Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

кумариновые производные с подавляющей комт активностью

Классы МПК:C07D311/42 с атомами кислорода или серы в положениях 2 и 4
C07D405/04 связанные непосредственно
C07D215/20 атомы кислорода
A61K31/352  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин
A61P25/06 средства против мигрени
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):ОРИОН КОРПОРЕЙШН (FI)
Приоритеты:
подача заявки:
2001-06-28
публикация патента:

Изобретение относится к новым кумариновым производным общей формулы 1:

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где два ОН-заместителя в фенильной части находится в положении орто по отношению одного к другому, a R1 - в положении орто по отношению к одной из гидроксильных групп; Х=O; R1 представляет NO2; R2 представляет водород или (C16) алкил; R3=-(Y)n-(B)m-COOH или -(Y) n-(B)m-R8; где m=0 или 1, n=0; Y представляет -СО-; В представляет (C16 )алкилен; R8 представляет фенил или 5- или 6-членный гетероцикл с одним-четырьмя гетероатомами, выбранными из N, где указанный фенил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из галогена, NO2 или (C1 6) алкила; или R2 и R3 вместе образуют -(СН2)r-, где r равно 3, 4 или 5; R 4 и R5 вместе образуют =O; и R6=Н, или их фармацевтически приемлемым солям или фармацевтически приемлемым эфирам, которые являются ингибиторами фермента - катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ). Технический результат - получение новых кумариновых производных, обладающих ценным биологически активным действием. 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к кумариновым производным и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. Данное изобретение, кроме того, относится к содержащим их фармацевтическим композициям и их использованию в качестве ингибиторов фермента - катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Соединения с подавляющей КОМТ активностью уже известны. Например, производные катехолов и изофлавонов в качестве ингибиторов КОМТ были описаны, например, в US-А-5446194, US-А-5389653 и, соответственно, в US-А-3973608. Ингибиторы КОМТ используются, в числе прочего, при лечении болезни Паркинсона. Ингибиторы КОМТ, как было показано, пригодны также для лечения, например, гипертензии, сердечной недостаточности и депрессии (сравните, например, US-А-446194, выше), а также в качестве ингибиторов для предотвращения диабетических сосудистых дисфункций (ср. WO-А-9827973).

Что касается известных производных кумарина, в WO-А-9316064 раскрыты кумарины с подавляющей фермент тирозинкиназу активностью для использования в качестве противоопухолевых средств. Кроме того, J.Mazur and T.Zawadowski (Acta Pol. Pharm., vol.54 (5), 1997, p.371-374, см. также Pol. J. Chem., vol.55 (5), 1981, p.1151-5), D.Desai and R.H.Mehta (Indian J.Heterocycl. Chem., vol.6(3), 1997, p.241-244) и A.C.Jain et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn, vol. 52(4), 1979, p.1203-4) описывают разные кумариновые производные, имеющие, среди прочего, антибактериальную, гипотензивную, спазмолитическую и/или антилейкемическую активность.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель настоящего изобретения состоит в получении дополнительных соединений с подавляющей фермент катехол-О-метилтрансферазу активностью.

Данное изобретение предлагает также соединения для лечения заболеваний или патологических состояний, при которых подавление КОМТ, как показано, является полезным, а также их использование для производства лекарственного препарата, который может использоваться в качестве подавляющего КОМТ средства. Кроме того, предлагаются фармацевтические композиции, содержащие данные соединения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение, таким образом, представляет соединения общей формулы I':

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где два ОН-заместителя в фенильной группе находятся в положении орто по отношению одного к другому и R1 - в положении орто по отношению к одной из гидроксигрупп;

Х представляет О или NR7, где R7 представляет Н, (С16)алкил или -(С1 6)алкил-СООН;

R1 представляет NO2 , CN, СНО, CF3 или (С16)алкил-СО-;

R2 и R3, каждый независимо, выбираются из Н, ОН, галогена, NO2, SH, NH2, (С 16)алкила, (С26)алкенила, (С16)алкокси, ОН-(С1 6)алкила, галоген-(С16)алкила, моно- или ди(С16)алкиламино, SO2 R10, -СО-(С19)алкила, -(Y) n-(В)m-СООН и -(Y)n-(В)m -R8, где

m равно 0 или 1;

n равно 0 или 1;

Y представляет -СО- или -СНОН-;

В представляет (С16)алкилен или (С2 6)алкенилен;

R8 представляет фенил, нафтил, (С37)циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил с одним-четырьмя гетероатомами, причем каждый независимо выбран из N, О и S, где указанный фенил, нафтил, (С37)циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил являются необязательно замещенными одним-пятью заместителями R9 , каждый из которых независимо выбран из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NO2, SH, NH2, CN, СНО, =О, (С16)алкила, (С16 )алкокси, галоген-(С16)алкила, моно- или ди(С16)алкиламино, СО-(С16)алкила, СО-NH2, моно- или ди(С 16)алкиламино-СО-, NHOH, CONHOH и SO2 R10;

или R8 представляет

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

или R2 и R3 вместе образуют -(СН2)r-, где r равно 3, 4 или 5;

R4 и R5, независимо, представляют Н или (С16)алкил; или R4 и R 5 вместе образуют =О, =S или =NR11, где R 11 представляет Н или (С16)алкил;

R6 представляет Н, NO2, CN, СНО, галоген, CF3 или (С16)алкил; и

R10 представляет (С16)алкил, NH2, ОН или моно- или ди(С16 )алкиламино;

или его фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

В качестве подгруппы соединений I' данное изобретение предлагает новые соединения формулы I

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где Х, R1-R6 определены, как указано выше для соединений формулы I', при условиях, что (а) когда Х представляет О, R2 является метилом, R3 является Н, R4 и R5 вместе образуют =О, R6 является Н, и два гидроксильных заместителя находятся в 7- и 8-м положениях, тогда R1 не является СНО, (b) когда Х представляет О, R2 является Н или метилом, R3 является Н, R4 и R5 вместе образуют =О, R6 является Н, и два гидроксильных заместителя находятся в 6- и 7-м положениях, тогда R1 не является 8-СО-СН3, (с) когда Х представляет О, R2 и R3 являются Н, R4 и R 5 оба являются метилом, R6 является Н, и два гидроксильных заместителя находятся в 7- и 8-м положениях, тогда R1 не является -СО-СН3,

или их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Соединения формулы I' и I проявляют подавляющую КОМТ активность и, таким образом, могут использоваться в качестве медикаментов для лечения заболеваний или патологических состояний, при которых, как показано, могут быть полезны ингибиторы КОМТ, например, для лечения болезни Паркинсона.

Следующие подгруппы с (1) по (15) соединений формулы I' или I, взятые по отдельности или в любой комбинации с каждой другой, являются предпочтительными:

(1) R1 представляет NO2, CN или CF 3, например, NO2 или CN, как например, NO 2;

(2) Х является О;

(3) Х представляет NR 7; R7 является Н или (С16 )алкилом, например, Н;

(4) R2 и R3 , каждый независимо, выбираются из Н, ОН, галогена, NO2 , NH2, (С16)алкила, (С 26)алкенила, (С16)алкокси, ОН-(С16)алкила, галоген-(С16)алкила, моно- или ди(С16 )алкиламино,-СО-(С19)алкила, например, -СО-(С16)алкила, -(Y)n-(В) m-СООН, например, -(В)m-СООН и -Y-В-СООН, и -(Y)n-(В)m-R8, где n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; Y представляет -СО- или -СНОН-, например, -СО-; В представляет (С16)алкилен или (С26)алкенилен, например, (С16)алкилен; R8 представляет фенил, нафтил, (С37)циклоалкил или 5- или 6-членный гетероцикл с одним-четырьмя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, например, фенил, (С37)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из N, О и S (например, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетразолил, тиенил, фурил или пиридил, например, тетразолил или пиридил), каждое из которых является необязательно замещенным одним-пятью заместителями, например, одним-тремя, например, одним или двумя, например, одним заместителем(ями), R9, каждый из которых независимо выбирается из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NO2, SH, NH2, CN, СНО, =О, (С16)алкила, (С16 )алкокси, галоген-(С16)алкила, моно- или ди(С16)алкиламино, -СО-(С16)алкила, -СО-NH2, моно- или ди(С 16)алкиламино-СО-, -NHOH, -CONHOH и SO 2R10, где R10 определен, как указано выше (например, (С16)алкил, NH2 или ОН), например, из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NO 2, NH2, CN, СНО, (С16 )алкила, (С16)алкокси, галоген-(С 16)алкила, моно- или ди(С1 6)алкиламино, -СО-(С16)алкила, -СО-NH2, моно- или ди(С16)алкиламино-СО-, -NHOH и -CONHOH; например, из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NO2, (С16)алкила, (С16)алкокси и галоген-(С16 )алкила; например, из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NO 2 и (С16)алкила;

(5) R 2 и R3, каждый независимо, выбираются из Н, -СО-(С19)алкила, -(Y)n-(В) m-СООН, например, -(В)m-СООН и -Y-В-СООН и -(Y) n-(В)m-R8; где n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; Y представляет -СО- или -СНОН-, например, -СО-; В представляет (С16)алкилен или (С 26)алкенилен, например, (С1 6)алкилен; R8 представляет фенил, нафтил, (С 37)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый из которых независимо выбирается из N, О и S, например, фенил, (С3 7)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый их которых независимо выбирается из N, О и S (например, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетразолил, тиенил, фурил или пиридил, например, тетразолил или пиридил), каждое из которых является незамещенным или замещенным одним-пятью, например, одним-тремя, например, одним или двумя, например, одним, заместителем(ями) R9, каждый из которых независимо выбирается из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NHOH, CONHOH, NO2, SH, NH2, CN, СНО, =О, (С 16)алкила, (С16)алкокси и галоген-(С16)алкила, например, CF 3, или R8 представляет

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

(6) один из R2 и R3 выбирается из -СО-(С19)алкила, -(Y)n-(В) m-СООН, например, -(В)m-СООН и -Y-В-СООН и -(Y) n-(В)m-R8; где n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; Y представляет -СО- или -СНОН-, например, -СО-; В представляет (С16)алкилен или (С 26)алкенилен, например, (С1 6)алкилен; R8 представляет фенил, нафтил, (С 37)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый из которых независимо выбирается из N, О и S, например, фенил, (С3 7)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый их которых независимо выбирается из N, О и S (например, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетразолил, тиенил, фурил или пиридил, например, 5-тетразолил или пиридил), каждое из которых является незамещенным или замещенным одним-пятью, например, одним-тремя, например, одним или двумя, например, одним, заместителем(ями) R9, каждый из которых независимо выбирается из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NHOH, CONHOH, NO2, SH, NH2, CN, СНО, =О, (С 16)алкила, (С16)алкокси и галоген-(С16)алкила (например, CF 3), например, из СООН и 5-тетразолила; или R8 представляет

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

(7) один из R2 и R3 выбирается из Н, ОН, галогена, NO2, NH2, (С16)алкила, (С26)алкенила, (С16)алкокси, ОН-(С1 6)алкила, галоген-(С16)алкила, моно- или ди(С16)алкиламино, -СО-(С 19)алкила и -(Y)n-(В)m -R8; например, один из R2 и R3 является -(Y)n-(В)m-R8, где n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; Y представляет -СО- или -СНОН-, например, -СО-; В представляет (С16)алкилен или (С26)алкенилен, например, (С 16)алкилен; R8 представляет фенил, нафтил, (С37)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, например, фенил, (С 37)циклоалкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним-четырьмя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из N, О и S (например, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетразолил, тиенил, фурил или пиридил, более подходят 5-тетразолил или пиридил), каждое из которых является незамещенным или замещенным одним-пятью заместителями, например, одним-тремя, например, одним или двумя, например, одним заместителем(ями) R9, каждый из которых независимо выбирается из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NO2, SH, NH2, CN, СНО, =О, (С16)алкила, (С16)алкокси и галоген-(С16)алкила (например, CF 3); например, из ОН, галогена, NO2, CN, СНО, (С16)алкила, (С16 )алкокси и галоген-(С16)алкила (например, CF3); например, из галогена, NO2, (С 16)алкила, (С16)алкокси;

(8) R2 выбирается из (7), выше;

(9) один из R2 и R3, например, R3, представляет -СО-(С19)алкил, -(Y)n-(В) m-СООН, например, -(В)m-СООН и -Y-В-СООН или -(Y)n-(В)m-R8, например, -(В) m-СООН, Y-В-СООН или -(Y)n-(В)m-R 8, где n равно 0 или 1; Y представляет -СО-, m равно 0 или 1; В представляет (С16)алкилен, например, -СН2-; и R8 является фенилом, незамещенным или замещенным СООН, или тетразолом; или R8 является тетразолом, например, 5-тетразолом, или пиридилом;

(10) Y является СО;

(11) В представляет (С1 6)алкилен;

(12) один из R2 и R3 определен, как указано в любом из пунктов с (4) по (7) и/или (9) выше, а другой из R2 и R3 независимо выбирается из Н, ОН, галогена, NO2, NH2 , (С16)алкила, (С26 )алкенила, (С16)алкокси, ОН-(С16)алкила, галоген-(С16)алкила, и моно- или ди(С16)алкиламино, например, Н, ОН, (С16)алкила и (С1 6)алкокси; например, Н, ОН и (С16 )алкила;

(13) R2 и R3 вместе образуют -(СН2)r-, r равно 3, 4 или 5, например, 3 или 4;

(14) R6 представляет Н, NO2 , СНО, галоген, CF3 или (С16 )алкил (например, метил); например, Н, NO2, СНО или (С16)алкил (например, метил); например, Н; и/или

(15) R4 и R5 независимо представляют собой Н или (С16)алкил; например, R4 и R5 оба представляют метил; или R4 и R5 вместе образуют =О, =S или =NH; например, =О или =NH; например, =О.

Подгруппа соединений формулы I' или I представляет соединения формулы Ia

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где Х, с R1 по R5 имеют значения, указанные выше.

Дополнительной подгруппой соединений формулы I' или I являются соединения формулы Ib

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где Х, с R1 по R5 имеют значения, указанные выше.

В следующей подгруппе соединений формул I', I, Ia или Ib R1 представляет NO 2 или CN, например, NO2, а один из R2 и R3, например R3, представляет -(Y) n-(В)m-СООН, например, -(В)m-СООН, -Y-В-СООН, или -(Y)n-(В)m-R8 . В другой подгруппе соединений I', I, Ia или Ib один из R2 и R3, например R3, представляет -(В)m-СООН, -Y-В-СООН, или -(Y)n-(В) m-R8, n равно 0 или 1, Y представляет СО; m равно 0 или 1; В представляет (С16)алкилен; R8 представляет 5-тетразолил, или R8 представляет фенил или пиридил, незамещенный или замещенный одним или двумя, например, одним заместителем(ями), выбранными независимо из ОН, галогена, NO2, (С16)алкила, (С16)алкокси, СООН и 5-тетразолила. В другой подгруппе I', I, Ia или Ib один из R2 и R3, например R3, представляет -СО-(С 19)алкил, -(Y)n-(В)m -СООН, например, -(В)m-СООН или -Y-В-СООН, или -(Y) n-(В)m-R8.

В другой подгруппе I', I, Ia или Ib один из R2 и R3 представляет Н, (С16)алкил, (С26 )алкенил, (С16)алкокси, -СО-(С19)алкил или -(Y)n-(В)m-R 8, где n, m, Y и R8 имеют значения, указанные выше; а другой из R2 и R3 представляет -СО-(С19)алкил, -(Y)n-(В) m-СООН, например, -(В)m-СООН или -Y-В-СООН или -(Y)n-(В)m-R8, которым дано определение выше. Например, один из R2 и R3 , например R2, представляет Н или (С1 6)алкил; а другой из R2 и R3, например R3, представляет -(В)m-СООН или -Y-В-СООН или -(Y)n-(В)m-R8, которым дано определение выше, например, -(В)m-СООН или -(Y) n-(В)m-R8, например, (С16)алкилен-СООН или -(Y)n-R8 , Y представляет СО, R8 представляет фенил или пиридил, незамещенный или замещенный одним или двумя, например, одним заместителем(ями), выбранными независимо из ОН, галогена, NO2, (С16)алкила, (С16)алкокси, СООН и 5-тетразолила, например, из ОН, галогена, NO2, (С16)алкила, (С16)алкокси; или R8 представляет тетразолил, например, 5-тетразолил.

В дополнительной подгруппе соединений I', I, Ia или Ib R2 и R3 вместе образуют -(СН2)r-, r равно 3 или 4, например, 4. Кроме того, предпочтительно, когда в соединениях формул I', I, Ia или Ib R4 и R5 вместе образуют =О или =NH, например, =О, или R4 и R 5 оба представляют (С16)алкил, например, метил.

В предпочтительной подгруппе соединений формул I' или I два гидроксильных заместителя в фенильном кольце находятся в 6 и 7 положениях. Предпочтительно, один из R2 и R3 не является Н.

Соединения формулы I' и подгрупп I, Ia и Ib, а также их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сложные эфиры называются ниже соединениями данного изобретения, если не указано иначе.

Соединения данного изобретения могут иметь хиральные атомы углерода в своей структуре. Данное изобретение включает в свой объем все возможные стереоизомеры соединений I, включая геометрические изомеры, например, Z- и Е-изомеры (цис- и транс-изомеры) и оптические изомеры, например, диастереомеры и энантиомеры. Кроме того, данное изобретение включает в свой объем как отдельные изомеры, так и любые их смеси, например, рацемические смеси. Отдельные изомеры могут быть получены с использованием соответствующих изомерных форм исходного материала, или они могут быть выделены после получения конечного соединения соответствующими общепринятыми методами разделения. Для выделения, среди прочего, оптических изомеров, например, энантиомеров, из их смеси можно использовать обычные методы разделения, например, фракционную кристаллизацию.

Физиологически приемлемые соли могут быть получены известными методами. Фармацевтически приемлемые соли являются обычными известными специалистам органическими и неорганическими солями. Кроме того, СООН-, ОН и/или амино-функциональные группы, например СООН- и/или ОН-функциональные группы, например СООН-функциональная группа, когда они присутствуют в соединениях данного изобретения, могут быть превращены в фармацевтически приемлемый сложный эфир или, соответственно, в фармацевтически приемлемый амид способом, известным специалистам, с использованием фармацевтически приемлемой кислоты или, соответственно, фармацевтически приемлемого спирта, известных из литературы. Примерами таких фармацевтически приемлемых кислот и спиртов являются, например, алифатические (например, С 19, такие как С16) кислоты и спирты, или ароматические кислоты и спирты, которые являются общепринятыми в области фармацевтических препаратов, и которые сохраняют фармакологические свойства свободной формы.

Термины, использованные здесь, имеют следующие значения: «галоген» или «галогено-» относится к фтору, хлору, брому или йоду. Термин «(С16)алкил», как он использован здесь, сам по себе или как часть другой группы, включает как радикалы с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащие до 6 атомов углерода, предпочтительно, из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода. В СО-(С19)алкиле алкильная часть включает как радикалы с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащие до 9 атомов углерода, предпочтительно, содержащие до 6 атомов углерода, например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Термин «(С 16)алкокси», сам по себе или как часть другой группы, относится к -О-(С16)алкилу, где (С16)алкил имеет те же значения, что и выше. Термин «(С26)алкенил» включает как радикалы с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащие до 6 атомов углерода, предпочтительно, из 2, 3 или 4 атомов углерода, содержащие двойные связь(зи), например, одну двойную связь. Термин «галоген-(С16)алкил» относится к (С 16)алкильному радикалу, как он определен выше, который является замещенным одним или несколькими из галогеновых радикалов, как они определены выше, например, трифторметил, дифторметил и т.д. Термин «(С16)алкилен» относится к двухвалентному радикалу с прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен и т.п. Термин «(С26)алкенилен» относится к двухвалентному радикалу с прямой или разветвленной ненасыщенной углеводородной цепью, причем ненасыщенность присутствует в виде одной или нескольких двойных связей, например, в виде одной двойной связи, например, винилен, пропенилен, бутенилен и т.д. Термин «(С37)циклоалкил» относится к моноциклическому 3-7-членному насыщенному карбоциклическому кольцу, т.е. циклопропильному, циклобутильному, циклопентильному, циклогексильному или циклогептильному кольцу. 5- или 6-членный гетероциклил с одним-четырьмя гетероатомами, выбранными независимо из N, О и S, означает моноциклическую, частично или полностью насыщенную или ароматическую систему из гетероколец. Примеры таких гетероциклилов включают пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, тетрагидропиридил, дигидропиридил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил и т.д., например, тетразолил, например, 5-тетразолил, тиенил или пиридил.

В случае ди(С16)алкиламино (С16)алкильные цепи могут быть идентичными или разными.

Для опытного специалиста очевидно, что в соединениях I', I, Ia или Ib природа необязательных заместителей R9 и их максимально возможное число в кольце R8 зависит от природы кольца R8. Например, выбор =О в качестве R9 возможен только для (С37 )циклоалкила или насыщенных либо частично насыщенных гетероциклических колец в качестве R8, где двойная связь может быть образована между атомом кольца R8 и указанным атомом кислорода.

Соединения данного изобретения могут быть получены с помощью ряда путей синтеза аналогично или соответственно методам, известным по литературе с использованием подходящих исходных материалов.

В основном соединения формул I', I, Ia или Ib, где R4 и R5 вместе образуют =О (соединение Ic), можно получить, например, аналогично или соответственно схеме 1:

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где Х, с R1 по R3 и R 6 имеют значения, указанные выше, каждый R' независимо представляет Н или обычную защищающую группу для гидроксила, например, (С16)алкил, а R представляет (С16)алкил, например, метил или этил.

Соответственно, реакция по схеме 1 соответствует известной реакции Пехмана (von Pechman). Соединение II приводят во взаимодействие с соединением III в кислых условиях реакции, например, в HCl/спирте или 75% Н2SO4, при температуре между 0°С и комнатной температурой с получением соединения Ic', у которого затем удаляют защиту, и вводят заместитель R1, например NO2, обычным образом с получением соединения Ic.

Соединения I', I, Ia или Ib, где R4 и R 5 вместе образуют =О (соединение Ic), кроме того, могут быть получены, например, аналогично или соответственно схеме 2:

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где Х, с R1 по R3 и R 6 имеют значения, указанные выше, каждый R', независимо, представляет Н или общепринятую защищающую группу для гидроксила, например, (С16)алкил, и L является общепринятой удаляемой группой, например, ОН, О-(С16 )алкил или галоген.

Реакция по схеме 2 является аналогичной известной конденсации Кнëвенагеля (Knövenagel). Обычно соединение IV конденсируют в подходящем растворителе, например, в спирте, ДМФА, в спиртовом растворе ДМФА или ТГФ, с соединением V в присутствии основания, например, неорганического фтористого соединения или органического амина, такого как пиперидин, при повышенной температуре с получением соединения Ic', у которого удаляют защиту до соединения Ic, как указано выше.

Более конкретно, например, соединения I', I, Ia или Ib, где R 4 и R5 вместе образуют =О, R2 представляет Н и R3 представляет -(В)m-СООН (соединение Id), могут быть также получены, например, аналогично или соответственно схеме 3:

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где Х и R1 и R6 имеют определения, указанные выше, каждый R', независимо, представляет Н или общепринятую защищающую группу для гидроксила, например, (С16)алкил, и R представляет (С16)алкил, например, метил или этил.

Реакция по схеме 3 является аналогичной конденсации Штоббе (Stobbe). Соответственно, соединение VI приводят во взаимодействие с соединением VII в подходящем растворителе, например в спирте, в присутствии сильного основания, такого как (С16)алкил-ОМе, где Ме является ионом металла, например, ионом щелочного металла, такого как Na, при повышенной температуре с получением соединения VIII. Соединение VIII циклизируют и деметилируют способом, известным специалистам, с использованием известного реагента для деметилирования, например трибромида бора, при пониженной температуре, например (-20°С), и затем в полученное соединение Id' обычным образом вводят R1, например нитрогруппу, с получением соединения Id, как указано выше.

Дополнительный способ получения соединения I, где R4 и R5 вместе образуют =О, R1 представляет NO2 и Х представляет NR7, где R7 имеет значение, указанное выше, (соединение Ie) иллюстрируется на схеме 4:

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где R2, R3 и R6 имеют значения, указанные выше, R' является общепринятой защищающей группой для гидроксила, например, (С1 6)алкил, и R представляет (С16)алкил.

Соответственно, соединение IX приводят во взаимодействие с соединением III в присутствии или в отсутствие подходящего растворителя при повышенной температуре, например при примерно 160°С, на некоторый период времени. Затем предпочтительно без выделения продукта реакции к реакционной смеси добавляют кислоту при температуре 50-100°С для получения соединения Х, которое необязательно алкилируют на следующей стадии с помощью Hal-R7, где Hal является галогеном, а R7 представляет (С16)алкил. У соединения Х, или необязательно XI, удаляют защиту, например деметилируют, и затем нитруют общепринятым образом с получением конечного соединения Ie, которому дано определение выше.

Соединения I, у которых R4 и R5 оба представляют (С16)алкил, например метил, а Х является О (соединение If), могут быть получены, например, аналогично или соответственно методу, описанному Cook et al. in J. Org. Chem., vol.30, 1965, p.4114, проиллюстрированному на схеме 5:

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где с R1 по R3 и R 6 имеют значения, указанные выше, и R' является общепринятой защитной группой для гидроксила, например, Ме3Si.

Так, соединение XIII приводят во взаимодействие с MeMgCl в подходящем растворителе, например ТГФ, и затем у него удаляют защиту с помощью кислоты с получением конечного соединения If, которому дано определение выше.

Исходные вещества II, III, IV, V, VI, VII, IX и XIII имеются в продаже или могут быть получены с помощью ряда известных путей синтеза, известных по литературе или описанных выше.

Для специалиста очевидно, что при вышеуказанных реакциях любое исходное вещество или промежуточное соединение может быть защищено, если необходимо, способом, хорошо известным в области химии. У любой защищенной функциональной группы затем удаляют защиту обычным способом.

Кроме того, в указанных выше схемах реакций заместители с R1 по R6 и/или R7 в промежуточных соединениях и/или конечных соединениях данного изобретения могут быть дополнительно превращены в другую функциональную группу по данному изобретению, если это желательно, способом, известным специалистам.

Нужно отметить, что описанные выше пути синтеза предназначены для иллюстрации получения соединений данного изобретения, и получение никоим образом не ограничивается ими, т.е. возможны также другие способы синтеза, которые входят в общие познания специалиста.

Соединения данного изобретения могут быть превращены, если это желательно, в форму их фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира известными специалистам методами.

Как уже упоминалось ранее, соединения данного изобретения проявляют интересные фармакологические свойства, а именно, они проявляют подавляющее фермент катехол-О-метилтрансферазу (КОМТ) действие. Указанная активность соединений данного изобретения демонстрируется фармакологическими испытаниями, представленными ниже.

ЭКСПЕРИМЕНТ 1: Определение активности КОМТ (IC 50)

Определение IC50 выполняли путем количественной оценки активности КОМТ в испытуемом образце, который содержит фермент S-КОМТ (примерно 30 нМ), 3 мМ допамина (как субстрата КОМТ), 5 мМ хлорида магния, 0,05 мМ S-аденозил-L-метионина (AdoMet) и испытуемое соединение данного изобретения в разных концентрациях в 0,1 М фосфатном буфере, рН 7,4, при 37°С.

Реакцию в испытуемом образце инициировали добавлением допаминового субстрата к образцу смеси и, после инкубации в течение 15 минут при 37°С, реакцию останавливали 4 М перхлорной кислотой и стабилизировали в течение еще 10 минут на ледяной бане. Затем осажденные белки удаляли цетрифугированием (4000 × G в течение 10 минут). Активность фермента КОМТ количественно оценивали путем определения концентрации продуктов реакции - 3-метилдопамина и 4-метилдопамина с помощью ВЭЖХ. Результаты калибровали с помощью 3-метилдопаминовых стандартов. Смотрите также T. Lotta et al., Biochemistry, vol.34(13), 1995, p.4204. Значение IC50 представляет концентрацию испытуемого соединения, которая вызывает 50% снижение активности КОМТ. Результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1
Соединение из примера №IC 50 (нМ)
Пример 6(b) 30
Пример 7 30
Пример 8 50
Пример 9(с) 20
Пример 10(d) 35
Пример 11(с) 10
Пример 12(b) 10
Пример 13(с) 60

В частности, соединения данного изобретения обладают предпочтительными свойствами как терапевтические средства. Они могут использоваться для лечения заболеваний или патологических состояний, при которых, как показано, полезны ингибиторы КОМТ, т.е. при лечении болезни Паркинсона для потенцирования леводопа (+ДДК)терапии.

Соединения данного изобретения могут вводиться энтерально, местно или парентерально.

Соединения данного изобретения сами по себе или вместе с одним или более из активных агентов и/или с фармацевтически приемлемым наполнителем могут быть приготовлены в виде разных фармацевтических комплектных дозированных форм, например, таблеток, капсул, растворов, эмульсий и порошков и т.д., в зависимости от пути введения с применением общепринятых методов. Фармацевтически приемлемый наполнитель может быть выбран из обычно используемых в области изготовления фармацевтических препаратов, с учетом выбранного пути введения.

Количество активного ингредиента меняется от 0,01 до 100 весовых% в зависимости от, среди прочего, типа лекарственной формы.

Конкретный уровень дозы соединений данного изобретения зависит, конечно, от нескольких факторов, таких как соединение, которое должно применяться, вид, возраст и пол субъекта, которого нужно лечить, патологическое состояние, которое нужно лечить, и путь и способ введения. Например, соединения данного изобретения можно вводить в дозе от 0,5 мкг/кг до 100 мг/кг в сутки взрослому субъекту мужского пола.

Данное изобретение также представляет соединение данного изобретения или его сложный эфир или соль для использования при способе лечения людей и животных.

Данное изобретение, кроме того, представляет соединение данного изобретения или его сложный эфир или его соль, а также содержащую их фармацевтическую композицию для использования в качестве ингибитора КОМТ, среди прочего, для лечения заболеваний и патологических состояний, при которых полезно подавление фермента КОМТ, например, для лечения болезни Паркинсона. Также представлено использование соединений данного изобретения для производства лекарственного средства, которое должно использоваться по вышеуказанным показаниям. Данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения вышеуказанных патологических состояний или заболеваний путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или его соли.

Данное изобретение будет более подробно объяснено с помощью последующих примеров. Данные примеры предназначены только для целей иллюстрации и не ограничивают объем изобретения, который определяется формулой изобретения.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1

(1А) 2-Гидрокси-3,4-диметокси-5-нитробензальдегид

К раствору 3,4-диметокси-2-гидроксибензальдегида (0,5 г) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли дымящую азотную кислоту (0,12 мл). Реакционную смесь выливали в ледяную воду, продукт экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили и выпаривали. Продукт растирали с водой и фильтровали. Выход: 0,15 г.

ЯМР (90 МГц): 3,82 (с, 3Н, СН3О), 4,00 (с, 3H, СН3О), 8,02 (с, 1H, ArH), 10,20(с, 1H, CHO).

ПРИМЕР 1:

(а) 7,8-Диметокси-6-нитро-3-(4-нитрофенил)хромен-2-он

Раствор 2-гидрокси-3,4-диметокси-5-нитробензальдегида, полученного в «Примере получения (1а)» (0,46 г), 4-нитрофенилуксусной кислоты (0,39 г) и триэтиламина (0,84 мл) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) приводили во взаимодействие с фенилдихлорфосфатом (0,44 мл) при 0°С. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и охлаждали. Холодную реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, последовательно промывали 2,5 М NaOH, 2М HCl и водой, сушили и выпаривали. Продукт в конце растирали с петролейным эфиром и фильтровали. Выход: 0,52 г, температура плавления 219-223°С.

ЯМР (90 МГц): 4,08 (с, 3H, СН3О), 4,10 (с, 3H, СН3О), 7,98-8,5 (м, 6H).

(b) 7,8-Дигидрокси-6-нитро-3-(4-нитрофенил)хромен-2-он

Продукт с предыдущей стадии (а) (0,5 г) нагревали с обратным холодильником в концентрированной бромистоводородной кислоте (10 мл) в атмосфере азота в течение 5 часов. Продукт обрабатывали обычным образом и перекристаллизовывали из метанола. Выход: 0,18 г, температура плавления 270-280°С.

ЯМР(90 МГц): 7,92-8,04(м, 3Н), 8,2-8,45(м, 3Н).

ПРИМЕР 2:

(а) Этиловый эфир 7,8-диметокси-6-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты

Раствор 3,4-диметокси-2-гидрокси-5-нитробензальдегида, полученного в «Примере получения (1а)» (0,46 г), диэтилмалонат (0,61 мл) и пиперидин (две капли) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Продукт кристаллизовался при охлаждении. Выход: 0,30 г.

ЯМР (400 МГц): 1,32 (т, 3H, CH3CH 2O, J=7,5 Гц), 4,00 (с, 3H, MeO), 4,08 (с, 3H, MeO), 4,32 (кв, 2H, СН3СН2О, J=7,5 Гц), 8,35 (с, 1H, ArH), 8,77 (с, 1H, лактон-H).

(b) 7,8-дигидрокси-6-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновая кислота

Продукт с предыдущей стадии (а) (0,25 г) нагревали с обратным холодильником в 47% HBr (3 мл) в атмосфере азота в течение 6 часов, выпаривали и обрабатывали водой. Выход: 0,11 г, температура плавления 287-295°С.

ЯМР (90 МГц): 8,15 (с, 1H, ArH), 8,74 (с, 1H, лактон-H), 9-12 (уш, 3H).

ПРИМЕР 3:

(а) 7,8-Диметокси-6-нитро-3-фенилхромен-2-он

Смесь 3,4-диметокси-2-гидрокси-5-нитробензальдегида, полученного в «Примере получения (1а)» (0,91 г), фенацетилхлорида (1,1 мл) и карбоната калия (2,0 г) дефлегмировали в сухом ацетоне (40 мл) в течение ночи. Ацетон выпаривали, добавляли холодную воду и фильтровали. Выход: 0,69 г.

ЯМР (90 МГц): 4,00 (с, 6H, 2×СН3О), 7,35-7,8 (м, 5H, Ph), 8,16 (с, 1H, ArH), 8,25 (с, 1H, лактон-H).

(b) 7,8-Дигидрокси-6-нитро-3-фенилхромен-2-он

Продукт с предыдущей стадии (а) (0,6 г) нагревали с обратным холодильником в 47% HBr (6 мл) в атмосфере азота в течение 10 часов, выливали в ледяную воду и фильтровали. Выход: 0,38 г, температура плавления 217-223°С.

ЯМР (90 МГц): 7,32-7,8 (м, 5H, Ph), 7,98 (с, 1H, ArH), 8,23 (с, 1H, лактон-H).

ПРИМЕР 4:

(а) 3-(4-Хлорфенил)-7,8-диметокси-6-нитрохромен-2-он

2-Гидрокси-3,4-диметокси-5-нитробензальдегид (2,44 г), 4-хлорфенилуксусную кислоту (1,82 г), PhOPOCl2 (1,6 мл) и триэтиламин (4,5 мл) в 1,2-дихлорэтане (125 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов, как описано а примере 1(а). Выход: 2,40 г.

ЯМР (90 МГц): 4,00 (с, 3Н, СН3О), 4,02 (с, 3H, СН3О), 7,4-7,7 (м, 4H, Ph), 8,16 (с, 1H, ArH), 8,20 (с, 1H, лактон-H).

(b) 3-(4-хлорфенил)-7,8-дигидрокси-6-нитрохромен-2-он

Смесь продукта с предыдущей стадии (а) (2 г) и 47% раствор бромистого водорода (50 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение шести часов. После обычной обработки продукт перекристаллизовывали из метанола. Выход: 0,85 г.

ЯМР (90 МГц): 7,4-7,7 (м, 4H, Ph), 7,98 (с, 1H, ArH), 8,10 (с, 1H, лактон-H), 8,2-10(уш, 2H, OH).

ПРИМЕР 5:

(а) 7,8-Диметокси-6-нитро-3-о-толилхромен-2-он

Смесь 2-метилфенилуксусной кислоты (0,60 г), 2-гидрокси-3,4-диметокси-5-нитробензальдегида (0,91 г), PhPOCl2 (0,60 мл) и триэтиламина (1,7 мл) приводили во взаимодействие в 1,2-дихлорэтане, как описано в примере 4. Выход: 0,68 г.

ЯМР (90 МГц): 2,22 (с, 3Н, СН 3), 4,03 (с, 3Н, СН3О), 4,05 (с, 3Н, СН 3О), 7,2-7,4 (м, 4H, Ph), 8,07 (с, 1H, ArH), 8,20 (с, 1H, лактон-H).

(b) 7,8-Дигидрокси-6-нитро-3-о-толилхромен-2-он

Продукт с предыдущей стадии (а) (0,68 г) нагревали с обратным холодильником в 47% HBr (10 мл) в течение 8 часов в атмосфере азота и обрабатывали обычным образом. Растирание с кипящим эфиром давало данный продукт. Выход: 0,24 г, температура плавления 236-241°С.

ЯМР (90 МГц): 2,20 (с, 3Н, СН3), 7,28-7,38 (м, 4H), 7,95 (с, 1 H), 7,98 (с, 1H).

ПРИМЕР 6:

(а) 7-Гидрокси-6-метокси-8-нитро-3-фенилхромен-2-он

К раствору 7-гидрокси-6-метокси-3-фенилхромен-2-она (1,34 г) в ацетоне (40 мл) добавляли азотную кислоту (0,22 мл в 5 мл СН2Cl2) и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут. После выпаривания растворителей продукт перекристаллизовывали из этанола. Выход: 0,85 г.

ЯМР (400 МГц): 3,92 (с, 3H, MeO), 7,52-7,56 (м, 2H, Ph), 7,63 (с, 1H, ArH), 7,67-7,71 (м, 1H, Ph), 7,90-7,92 (м, 2H, Ph), 8,37 (с, 1H, CH=C).

(b) 6,7-Дигидрокси-8-нитро-3-фенилхромен-2-он

Продукт с предыдущей стадии (а) (0,8 г) приводили во взаимодействие с трибромидом бора (1,1 мл) в дихлорметане (25 мл) в атмосфере азота и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали водой, экстрагировали этилацетатом и в конце перекристаллизовывали из этанола. Выход: 100 мг, температура плавления 195-210°С.

ЯМР (400 МГц): 7,28 (с, 1H, arH), 7,39-7,42 (м, 3H, Ph), 7,67-7,71 (м, 2H, Ph), 8,23 (с, 1H, CH=C), 10,7 (уш, OH).

ПРИМЕР 7:

3-Бензоил-6,7-дигидрокси-5-нитрохромен-2-он

Раствор азотной кислоты (1,6 мл, 2 М в СН2Cl2) добавляли к раствору 3-бензоил-6,7-дигидроксихромен-2-она (0,89 г) в этилацетате (50 мл) при -16-10°С. Растворитель выпаривали и продукт пропускали через колонку с двуокисью кремния с использованием смеси толуол-этилацетат-уксусная кислота (8:1:1) в качестве растворителя. Продукт кристаллизовали из эфира. Выход: 40 мг, температура плавления 94-96°С.

ЯМР (400 МГц): 7,02 (с, 1H, ArH), 7,53-7,55 (м, 2H, Ph), 7,69-7,70 (м, 1H, Ph), 7,87-7,88 (м, 2H, Ph), 8,03 (с, 1H, CH=C), 10-12 (уш, 2H, 2×OH).

ПРИМЕР 8:

2,3-Дигидрокси-1-нитро-7,8,9,10-тетрагидробензо[с]хромен-6-он

Раствор 5 М HNO3 в Н2SO4 (1 мл) добавляли к раствору 3-ацетокси-6-оксо-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-бензо[с]хромен-2-илового эфира уксусной кислоты в концентрированной серной кислоте (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Смесь обрабатывали льдом (150 г) и фильтровали. Продукт очищали колоночной хроматографией на двуокиси кремния (10% метанол в дихлорметане). Выход: 50 мг, температура плавления 238-255°С.

ЯМР (400 МГц): 1,64 (м, 4H), 2,40 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 6,86 (с, 1H), 10,22(с, 1H), 11,40(с, 1H).

ПРИМЕР 9:

(а) Этиловый эфир 6,7-дигидрокси-2-имино-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты

К раствору 2,4,5-тригидроксибензальдегида (2,94 г) и этилцианоацетата (1,62 г) в ДМФА (20 мл) добавляли 20 капель (пастеровской пипеткой) пиперидина и восемь капель уксусной кислоты и раствор выдерживали при 80°С в атмосфере азота в течение двух часов. Продукт фильтровали и промывали ДМФА и этиловым эфиром. Выход: 2,00 г.

ЯМР (300 МГц): 1,31 (т, 3H, J=7 Гц, СН2СН3 ), 4,29 (кв, 2H, J=7 Гц, СН2СН3), 6,18 (с, 1H, ArH), 6,77 (с, 1H, ArH), 8,12 (с, 1H, CH=C), 8,5 (уш, 1H), 8,8 (уш, 1H), 9,6(уш, 1H).

(b) 6,7-Дигидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновая кислота

Продукт с предыдущей стадии (а) нагревали с обратным холодильником в 1 М соляной кислоте в течение четырех часов, охлаждали и фильтровали. Выход: 97%.

1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 6,82 (с, 1H, ArH), 7,22 (с, 1H, ArH), 8,68 (с, 1H, CH=C-COOH), 9,38 (уш, 1H, OH), 10,83 (уш, 1H, OH), 12,8 (уш, 1H, COOH).

(с) 6,7-Дигидрокси-5-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновая кислота

Продукт с предыдущей стадии (b) (0,22 г) в концентрированной серной кислоте (6 мл) обрабатывали нитратом калия (0,10 г) при -10°С, выливали в ледяную воду и фильтровали. Выход: 0,21 г, температура плавления выше 300°С.

1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)): 6,97 (с, 1Н, ArH), 8,26 (с, 1Н, СН=С-СООН), 9-13 (уш, 3Н, 2хОН+СООН).

ПРИМЕР 10:

(а) Этиловый эфир 7-гидрокси-6-метокси-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты

Смесь 2,4-дигидрокси-5-метоксибензальдегида (1,68 г) и диэтилмалоната (1,76 г) в ДМФА (5 мл) приводили во взаимодействие с несколькими каплями пиперидина и уксусной кислоты и выдерживали при 80-95°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, подкисляли и фильтровали. Выход: 2,2 г.

ЯМР (300 МГц): 1,30 (т, 3Н, Et), 3,82 (с, 3Н, МеО), 4,26 (кв, 2Н, Et), 6,79 (с, 1Н, ArH), 7,44 (с, 1Н, ArH), 8,65 (с, 1Н, лактон-Н), 10,90 (с, 1Н, ОН).

(b) Этиловый эфир 7-гидрокси-6-метокси-8-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты

Раствор 1 М азотной кислоты в уксусной кислоте (4,1 мл) добавляли к суспензии продукта с предыдущей стадии (а) (1,06 г) в уксусной кислоте (20 мл) при комнатной температуре. Исходная суспензия растворялась, и кристаллизовался продукт. Его отфильтровывали, промывали уксусной кислотой и этиловым эфиром. Выход: 0,53 г.

ЯМР (300 МГц): 1,30 (т, 3H, Et), 3,91 (с, 3Н, МеО), 4,27 (кв, 2H, Et), 7,69 (с, 1H, ArH), 8,72 (с, 1H, лактон-H).

(с) 7-Гидрокси-6-метокси-8-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновая кислота

Продукт с предыдущей стадии (b) (0,5 г) гидролизовали нагреванием его с обратным холодильником в смеси из 4 М HCl (25 мл) и уксусной кислоты (15 мл) в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане и фильтровали. Выход: 0,34 г.

1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 7,35 (с, 1H, ArH), 8,72 (с, 1H, CH=C-COOH), 10,7 (уш, 2H, 2×OH), 12-13 (уш, 1H, COOH).

d) 6,7-Дигидрокси-8-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновая кислота

Суспензию продукта с предыдущей стадии (с) (0,3 г) в дихлорметане (30 мл) приводили во взаимодействие с трибромидом бора (1,05 мл) при -25°С и затем выдерживали при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную смесь обрабатывали ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Продукт перекристаллизовывали из смеси воды и 2-пропанола. Выход: 0,18 г.

ЯМР (400 МГц): 7,35 (с, 1H, ArH), 8,73 (с, 1H, лактон-H), 10,7 (уш, 1-2H), 12-13(уш, 1H).

ПРИМЕР 11:

(а) 1-Этиловый эфир 2-(2,4,5-триметоксибензилиден)-янтарной кислоты

Раствор 2,4,5-триметоксибензальдегида (19,6 г), диэтилсукцинат (17,4 г) и трет-бутоксид калия (11,2 г) в этаноле (70 мл) нагревали с обратным холодильником в течение четырех часов. Этанол выпаривали, добавляли воду (400 мл) и водный раствор промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли и продукт экстрагировали эфиром. Перекристаллизация из эфира давала смесь цис-транс изомеров примерно 4:1. Выход: 22 г.

ЯМР (400 МГц) для основного изомера: 1,24 (т, 3H, Et-СН3), 3,65 (с, 2H, CH2COOH), 3,65 (с, 3H, Meo), 3,84 (с, 3H, MeO), 4,02 (с, 3H, MeO), 4,19 (кв, 2H, Et-CH2), 6,75 (с, 1H, ArH), 6,91 (с, 1H, ArH), 7,79 (с, 1H, CH=C), 12,45 (с, 1H, COOH).

(b) (6,7-Дигидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-уксусная кислота

К раствору 1-этилового эфира 2-(2,4,5-триметоксибензилиден)-янтарной кислоты, полученного на предыдущей стадии (а) (4 г) в дихлорметане (40 мл) добавляли трибромид бора (3 мл) при -20°С в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживали на льду в течение часа, а затем при комнатной температуре в течение трех дней. После обработки водой, фильтрования и растирания с теплым 2-пропанолом продукт отфильтровывали. Выход: 1,1 г.

ЯМР (400 МГц): 3,39 (с, 2H, CH2), 6,75 (с, 1H, ArH), 7,03 (с, 1H, ArH), 7,77 (с, 1H, CH=C), 9,38 (с, 1H, ОН), 10,15 (с, 1H, ОН), 12,15 (уш, 1H, COOH).

(с) (6,7-Дигидрокси-5-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-уксусная кислота

Нитрат калия (0,21 г) небольшими дозами добавляли к раствору продукта с предыдущей стадии (b) (0,46 г) в серной кислоте при (-18)°С - (-12)°С. Затем раствор выдерживали при 0°С в течение часа, выливали на лед и фильтровали. Продукт растирали с горячей водой и фильтровали при температуре окружающей среды. Выход: 0,15 г, температура плавления выше 350°С.

ЯМР (400 МГц): 3,51 (с, 2H, CH2), 6,94 (с, 1H, ArH), 7,69 (с, 1H, CH=C), 10,5 (уш, 1H, ОН), 11,6 (уш, 1H, ОН), 12,47 (уш, 1H, COOH).

ПРИМЕР 12:

(а) 6,7-Дигидрокси-3-(2Н-тетразол-5-ил)-хромен-2-он

Смесь 2,4,5-тригидроксибензальдегида (1,23 г), этилового эфира (2Н-тетразол-5-ил)уксусной кислоты (1,25 г), пиперидина (1,36 г) и уксусной кислоты (0,06 г) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение двух часов. После обработки ледяной водой и подкисления до рН 2 продукт отфильтровывали и растирали с горячим этанолом. Выход: 0,55 г.

ЯМР (400 МГц): 6,80 (с, 1H), 7,06 (с, 1H, ArH), 8,71 (с, 1H, лактон-H), 10-11 (уш, 3Н).

(b) 6,7-Дигидрокси-5-нитро-3-(1Н-тетразол-5-ил)-хромен-2-он

Нитрат калия (0,14 г) добавляли к раствору продукта с предыдущей стадии (а) (0,4 г) в серной кислоте (10 мл) при -18°С - -12°С. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали. Продукт экстрагировали горячим ацетоном, концентрировали и фильтровали. Выход: 50 мг, температура плавления выше 315°С.

ЯМР (400 МГц): 7,08 (с, 1H, ArH), 8,49 (с, 1H, CH=C), 10-12,2 (уш, 3H, OH, CH4H).

ПРИМЕР 13:

(а) Этиловый эфир (6,7-дигидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-уксусной кислоты

К раствору 1,2,4-тригидроксибензола (2,5 г) в 75% серной кислоте (30 мл) при 5-10°С добавляли диэтил-2-ацетилглютарат (4,3 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, выливали на лед и фильтровали. Продукт (4,2 г) использовали как таковой на следующей стадии (b).

(b) (6,7-Дигидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-уксусная кислота

Раствор этилового эфира (6,7-дигидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-уксусной кислоты, полученный на предыдущей стадии (а) (4,2 г) в уксусной кислоте (20 мл) и 6 н. соляную кислоту (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение двух часов, охлаждали и фильтровали. Выход: 2,3 г.

ЯМР (400 МГц): 2,28 (с, 3H, СН3 ), 3,62 (с, 2H, CH2COOH), 6,74 (с, 1H, ArH), 7,07 (с, 1H, ArH), 9,34 (с, 1H, ОН), 10,19 (с, 1H, ОН).

(с) (6,7-Дигидрокси-4-метил-5-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-уксусная кислота

К раствору продукта с предыдущей стадии (b) (2 г) в концентрированной серной кислоте (10 мл) при -15°С добавляли нитрат калия (1,02 г). Смесь выдерживали при 0°С в течение часа, обрабатывали ледяной водой и фильтровали. Выход: 0,41 г, температура плавления выше 350°С.

ЯМР (400 МГц): 2,49 (с, 3Н, СН3), 3,57 (с, 2H, CH2 ), 6,92 (с, 1H, ArH), 10,3 (уш, 1H, OH), 11,6 (уш, 1H, OH).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где два ОН-заместителя в фенильной части находятся в положении орто по отношению одного к другому, a R1 - в положении орто по отношению к одной из гидроксильных групп;

Х представляет О;

R1 представляет NO 2;

R2 представляет Н или (C16)алкил;

R3 представляет - (Y) n-(В)m-СООН или - (Y)n-(B)m -R8, где

m равно 0 или 1;

n равно 0 или 1;

Y представляет -СО-

В представляет (C16)алкилен;

R8 представляет фенил или 5- или 6-членный гетероциклил с одним-четырьмя гетероатомами, выбранными из N, где указанный фенил является необязательно замещенным одним заместителем R9, выбранным из галогена, NO 2 и (C16)алкила;

или R 2 и R3 вместе образуют -(СН2) r-, где r равно 3, 4 или 5, R4 и R5 вместе образуют =O и R6 представляет Н,

или его фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

2. Соединение по п.1, которое является соединением формулы Ia

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где X, R1-R5, имеют значения, определенные в п.1.

3. Соединение по п.1, которое является соединением формулы Ib

кумариновые производные с подавляющей комт активностью, патент № 2282627

где X, R1-R5, имеют значения, определенные в п.1.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Х является О.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет NO2.

6. Соединение по любому одному из пп.1-4, где R4 и R5 вместе образуют =O.

7. Соединение по любому из пп.1-5, где R3 представляет -(Y)n-(B)m -COOH или -(Y)n-(B)m-R8.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R8 представляет фенил, не замещенный или замещенный одним заместителем R 9, выбранным из галогена NO2 и (C16)алкила, или R9 представляет 5-тетразолил.

9. Соединение по любому из пп.1-8 для использования в качестве фармацевтического препарата для подавления КОМТ.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2282627

patent-2282627.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D311/42 с атомами кислорода или серы в положениях 2 и 4

Класс C07D405/04 связанные непосредственно

Патенты РФ в классе C07D405/04:
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
меченные радиоактивной меткой ингибиторы переносчика глицина 1 -  патент 2512529 (10.04.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
способ получения [1s-[1 ,2 ,3 (1s*,2r*),5 ]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3h-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола и его промежуточных соединений -  патент 2509082 (10.03.2014)
низкомолекулярные модуляторы активности trp-p8 -  патент 2509079 (10.03.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона в качестве ингибиторов дофамин-бета-гидроксилазы -  патент 2501796 (20.12.2013)

Класс C07D215/20 атомы кислорода

Патенты РФ в классе C07D215/20:
селективные к bcl-2 агенты, вызывающие апоптоз, для лечения рака и иммунных заболеваний -  патент 2497822 (10.11.2013)
4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновые производные в качестве лекарственных средств для лечения бесплодия -  патент 2412170 (20.02.2011)
производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина в качестве лекарственных средств для лечения бесплодия -  патент 2403249 (10.11.2010)
производные 4-фенил-5-оксо-1, 4, 5, 6, 7, 8-гексагидрохинолина в качестве лекарственных средств для лечения бесплодия -  патент 2403243 (10.11.2010)
ацетамидные соединения в качестве фунгицидов -  патент 2396268 (10.08.2010)
4-циклоалкилзамещенные производные тетрагидрохинолина и их применение в качестве лекарств -  патент 2393151 (27.06.2010)
хинолин в качестве аллостерического энхансера рецепторов гамк-в -  патент 2378256 (10.01.2010)
производные феноксиуксусной кислоты -  патент 2360901 (10.07.2009)
хинолин-, изохинолин- и хиназолиноксиалкиламиды и их применение в качестве фунгицидов -  патент 2327687 (27.06.2008)
6-этокси-1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин в качестве компонента, повышающего стойкость углеводородных топлив к детонации -  патент 2324681 (20.05.2008)

Класс A61K31/352  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин

Патенты РФ в классе A61K31/352:
мягкие катионные митохондриальные разобщители -  патент 2527519 (10.09.2014)
способ стимуляции заживления ран различного генеза природным антиоксидантом дигидрокверцетином -  патент 2522214 (10.07.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита, остеопороза и остеоартроза суставов -  патент 2521227 (27.06.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита и остеоартроза суставов -  патент 2509569 (20.03.2014)
способы сохранения функции почек с использованием ингибиторов ксантин оксидоредуктазы -  патент 2508099 (27.02.2014)
2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол в качестве анальгезирующего средства -  патент 2506079 (10.02.2014)
способ получения рутина -  патент 2505307 (27.01.2014)
средство, имитирующее феномен посткондиционирования сердца -  патент 2502508 (27.12.2013)
фармацевтическая композиция с противовоспалительной, кардио- и хондропротекторной активностью, действием против гастропатий, вызываемых нпвп, и способ ее получения -  патент 2502507 (27.12.2013)
композиции производных флавоноидных полифенолов и их применение для борьбы с патологиями и со старением живых организмов -  патент 2499596 (27.11.2013)

Класс A61P25/06 средства против мигрени

Патенты РФ в классе A61P25/06:
галеновая форма для трансмукозально-буккального введения триптанов -  патент 2492852 (20.09.2013)
замещенные никотинамидные соединения и их применение в лекарственных средствах -  патент 2489425 (10.08.2013)
получение и применение замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов -  патент 2470937 (27.12.2012)
1-замещенные производные тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения -  патент 2468010 (27.11.2012)
селективные обратные агонисты серотонин 2а/2с рецептора, применяемые в качестве лекарственных средств при нейродегенеративных заболеваниях -  патент 2465267 (27.10.2012)
замещенные сульфамидные производные -  патент 2462464 (27.09.2012)
галеновая форма для чресслизистого введения парацетамола -  патент 2456984 (27.07.2012)
терапевтический агент и диагностический агент для заболеваний мозга, обусловленных дисфункцией митохондрий -  патент 2435595 (10.12.2011)
тиофенильные и пирролильные азепины в качестве лигандов серотонинового 5-ht2c рецептора и их применение -  патент 2434872 (27.11.2011)
составы, содержащие диклофенак, и способы их применения -  патент 2432160 (27.10.2011)

Наверх