений в соответствии с изобретением описывается следующие клинические опыты.

Пример 1

Целью изучения было оценить эффективность лечения дерматита, вызванного облизыванием конечностей (ALD), у собак в многократном, плацебо-контролируемом исследовании, с привлечением практикующих ветеринаров (заимствовано у J.L.Rapoport и др., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517-521; D.Wynchank, M.Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21-23; A.L. Podberschek и др., Vet. Rec., 1999, 145: 365-369).

Сорок собак с ALD обрабатывали соединением в дозе 10 мг/кг или плацебо один раз в день, на протяжении 8 недель. В случае необходимости дозы регулировали в зависимости от клинического ответа. Владельцы оценивали как возникновение повреждений, так и лизание, еженедельно, ветеринары оценивали поражения до и после лечения.

Пример 2

Целью изучения было оценить эффективность лечения соединением психогенной аллопеции у котов в многократном, плацебо-контролируемом исследовании, с привлечением практикующих ветеринаров (в соответствии с K.Seksel, M.J.Lindeman, Aust. Vet, J., 1998, 76: 317-321).

Двадцать восемь котов с психогенной аллопецией обрабатывали соединением со стартовой дозой 20 мг/кг или плацебо один раз в день, на протяжении 8 недель. В случае необходимости дозы регулировали в зависимости от клинического ответа.

Владельцы оценивали как возникновение, так и размер повреждений, еженедельно, ветеринары оценивали поражения до и после лечения.

Пример 3.

Целью исследования было оценить эффективность лечения соединением выпадения перьев у птиц в многократном, плацебо-контролируемом исследовании, с привлечением практикующих ветеринаров (в соответствии с P.A.Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, N 4/5).

Двадцать четыре птицы с выпадением перьев обрабатывали соединением в дозе 5 мг/кг или плацебо дважды в день, минимум в течение от 4 недель до 8 недель. В случае необходимости дозы регулировали в зависимости от клинического ответа. Владельцы оценивали как возникновение, так и размер очагов поражения без перьев, ветеринары оценивали поражения до и после лечения (4 недели и 8 недель в каждом случае).