таблетка, получаемая непосредственным прессованием, содержащая 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту в качестве активного ингредиента

Формула изобретения

1. Таблетка, получаемая непосредственным прессованием, содержащая 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента в количестве от 5 до 140 мг в расчете на чистую кислоту, разбавитель, сухое связующее, 7-15% кукурузного крахмала и 1% смазывающего вещества, отличающаяся тем, что содержит в качестве разбавителя комбинацию по меньшей мере двух разбавителей, исключая лактозу, причем указанная комбинация включает в расчете на суммарный вес таблетки 20-80 вес.% разбавителя, выбранного из группы, включающей микрокристаллическую или порошкообразную целлюлозу и гидрофосфат кальция, и 0,001-50 вес.% одного или более разбавителей, выбранных из группы, включающей маннит и фосфаты или гидрофосфаты щелочных и щелочно-земельных металлов.

2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что содержит в расчете на суммарный вес таблетки 10-50 вес.% маннита и 30-70 вес.% микрокристаллической целлюлозы.

3. Способ изготовления таблетки, охарактеризованной в п.1 или 2, включающий гомогенизацию смеси, содержащей активный ингредиент, комбинацию разбавителей, дезинтегрирующее вещество и сухое связующее, добавление смазывающего вещества и прессование.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Изобретение относится к фармацевтическим композициям в форме таблеток, получаемых непосредственным прессованием, которые содержат 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту (именуемую далее "алендроновой кислотой") или ее фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента, и фармацевтические инертные наполнители (эксципиенты).

Известный уровень техники

Уже на протяжении многих лет известно действие бисфосфоновых кислот на скелетную систему. Так, в журнале Acta. Endocrinol. 76, 613 (1976) были опубликованы данные об ингибировании резорбции костей крыс благодаря введению соответствующих веществ, а в Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) - данные о задержке развития хронического артрита. В патентной литературе описано действие 1-гидрокси-1,1-этилиденбисфосфоновой кислоты и 3-амино-1,1-пропилиденбисфосфоновой кислоты (соответственно, патенты US 3683080/1972 и DE 2405254/1974) на кальциевый обмен. В патенте US 4621077 (1984) описаны лечение мочекаменной болезни и ингибирование резорбции костей 4-амино-1-гидрокси-1,1-бутилиденбисфосфоновой кислотой.

Кроме того, во многих патентах содержится информация о фармацевтических композициях с упомянутыми выше соединениями. Так, например, в патенте DE 2405524 (1974) приведен фармацевтический состав, включающий 3-амино-1-гидрокси-1,1-пропилиденбисфосфоновую кислоту в сочетании с лактозой, крахмалом и стеаратом магния для лекарственных форм в виде таблеток или в сочетании с лаурилсульфатом - для капсул. В патенте ЕР 550395 (1991), хотя в качестве примера приведены те же лактоза, крахмал и стеариновая кислота, речь идет о фармацевтическом составе из бисфосфоновых кислот, конкретная разновидность которых не указана. В патенте ЕР 274158 (1986) заявлены права на семейство бисфосфонатов, включающих гетероциклический заместитель, применительно к лекарственным формам в виде капсул (крахмал, лаурилсульфат) и в виде таблеток (лактоза, крахмал, стеарат магния). В патенте ЕР 600834 (1992), распространяющемся на применение бисфосфоновых кислот, которые уже были защищены процитированным выше патентом ЕР 550392 применительно к лечению переломов, названы следующие лекарственные формы для приема внутрь: пилюли, сердцевина которых образована активным ингредиентом и микрокристаллической целлюлозой, и таблетки, содержащие лактозу, крахмал, желатин, тальк, стеарат магния и диоксид кремния.

Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая, в частности, 4-амино-1-гидрокси-1,1-бутилиденбисфосфоновую кислоту (алендроновую кислоту) и ее соли, описана в патенте US 4621077 (1984) на имя Розини, где приведены примеры составов на 10 и 20 мг:

Вещество	мг	мг
Алендронат натрия	25	12,5
Лактоза	84	80
Гидролизированный крахмал	5	5
Тальк	5	8,5
Стеарат магния	1	1

В международной заявке WO 95/29679 описан способ получения медикаментов, содержащих соли алендроновой кислоты, с использованием мокрого гранулирования. Подобный способ заключается в перемешивании активного ингредиента и разбавителя с образованием влажной порошкообразной массы, которую формируют в гранулы методом мокрого гранулирования (например, в планетарном грануляторе). Полученные гранулы сушат, измельчают до получения стандартного размера частиц и смешивают с дезинтегрирующим веществом и смазывающим веществом. После окончательного перемешивания смесь, претерпевшую предварительное сжатие, подвергают дополнительному прессованию для получения заданной формы таблетки. Что касается приведенного в примерах состава, большая часть изготавливаемых по этой технологии таблеток состоит из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и натриевой соли кросскармеллозы. Кроме лактозы, в патенте рассмотрено применение других разбавителей типа фосфата кальция, маннита, порошкообразной целлюлозы, набухающего в холодной воде крахмала или микрокристаллической целлюлозы. В качестве предпочтительного состава разбавителей упомянута смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Первая, как известно, может взаимодействовать с алендронатом натрия, особенно в присутствии воды, способствуя ускорению его деструкции, тогда как вторая химически инертна по отношению к алендроновой кислоте, но в то же время обладает некоторыми гигроскопическими свойствами, что опять же приводит к увеличению влажности и способности взаимодействия лактозы с активным ингредиентом. Всякое гранулирование - как сухим, так и мокрым методом - представляет собой дополнительную стадию любого технологического процесса, если сравнивать его с непосредственным прессованием. Оно дает возможность сжатия таких смесей, при непосредственном прессовании которых не удалось бы получить нужное качество таблетки. С другой стороны, в процессе особо влажного гранулирования, когда продукт подвергается увлажнению и нагреванию, создаются неблагоприятные условия для органических веществ с более высокой чувствительностью.

Хотя благодаря своей вполне удовлетворительной способности к прессованию лактоза, несомненно, является чрезвычайно распространенным разбавителем, она обладает и некоторыми отрицательными свойствами. Так, часто наблюдается ее потемнение в условиях высокой относительной влажности (выше 80%). Кроме того, этот процесс, интенсифицирующийся под действием тепла, невоспроизводим в отношении конкретных видов лактозы (это может быть связано с содержанием микропримесей). В случае применения активных ингредиентов, содержащих первичную аминогруппу, может происходить реакция Майара [L.C.Maillard: Compt. Rend. 154. 66 (1912)], ускоряющаяся под действием щелочных веществ, которая способствует потемнению медикамента с одновременным уменьшением содержания его активного ингредиента. Поэтому не рекомендуется применение лактозы для приготовления медикаментов, включающих первичные аминогруппы, что как раз характерно для большинства бисфосфоновых кислот с высоким лечебным эффектом.

Один из путей решения проблемы составов, содержащих бисфосфоновые кислоты и лактозу, предложен в заявке WO 94/12200, поданной фирмой MSD Company. Она относится к составу и способу изготовления медикаментов на основе бисфосфоновых кислот с использованием технологии непосредственного прессования. Как видно из этого документа, таблетка содержит, кроме активного ингредиента, разбавитель в форме безводной или гидратированной лактозы, сухое связующее, дезинтегрирующее вещество и смазывающеее вещество. Описанный в рассматриваемой заявке процесс непосредственного прессования характеризуется следующими отличительными признаками:

состав: активный ингредиент, безводная лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, натриевая соль кармеллозы (карбоксиметилцеллюлозы);

способ изготовления: вначале активный ингредиент смешивают с одной третью микрокристаллической целлюлозы и половиной безводной лактозы; затем полученную предварительную смесь смешивают с остатками обоих эксципиентов и снова перемешивают; добавляют при перемешивании натриевую соль кармеллозы, затем стеарат магния, получая окончательную смесь, которую после гомогенизации подвергают прессованию.

Благодаря описанному способу устраняется необходимость в довольно длительном и неэкономичном процессе с использованием гранулирования.

Как показывают результаты описанного в этой заявке сравнительного тестирования устойчивости готового продукта, проведенного при температуре 40°С и относительной влажности 75%, в результате применения более простой и экономичной технологии удается получить продукт с повышенной устойчивостью. В герметичной упаковке медикамента, полученного непосредственным прессованием, по прошествии трех месяцев сохраняется 98,5% первоначального количества алендроната против 94,6% для гранулированного продукта. Недостаточную устойчивость, связанную с мокрым гранулированием, повышают путем введения осушителя, что позволяет обеспечить содержание алендроната в гранулированном продукте после испытаний на устойчивость на уровне 99,7%.

Однако и указанные меры не позволяют решить в полной мере проблему недостаточной устойчивости, связанную с реакцией Майара. Включаемые до настоящего времени в таблетку вещества - лактоза, целлюлоза, кармеллоза (более детальные сведения приведены, например, в Руководстве по фармацевтическим эксципиентам, изданном в 1994 г. Американской фармацевтической ассоциацией), - демонстрируют гигроскопические свойства, в результате чего соответствующий медикамент, заделанный в общие упаковки без добавления осушителей, начинает постепенно поглощать атмосферную влажность, из-за чего не соблюдается двухгодичная гарантия его устойчивости при хранении во влажном и теплом месте.

В заявке WO 99/04773, относящейся к способу ингибирования резорбции костей с использованием схемы приема один-два раза в неделю или, в ряде случаев, по одной дозе в две недели, заявлены также фармацевтические составы, содержащие 70 или 140 мг алендроновой кислоты. Описанный в этой заявке рецепт полностью соответствует приведенному в рассмотренной выше заявке WO 94/12200:

Вещество	мг
Алендронат натрия	45,68
Лактоза	71,32
Микрокристаллическая целлюлоза	80
Кросскармеллоза	2
Стеарат магния	1

Как видно из сделанного выше обзора имеющейся патентной литературы, в ней отсутствует какая-либо комбинация эксципиентов, которая обеспечивала бы полное и надежное решение проблемы получения оптимального состава таблетки с алендроновой кислотой.

Теоретически эта проблема может быть решена путем замещения лактозы другими разбавителями, некоторые из которых рассматриваются ниже.

а) Маннит

Маннит является одним из самых распространенных разбавителей, применяемых для приготовления таблеток, содержащих влагочувствительные вещества. Поскольку он не подвержен реакции Майара (не содержит гидроксильную группу гликозидов), он пригоден для композиций с аминами или аминокислотами, включая аминобисфосфоновые кислоты. Благодаря исключительно высокой устойчивости он может служить в качестве добавки к составам для инъекций, содержащим аминобисфосфаты.

Медикаменты с лактозой в стандартной упаковке недостаточно стабильны в течение достаточного времени в среде с относительной влажностью, превышающей 90%. Кроме того, продукты, содержащие аминокислоты, подвержены реакции Майара в условиях с такой влажностью. Неустойчивость же продуктов с маннитом, объясняющаяся избыточным влагосодержанием, наблюдается только при относительной влажности свыше 98%.

Накопленный опыт практического применения маннита свидетельствует о вполне положительных результатах, особенно применительно к технологии мокрого гранулирования. Однако его использование при непосредственном прессовании не рекомендуется из-за его невысоких характеристик прессуемости.

б) Гидрофосфат кальция

Гидрофосфат кальция является еще одним чрезвычайно устойчивым разбавителем, пригодным для композиций, подвергаемых непосредственнму прессованию. Он обладает нужными свойствами высокой устойчивости и сжимаемости, но в то же время страдает недостатком, который заключается в некоторой щелочности, которая способна отрицательно сказываться на стабильности продукта.

в) Микрокристаллическая целлюлоза

Микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) следует использовать для композиций, подвергаемых непосредственнму прессованию, в качестве твердого связующего, оказывающего существенное влияние на прессуемость таблетки. Увеличение содержания МКЦ способствует снижению требований к сжимаемости разбавителя. В некоторых случаях МКЦ способна полностью заменить разбавитель. Однако гигроскопичность МКЦ может оказать неблагоприятное воздействие на стабильность готового продукта.

г) Модифицированные крахмалы

Это еще один из возможных вариантов при выборе наполнителей для рассматриваемых композиций. Тем не менее и здесь гигроскопичность таких крахмалов может неблагоприятно, действовать на стабильность готового продукта.

Все рассмотренные выше случаи относятся к веществам, которые, в отличие от дисахаридов типа лактоз, не демонстрируют несовместимости с аминофосфатами типа алендроновой кислоты. Однако степень их устойчивости и характеристики прессуемости оказываются различными от случая к случаю.

По мнению специалистов, замена лактозы другим разбавителем не особенно рекомендуется. Такой подход можно объяснить наблюдаемыми обычно на практике худшими характеристиками прессуемости рассматриваемых веществ. В числе недостатков разбавителей, которые используют в композициях, подвергаемых непосредственному прессованию, часто называют их недостаточную сжимаемость, что приводит к необходимости применения прессов высокого давления с целью достижения требуемой твердости таблетки. Однако подобная модификация приводит к ухудшению регенерации содержимого таблетки и, как следствие, к необходимости использования специальных дорогостоящих дезинтегрирующих веществ типа упоминавшейся выше натриевой соли кармеллозы. В некоторых случаях смесь, полученная непосредственным прессованием, может демонстрировать неудовлетворительные характеристики текучести, которые способны затруднить надлежащее регулирование массы таблетки и в ряде случаев - эффективное использование сложных прессов на их полную мощность. Часто характеристики текучести смеси, подвергнутой предварительному сжатию, улучшают введением стеаратов. Наиболее пригодным для этих целей является стеарат магния.

Сильные стороны лактозы как разбавителя для составов, приготавливаемых методом непосредственного прессования, и непригодность других разбавителей могут быть наилучшим образом проиллюстрированы через их характеристики прессуемости и равновесное влагосодержание (изотерму адсорбции), приведенные в качестве примера.

Сравнительные характеристики прессуемости для маннита, целлюлозы и лактозы даются, в частности, в Руководстве по фармацевтическим эксципиентам.

Из сравнения этих веществ видно, что наименее пригодным для непосредственного прессования является гранулят маннита, поскольку увеличение сжатия до уровня более 12 кН не дает сколько-нибудь заметного повышения твердости таблетки, в отличие от лактозы, при использовании которой твердость таблетки возрастает, по существу, пропорционально сжатию. Этот результат имеет существенное значение для контроля качества таблеток. Характеристики прессуемости целлюлозы практически идентичны таковым для лактозы во всем диапазоне рассматриваемых величин сжатия.

Вторым важным параметром рассматриваемых веществ является их гигроскопичность.

Если брать в расчет гигроскопические свойства рассматриваемых веществ, наилучшим разбавителем можно, по-видимому, считать маннит, так как повышение его влагосодержания наблюдается при относительной влажности порядка 98%. Лактоза тоже является вполне пригодным разбавителем даже с учетом поглощения атмосферной влажности, поскольку существенное повышение влагосодержания становится заметным при относительной влажности воздуха около 90%. Целлюлоза поглощает соответствующее количество воды уже при 70%-ной атмосферной влажности. Неудовлетворительной устойчивости продуктов с разбавителями следует ожидать только в случае применения целлюлозы, тогда как использование маннита и лактозы дает, соответственно, оптимальные и очень хорошие значения устойчивости.

Эти факты свидетельствуют о том, что в лактозе сочетаются два качества, имеющих решающее значение для приготовления таблеток, - высокое качество и необходимая устойчивость. Поэтому можно предположить, что замена лактозы другими разбавителями приведет к ухудшению качества продукта.

Так, например, маннит применяют в тех случаях, когда соответствующий технологический процесс с использованием гранулирования не зависит от каких-либо конкретных параметров прессуемости рассмотренных выше эксципиентов. Микрокристаллическая целлюлоза, кислые фосфаты или крахмалы участвуют в процессе в качестве связующих в меньших количествах и могут быть также предложены в качестве разбавителей.

При замене лактозы другим разбавителем необходимо принимать во внимание различные масштабы ухудшения качества продукта для разных активных ингредиентов. Как правило, не требуется заранее выяснять, будут ли соблюдены требования к качеству продукта, включенного в данную конкретную фармакопею, и будет ли таблетка вообще когда-либо использована. Можно далее предположить, что в случае, когда такое качество достижимо, потребуется подобрать специальный состав в рамках относительно трудоемкого процесса оптимизации.

Из обзора сегодняшнего состояния дел в рассматриваемой области видно, что хотя лактоза и вступает в химическую реакцию с алендронатом, она представляет собой чрезвычайно удобный разбавитель, который сочетает в себе, с одной стороны, необходимую устойчивость (за исключением работы в условиях очень высокой влажности, когда более высокую устойчивость дает маннит) и, с другой стороны, хорошую сжимаемость (близкую к сжимаемости микрокристаллической целлюлозы). Исходя из принятой диаграммы сжимаемости и изотермы адсорбции, можно сделать вывод, что замена лактозы другим разбавителем приведет к получению таблетки либо с меньшей устойчивостью, либо с меньшей твердостью.

Тем не менее, было неожиданно обнаружено, что лактозу все-таки можно заменить другим разбавителем и получить более устойчивое вещество со всеми достоинствами высококачественной лекарственной формы в виде таблетки, решив таким образом проблему, связанную с реакцией Майара, в которой участвует лактоза.

Предлагаемое нами решение позволяет получить устойчивый медикамент в форме таблетки, отвечающий всем требованиям, которые предъявляются к лекарствам для перорального применения. Кроме того, указанные требования соблюдаются в широком диапазоне концентраций применяемых эксципиентов.

Сущность изобретения

Предметом изобретения является получаемая непосредственным прессованием таблетка, содержащая активный ингредиент - 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую (алендроновую) кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли в количестве от 5 до 140 мг в расчете на чистую кислоту, - разбавитель, сухое связующее, дезинтегрирующее вещество и смазывающе вещество, причем указанная таблетка включает в качестве разбавителя комбинацию по меньшей мере двух разбавителей, исключая лактозу. Было неожиданно обнаружено, что благодаря использованию таких разбавителей становится возможным применение непосредственного прессования для изготовления таблеток на основе алендронатов, которые демонстрируют требуемые физические свойства и достаточную устойчивость в течение длительного периода.

Согласно предпочтительному варианту выполнения, таблетка содержит, по меньшей мере, два разбавителя, исключая лактозу, которые состоят, в расчете на суммарный вес таблетки, из 20-80 вес.% разбавителя, выбранного из группы, включающей микрокристаллическую или порошкообразную целлюлозу и гидрофосфат кальция, и 0,001-50 вес.% одного или более разбавителей, выбранных из группы, включающей маннит, модифицированные крахмалы и фосфаты или гидрофосфаты щелочных и щелочно-земельных металлов.

Указанная композиция отвечает следующим предъявляемым к ней разнообразным требованиям:

а) обеспечивается получение продукта с устойчивостью, превышающей устойчивость составов на основе лактозы, разработанных до настоящего времени, что особенно очевидно при использовании более высоких концентраций активного ингредиента;

б) становится возможным изготовление небольших легко проглатываемых таблеток, в которых применены активные ингредиенты, обладающие меньшей активностью;

в) сохраняется такой же чрезвычайно высокий уровень характеристик прессуемости подвергнутой предварительному сжатию смеси и качества готовой таблетки, как и для составов на основе лактозы, даже в широком диапазоне концентраций разбавителя;

г) при приеме таблеток такого состава создается эффект ингибирования резорбции костей, идентичный тому, который обеспечивается существующими составами;

соответственно, его можно назначать для лечения заболеваний, связанных с рассасыванием костной ткани, в частности, остеопороза;

д) степень растворения, то есть выделения активного вещества в жидкость, имитирующую желудочную среду, которое является решающим фактором для биологической доступности активного вещества, характеризуется более высокими значениями, чем заданные в стандартах; следует также иметь в виду, что этот параметр не ухудшается во влажной среде с течением времени.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, таблетка согласно изобретению содержит 20-75 вес.% разбавителя, выбранного из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу и гидрофосфат кальция, 5-50 вес.% разбавителя, выбранного из группы, включающей маннит и гидрофосфат кальция, и при необходимости - до 20 вес.% других разбавителей. Предпочтительный состав разбавителя таков: 10-50 вес.% маннита и 30-70 вес.% микрокристаллической целлюлозы, в зависимости от веса таблетки.

Как показано в приведенных ниже примерах, благодаря использованию комбинации разбавителей согласно изобретению, исключая лактозу, удается получить приемлемые свойства таблеток в ходе экономичного процесса прессования, предусматривающего бережное обращение к чувствительным веществам и не требующего этапов гранулирования или предварительного гранулирования компонентов. В результате складывается совершенно новое видение всего комплекса вопросов, относящихся к фармации с использованием бисфосфоновых кислот.

Фармацевтическая композиция, получаемая непосредственным прессованием, включает в себя, как правило, сухое связующее, дезинтегрирующее вещество, смазывающеее вещество и разбавитель.

Возможные недостатки, связанные со сжимаемостью разбавителя, могут быть устранены путем применения соответствующего сухого связующего. Тщательно подобрав пропорции разбавителя и сухого связующего, можно даже интенсифицировать дезинтеграцию таблетки в среде желудочного сока и, следовательно, повысить доступность активного ингредиента для организма пациента.

В случае применения чрезмерно сильнодействующего дезинтегрирующего вещества происходит существенное уменьшение устойчивости таблетки во влажной среде. Тот же эффект может иметь место при выборе сухого связующего, содержащего сильнодействующий дезинтегрирующий компонент. Нужное сочетание связывающих и дезинтегрирующих свойств таблеток имеет большое значение для оптимизации процесса прессования. Применительно к ситуации с использованием алендроновой кислоты и ее солей предпочтительными являются дезинтегрирующие вещества с менее высокой активностью, которые лишь дополняют и поддерживают дезинтегрирующее действие сухого связующего.

Что касается смазывающих веществ, то они могут использоваться в составах согласно изобретению в соответствии с общепринятой стандартной технологией.

Если взять комбинацию, например, микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и маннита, то следует иметь в виду, что МКЦ тоже берет на себя функции разбавителя (в добавление к функции сухого связующего), так что введение второго разбавителя - маннита - способно повлечь за собой значительное снижение устойчивости состава.

Кроме того, было установлено, что таблетку с необходимыми свойствами можно приготовить, используя в качестве эксципиентов не уже рассмотренную выше комбинацию целлюлозы и маннита, а другие вещества. Так, например, применение комбинации кислых фосфатов и маннита также дает возможность получить продукт с чрезвычайно высокой устойчивостью. Подобным же образом сочетание модифицированного крахмала с маннитом обеспечивает получение медикамента с нужным качеством.

Хотя сочетание различных разбавителей или использование одного эксципиента для выполнения нескольких функций (например, МКЦ) позволяет получить продукт с лучшими характеристиками, при выборе состава таблетки вполне можно обойтись и одним единственным разбавителем.

Проблема оптимизации состава таблетки тесно связана с задачей максимального упрощения процесса изготовления таблетки и устранения трудоемких операций, которые могут привести к ненужному увеличению температуры или влажности воздуха, воздействующих на обрабатываемый материал. Предлагаемый согласно изобретению процесс изготовления таблетки, содержащей 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли в количестве от 5 до 140 мг в расчете на чистую кислоту, состоит в следующем: смесь, содержащую разбавитель (комбинацию разбавителей), дезинтегрирующее вещество и сухое связующее, гомогенизируют и после добавления смазывающего вещества с последующим перемешиванием прессуют для получения таблеток. Часто при использовании технологии непосредственного прессования приходится решать проблемы, связанные с совместимостью отдельных компонентов смеси и с ее гомогенностью. Как правило, подвергнутая предварительному сжатию смесь требует гомогенизации путем последовательного перемешивания нескольких загружаемых партий меньшего объема. Иногда могут возникать трудности, вызванные присутствием в небольших концентрациях в смеси, подвергнутой предварительному сжатию, сильнодействующих дезинтегрирующих веществ, которые способны породить неоднородность продукта вследствие даже очень незначительных различий в концентрации. Применение состава с оптимальным подбором пропорций компонентов позволит упростить в целом процесс приготовления смеси, подвергаемой предварительному сжатию, так как двухэтапную гомогенизацию такой смеси можно считать достаточной для получения смеси с заданными свойствами.

Приводимые ниже примеры позволяют детально проиллюстрировать процесс выбора состава с оптимальным сочетанием компонентов и подтвердить достаточную устойчивость лекарственных форм на основе алендронатов согласно настоящему изобретению.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Контрольный тест - лактоза (состав, описанный в WO 94/12200)

Состав одной таблетки (значения даны в мг):

Алендронат натрия	13,05
Безводная лактоза	103,95
Гранулированная микрокристаллическая целлюлоза	80,00
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы	2,00
Стеарат магния	1,00

Процесс изготовления. Вначале алендронат смешивают с одной третью микрокристаллической целлюлозы и половиной безводной лактозы. Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатками обоих эксципиентов и снова перемешивают. Добавляют при перемешивании натриевую соль кармеллозы, затем стеарат магния, получая окончательную смесь. После гомогенизации смеси дополнительным перемешиванием подвергают ее прессованию.

Результаты испытаний на устойчивость

Приведенные ниже данные касаются содержания активного ингредиента в продукте в% к первоначальному состоянию и внешнего вида продукта (исследовали его цвет на соответствие оттенку от белого до практически белого, что являлось заданным условием для данного конкретного теста). Условия испытания: 40°С, относительная влажность 75%.

Периодичность испытаний	3 месяца	6 месяцев
% к первоначальному состоянию	98,5	-
Внешний вид	удовлетворительный	-

Пример 2

Оптимизация состава - химически инертный разбавитель

В отличие от известной технологии изготовления, основанной на применении лактозы (Пример 1), в этом примере лактозу заменили на маннит, обладающий более высокой устойчивостью, а карбоксиметилцеллюлозу - на крахмал, демонстрирующий меньшую активность и выполняющий одновременно функцию сухого связующего вместо микрокристаллической целлюлозы. Кукурузный крахмал, включенный в количестве, в десять раз меньшем, чем количество маннита, использовали в качестве вещества, способствующего дезинтегрирации таблетки, а не в качестве разбавителя.

Процесс изготовления. Приготавливали смесь алендроната, маннита и кукурузного крахмала. Затем к этой предварительной смеси добавляли стеарат магния. После дополнительного перемешивания смесь прессовали.

Натриевый алендронат тригидрат	13,05
Кукурузный крахмал	11,15
Маннит	104,50
Стеарат магния	1,30

Благодаря описанной выше замене эксципиентов удалось получить таблетку, но меньших размеров, из того же количества активного ингредиента как в Примере 1.

Применение рассмотренного состава позволило получить таблетку с требуемыми характеристиками. Ее физические свойства приведены ниже в таблице для Примера 3.

Пример 3

Оптимизация состава, описанного в Примере 2.

Лекарственная форма таблетки - 10 мг алендроновой кислоты (13,05 мг мононатриевого алендроната тригидрата).

Как показали предварительные испытания, продемонстрированные в Примере 2, введение маннита вместо лактозы в таблетку с 10 мг алендроновой кислоты обеспечивает получение заданных параметров таблетки - времени дезинтеграции менее 15 минут и хрупкости (рассыпчатости) менее 1% - при содержании кукурузного крахмала от 7 до 15%.

Однако для достижения оптимальных и стабильных характеристик подвергнутой предварительному сжатию смеси необходимо добавить к составу по Примеру 2 сухое связующее. Для данного испытания в качестве связующего была выбрана микрокристаллическая целлюлоза.

Целью дальнейшего усовершенствования было приготовление такого состава, который смог бы сочетать в себе сильные стороны обоих эксципиентов, будучи в то же время лишенным их недостатков. Для данного конкретного случая маннит был взят как вещество, обеспечивающее устойчивость продукта, а микрокристаллическая целлюлоза - как агент, придающий таблетке необходимую твердость. Для всех приведенных выше примеров применяли один и тот же технологический процесс, который состоял в следующем.

Смешивали в специальном сосуде алендронат, маннит, кукурузный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу при скорости вращения мешалки, равной 14 об/мин, при нормальной температуре и относительной влажности (соответственно, 25°С и 60%). К предварительной смеси добавляли стеарат магния. После гомогенизации подвергнутой предварительному сжатию смеси ее подвергали прессованию в ротационном прессе с получением таблеток плоской (цилиндрической) или овальной формы массой 130 мг.

Был произведен предварительный контроль качества таблетки с применением следующих критериев.

Таблетки должны отвечать следующим требованиям, изложенным в Ст. 97 Европейской фармакопеи или, в необходимых случаях, в соответствующих ведомственных технических условиях:

однородность массы:	±5%
дезинтегрирация:	в течение 15 минут
твердость:	не менее 30 Н
хрупкость:	не более 1%

Данные по составу в мг во всех приведенных ниже таблицах всегда относятся к одной таблетке.

Состав А

65% маннита (М) и 15% микрокристаллической целлюлозы (МКЦ)

Натриевый алендронат	13,05
Маннит	84,50
Гранулированная микрокристаллическая целлюлоза	20,00
Кукурузный крахмал	11,15
Стеарат магния	1,30

Дезинтегрирация таблетки завершилась в течение 1 минуты (заданное значение - не более 15 минут), а значения твердости и хрупкости укладывались в пределы соответствующих технических требований. Было установлено, что данный состав удовлетворяет принятым критериям.

Состав В

30% М и 50% МКЦ

Натриевый алендронат	13,05
Маннит	42,00
Гранулированная микрокристаллическая целлюлоза	62,50
Кукурузный крахмал	11,15
Стеарат магния	1,30

Хрупкость таблетки снизилась еще более, а характеристики ее транспорта оказались отличными. Поэтому для дополнительных тестов был отобран именно этот состав.

Состав С

20% М и 60% МКЦ

Натриевый алендронат	13,05
Маннит	26,00
Гранулированная микрокристаллическая целлюлоза	78,50
Кукурузный крахмал	11,15
Стеарат магния	1,30

Превосходные характеристики таблетки, полученные для предыдущего состава, сохранились и здесь.

Состав D

10% М и 70% МКЦ

Натриевый алендронат	13,05
Маннит	13,00
Гранулированная микрокристаллическая целлюлоза	91,50
Кукурузный крахмал	11,15
Стеарат магния	1,30

Физические параметры всех приведенных выше составов таблеток отвечали всем заданным требованиям.

Сравнение физических свойств алендронатовых таблеток

Состав по Примеру		2	3А	3В	3С	3D	6
Примерное содержание МКЦ в%		0	15	48	60	70	80
Примерное содержание М в%		80	65	32	20	10	0
	Требование
Твердость (Н)	не менее 25 Н	25	35	50	70	70	92
Хрупкость (%)	не более 1%	0,9	0,5	0,15	0,15	0	0
Дезинтеграция (с)	не более 900 с	90	50	20	15	15	15

Как можно заключить из приведенных данных, таблетка с применением маннита в качестве разбавителя демонстрирует физические свойства, отвечающие требованиям технических условий. Увеличение доли МКЦ приводит к заметному улучшению этих свойств. По достижении 50%-ного содержания МКЦ происходит резкое улучшение исследуемых свойств (снижение хрупкости, уменьшение времени дезинтегрирации и повышение твердости).

Пример 4

Состав, демонстрирующий оптимальные пропорции используемых эксципиентов - испытания на устойчивость.

Основываясь на результатах тестов, кратко описанных в Примере 3, состав с характеристиками, идеально отвечающими требованиям к сжимаемости и устойчивости, выбрали для контрольных испытаний на устойчивость, проведенных на таблетках со следующим содержанием компонентов. В одной таблетке имелись (в мг):

Натриевый алендронат	13,05
Маннит	42,00
Гранулированная микрокристаллическая целлюлоза	62,50
Кукурузный крахмал	11,15
Стеарат магния	1,30

Процесс изготовления. Приготавливали смесь алендроната, маннита, кукурузного крахмала и гранулированной микрокристаллической целлюлозы. Затем к этой предварительной смеси добавляли стеарат магния. После дополнительной гомогенизации смесь, подвергнутую предварительному сжатию, прессовали с применением оборудования и в условиях, указанных в Примере 3.

Испытания на устойчивость

По описанной выше технологии приготавливали четыре партии таблеток. Ниже приводятся результаты их испытаний на устойчивость в самых суровых условиях (40°С, относительная влажность 75%).

Отдельные результаты испытаний

Приведенные в таблицах значения касаются количественного анализа активного ингредиента в продукте в% к первоначальному состоянию и внешнего вида продукта (исследовали его цвет на соответствие оттенку от белого до практически белого, что являлось заданным условием для данного конкретного теста).

а) Партия А

Периодичность испытаний	3 месяца	6 месяцев
% к первоначальному состоянию (титрование)	99,4	100,1
Внешний вид	удовлетворительный	удовлетворительный

Дезинтеграция таблетки: полностью завершилась в течение 1 минуты (требование - 15 минут).

Растворение: 100% активного ингредиента были выделены в течение 30 минут (требование - не менее 75% за 30 минут).

Таблетка продемонстрировала свойства значительно лучше тех, которые предписаны Европейской фармакопеей.

б) Партия В

Периодичность испытаний	3 месяца	6 месяцев
% к первоначальному состоянию (титрование)	100,7	99,7
Внешний вид	удовлетворительный	удовлетворительный

б) Партия С

Периодичность испытаний	3 месяца	6 месяцев
% к первоначальному состоянию (титрование)	100,3	100,7
Внешний вид	удовлетворительный	удовлетворительный

б) Партия D

Периодичность испытаний	3 месяца	6 месяцев
% к первоначальному состоянию (титрование)	100,2	99,8
Внешний вид	удовлетворительный	удовлетворительный

Итоговые средние значения для четырех испытаний на устойчивость

б) Партия В

Периодичность испытаний	3 месяца	6 месяцев
% к первоначальному состоянию (титрование)	100,15	100,08
Среднеквадратическое отклонение	0,47	0,39
Среднеквадратическое отклонение	1,14	0,92

Полученные результаты демонстрируют отсутствие уменьшения количества активного ингредиента в таблетках в ходе ускоренных испытаний на устойчивость, проведенных с 3-месячной и 6-месячной периодичностью. Разность двух средних значений оказалась меньше соответствующего среднеквадратического отклонения.

Среднее значение для всех восьми измерений, составляющее 100,11±0,43%, служит доказательством того, что содержание натриевой соли алендроновой кислоты в таблетке после 3- и 6-месячного хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75% оказывается близким к его исходному 100%-ному значению, имевшему место в начале испытания. Ни в одном из предпринятых анализов результирующее значение содержания активного ингредиента не было меньше 99%.

Изложенные выше результаты показывают, что устойчивость исследованного состава оказалась более высокой, чем у алендронатовых лекарственных форм, применявшихся до настоящего времени (см. Пример 1).

Пример 5

В качестве разбавителя использовали гидрофосфат кальция.

Оба состава с гидрофосфатом кальция были приготовлены двухступенчатым смешиванием, при этом вначале смесь активного ингредиента, гидрофосфата кальция, кукурузного крахмала и маннита либо микрокристаллической целлюлозы гомогенизировали, затем вводили в смесь стеарат магния и повторно гомогенизировали ее путем перемешивания, после чего подвергали прессованию. Составы приведены в таблицах в мг на одну таблетку. а) Состав с кислым фосфатом кальция и микрокристаллической целлюлозой

Натриевый алендронат	13,05
Гидрофосфат кальция	42,00
Гранулированная микрокристаллическая целлюлоза	62,50
Кукурузный крахмал	11,15
Стеарат магния	1,30

б) Состав с кислым фосфатом кальция и маннитом

Натриевый алендронат	13,05
Маннит	42,00
Гидрофосфат кальция	62,50
Кукурузный крахмал	11,15
Стеарат магния	1,30

Применение обоих составов позволило получить таблетки, отвечающие требованиям к хрупкости, твердости и дезинтеграции.

Пример 6

В качестве разбавителя использовали микрокристаллическую целлюлозу.

Относительно технологического процесса см. Пример 3.

Натриевый алендронат тригидрат	13,05
Кукурузный крахмал	11,15
Микрокристаллическая целлюлоза	104,50
Стеарат магния	1,30

Применение этого состава позволило получить таблетки, отвечающие требованиям к хрупкости, твердости и дезинтеграции.

Пример 7

Состав содержит 70 мг алендроновой кислоты.

По поводу обработки состава см. Пример 3.

Состав приведен в таблице в мг на одну таблетку.

Натриевый алендронат тригидрат	91,35
Кукурузный крахмал	10,00
Микрокристаллическая целлюлоза	97,50
Маннит	48,65
Стеарат магния	2.50

Время дезинтегрирации таблеток, содержащих 70 мг алендроновой кислоты, составило менее 1 минуты (требование - не более 15 минут), а хрупкость таблетки оказалась существенно ниже требуемого значения в 1%.