Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование

Классы МПК:C07D277/64 только с углеводородными или замещенными углеводородными радикалами в положении 2
C07D235/14 радикалы, замещенные атомами азота
C07D333/58 радикалы, замещенные атомами азота
C07D209/14 радикалы, замещенные атомами азота, не входящими в нитрогруппы
C07D307/81 радикалы, замещенные атомами азота, не входящими в нитрогруппы
C07C279/08 замещенного атомами кислорода с простыми связями
A61K31/343  конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон
A61K31/381  содержащие пятичленные кольца
A61K31/404  индолы, например пиндолол
A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы
A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)
A61K31/428  конденсированные с карбоциклическими кольцами
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-02-27
публикация патента:

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622

в которой А обозначает бензольное кольцо, необязательно замещенное одной или более из следующих грууп: -OR2, где R2 обозначает: разветвленный или неразветвленный (С15 )алкил, галоген; Х обозначает -СН=, -CH2-, -N= или -NH- радикал; Y обозначает радикал СН2, атом кислорода или серы или группу -NR7, где R7 обозначает водород или разветвленный или неразветвленный (С15)алкил; R1 обозначает одну из следующих групп: водород или разветвленный или неразветвленный (С15)алкил, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей антидиабетической активностью. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активного компонента соединение общей формулы (I) и инертный наполнитель. Технический результат - бициклические производные гуанидина, обладающие антидиабетической активностью. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к бициклическим производным гуанидина, которые являются полезными для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности.

Бициклические производные гуанидина с противогипертоническими или бактерицидными свойствами были описаны в US 3855242, US 4260628 и Yaoxue Xuebao, 1982, 17(3), 229-232.

Настоящее изобретение направлено на обеспечение новых бициклических соединений гуанидина с новыми свойствами.

Настоящее изобретение поэтому относится к соединениям общей формулы (I):

бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622

в которой:

А обозначает бензольное или пиридиновое ядро, необязательно замещенное одной или более из следующих групп:

- разветвленной или неразветвленной (С 120)алкильной группой,

- OR2, где R2 обозначает:

- водород,

- разветвленный или неразветвленный (С15)алкил,

- (С3 8)циклоалкил или

- бензил,

- NR3R4, где R3 и R4 обозначают, независимо друг от друга:

- водород,

- разветвленный или неразветвленный (С120 )алкил,

- бензил,

- ацетил,

- (С38)циклоалкил,

- или, альтернативно, R3 и R4 вместе образуют цикл, содержащий от 3-х до 8-ми атомов, включающий атом азота,

- SR5, где R5 обозначает:

- водород,

- разветвленный или неразветвленный (С15 )алкил,

- (С38)циклоалкил или

- бензил,

- галогеном

- циано группой

- нитро группой

- CO2R6, где R6 обозначает:

- водород или

- разветвленный или неразветвленный (С 15)алкил, или

- трифторметильной группой,

Х обозначает радикал -СН=,-СН2-, -N= или -NH-,

Y обозначает радикал СН2, атом кислорода или серы или группу -NR7, где R7 обозначает:

- водород,

- разветвленный или неразветвленный (С15)алкил.

- бензил,

- (С38)циклоалкил, или

- группу СН2CO2Н,

R1 обозначает одну из следующих групп

- водород,

- разветвленный или неразветвленный (С15)алкил или

- бензил

за исключением соединений формулы (I), в которых:

а) - А обозначает бензольное ядро, Х обозначает -СН= или -СН 2-, Y обозначает атом кислорода и R1 является атомом водорода;

б) - А обозначает бензольное ядро, замещенное в 5' положении двойного кольца атомом галогена, Х обозначает -СН=, Y обозначает атом серы и R1 является атомом водорода,

в) - А обозначает незамещенное бензольное ядро, Х обозначает -СН2-, R1 обозначает атом водорода или разветвленный или неразветвленный (С15)алкильный радикал, и Y обозначает NR7, где R7 - атом водорода, разветвленный или неразветвленный (С15)алкильный радикал или радикал бензил,

г) - А обозначает незамещенное бензольное ядро, Х обозначает -СН=, R1 - атом водорода и Y обозначает NR7, где R7 обозначает радикал этила, а также таутомерные, энантиомерные, диастереоизомерные и эпимерные формы, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

Среди разветвленных или неразветвленных алкильных радикалов, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, которые можно особенно отметить, находятся радикалы метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила, децила, додецила, пентадецила и гексадецила.

В частности, к группе соединений формулы (I), в которой алкильные радикалы являются C1-C5алкильными радикалами.

Среди радикалов циклоалкила, содержащих от 3 до 8 атомов углерода, которые можно особенно отметить, находятся радикалы циклопропила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.

Циклы, содержащие от 3 до 8 атомов, включая атом азота, которые можно особенно отметить, включают циклы азиридина, пирролила, имидазолила, пиразолила, индолила, индолинила, пирролидинила, пиперазинила и пиперидила.

Другой частной группой соединений формулы (I) является та, в которой А обозначает необязательно замещенное бензольное ядро. Одна специфическая подгруппа - та, в которой Х обозначает радикал -СН= или -СН2-. Другая специфическая подгруппа - та, в которой Х обозначает радикал -N= или -NH-.

Другой специфической группой соединений формулы (I) является та, в которой Y обозначает радикал -СН2-, атом серы или группу -NR7, где Х предпочтительно обозначает -СН= или -СН2.

Одной целевой подгруппой этих соединений формулы (I) являются соединения, в которых А обозначает замещенное бензольное ядро, более предпочтительно бензольное ядро, монозамещенное в иное, чем 5', положение двойного кольца, или бензольное ядро, замещенное, по крайней мере, двумя группами.

Одной специфической подгруппой соединений формулы (I) является та, в которой Y обозначает атом серы и А обозначает бензольное ядро, монозамещенное в иное, чем 5', положение двойного кольца, или бензольное ядро, замещенное, по крайней мере, двумя группами.

Другой специфической подгруппой соединений формулы (I) является та, в которой Y означает группу -NR7 и А обозначает замещенное бензольное ядро.

Другой специфической группой соединений формулы (I) является та, в которой Y означает радикал -СН2-, атом серы или группу -NR7, где А предпочтительно обозначает замещенное бензольное ядро, более предпочтительно бензольное ядро, монозамещенное в иное, чем 5', положение двойного кольца, или бензольное ядро, замещенное, по крайней мере, двумя группами.

Изобретение также касается таутомерных, энантиомерных, диастероизомерных и эпимерных форм соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I) содержат основные атомы азота, которые могут образовать моно- или дисоль с органическими или неорганическими кислотами.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены из соединений общей формулы (II):

бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622

в которой А, X, Y и R1 принимают значения, указанные выше,

и согласно способам получения гуанидина, которые описаны в литературе.

В качестве примера эти способы, в частности, описаны в следующей литературе: Tetrahedron Letters. 1993, 34 (48), 7677-7680; Tetrahedron Letters, 1993, 34 (21), 3389-3392; Tetrahedron Letters, 1996, 37 (14), 2483-2486; WO 98/52917; Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33 (1), 434-444; Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 3804-3805; WO 94/29269; Tetrahedron Letters, 1994, 35 (7), 977-980; Journal of Organic Chemistry, 1992, 57, 2497-2502; Synthesis, 1986, 777-779; Synthetic Communications, 1987, 17 (15), 1861-1864.

Соединения формулы (II) получают простыми и стандартными реакциями, легко доступными специалистам, квалифицированным в данном уровне техники. В качестве примера следующие ссылки объясняют эти синтезы: Oppi Briefs, 1996, 28 (6), 702-704; Heterocycles, 1988, 27 (6), 1421-1429; Pharmazie, 1999, 54 (9), 651-654; WO 95/09159; WO 91/09023; WO 97/42183; Synthetic Communications, 1993, 23 (6), 743-748; Journal of the American Chemical Society, 1952, 74, 664-665; DE 2 739 723; Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37 (23), 3956-3968; WO 93/17025; WO 96/00730; Heterocycles, 1995, 41 (3), 477-486; Journal of Medicinal Chemistry, 1968, 11, 1164-1167; Monatshefte für Chemie, 1957, 1087-1094; Journal of Medicinal Chemistry, 1989, 32, 1988-1996.

Соединения, согласно настоящему изобретению, и в более общем смысле соединения формулы (I)

бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622

в которой:

А обозначает бензольное или пиридиновое ядро, необязательно замещенное одной или более из следующих групп:

- разветвленной или неразветвленной (С 120)алкильной группой,

- OR2, где R2 обозначает:

- водород,

- разветвленный или неразветвленный (С15)алкил,

- (С3 8)циклоалкил или

- бензил,

- NR3R4, где R3 и R4 обозначают, независимо друг от друга:

- водород,

- разветвленный или неразветвленный (С120 )алкил,

- бензил,

- ацетил,

- (С38)циклоалкил,

- или, альтернативно, R3 и R4 вместе образуют цикл, содержащий от 3-х до 8-ми атомов, включающий атом азота,

- SR5, где R5 обозначает:

- водород,

- разветвленный или неразветвленный (С15 )алкил,

- (С38)циклоалкил или

- бензил,

- галогеном

- циано группой

- нитро группой СО2R6, где R6 обозначает:

- водород или

- разветвленный или неразветвленный (С1 5)алкил, или

- трифторметильной группой,

Х обозначает радикал -СН=, -СН2-, -N= или -NH-,

Y обозначает радикал CH2, атом кислорода или серы или группу -NR7, где R7 обозначает:

- водород,

- разветвленный или неразветвленный (С15 )алкил,

- бензил,

- (С38)циклоалкил, или

- группу СН2CO2Н.

R1 обозначает одну из следующих групп:

- водород,

- разветвленный или неразветвленный (С15)алкил или

- бензил,

и также их таутомерные, энантиомерные, диастереоизомерные и эпимерные формы, их сольваты и фармацевтически приемлемые соли, полезные для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (Синдром X).

Инсулинорезистентность характеризуется понижением действия инсулина (Сравни Presse Medicale, 1997, 26 (No.14), 671-677) и включает большое количество патологических состояний, таких как диабет и, более подробно, инсулинонезависимый диабет (диабет второго типа или NIDDM), дислипидоемия (dyslipidaemia), ожирение и также некоторые микрососудистые и макрососудистые осложнения, например атеросклероз, ретинопатия и невропатия.

В этом отношении можно сослаться, например, на Diabetes, Vol.37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes и its Complications, 1998, 12, 110-119 или Horm. Res., 1992, 38, 28-32.

Соединения согласно изобретению в особенности обладают сильной гипогликемической активностью.

Таким образом, настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного компонента соединение согласно изобретению.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть представлены в формах, предназначенных для парентерального, перорального, ректального, пермукозного или чрезкожного применения.

Поэтому они будут представлены в форме инъекционных растворов или суспензий или мультидозных флаконов, в форме простых или покрытых оболочкой таблеток, таблеток с сахарным покрытием, пластинчатых капсул, гелевых капсул, пилюль, облаток, порошков, суппозиторий или ректальных капсул, растворов или суспензий, для чрезкожного применения в полярном растворителе или для пермукозного применения.

Инертными наполнителями, которые являются подходящими для таких применений, являются производные целлюлозы, производные микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочноземельных металлов, магний фосфорнокислый, крахмалы, модифицированные крахмалы и лактоза для твердых форм.

Для ректального применения масло какао или стеараты полиэтиленгликоля являются предпочтительными инертными наполнителями.

Для парентерального применения вода, водные растворы, физиологические и изотонические растворы являются наполнителями, которые наиболее подходят для применения.

Дозировка может изменяться в широких пределах (от 0,5 мг или меньше до 1000 мг) в зависимости от терапевтического показания и способа применения, а также возраста и веса человека.

Следующие примеры объясняют получение соединений формулы (I).

ПРИМЕР 1

Синтез 2-(аминоиминометил(метиламино)метил)-бензотиазола гидрохлорида

Стадия 1: 2-хлорметилбензотиазол (А)

Хлорацетил хлорид (81,6 мл) прикапывали к раствору, содержащему 2-аминотиофенол (112 мл, 1,04 моль) в дихлорметане (1,2 л) и три капли диметилформамида, поддерживая при этом температуру ниже 40°С. После перемешивания в течение 18 часов образовавшийся осадок отфильтровали с помощью вакуума и растворили в минимальном количестве воды. Водную фазу экстрагировали пентаном, экстракты сконцентрировали в вакууме при комнатной температуре, получили 120 г (65%) хлопьевидного осадка.

1Н ЯМР (ДМСО-d 6, 200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 8,32, д. 1Н, аромат. Н; 8,21, д, 1Н, аромат. Н; 7,77-7,63, м. 2Н, аромат. Н, 5,43, с, 2Н, СН2Cl

Стадия 2: 2-метиламинометилбензотиазол (В)

А (115 г, 0,62 моль) и 580 мл водного 40% раствора метиламина нагревали в автоклаве в течение 18 часов при 60°С. Реакционную смесь сконцентрировали, остаток очистили методом хроматографии на колонке с силикагелем (7/3 петролейный эфир / дихлорметан), получили 96 г (87%) масла оранжевого цвета.

1Н ЯМР (ДМСО-d6 , 200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 8,03-7,39, м, 4Н, аромат. Н; 4,24, с, 1Н, CH2 ; 2,61, с, 3Н, СН3

Стадия 3: 2-(аминоиминометил(метиламино)метил)бензотиазола гидрохлорид

55,7 г (0,449 моль) аминоиминометилсульфоновой кислоты прибавляли порциями к охлажденному до 5°С раствору, содержащему В (80 г, 0,449 моль) в диметилформамиде (400 мл), поддерживая при этом температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов, охладили до 5°С и прибавили 75 мл (0,9 моль) соляной кислоты концентрированной. После перемешивания в течение 1 часа раствор сконцентрировали и оставшееся масло растворили в ацетонитриле. Образовавшийся осадок отфильтровали с помощью вакуума и затем перекристаллизовали из воды. Получили 40 г (35%) белого осадка.

Т.пл.=203-205°С

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 8,32, д., 1Н, аромат. Н; 8,25-7,40, м, 8Н, аромат. Н, NH и HCl; 5,20, с, 2Н, СН2; 3,10, с, 3Н, NCH3

13С ЯМР (ДМСО-d6, 50 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 168,32, 159,08, 154,12, 136,33, четвертичный С; 128,20, 127,27, 124,30 и 124,15, аромат. СН; 53,19, CH2; 38,88, NCH3

ПРИМЕР 2

Синтез 2-(аминоиминометиламино)метилбензимидазола гидрохлорида

Стадия 1: 2-аминометилбензимидазол (С)

Раствор 2-аминоанилина (27 г, 0,25 моль) и аминоуксусной кислоты (27,7 г, 0,37 моль) в 250 мл 5,5 М соляной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 30 часов и затем поместили в холодильник на 24 часа. Выпавший осадок отфильтровали с помощью вакуума, растворили в 400 мл метанола и обработали активированным углем. Смесь отфильтровали, растворитель упарили и получили 22 г (49%) белого осадка.

Т.пл.=81-83°С

1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 7,40-6.90, м, 4Н, аромат. Н; 3,70, с, 2Н, СН2

Стадия 2: 2-(аминоиминометиламино)метилбензимидазола гидрохлорид

Раствор С (15 г, 0,101 моль) и 1-(аминоиминометил)пиразола гидрохлорида (15 г, 0,102 моль) нагревали в 50 мл диоксана с обратным холодильником в течение 18 часов и затем сконцентрировали досуха. Неочищенный продукт растворили в метаноле (300 мл) и обработали активированным углем. Смесь отфильтровали и сконцентрировали, остаток растворили в минимальном количестве воды, нерастворившиеся примеси были удалены фильтрацией. Раствор был высушен на установке для сублимационной сушки. Получили 14 г (62%) белого осадка.

Т.пл.=171-173°С

1Н ЯМР (ДМСО-d6 , 200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 8,20-7,10, м, 8Н, аромат. Н, NH и HCl; 4,60, с, 2Н, СН 2

13С ЯМР (ДМСО-d6, 50 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 158,56, 151,26, 138,98, четвертичный С; 122,88, 115,76, аромат. СН; 40,32, СН2

ПРИМЕР 3

Синтез 2-(аминоиминометиламино)метилиндан сульфата

Стадия 1: 2-метилкарбоксииндан (D)

Раствор бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 ,бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 '-дибром-о-ксилола (203,51 г, 0,77 моль) в 1,5 л эфира был прибавлен к смеси диэтилового эфира малоновой кислоты (127 г, 0,79 моль), метилата натрия (314 мл, 1,70 моль), этилового спирта (100 мл) и эфира (500 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов, затем отфильтровали и, наконец, сконцентрировали. Остаток перенесли в 500 мл воды. К раствору прибавили 173 г калия гидроокиси, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь вылили в раствор соляной кислоты, образовавшийся осадок отфильтровали отсасыванием и затем высушили. Полученный осадок выдерживали при 200°С в течение 20 минут, и вновь полученное твердое вещество перекристаллизовали из 400 мл гептана. Полученные кристаллы перенесли в 400 мл метанола, прибавили 5 капель концентрированной серной кислоты, смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов и затем сконцентрировали. Остаток растворили в 600 мл эфира. Эфирную фазу промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Получили 73,6 г (54%) чистого масла.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 6,96, м, 4Н, аромат. Н; 3,43, с, 3Н, СН3; 3,11, м, 1Н, СН; 2,91, м, 4Н, СН2

Стадия 2: 2-карбоксамид-индан (Е)

D (102,1 г, 0,58 моль) и 500 мл концентрированного раствора аммиака помещали в автоклав, и смесь выдерживалась при 80°С в течение 18 часов. Образовавшийся осадок был отфильтрован отсасыванием и промыт водой. Получили 63.4 г (68%).

Т.пл=181-183°С

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 7,39, с, 1Н, NH; 7,11, м, 4Н, аромат. Н; 6,85, с, 1Н, NH; 3,12-2,97, м, 5Н, СН2 и СН

Стадия 3: 2-аминометил-индан (F)

Раствор Е (63 г, 0,391 моль) в тетрагидрофуране (1,5 л) прикапывали при охлаждении к суспензии LiAlH4 (74,15 г, 1,95 моль) в (300 мл) тетрагидрофуране, используя сухой лед/ацетоновую баню, затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную среду нейтрализовали (75 мл воды, 75 мл 5 М раствора натрия гидроокиси и 225 мл воды) и затем отфильтровали. После удаления растворителя получили масло (56,9 г, 99%), довольно быстро образующее карбонат.

1Н ЯМР (ДМСО-d 6, 200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 6,95, м, 4Н, аромат. Н; 2,90-2,14, м., 7Н, 3СН2 и СН; 1,63, с, 2H, NH2

Стадия 4: 2-(аминоиминометиламино)метилиндан сульфат

Смесь F (20,63 г, 0,140 моль) и S-метилизотиомочевины сульфата (19,5 г, 0,07 моль) и 10 мл воды выдерживалась при 90°С в течение 30 минут (до прекращения выделения газа метилмеркаптана). Полученный неочищенный осадок перекристаллизовали из водно-спиртовой смеси. Получили 12,7 г (38%) белого осадка.

Т.пл.=231-233°С

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 7,05, м, 4Н, аромат. Н; 2,95, м, 2Н, СН2; 2,40, м, 5Н, 2СН2 и СН

13С ЯМР (ДМСО-d 6, 50 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 157,07, 142,57, четвертичный С; 126,59, 124,83, аромат. СН; 45,28, CH2N; 38,74, СН; 36,57, 2СН2

ПРИМЕР 4

Синтез 2-(аминоиминометиламино)метилбензотиофена гидрохлорида

Стадия 1: 2-карбоксиэтилбензотиофен (G)

Этил 2-меркаптоацетат прибавляли к охлажденному до 0°С раствору диметилформамида (800 мл), 2-нитробензальдегида (73 г, 0,48 моль) и углекислого калия (80 г, 0,57 моль), выдерживая температуру реакционного раствора при 0°С. После перемешивания в течение 24 часов смесь вылили в 2 л воды и водную фазу экстрагировали эфиром. Эфирную фазу высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Неочищенный полученный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с оксидом алюминия (петролейный эфир). Получили 34 г (35%) желтого масла.

1Н ЯМР (ДМСО-d6 , 200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 8,04, с, 1Н, СН; 7,90, м, 2Н, аромат. СН; 7,35, м, 2Н, аромат. Н; 4,20, кв, 2H, СН2; 1,93, т, 3H, СН 3

Стадия 2: 2-карбоксамидобензотиофен (Н)

G (34 г, 0,165 моль), концентрированного водного раствора аммиака (120 мл) и этилового спирта (50 мл) загружали в автоклав и выдерживали при температуре 80°С в течение 24 часов. Полученный раствор сконцентрировали, и неочищенный осадок растерли в порошок в простом изопропиловом эфире и промыли пентаном (26 г, 89%).

Т.пл=209-211°С

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 8,59, с, 1Н, NH; 8,32, с, 1Н, СН; 8,15, м, 2H, аромат. Н; 7,89, с, 1Н, NH; 7,64, м, 2H, аромат. Н

Стадия 3: 2-аминометилбензотиофен (I)

Суспензию Н (26 г, 0,146 моль) в тетрагидрофуране (500 мл) прибавляли к суспензии LiAlH4 (33,5 г, 0,88 моль) в тетрагидрофуране (100 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем реакционная смесь была охлаждена до 0°С и разложен избыток LiAlH4 (33 мл Н2О, 33 мл 5 М раствора натрия гидроокиси и 99 мл Н2О). После фильтрации и последующего концентрирования полученный неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (дихлорметан и затем дихлорметан/метанол 4/1). Получили 13 г (56%) масла.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 7,65, м, 2H, аромат. Н; 7.12, м, 2H, аромат. Н; 7,08, с, 1Н, СН; 5,46, м, 2H, NH2; 4,60, д, 2H, СН2

Стадия 4: 2-(аминоиминометиламино)этилбензотиофен гидрохлорид

Раствор I (11 г, 0,067 моль), 1-(аминоиминометил)пиразола гидрохлорида (9,8 г, 0,067 моль) в изопропиловом спирте (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь сконцентрировали, и неочищенный продукт перекристаллизовали из воды (7 г, 41%).

Т.пл.=163-165°С

1 Н ЯМР (200 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 8,44-7,26, м, 9Н, аромат. Н и обмениваемый Н; 4,70, д, 2Н, СН2

13С ЯМР (ДМСО-d6 , 50 МГц) бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 : 157,56, 141,73, 139,49, 139,36, четвертичный С; 124,90, 124,76, 123,88, 122,88, 122,68, аромат. СН; 40.28, СН2

Таблица 1 итоговых данных формул и характеристик соединений формулы (I).

Таблица 1
СоединениеСтруктура Т.пл. в °С (Köfler) 13С ЯМР 50 МГц бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 ppm
1 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 203-205 (гидрохлорид) (ДМСО-d6) 168,32, 159,08, 154,12, 136,33, четвертичный С 128,20, 127,27, 124,30 и 124,15, аромат. СН 53,19, СН2, 38,88, NCH3
2 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 171-173 (гидрохлорид) (ДМСО-d6) 158,56, 151,26, 138,98, четвертичный С 122,88, 115,76, аромат. СН 40,32, СН2
3 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 231-233 (сульфат) (ДМСО-d6) 157,07, 142,57, четвертичный С 126,59, 124,83, аромат. СН 45,28, CH2 N 38,74, СН 36,57, 2СН2
СоединениеСтруктура Т.пл. в °С (Köfler) 13С ЯМР 50 МГц бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 ppm
4 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 163-165 (гидрохлорид) (ДМСО-d6) 157,56, 141,73, 139,49, 139,36, четвертичный С 124,90, 124,76, 123,88, 122,88, 122,68, аромат. СН 40,28, CH2
5 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 196-198 (гидрохлорид) (1Н, D2O)

8,20-7,50, м, 4Н, аромат. Н 5,00, с, 2Н, СН2
6 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 253-255 (гидрохлорид) (1H, D2O)

7,80-7,25, м, 4Н, аромат. Н 4,90, с, 2Н, СН2, 3,20, с, 3Н, NCH 3
7 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 Разложение >130 (карбонат) (ДМСО-d6) 160,90, 157,71, 136,73, 135,58, 128,08, четвертичный С 121,37, 120,16, 119,30, 111,59, 100,08, аромат. СН 38,51, СН2
8 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 189-191 (гемисульфат) (ДМСО-d6)

157,68, 151,74,127,89, четвертичный С 127,40,124,66, 117,33, 108,75, аромат. СН
СоединениеСтруктура Т.пл. в °С (Köfler) 13С ЯМР 50 МГц бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 ppm
    57,99, CHN 46,50, CH2N 33,55, СН 2
9 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 139-141 (карбонат) (ДМСО-d6) 159,10, 126,84, четвертичный С 128,27, 125,57, 120,84, 109,49, аромат. СН 81,04, СНО 44,87, CH2N 32,56, СН2
10 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 187-189 (карбонат) (AMCO-d6) 160,88, 139,93, 138,91, четвертичный С 127,83, 125,53, 124,72, 122,31, аромат. СН 48,46, CHS 45,54, CH2N 38,97, СН2
11 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 191-193 (сульфат) (ДМСО-d6) 157,54, 148,11, 134,07, четвертичный С 108,80, аромат. СН 55,89, СН3О 45,77, CH2N 39,22, СН 36,76, СН 2
Соединение СтруктураТ.пл. в °С (Köfler) 13С ЯМР 50 МГц бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 ppm
12 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 233-235 (сульфат) (ДМСО-d6) 157,33, 153,86, 136,64, 133,10, 127,45, четвертичный С 111,38, 110,51, 102,24, 100,20, аромат. СН 55,66, СН3О 30,00, CH 2N
13 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 213-215 (сульфат) (ДМСО-d6) 162,77, 158,79,141,39, 137,09, 133,67, четвертичный С 117,47, 116,40,107,18, 105,15, аромат. СН 60,81, ОСН3 43,84, CH 2N
14 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 181-183 (гидрохлорид) (ДМСО-d6) 157,80, 148,00, 134,80, 127,00, четвертичный С 11,02, 109,50, 104,80, 100,30, аромат. СН 37,72, СН2 30,28, СН3
15 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 244-247 (сульфат) (ДМСО-d6) 157,75, 154,49, 128,33, четвертичный С 124,46, 123,23, 121,48, 111,35, 104,33, аромат. СН
СоединениеСтруктура Т.пл. в °С (Köfler) 13С ЯМР 50 МГц бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 ppm
    39,92, СН2
16 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 209-211 (гидрохлорид) (ДМСО-d6)

157,31, 144,40, 143,51, четвертичный С 128,22, 126,66, 124,80, 124,04, 120,96, аромат. СН 50,46, 40,33, СН2 36,75, СН 3
17 бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622 >250 (сульфат) (ТФУ) 158,30, 154,00, 149,00, 139,00, четвертичный С 114,5, аромат. СН 47,26, 37,12, СН2 40,30, СН

Результаты фармакологических исследований приведены ниже.

ИЗУЧЕНИЕ АНТИДИАБЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НА NOSTZ КРЫСАХ

Пероральная антидиабетическая активность соединений формулы (I) была определена на экспериментальной модели инсулинонезависимого диабета, вызываемого у крыс стептозотоцином.

Модель инсулинонезависимого диабета получена у крыс посредством инъекции стрептозотоцина новорожденным (в день рождения) крысам.

Диабетических крыс используют в возрасте восемь недель. Животных размещают, со дня рождения до дня эксперимента, в помещении для содержания животных при регулируемой температуре 21-22°С и подвергают установленному циклу освещения (с 7 утра до 19 вечера) и темноты (с 19 вечера до 7 утра). Их питание состоит из поддерживаемой диеты, и воду и пищу дают "ad libitum" (Свободно), за исключением голодной выдержки за два часа до испытаний, в течение этого периода продовольствие удаляют (постабсорбционное состояние).

Крысы подвергались действию испытуемого продукта при пероральном введении в течение одного (D1) или четырех (D4) дней. Спустя два часа после заключительного воздействия продукта и через 30 минут после того, как животных обезболили пентобарбиталом натрия (Nembutal ®), с конца хвоста отбирали 300 мкл пробы крови.

В качестве примера полученные результаты сопоставлены в Таблице 2. Эти результаты показывают эффективность соединений формулы (I) для понижения гликемии у диабетических животных. Эти результаты выражены как процентное изменение в гликемии на D1 и D4 (число дней воздействия) относительно DO (до воздействия препарата).

Таблица 2
Соединение 20 мг/кг/день200 мг/кг/день
 D1 D4D1D4
1+5 -4-9-23
2-17 -13-10-25
3+2 -10-14-29
5-18 -3-30-26
6+3 0-6-16
7-5 -9-19-28
8-7 -12-10-9
10-3 -5-21-25
11-1 -8-8-14
12   -22-26
13   -16-26
15-23 -28-29-31

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения общей формулы (I)

бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622

в которой:

А обозначает бензольное кольцо, необязательно замещенное одной или более из следующих групп:

OR2, где R2 обозначает:

разветвленный или неразветвленный (С15)алкил,

галоген,

Х обозначает -СН=, -СН2-, -N= или -NH- радикал, Y обозначает радикал СН2, атом кислорода или серы или группу -NR7, где R7 обозначает:

водород или

разветвленный или неразветвленный (С15)алкил, R1 обозначает одну из следующих групп:

водород или

разветвленный или неразветвленный (С15)алкил, за исключением соединений формулы (I), в которых:

а) А обозначает бензольное кольцо, Х обозначает -СН= или -СН2-, Y обозначает атом кислорода и R1 является атомом водорода;

б) А обозначает бензольное кольцо, замещенное в 5' положении двойного кольца атомом галогена, Х обозначает -СН=, Y обозначает атом серы и R1 является атомом водорода,

в) А обозначает незамещенное бензольное кольцо, Х обозначает -CH2-, R1 обозначает атом водорода или разветвленный или неразветвленный (С15 ) алкильный радикал, и Y обозначает NR7, где R7 обозначает атом водорода, разветвленный или неразветвленный (С1 5)алкильный радикал или радикал бензил,

г) А обозначает незамещенное бензольное кольцо, Х обозначает -СН=, R1 обозначает атом водорода и Y обозначает NR7, где R7 обозначает этильный радикал,

д) А обозначает бензольное кольцо, Х обозначает -СН=, Y обозначает атом серы и R1 является атомом водорода;

е) соединения формулы

бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование, патент № 2282622

где R и R1 обозначают водород, галоген или алкоксигруппу, содержащие от 1 до 6 атомов углерода,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых А обозначает необязательно замещенное бензольное кольцо.

3. Соединения формулы (I) по п. 1 или 2, в которых Y обозначает радикал -СН2-, атом серы или группу -NR7.

4. Соединения формулы (I) по п.3, в которых Y обозначает атом серы и А обозначает моноэамещенное бензольное кольцо, замещенное в ином, чем 5' положении двойного кольца, или бензольное кольцо, замещенное, по крайней мере, двумя группами.

5. Соединения формулы (I) по п.3, в которых Y обозначает группу -NR7 и А обозначает замешенное бензольное кольцо.

6. Соединения формулы (I) по п. 1 или 2, в которых Y обозначает атом кислорода, Х обозначает радикал -СН= или радикал -СН2- и А является замещенным бензольным кольцом.

7. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, в которых Y обозначает атом кислорода и Х обозначает радикал-N= или -NH-.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая антидиабетической активностью, содержащая в качестве активного компонента соединение по любому из пп.1-7 и инертный наполнитель.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2282622

patent-2282622.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D277/64 только с углеводородными или замещенными углеводородными радикалами в положении 2

Класс C07D235/14 радикалы, замещенные атомами азота

Патенты РФ в классе C07D235/14:
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
соли (1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3(4,7-диметокси-1н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловой изомасляной кислоты -  патент 2516247 (20.05.2014)
1-омега-арилоксиалкил- и 1-бензилзамещенные 2-иминобензимидазолины и их фармакологически приемлемые соли, обладающие протистоцидной и антимикробной активностью -  патент 2514196 (27.04.2014)
производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью -  патент 2513993 (27.04.2014)
способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты -  патент 2506259 (10.02.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
производные бензимидазола, полезные в качестве блокаторов t/l каналов -  патент 2478095 (27.03.2013)
способ получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензимидазолов -  патент 2453539 (20.06.2012)
улучшенный способ получения солей 4-(бензимидазолилметиламино)-бензамидов -  патент 2425827 (10.08.2011)
1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием -  патент 2423355 (10.07.2011)

Класс C07D333/58 радикалы, замещенные атомами азота

Патенты РФ в классе C07D333/58:
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) -  патент 2479577 (20.04.2013)
соединение сульфонамида или его соль -  патент 2425029 (27.07.2011)
замещенные производные циклогексан-1,4-диамина, способ их получения и лекарственное средство -  патент 2321579 (10.04.2008)
замещенные производные 4-аминоциклогексанола, способ их получения и их применение, лекарственное средство, обладающее свойствами связывания с orl1-рецептором -  патент 2315750 (27.01.2008)
соединения, полезные в качестве фунгицидов, и способ уничтожения грибков -  патент 2234504 (20.08.2004)
2-фенилбензо(в)фураны и -тиофены и способ их получения -  патент 2120443 (20.10.1998)
n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ их получения -  патент 2115651 (20.07.1998)
производные бензофурана, бензотиофена, индола или индолизина, способы их получения, композиция, обладающая антиаритмическим действием -  патент 2095357 (10.11.1997)

Класс C07D209/14 радикалы, замещенные атомами азота, не входящими в нитрогруппы

Патенты РФ в классе C07D209/14:
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
новое биологически активное соединение n-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидина гидрохлорид с противовоспалительной активностью -  патент 2478618 (10.04.2013)
новые индольные производные, способ их получения и их применение в качестве антибактериальных средств -  патент 2464261 (20.10.2012)
замещенные гетероарильные производные -  патент 2459806 (27.08.2012)
индолы в качестве модуляторов 5-ht6 -  патент 2449990 (10.05.2012)
фторированные производные катарантина, их получение и применение в качестве прекурсоров димерных алкалоидов vinca -  патент 2448957 (27.04.2012)
ингибиторы цитозольной фосфолипазы a2 -  патент 2433997 (20.11.2011)
новые производные винилогенных кислот -  патент 2425830 (10.08.2011)

Класс C07D307/81 радикалы, замещенные атомами азота, не входящими в нитрогруппы

Патенты РФ в классе C07D307/81:
замещенные гетероарильные производные -  патент 2459806 (27.08.2012)
соединение сульфонамида или его соль -  патент 2425029 (27.07.2011)
новые антагонисты nk1 и nk2 -  патент 2419609 (27.05.2011)
производные хромана и их применение в качестве лигандов 5-нт рецептора -  патент 2396264 (10.08.2010)
производные бензофурана, композиции на их основе и способы лечения аритмии сердца -  патент 2373199 (20.11.2009)
производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии -  патент 2356890 (27.05.2009)
замещенные производные 4-аминоциклогексанола, способ их получения и их применение, лекарственное средство, обладающее свойствами связывания с orl1-рецептором -  патент 2315750 (27.01.2008)
бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений -  патент 2235094 (27.08.2004)
соединения, фармацевтическая композиция, способ предотвращения гибели нервных клеток, способ профилактики -  патент 2230060 (10.06.2004)
производные бензодиоксола, бензофурана, дигидробензофурана и бензодиоксана и содержащие их композиции -  патент 2190609 (10.10.2002)

Класс C07C279/08 замещенного атомами кислорода с простыми связями

Класс A61K31/343  конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон

Патенты РФ в классе A61K31/343:
новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
антигельминтное средство -  патент 2521335 (27.06.2014)
способ лечения арахноэнтомозов животных -  патент 2516891 (20.05.2014)
композиции для лечения вагинальных инфекций с хроническим воспалением -  патент 2504379 (20.01.2014)
композиции для лечения и предупреждения инфекций полости рта -  патент 2504378 (20.01.2014)
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
средство для ингибирования фермента поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека -  патент 2500675 (10.12.2013)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)

Класс A61K31/381  содержащие пятичленные кольца

Патенты РФ в классе A61K31/381:
новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью -  патент 2503671 (10.01.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2503660 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)

Класс A61K31/404  индолы, например пиндолол

Патенты РФ в классе A61K31/404:
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров -  патент 2512682 (10.04.2014)
[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пиперидин-1-ил]-[7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-трифторметокси-1н-индол-3-ил]-метанон как ингибитор триптазы тучных клеток -  патент 2509766 (20.03.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)
этинилиндольные соединения -  патент 2505531 (27.01.2014)

Класс A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

Класс A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)

Патенты РФ в классе A61K31/155:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
желчные кислоты и бигуаниды как ингибиторы протеаз для сохранения целостности пептидов в пищеварительном канале -  патент 2525290 (10.08.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
кристаллические соли ситаглиптина -  патент 2519717 (20.06.2014)
местное гемостатическое средство -  патент 2519220 (10.06.2014)
способ лечения поверхностных термических ожогов -  патент 2519102 (10.06.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)

Класс A61K31/428  конденсированные с карбоциклическими кольцами

Патенты РФ в классе A61K31/428:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек -  патент 2509078 (10.03.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
водные суспензии рилузола -  патент 2498802 (20.11.2013)
композиции и способы применения (r)-прамипексола -  патент 2491068 (27.08.2013)
производные бензотиазолциклобутиламина в качестве лигандов гистаминовых h3-рецепторов, фармацевтическая композиция на их основе, способ селективной модуляции эффектов гистаминовых h3-рецепторов и способ лечения состояния или нарушения, модулируемого гистаминовыми h3-рецепторами -  патент 2487130 (10.07.2013)
профилактическое или терапевтическое средство, применяемое при заболеваниях заднего отдела глаза -  патент 2470635 (27.12.2012)
терапевтические агенты -  патент 2468025 (27.11.2012)
композиции для активации липопротеинлипазы, включающие производные бензола -  патент 2466725 (20.11.2012)

Наверх