Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство на их основе

Классы МПК:C07D211/88 в положениях 2 и 6, например имид глутаровой кислоты
C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
A61K31/45  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например циклогексимид
A61P37/02 иммуномодуляторы
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):ГРЮНЕНТАЛЬ ГМБХ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2001-01-09
публикация патента:

Изобретение относится к замещенным глутаримидам общей формулы I

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой Х обозначает группу формулы (CH 2)n-(CR8R9)p -Z-(CR8R9)m, Z обозначает атом серы или кислорода, SO- или SO2-группу, остаток NR 8 (необязательно в виде N-оксида) или CR8R 9-группу, m и p обозначают 0 или 1, n обозначает 0, 1, 2 или 3, при этом m, n и р не могут одновременно обозначать 0.

R1 и R2 обозначают карбоксильную, сложноэфирную или ацильную группу и др.;

R3 обозначает водород, гидроксиксильную группу и др.;

R4 обозначает водород, C13алкильную группу, фтор, трифторметил,

R8 и R9 обозначают водород, алкил, бензил и др., а также к их физиологически приемлемым солям.

Соединения формулы I обладают иммуномодуляторным действием и могут быть использованы для лечения ангиопатий и/или онконематологических заболеваний. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к замещенным глутаримидам общей формулы I

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

к их получению, а также к их применению в лекарственных средствах.

В основе аутоиммунных заболеваний лежит реакция иммунной системы по отношению к гомологичным структурам. При этом исчезает обычно существующая толерантность по отношению к гомологичной ткани. При патогенезе различных аутоиммунных заболеваний наряду с антителами решающую роль играют прежде всего Т-лимфоциты и моноциты/макрофаги. Активированные моноциты/макрофаги выделяют множество различных способствующих воспалительным процессам медиаторов, прямо либо косвенно ответственных за разрушение пораженной аутоиммунным заболеванием ткани. Активация моноцитов/макрофагов происходит либо во взаимодействии с Т-лимфоцитами, либо через бактериальные продукты, такие как липополисахарид (ЛПС).

IL-12 представляет собой гетеродимерную молекулу, состоящую из ковалентно связанной р35 и р40-цепи. Эта молекула образуется антигенпредставляющими клетками (моноцитами/макрофагами, дендритными клетками, В-лимфоцитами). Образование IL-12 моноцитами/макрофагами инициируется либо различными микробными продуктами, такими как ЛПС, липопептиды, бактериальная ДНК, либо во взаимодействии с активированными Т-лимфоцитами (Trinchieri, Ann. Rev. Immunol. 13, с.251 (1995)). IL-12 играет ключевую роль в иммунорегуляции и ответственен за возникновение способствующих воспалительным процессам ТН1-иммунных реакций. Такая ТН1-иммунная реакция по отношению к собственным антигенам является причиной целого ряда тяжелых заболеваний.

Значение способствующих воспалениям цитокинов, таких как IL-12, для возникновения и течения воспалительных процессов и аутоиммунных заболеваний однозначно подтверждается результатами проведенных на животных экспериментов и первых клинических испытаний. В проводившихся на моделях животных исследованиях таких заболеваний, как ревматоидный артрит, множественный склероз, сахарный диабет, а также воспалительные заболевания кишечника, кожи и слизистых оболочек, была выявлена роль IL-12 в патофизиологии (Trembleau и др., Immunol. Today 16, с.383 (1995); Müller и др., J. Immunol. 155, с.4661 (1995); Neurath и др., J. Exp. Med. 182, стр.1281 (1995); Segal и др., J. Exp. Med. 187, с.537 (1998); Powrie и др., Immunity 3, с.171 (1995); Rudolphi и др., Eur. J. Immunol. 26, с.1156 (1996); Bregenholt и др., Eur. J. Immunol. 28, с.379 (1998)). Введением IL-12 удавалось инициировать соответствующую болезнь, а в случае нейтрализации эндогенного IL-12 наблюдалось ослабленное течение болезни вплоть до полного выздоровления животных. Что касается применения антител к IL-12 на человеке, то такие исследования предстоит еще проводить.

Резюмируя вышесказанное, можно отметить, что избыток IL-12 обусловливает патофизиологию многих воспалительных заболеваний. Поэтому работы по нормализации уровня IL-12 представляют большой терапевтический потенциал.

Кроме того, IL-12 участвует также в регуляции выживаемости клеток. Неконтролируемый рост клеток регулируется, в частности, апоптозом (запрограммированная гибель клеток). На Т-лимфоцитах было выявлено, что IL-12 обладает антиапоптозным действием и способствует выживаемости Т-клеток (Clerici и др., Ргос.Natl. Acad. Sci. USA 91, с.11811 (1994); Estaquier и др., Journ. Exp. Med. 182, с.1759 (1995)). Локальное сверхпродуцирование IL-12 может поэтому способствовать выживаемости раковых клеток. Следовательно, ингибиторы образования IL-12 обладают высоким терапевтическим потенциалом.

В заявке DE 19843793.5 описаны замещенные бензамиды с иммуномодуляторными свойствами, в которых циклосодержащие структурные фрагменты молекулы связаны между собой амидной связью. Недостаток амидной связи состоит в подверженности гидролизу при одновременной утрате соединением его активности.

С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача получить новые иммуномодуляторы, которые могли бы применяться для лечения и/или профилактики заболеваний, обусловленных образованием способствующего воспалительным процессам цитокина IL-12, и которые вместе с тем обладали бы повышенной устойчивостью к гидролизу.

Этим предъявляемым к создаваемым веществам требованиям отвечают определенные замещенные глутаримиды.

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются замещенные глутаримиды формулы I

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой

Х обозначает группу формулы (CH2)n-(CR8R9)p-Z-(CR8 R9)m, где

Z обозначает атом серы или кислорода, SO или SO2-группу, остаток NR8 (необязательно в виде N-оксида) или CR8R9-группу,

m и р обозначают 0 или 1,

n обозначает 0, 1, 2 или 3, при этом

m, n и р не могут одновременно обозначать 0,

R1 и R2 имеют идентичные либо разные значения и обозначают карбоксильную группу, сложноэфирную группу формулы COOR5 или ацильную группу формулы COR5, в которых R5 обозначает соответственно алкильную группу (прямоцепочечную либо разветвленную) с 1-6 С-атомами (необязательно замещенную COOR5 -группой и/или фенильной группой), С37циклоалкильную группу или фенил либо бензил, или обозначают амидную группу формулы CONR6 R7, в которой R6 и R7 имеют идентичные либо разные значения и представляют собой водород, алкильную группу (прямоцепочечную либо разветвленную) с 1-6 С-атомами (необязательно замещенную COOR5 -группой и/или фенильной группой), аллил, фенил или вместе с N-атомом образуют гидразидную группу, пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметилениминовое, морфолиновое, тиоморфолиновое, пиперазиновое или N-метилпиперазиновое кольцо, или обозначают водород, бром, хлор, фтор, моно-, ди- либо трифторметильную, тритильную, гидрокси-, гидроксиметильную, трифторметокси-, нитро-, амино- (необязательно замещенную СН(=O)- или COR5- либо алкилсульфонильной группой) или диметиламиногруппу, алкильную или алкоксигруппу (прямоцепочечную либо разветвленную) с 1-6 С-атомами, амидиновую группу формулы NH-CH(=NH) или NH-C(=NH)R 5, фенильную группу или сконденсированное бензольное кольцо (соответственно необязательно замещенное вышеуказанными атомами либо группами), за исключением тех случаев, когда Z обозначает CR8R9, R1 и R2 не могут одновременно представлять собой водород, и когда Z обозначает S, а m обозначает 0, не могут представлять собой метоксигруппу,

R3 обозначает водород, гидроксигруппу или группу формулы CH2-NR6R7, в которой R6 и R7 имеют указанные выше значения,

R4 обозначает водород, C13 алкильную группу, атом фтора, дифтор- либо трифторметильную группу,

R8 обозначает водород, алкильную группу с 1-4 С-атомами (прямоцепочечную либо разветвленную), бензил или фенетил (необязательно замещенный вышеуказанными атомами либо группами), и

R9 имеет те же значения, что и R8, или обозначает сложноэфирную группу формулы COOR5, фенильную, гидрокси- или алкоксигруппу (прямоцепочечную либо разветвленную) с 1-4 С-атомами, атом фтора либо хрома или трифторметильную группу,

и их энантиомеры, смеси энантиомеров, рацематы, диастереомеры или смеси диастереоизомеров в виде их оснований или солей физиологически приемлемых кислот.

К предпочтительным относятся такие соединения по изобретению, в которых Х обозначает группы CH2-N и S-CH2 , R1 обозначает карбоксильную группу, сложноэфирную группу указанной выше формулы COOR5, ацильную группу указанной выше формулы COR5 или амидную группу формулы CONR6R7, в которой R6 и R 7 имеют идентичные либо разные значения и представляют собой водород, алкильную группу (прямоцепочечную либо разветвленную) с 1-6 С-атомами (необязательно замещенную, как указано выше), фенильную группу или вместе с N-атомом образуют гидразидную группу, пирролидиновое или морфолиновое кольцо, R2 обозначает водород, нитро- или аминогруппу, R3 обозначает водород, а R4 обозначает водород, метил или фтор.

Особенно предпочтительными являются следующие замещенные глутаримиды:

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойная кислота,

2[(3R)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойная кислота,

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N,N-диэтилбензамид,

(3S)-[2-морфолин-4-карбонил)бензиламино]пиперидин-2,6-дион,

метиловый эфир {2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензоиламино}уксусной кислоты,

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензамид,

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N-этилбензамид,

(3S)-[2-пирролидин-1-карбонил)бензиламино]пиперидин-2,6-дион,

гидразид 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойной кислоты,

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N-фенилбензамид,

2-[(3R)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N-фенилбензамид,

2-[(3R)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N,N-диэтилбензамид,

2-[(3R)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензамид,

метиловый эфир 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойной кислоты,

бензиловый эфир 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойной кислоты,

метиловый эфир 2-(2,6-диоксопиперидин-3-илметилсульфанил)бензойной кислоты,

метиловый эфир 2-(2,6-диоксопиперидин-3-илметилсульфанил)-6-нитробензойной кислоты.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы получения предлагаемых соединений общей формулы I.

Соединения общей формулы I, в которой R3 обозначает водород или гидроксигруппу, можно получать циклизацией производных глутаровой кислоты общей формулы II

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой X, R1, R2 и R4 имеют указанные выше значения, А представляет собой ОН, а В представляет собой NH2 или NHOH либо, наоборот, А имеет значения В, а В имеет значение А, в присутствии активирующих реагентов, таких, например, как карбонилдиимидазол. Если в соединении формулы I указанный при раскрытии значений Х радикал Z обозначает NH-группу, то циклизацию (замыкание цикла) предпочтительно проводить с помощью соединений формулы II, в которых NH-функция представлена в защищенном виде, например, с использованием в этих целях бензилоксикарбонильной группы, которую затем, например, с помощью раствора бромистого водорода в уксусной кислоте отщепляют при температурах в интервале от 20 до 40°С.

Если же А и В в формуле II представляют собой ОН, то сначала путем нагрева в уксусном ангидриде осуществляют циклизацию с образованием циклического ангидрида, из которого затем путем нагрева с мочевиной или каким-либо иным источником азота получают соединение формулы I, где R обозначает Н. Из этого соединения взаимодействием с параформальдегидом либо с водным раствором формальдегида и вторичным амином формулы HNR6 R7, где R6 и R7 имеют указанные выше значения, можно получать соединения общей формулы I, в которой R3 обозначает CH2-NR6R7 .

Соединения общей формулы I, где R3 обозначает Н, можно получить также из лактамов общей формулы III

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой R1, R2, R 4 и Х имеют указанные выше значения, путем окисления соединения формулы III до имида, предпочтительно с использованием в этих целях м-хлорнадбензойной кислоты или оксида рутения (IV)/периодата натрия.

В соединениях общей формулы I, в которых R 1-R3 и Х имеют указанные выше значения, а R 4 обозначает водород, этот водород по известным реакциям алкилирования или галогенирования может быть обменен на остальные заместители R4 в соответствии с указанными его значениями.

Если для группы Х в соединениях формулы I указано, что m обозначает 0, а Z представляет собой NR8, где R8 имеет указанные выше значения, и что n и p также имеют указанные выше значения, то названные соединения можно получать алкилированием замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857 -аминоглутаримидов общей формулы IV

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой R3, R4 и R 5 имеют указанные выше значения, с помощью соединений общей формулы V

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой R1, R2, R 8, R9 n и р имеют указанные выше значения, a Y представляет собой атом хлора, брома либо иода или толуол-4-сульфонатную группу.

Те же соединения, в которых, кроме того, р обозначает 1, а R8 или R9 обозначают водород, можно получать также восстановительным аминированием из соединений общих формул VI и IV, в которых R1, R2, R4, R8 и n имеют указанные выше значения, а R3 обозначает водород или гидроксигруппу.

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

Восстановителями при этом служат предпочтительно борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, комплекс боран-пиридин или каталитически активированный водород.

Если в группе Х соединения формулы I m обозначает 0, a Z представляет собой О, S или NR8, и при этом R8, n и р имеют указанные выше значения, то такие соединения также можно получать алкилированием соединения общей формулы VII

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

с помощью замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857 -бромглутаримидов общей формулы VIII

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой R3 и R4 имеют указанные выше значения.

Соединения общей формулы I, в которых R4 обозначает водород и в которых в группе Х n и р имеют указанные выше значения, m обозначает 1, Z представляет собой О, S или NR8, а в группе CR8R 9 по меньшей мере один из радикалов R8 или R 9 представляет собой водород, могут быть получены присоединением соединения общей формулы VII к 3-метиленглутаримиду общей формулы IX

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

Эту реакцию целесообразно проводить в растворителях, таких как ацетонитрил или толуол, с добавлением третичных аминов, таких, например, как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температурах в интервале от 80 до 110°С.

В принципе из соединений формулы I, в которых R1 и/или R 2 обозначают нитрогруппу, путем восстановления можно получать соединения формулы I, где R1 и/или R2 обозначают NH2. Восстановление осуществляют, например, с использованием каталитически активированного водорода в кислотосодержащих органических растворителях, таких как этиловый эфир уксусной кислоты, предпочтительно при этом применять палладиевые катализаторы. Согласно другому варианту восстановление можно осуществлять с помощью металлов, таких как олово или железо, в кислом растворе.

Если Z в группе Х представляет собой SO или SO2, то такие соединения формулы I можно получать постепенным (ступенчатым) окислением соответствующего тиоэфира (Z представляет собой S). В качестве окислителей могут использоваться пероксид водорода в уксуснокислом растворе, м-хлорнадбензойная кислота, трет-бутилгидропероксид или оксоны, при этом последние предпочтительно служат для получения сульфонов (Z представляет собой SO2). Окисление до сульфоксидов (Z представляет собой SO) можно осуществлять также асимметричным методом, в частности с использованием системы Шарплесса (Sharpless), соответственно реагента Дэвиса или с помощью ферментативных методов.

Если Z в группе Х представляет собой группу NR 8, то эту последнюю можно переводить в соответствующий N-оксид, предпочтительно используя при этом в качестве окислителя пероксид водорода.

Предлагаемые в изобретении соединения обладают иммуномодуляторной активностью, которая проявляется в ингибировании продуцирования IL-12 активированными ЛПС моноцитами. Кроме того, эти соединения обладают по сравнению с уже известными соединениями более высокой устойчивостью к гидролизу. Они могут применяться для лечения и/или профилактики воспалительных и аутоиммунных заболеваний, а также онкогематологических заболеваний.

К заболеваниям названного типа относятся, в частности, дерматозы (например, атопический дерматит, псориаз, экземы), воспаления дыхательных путей (например, бронхит, пневмония, бронхиальная астма, РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых), саркоидоз, силикоз/фиброз), воспаления желудочно-кишечного тракта (например, язвы двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, язвенный колит), а также такие заболевания, как гепатит, панкреатит, аппендицит, перитонит, нефрит, афтоз, конъюнктивит, кератит, увеит и ринит.

Понятие "аутоиммунные заболевания" включают среди прочих заболевания артритного характера (например, ревматоидный артрит, заболевания, связанные с HLA-B27 (локус антигена анкилозирующего спондилоартрита), болезнь Бехчета, а также множественный склероз, диабет в раннем возрасте или красная волчанка.

Другими показаниями к применению соединений по изобретению являются сепсис, бактериальный менингит, кахексия, реакции отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина", а также реперфузионный синдром, атеросклероз и ангиопатии (например, дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия).

Помимо указанных, следует назвать далее гематологические заболевания, такие как множественная миелома и лейкозы, а также другие онкологические заболевания, такие, например, как глиобластома, рак предстательной железы и рак молочной железы, которые можно ингибировать снижением уровня IL-12.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства наряду с по меньшей мере одним соединением общей формулы I содержат в своем составе носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор вспомогательных веществ, равно как и их используемые количества зависят от того, предназначается ли лекарственное средство для перорального, ректального применения, применения на глазах (интравитреально, интракамерально), назального, местного (включая буккальное и сублингвальное введение), вагинального или парентерального применения (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, интрадермальное, интратрахеальное и эпидуральное введение).

Для перорального введения пригодны композиции в виде таблеток, жевательных таблеток, драже, капсул, гранул, капель, настоек или сиропов; для парентерального, местного и ингаляционного применения могут назначаться растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также аэрозоли. Лекарственными формами для применения на коже являются мази, кремы, гели и пасты. Для применения на глазах пригодны такие лекарственные формы, как капли, мази и гели. Пригодными для интрадермального введения являются композиции из предлагаемых соединений в депо-форме в растворенном виде, заделанными в пленку или в пластырь, необязательно с добавками средств, способствующих пенетрации. Из применяемых для перорального или интрадермального введения лекарственных форм соединения по изобретению могут высвобождаться постепенно, с замедлением, т.е. обладать пролонгированным действием.

Назначаемое пациентам количество активного вещества варьируют в зависимости от веса пациента, методики введения, показания к применению и степени тяжести заболевания. Обычно назначают от 1 до 150 мг/кг по меньшей мере одного соединения формулы I по изобретению.

Примеры

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.

В качестве неподвижной фазы в хроматографии использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы Е. Merck, Дармштадт. Соотношения в смеси элюентов указаны в объемном отношении (объем/объем). Субстанции анализировали по их температуре плавления и/или методом 1H-ЯМР-спектроскопии. Спектрограммы получали при 300 МГц с помощью прибора типа Gemini 300 фирмы Varian. Коэффициенты смещения указаны в част./млн (замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857 -шкала). В качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан (ТМС).

Пример 1

3-(2-хлорбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида

Стадия 1

3-бромпиперидин-2,6-дион

10,2 г глутаримида, суспендированного в 20 мл хлороформа, смешивали с 4,5 мл брома и смесь в течение 90 мин перемешивали в закрытом сосуде при температуре ванны 110°С. После охлаждения сосуд открывали и продолжали перемешивание до тех пор, пока полностью не прекращалось выделение бромистого водорода. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток растворяли в этаноле и повторно упаривали. В результате получили 17,1 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде почти белых кристаллов с температурой плавления 76-83°С.

Стадия 2

3-(2-хлорбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида

Раствор из 0,39 г полученного на стадии 1 продукта и 0,71 г 2-хлорбензиламина в 8 мл N,N-диметилформамида перемешивали при 20°С в течение 36 ч. После упаривания в вакууме маслянистый остаток растворяли в 25 мл метанола и этот раствор в течение 2 ч перемешивали с 1 г Amberlyst A-21. Затем отфильтровывали, фильтрат смешивали с 2 г силикагеля и упаривали досуха. Адсорбированное вещество подавали на хроматографическую колонку и продукт элюировали смесью этиловый эфир уксусной кислоты/циклогексан (в соотношении 1:2замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857 1:1), содержавшей 1% триэтиламина. Образовавшийся после упаривания продуктовых фракций остаток растворяли в 10 мл метанола и раствор смешивали с 25 мл насыщенного хлористым водородом диэтилового эфира и диэтилового эфира соответственно. Выпавший в осадок гидрохлорид отделяли и перекристаллизовывали из метанола/диэтилового эфира. В результате получили 0,24 г (41% от теории) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов с температурой плавления 217°С при разложении.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,15-2,34 (1Н, m); 2,40-2,56 (1Н, m); 2,60-2,80 (2Н, m); 4,35 (1Н, t, J=13,5 Гц); 4,45 (2Н, d, J=13,8 Гц); 7,40-7,94 (4Н, m).

Пример 2

По методике, описанной в примере 1, стадия 2, и при использовании соответствующих бензиламинов аналогичным путем получили следующие соединения:

2.1: 3-(2-трифторметилбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: >250°С (разложение),

2.2: 3-(2,4-диметоксибензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 214°С (разложение),

2.3: 3-(2,6-дифторбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 208-215°С (разложение),

2.4: 3-(2,5-дифторбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 208°С (разложение),

2.5: 3-(3,5-дифторбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 230-236°С (разложение),

2.6: 3-[(нафт-1-илметил)амино]пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида. температура плавления: 188°С (разложение),

2.7: 3-(2,3-дифторбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 206-212°С (разложение),

2.8: 3-(4-диметиламинобензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде основания.

2.9: 3-(4-нитробензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида.

2.10: 3-(3-трифторметилбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида.

2.11: 3-(3-трифторметоксибензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 199-201°С,

2.12: 3-[(нафт-2-илметил)амино]пиперидин-2,6-дион в виде основания, температура плавления: 120-125°С (разложение),

2.13: 3-(2-хлор-4-фторбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 241-242°С,

2.14: 3-(3-нитробензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: выше 240°С разложение,

2.15: 3-(2-хлор-6-метилбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 238-240°С,

2.16: 3-(2-метилбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида. температура плавления: 235-240°С,

2.17: 3-(3,5-дихлорбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида. температура плавления: 234-238°С,

2.18: 3-[3-фтор-5-(трифторметил)бензиламино]пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 241-243°С,

2.19: 3-(3-фторбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 231-235°С,

2.20: 3-(3-метилбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида. температура плавления: 240-242°С,

2.21: 3-(4-трифторметилбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 252-255°С,

2.22: 3-[4-фтор-2-(трифторметил)бензиламино]пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: выше 241°С разложение,

2.23: 3-(4-фторбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 241-242°С,

2.24: 3-(4-трет-бутилбензиламино]пиперидин-2,6-дионв виде гидрохлорида, температура плавления: выше 239°С разложение,

2.25: 3-(3,5-диметилбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: выше 226°С разложение,

2.26: 3-(3-хлорбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 237-238°С,

2.27: 3-(4-метоксибензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: выше 227°С разложение,

2.28: 3-(2,4-дихлорбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 240-242°С,

2.29: 3-(2-фторбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 245-247°С,

2.30: 3-(2-бромбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 244-246°С,

2.31: 3-[2-фтор-5-(трифторметил)бензиламино]пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: выше 251°С разложение,

2.32: 3-(2,3-дихлорбензиламино]пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 246-248°С,

2.33: 3-(3,4-дихлорбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 252-254°С,

2.34: 3-[3,5-бис(трифторметил)бензиламино]пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 263-265°С,

2.35: 3-(3-бромбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида. температура плавления: 229-232°С,

2.36: 3-(4-трифторметоксибензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 253-255°С,

2.37: 3-(4-хлорбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 262-265°С,

2.38: 3-(4-метилбензиламино]иперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 256°С (разложение),

2.39: 3-(2-этоксибензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 208-212°С,

2.40: 3-(2.5-дихлорбензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 242-246°С,

2.41: 3-(3-метоксибензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 217-219°С.

Все вышеуказанные соединения 2.1-2.41 представлены в виде рацемата.

Пример 3

3-(3-аминобензиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида

0,56 г продукта из примера 2.14 в смеси из 17 мл этилового эфира уксусной кислоты и 0,85 мл 6н. соляной кислоты гидрировали при 20°С и давлении 4 бара в присутствии 0,17 г палладия на активированном угле (10% Pd). После поглощения теоретического количества водорода отфильтровывали от катализатора и фильтрат упаривали в вакууме. После перекристаллизации остатка из метанола получили 0,25 г (50% от теории) указанного в заголовке рацемического соединения в виде слегка окрашенных кристаллов с температурой плавления 236-239°С.

1H-ЯМР (ДМСО-d 6): 2,05-2,20 (m, 1Н); 2,28-2,39 (m, 1H); 2,55-2,74 (m, 2H); 3,97-4,12 (q, 2H); 4,18-4,28 (m, 1H); 6,58-6,70 (m, 3Н); 7,02-7,11 (m, 1H).

Пример 4

По методике, описанной в примере 1, стадия 2, и при использовании соответствующих арилалкиламинов получили следующие соединения:

4.1: 3-фенетиламинопиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: выше 220°С разложение,

4.2: 3-[2-(2-хлорфенил)этиламино]пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: 230°С (разложение),

4.3: 3-(4-фенилбутиламино)пиперидин-2,6-дион в виде гидрохлорида, температура плавления: выше 231°С разложение,

4.4: 3-(N-бензил-N-метиламино)пиперидин-2,6-дион в виде основания, температура плавления: 95-115°С,

4.5: 3-(метилнафт-1-илметиламино)пиперидин-2,6-дион в виде основания, температура плавления: 157-162°С.

Все вышеуказанные соединения 4.1-4.5 представлены в рацемической форме.

4.6: Метиловый эфир (2S)-[(3S)-или(3R-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)]фенилуксусной кислоты в виде гидрохлорида, температура плавления: 200-207°С,

4.7: метиловый эфир (2R-[(3S)-или(3R-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)] фенилуксусной кислоты в виде гидрохлорида, температура плавления: 171-177°С (разложение),

4.8: метиловый эфир (2S)-[(3R,S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)]-3-фенилпропионовой кислоты в виде гидрохлорида (смесь диастереомеров), температура плавления: 146-150°С (разложение).

Пример 5

3-бензиламинопиперидин-2,6-дион

А) Раствор из 0,50 г 3-аминопиперидин-2,6-диона [К. Fickentscher, Arch. Pharm. 307, стр.840-844 (1974)], 1,5 мл триэтиламина и 0,4 мл бензилбромида перемешивали в течение 20 ч при 20°С. Затем смесь упаривали, остаток растворяли в 50 мл водного раствора карбоната калия (10%-ного К2 СО3) и раствор дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты порциями по 40 мл. Органические фазы промывали соответственно дистиллированной водой и насыщенным раствором хлорида натрия порциями по 50 мл, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством экспресс-хроматографии на силикагеле с использованием содержавшей 1% триэтиламина смеси этиловый эфир уксусной кислоты/циклогексан (в соотношении 2:1) в качестве элюента, получив в результате 0,21 г (26% от теории) указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла.

Указанное в заголовке соединение в форме гидробромида в виде чистого S-энантиомера получали также следующим путем.

Б) Стадия 1

(2S)-(N-бензил-N-бензилоксикарбониламино)-4-карбамоилмасляная кислота

0,95 г (2S)-бензиламино-4-карбамоилмасляной кислоты [Е. Davidov и др., Isr. Journ. Chem. 7, стр.487-489 (1969)], растворенной в 4 мл 2-молярного водного раствора гидроксида натрия и 8 мл 1-молярного раствора гидрокарбоната натрия, при 20°С смешивали по каплям в течение 2,5 ч при перемешивании с 0,6 мл бензилового эфира хлормуравьиной кислоты. Затем дважды экстрагировали диэтиловым эфиром порциями по 20 мл. Водную фазу подкисляли концентрированной соляной кислотой до рН 2-3 и дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты порциями по 30 мл. Экстракты промывали дистиллированной водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. После смешения маслянистого остатка с диэтиловым эфиром получили 0,55 г (37% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 98-99°С.

Стадия 2

(3S)-(N-бутил-N-бензилоксикарбониламино)пиперидин-2,6-дион

К раствору из 0,37 г продукта из стадии 1 в 2,5 мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляли раствор из 0,162 г N,Nзамещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857 -карбонилдиимидазола в 3 мл сухого тетрагидрофурана. Далее сначала в течение 3,5 ч нагревали с обратным холодильником, а затем еще в течение 3 ч при 20°С. Образовавшееся после выпаривания в вакууме растворителя масло растворяли в этиловом эфире уксусной кислоты и раствор последовательно промывали порциями по 20 мл 1-молярного водного раствора гидрокарбоната натрия, насыщенного раствора хлорида натрия и дистиллированной воды. Затем сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получили 0,23 г (65% от теории) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов с температурой плавления 51-52°С.

Стадия 3

(3S)-бензиламинопиперидин-2,6-дион в виде гидробромида

Раствор из 0,15 г продукта из стадии 2 в 3 мл раствора бромистого водорода в уксусной кислоте (33% HBr) перемешивали в течение 1 ч при 20°С. Затем реакционную смесь сливали на 50 мл диэтилового эфира. Образующийся при этом осадок отделяли, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Таким путем получили 0,08 г (63% от теории) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов с температурой плавления 228-230°С при разложении.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,01-2,43 (m, 2H); 2,60-2,80 (m, 2H); 4,20-4,45 (m, 3H); 7,40-7,60 (m, 5H).

Пример 6

6.1: 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойная кислота в виде гидробромида

Стадия 1

2-[(1S)-(3-карбамоил-1-карбоксипропиламино)метил]бензойная кислота

К раствору из 1,46 г L-глутамина в 5 мл 2-молярного водного раствора гидроксида натрия добавляли суспензию из 1,65 г 2-формилбензойной кислоты в 5 мл этанола и 5 мл 2-молярного раствора гидроксида натрия. После 1-часового перемешивания смеси при 20°С ее охлаждали до 0°С и при интенсивном перемешивании порциями смешивали в течение 15 мин с 0,25 г борогидрида натрия. По истечении 90 мин добавляли еще 0,33 г 2-формилбензойной кислоты и 0,05 г борогидрида натрия. После 16-часового перемешивания при 20°С реакционную смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой до рН 2 и охлаждали до 0°С. Образовавшийся осадок отделяли, промывали ацетоном и сушили в вакууме. В результате получили 0,87 г (31% от теории) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов с температурой плавления 132-133°С.

Стадия 2

2-{(1S)-[N-бензилоксикарбонил-N-(3-карбамоил-1-карбоксипропил)амино]метил}бензойная кислота

По описанной в примере 5Б, стадия 1, методике из полученного на стадии 1 продукта аналогичным путем получили указанное в заголовке соединение в виде кристаллов с температурой плавления 103-104°С при разложении.

Стадия 3

2-{(3S)-[N-бензилоксикарбонил-N-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)амино]метил}бензойная кислота

По описанной в примере 5Б, стадия 2, методике из продукта из стадии 2 аналогичным путем получили указанное в заголовке соединение в виде кристаллов с температурой плавления 71-73°С.

Стадия 4

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойная кислота в виде гидробромида

По описанной в примере 5Б, стадия 3, методике из продукта из стадии 3 аналогичным путем получили указанное в заголовке соединение в виде почти бесцветных кристаллов с температурой плавления 158-161°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,00-2,25 (m, 1Н); 2,35-2,95 (m, 1H); 2,60-2,80 (m, 2H); 4,35-4,50 (m, 1H); 4,50-4,70 (m, 2H); 7,50-7,75 (m, ЗН); 8,00-8,10 (m, 1H).

6.2: 2-[(3R)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойная кислота в виде гидробромида

Заменив L-глутамин в примере 6.1 на D-глутамин и используя описанную в примере 6.1, стадия 1, методику, аналогичным путем получили указанное в заголовке соединение в виде кристаллов с температурой плавления 148-152°С.

Пример 7

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N,N-диэтилбензамид в виде гидробромида

Стадия 1

(3S)-[N-(2-диэтилкарбамоилбензил)-N-бензилоксикарбонил]амино-пиперидин-2,6-дион

Раствор из 1,00 г продукта из примера 6.1, стадия 3, 0,27 г N-метилморфолина и 0,46 г 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина в 7 мл сухого тетрагидрофурана перемешивали в течение 1 ч при 20°С. После добавления 0,19 г диэтиламина перемешивание продолжали еще в течение 7 ч. Затем путем разбавления хлороформом объем смеси доводили до 50 мл и последовательно промывали 25 мл 0,05 н. соляной кислоты, 25 мл 1-молярного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. После очистки остатка с помощью экспресс-хроматографии на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана (в соотношении 9:1) в качестве элюентов получили 0,36 г (32% от теории) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов с температурой плавления 65-66°С.

Стадия 2

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N,N-диэтилбензамид в виде гидробромида

0,30 г продукта из стадии 1 подвергали аналогично тому, как это описано выше в примере 5Б, стадия 3, взаимодействию с 3 мл раствора бромистого водорода в уксусной кислоте (33% HBr). После также аналогичной переработки и очистки путем перекристаллизации из метанола/диэтилового эфира получили 0,175 г (66% от теории) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов с температурой плавления 119-120°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,06 (t, J=7,5 Гц, 3Н); 1,21 (t, J=6,9 Гц, 3Н); 2,04-2,24 (m, 1H); 2,28-2,46 (m, 2H); 2,58-2,80 (m, 2H); 3,19 (dd, 2H); 3,51 (dd, 2H); 4,24 (s, 2H); 4,25-4,40 (m, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,48-7,66 (m, 2H); 7,72 (d, 1H).

Пример 8

Заменив диэтиламин в примере 7, стадия 1, на другие амины, аммиак или гидразин, и используя описанную далее в примере 7 методику, аналогичным путем получили следующие соединения:

8.1: (3S)-[2-морфолин-4-карбонил)бензиламино]пиперидин-2,6-дион в виде гидробромида, температура плавления: 133-135°С,

8.2: метиловый эфир {2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-бензоиламино} уксусной кислоты в виде гидробромида, температура плавления: 121-123°С,

8.3: 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензамид в виде гидробромида, температура плавления: 155-156°С (разложение)

8.4: 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N-этилбензамидв виде гидробромида, температура плавления: 144-146°С,

8.5: (3S)-[2-пирролидин-1-карбонил)бензиламино]пиперидин-2,6-дион в виде гидробромида, температура плавления: 136-138°С,

8.6: гидразид 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойной кислоты в виде гидробромида, температура плавления: 241-242°С,

8.7: 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N-фенилбензамид в виде гидробромида, температура плавления: 136-138°С,

8.8: метиловый эфир (2R)-{(3S)-2-[(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-бензоиламино}фенилуксусной кислоты в виде гидробромида, температура плавления: 149-151°С,

8.9: метиловый эфир (2S)-{(3S)-2-[(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензоиламино}фенилуксусной кислоты в виде гидробромида, температура плавления: 181-182°С,

8.10: 2-[(3R)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил-N-фенилбензамид в виде гидробромида, температура плавления: 168-171°С,

8.11: 2-[(3R-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N,N-диэтилбензамид в виде гидробромида, температура плавления: 128-132°С,

8.12: 2-[(3R-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензамид в виде гидробромида, температура плавления: 232-233°С.

Пример 9

9.1: Метиловый эфир 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойной кислоты в виде гидробромида

Стадия 1

Метиловый эфир 2-{(3S)-[N-бензилоксикарбонил-N-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)амино]метил}бензойной кислоты

Смесь из 0,60 г продукта из примера 6.1, стадия 3, и 0,25 г N,N'-карбонилдиимидазола в 5 мл сухого тетрагидрофурана перемешивали в течение 1,5 ч при 20°С. Затем к смеси добавляли 64 мкл метанола и перемешивание продолжали еще в течение 40 ч при 20°С. После выпаривания растворителя в вакууме остаток растворяли в 80 мл хлороформа и раствор промывали 1-молярным раствором гидрокарбоната натрия и дистиллированной водой. Далее сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. После очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием хлороформа и ацетона (в соотношении 94:6) в качестве элюентов получили 0,32 г (51% от теории) указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла.

Стадия 2

Метиловый эфир 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойной кислоты в виде гидробромида

За счет отщепления бензилоксикарбонильной защитной группы в продукте стадии 1 по описанной в примере 5Б, стадия 3, методике аналогичным путем получили указанное в заголовке соединение в виде кристаллов с температурой плавления 187°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,07-2,30 (m, 1Н); 2,30-2,48 (m, 1H); 2,60-2,85 (m, 2H); 3,90 (s, 3Н); 4,40-4,70 (m, 3H); 7,58-7,78 (m, 3Н); 8,05 (d, J=8 Гц, 1H).

9.2: Бензиловый эфир 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойной кислоты

Заменив метанол в примере 9.1 на бензиловый спирт и используя описанную в этом примере методику, аналогичным путем получили указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с температурой плавления 175-177°С.

Пример 10

3-фениламинометилпиперидин-2,6-дион

Раствор из 1,25 г 3-метиленпиперидин-2,6-диона [M.J.Wanner и G.-J.Koomen, Tetrahedron Lett. 33, стр.1513-1516 (1992)] в 100 мл ацетонитрила смешивали с 30 мл абсолютного триэтиламина и 2,75 мл свежедистиллированного анилина и смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. После охлаждения добавляли 10 г силикагеля и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией на силикагеле с использованием трет-бутилметилового эфира и циклогексана (в соотношении 2:1) в качестве элюентов. В результате получили 1,87 г (86% от теории) указанного в заголовке соединения в виде кристаллов с температурой плавления 137°С.

1 H-ЯМР (CDCl3): 1,84-1,99 (m, 1H); 2,08-2,17 (m, 1H); 2,49-2,64 (m, 1H); 2.73-2,83 (m, 2H); 3,41-3,50 (m, 1H); 3,60-3,70 (m, 1H); 6,64-6,80 (m, 3H); 7,17-7,29 (m, 2H).

Пример 11

Заменив анилин в примере 10 на другие амины и используя описанную в этом примере методику, при необязательном применении вместо системы растворителей ацетонитрил/триэтиламин смеси толуол/диизопропилэтиламин при температуре реакции 110°С, аналогичным путем получили следующие соединения:

11.1: 3-[(4-бромфениламино)метил]пиперидин-2,6-дион, температура плавления 149-150°С,

11.2: 3-[(3-трифторметилфениламино)метил]пиперидин-2,6-дион, температура плавления: 135-138°С,

11.3: 3-(нафт-1-иламинометил)пиперидин-2,6-дион, температура плавления: 145-148°С,

11.4: 3-(бифенил-4-иламинометил)пиперидин-2,6-дион, температура плавления: 135-138°С,

11.5: 3-[(3-метоксифениламино)метил]пиперидин-2,6-дион, вязкий продукт,

11.6: 3-[(4-тритилфениламино)метил]пиперидин-2,6-дион, температура плавления: 221-225°С,

11.7: этиловый эфир 3-[(2,6-диоксопиперидин-3-илметил)амино]бензойной кислоты, вязкий продукт,

11.8: 3-(бензиламинометил)пиперидин-2,6-дион, вязкий продукт,

11.9: 3-[(3-ацетилфениламино)метил]пиперидин-2,6-дион, температура плавления: 129-132°С,

11.10: 3-[(N-метил-N-фениламино)метил]пиперидин-2,6-дион, температура плавления: 132-134°С,

11.11: 3-{[(нафт-1-илметил)амино]метил}пиперидин-2,6-дион, вязкий продукт,

11.12: 3-[(2-метоксифениламино)метил]пиперидин-2,6-дион, вязкий продукт,

11.13: 3-[(4-метоксифениламино)метил]пиперидин-2,6-дион, температура плавления: 131-134°С,

11.14: метиловый эфир (2S)-[(2,6-диоксопиперидин-3-илметил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты, вязкий продукт,

11.15: 2-[(2,6-диоксопиперидин-3-илметил)амино]бензамид, температура плавления: 203-206°С,

11.16: 3-[(4-ацетилфениламино)метил]пиперидин-2,6-дион, температура плавления: 160°С,

11.17: 3-[(3-бензоил-фениламино)метил]пиперидин-2,6-дион, температура плавления: 152-158°С,

11.18: метиловый эфир 4-[(2,6-диоксопиперидин-3-илметил)амино]бензойной кислоты, температура плавления: 142-144°С.

Пример 12

3-[(2-гидроксиметилфениламино)метил]пиперидин-2,6-дион

Стадия 1

3-{[2-трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фениламино]метил}пиперидин-2,6-дион

Заменив анилин в примере 10 на 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фениламин и используя описанную в этом примере методику, получили указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с температурой плавления 85-87°С.

Стадия 2

3-[(2-гидроксиметилфениламино)метил]пиперидин-2,6-дион

К раствору из 0,20 г продукта из стадии 1 в 5 мл тетрагидрофурана добавляли 5 мл 1-молярного раствора тригидрата тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Затем в течение 3 ч перемешивали при 20°С, упаривали в вакууме и остаток очищали экспресс-хроматографией на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты в качестве элюента. В результате получили 0,12 г (85% от теории) указанного в заголовке соединения в виде масла желтоватого цвета.

Пример 13

Заменив анилин в примере 10 на тиофенолы или меркаптаны и используя описанную в этом примере методику, аналогичным путем получили следующие соединения:

13.1: 3-фенилсульфанилметилпиперидин-2,6-дион, температура плавления: 98°С,

13.2: 3-фенетилсульфанилметилпиперидин-2,6-дион, температура плавления: 78°С,

13.3: метиловый эфир 2-(2,6-диоксопиперидин-3-илметил)сульфанил)бензойной кислоты, температура плавления: 142-144°С,

13.4: 3-бензилсульфанилметилпиперидин-2,6-дион, температура плавления: 105-107°С,

13.5: 3-(3-аминофенилсульфанилметил)пиперидин-2,6-дион, температура плавления: 133-135°С,

13.6: метиловый эфир 2-(2,6-диоксопиперидин-3-илметилсульфанил)-6-нитробензойной кислоты, температура плавления: 147-150°С.

Пример 14

Метиловый эфир 2-амино-6-(2,6-диоксопиперидин-3-илметилсульфанил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получили каталитическим гидрированием продукта из примера 13.6 в присутствии палладия на активированном угле (10%-ный Pd) в условиях, аналогично описанным в примере 3.

Температура плавления 164-167°С.

Пример 15

3-фенилсульфанилметил-1-пиперидин-1-илметилпиперидин-2,6-дион

Раствор из 1,20 г продукта из примера 13.1 в 30 мл этанола смешивали с 0,52 мл водного раствора формальдегида (35%-ного) и 0,43 мл пиперидина. После 1-часового нагревания смеси с обратным холодильником ее упаривали в вакууме. Остаток растворяли в этиловом эфире уксусной кислоты и раствор смешивали с н-гексаном вплоть до момента образования кристаллического осадка, который затем отделяли и сушили в вакууме. В результате получили 1,23 г (74% от теории) указанного в заголовке соединения с температурой плавления 63-66°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,37-1,47 (m, 6Н), 1,72-1,88 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,21-2,33 (m, 4H), 2,49-2,57 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,07-3,18 (m, 1H), 3,28-3,33 (m, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 4,56-4,69 (m, 2H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 4H).

Стимуляция моноцитов человека липополисахаридом для секреции интерлейкина IL-12

Моноциты человека выделяли из мононуклеаров (одноядерных клеток) периферической крови (РВМС от англ. "peripheral blood mononuclear cells"), полученных центрифугированием в градиенте плотности Фиколла из гепаринизированной цельной крови. С этой целью клетки РВМС инкубировали с моноклональными антителами к специфичной по отношению к моноцитам поверхностной молекуле CD14, связанными с суперпарамагнитными микрошариками (фирма Miltenyi Biotech, Бергиш Гладбах). Для положительного отбора меченых моноцитов из смеси РВМС-клеток всю клеточную суспензию вносили в колонку с ферромагнитной матрицей-носителем и затем эту колонку помещали в магнитное поле. В результате клетки, содержащие микрошарики, связывались с матрицей, а немеченые клетки проходили сквозь колонку и их отбрасывали. После удаления матрицы из магнитного поля содержащие антитела клетки элюировали промывкой уже размагниченной колонки буфером. Чистота полученных таким путем CD14-положительной популяции моноцитов составляла приблизительно 95-98%. Эти моноциты с плотностью 106 клеток на мл культуральной среды (RPMI-среда, дополненная 10% фетальной телячьей сыворотки) инкубировали в течение 1 ч при 37°С и 5%-ном содержании СО2 с растворенными в ДМСО исследуемыми соединениями. После этого добавляли ЛПС из Е.coli из расчета 20 мкг/мл. По истечении 24 ч от культуральной среды отделяли бесклеточный супернатант, в котором определяли содержание интерлейкина IL-12.

Концентрацию IL-12 в отделенном от культуральной среды супернатанте определяли с помощью так называемого "сэндвич"-анализа ELISA с использованием двух моноклональных антител к IL-12 (фирма Biosource Europe, Флёрус, Бельгия). При анализе учитывалась эталонная стандартная кривая, полученная для IL-12 человека. Предел обнаружения интерлейкина IL-12 при указанном ELISA-анализе составлял 10 пг/мл.

Таблица

Влияние исследуемых соединений на продуцирование IL-12 активированными ЛПС моноцитами
Пример № Подавление продуцированияIL-12
максимально (%)IC50 (мкг/мл)
6.185 1,0
6.275 1,0
9.1 900,1
9.2   
8.3900,15
8.1284 1,0
790 1,5
8.1190 0,2
8.1 901,8
8.5 802,0
8.4800,9
8.7550,7
8.1050 -
8.690 0,04
8.270 1,8
13.3 506.0
13.6 573,0

Представленные в таблице результаты однозначно подтверждают иммуномодуляторную эффективность замещенных глутаримидов. Они существенным образом подавляют синтез IL-12 активированными липополисахаридом моноцитами.

Примеры

Пример 16

Гидробромид N-{2-[(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]фенил}-ацетамида

Стадия 1.

2-[(2-ацетиламинобензил)бензилоксикарбониламино]-4-карбамоилмасляная кислота.

Раствор 0,98 г L-глутамина в 3,4 мл 2N щелочи вместе с 1,20 г N-(2-формилфенил)ацетамида растворяют в 10 мл метанола и 3,7 мл 1N щелочи, перемешивают 30 минут при 20°С и охлаждают до 0°С. Затем при перемешивании туда в течение 30 минут порциями добавляют 0,31 г боргидрида натрия. Перемешивают 16 часов при 0-5°С и затем смешивают с 14,2 мл водного раствора бикарбоната натрия. К полученному раствору через час прикапывают раствор 1,4 мл бензилоксикарбонилхлорида в 1,1 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл 4N раствора щелочи. Перемешивают 2 часа при 20°С. Нейтральный реакционный раствор трижды экстрагируют диэтиловым эфиром и полученную водную фазу объединяют с 1N соляной кислотой до рН 1-2. После этого трижды экстрагируют по 20 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Оставшуюся органическую фазу промывают 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Получают более 0,93 г названного в заголовке соединения.

Стадия 2

Бензиловый эфир (2-ацетиламинобензил)-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)карбаминовой кислоты

Раствор 0,90 г продукта, полученного на стадии 1, в 6 мл безводного тетрагидрофурана добавляли к раствору 0,36 г карбонилдиимидазола в 3 мл абсолютного тетрагидрофурана и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток переносили в 50 мл дистиллированной воды и трижды порциями по 50 мл экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой (3×50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. После очистки экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент:этилацетат/циклогексан, 2:1) получали 0,25 г (11% в расчете на L-глутаминовую кислоту, использованную на стадии 1) указанного в заголовке соединения.

Стадия 3

Гидробромид {2-[(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]фенил}ацетамида

Суспензию 0,20 г продукта, полученного на стадии 2, в 1 мл уксусной кислоты смешивали с 1 мл раствора бромистого водорода в уксусной кислоте (33% HBr). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, а затем выливали в 100 мл диэтилового эфира. После охлаждения до 0-5°С образующееся твердое вещество отделяли, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме. После осаждения из метанола/диэтилового эфира получали 0,09 г (50% от теории) указанного в заголовке соединения. tпл. 152-156°C.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6): замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857 2,05-2,22 (m, 1H), 2,13 (s, 3Н), 2,35-2,74 (m, 1H), 2,69-2,74 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,43 (d, 1H), 7,33-7,60 (m, 4Н), 9,88 (s, 1H), 11,41 (s, 1H).

Пример 17

Гидробромид {2-[(2,6-диоксопиперидин-иламино)метил]фенил}формамида

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 16 (стадии 1-3) при замене на стадии 1 производного ацетамида на N-(2-фенилформил)формамид. tпл. 169-174°С.

Пример 18

Метиловый эфир 3-(2,6-диоксопиперидин-3-илметилсульфанил)-6-нитробензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 10, при замене анилина на соответствующий меркаптан (формула X, где R1 в положении 3 означает СООСН3, a R3 в положении 4 означает NO 2). tпл. 147-150°С.

Пример 19

Метиловый эфир 2-амино-5-(2,6-диоксопиперидин-3-илметилсульфанил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали гидрированием продукта, полученного, как описано в примере 18, в присутствии палладия на активированном угле (10% Pd) аналогично тому, как описано в примере 3. tпл. 164-167°C.

Стимуляция липополисахаридом секреции I1-12 моноцитами человека

Моноциты человека получали из моноядерных клеток периферической крови (РВМС), которые выделяли из гепаринизированной цельной крови центрифугированием в градиенте плотности фиколла. Для этого РВМС инкубировали в присутствии моноклональных антител, специфичных к мембранным CD14 моноцитов и иммобилизованных на сверхпарамагнитных микрогранулах (фирма Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach). Для положительной селекции меченых моноцитов из клеточной смеси РВМС клеточную суспензию наносили на колонку с ферромагнитным носителем (сорбентом) и помещали в магнитное поле. При этом клетки, несущие заряженные микрогранулы, связывались с сорбентом, а немеченые клетки проходили через колонку и отбрасывались. Затем колонку извлекали из магнитного поля и клетки, меченые антителами, элюировали из размагниченной колонки. Чистота полученной таким способом СD14-положительной популяции моноцитов составляла приблизительно от 95 до 98%. Полученные моноциты инкубировали при плотности клеток 106/мл культуральной среды (RPMI, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки) в присутствии анализируемых соединений, растворенных в ДМСО, при 37°С и в атмосфере 5% CO2 в течение 1 ч. Затем добавляли 20 мкг/мл ЛПС из Е.coli. Через 24 ч отбирали супернатант культуральной среды, не содержащий клеток, и определяли содержание IL-12. Концентрацию IL-12 в супернатанте определяли методом ИФА (ELISA) с использованием второго моноклонального IL-12-антитела (фирма Biosourse Europe, Fleurus, Бельгия). Калибровочную кривую строили с использованием IL-12 человека. Чувствительность ИФА метода (предел обнаружения IL-12) составлял 10 пг/мл.

Пример фармацевтического состава лекарственного средства по изобретению

1. Инъекционный раствор

1 г гидробромида метилового эфира 2-[(3S)-(диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойной кислоты растворяли при комнатной температуре в 1 л воды для инъекционных растворов, а затем придавали раствору изотонические свойства добавлением хлорида натрия.

2. Состав капсул

Твердые желатиновые капсулы заполняли гидробромидом 2-[(3S)-(диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензамида:

Ингредиентыв одной капсуле
Вышеуказанное соединение 25 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 53 мг
Карбоксиметилкрахмал тип А (Na-соль)20 мг
Стеарат магния5 мг
Высокодисперсный диоксид кремния2 мг
Всего:105 мг

Получали гомогенную смесь соединения с вспомогательными веществами и полученной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы (размер 4) в количестве 105 мг на капсулу.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Замещенные глутаримиды общей формулы I

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой X обозначает группу формулы (CH 2)n-(CR8R9)p -Z-(CR8R9)m,

где Z обозначает атом серы или кислорода, SO- или SO2-группу, остаток NR8 (необязательно в виде N-оксида) или CR8 R9-группу,

m и р обозначают 0 или 1,

n обозначает 0, 1, 2 или 3, при этом

m, n и р не могут одновременно обозначать 0,

R1 и R2 имеют идентичные либо разные значения и обозначают карбоксильную группу, сложноэфирную группу формулы COOR5 или ацильную группу формулы COR 5, в которых R обозначает соответственно алкильную группу (прямоцепочечную либо разветвленную) с 1-6 С-атомами (необязательно замещенную COOR5-группой и/или фенильной группой), С37циклоалкильную группу или фенил либо бензил, или обозначает амидную группу формулы CONR6 R7, в которой R6 и R7 имеют идентичные либо разные значения и представляют собой водород, алкильную группу (прямоцепочечную либо разветвленную) с 1-6 С-атомами (необязательно замещенную COOR5-группой и/или фенильной группой), аллил, фенил или вместе с N-атомом образуют гидразидную группу, пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметилениминовое, морфолиновое, тиоморфолиновое, пиперазиновое или N-метилпиперазиновое кольцо, или обозначают водород, бром, хлор, фтор, моно-, ди-либо трифторметильную, тритильную, гидрокси-, гидроксиметильную, трифторметокси-, нитро-, амино-(необязательно замещенную СН(=O)- или COR5 -либо алкилсульфонильной группой) или диметиламиногруппу, алкильную или алкоксигруппу (прямоцепочечную либо разветвленную) с 1-6 С-атомами, амидиновую группу формулы NH-CH(=NH) или NH-C(=NH)R 5, фенильную группу или сконденсированное бензольное кольцо (соответственно необязательно замещенное вышеуказанными атомами либо группами), за исключением тех случаев, когда Z обозначает CR8R9, R1 и R2 не могут одновременно представлять собой водород и, когда Z обозначает S, a m обозначает 0, не могут представлять собой метоксигруппу,

R3 обозначает водород, гидроксигруппу или группу формулы СН2-NR6R7, в которой R6 и R7 имеют указанные выше значения,

R4 обозначает водород, C13 алкильную группу, атом фтора, дифтор- либо трифторметильную группу,

R8 обозначает водород, алкильную группу с 1-4 С-атомами (прямоцепочечную либо разветвленную), бензил или фенетил (необязательно замещенный вышеуказанными атомами либо группами), и

R 9 имеет те же значения, что и R8, или обозначает сложноэфирную группу формулы COOR5, фенильную, гидрокси- или алкоксигруппу (прямоцепочечную либо разветвленную) с 1-4 С-атомами, атом фтора, либо хлора или трифторметильную группу,

и их энантиомеры, смеси энантиомеров, рацематы, диастереомеры или смеси диастереоизомеров в виде их оснований или солей физиологически приемлемых кислот.

2. Замещенные глутаримиды общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что Х обозначает группы СН2 -N и S-CH2, R1 обозначает карбоксильную группу, сложноэфирную группу указанной выше формулы COOR 5, ацильную группу указанной выше формулы COR5 или амидную группу формулы CONR6R7, в которой R6 и R7 имеют идентичные либо разные значения и представляют собой водород, алкильную группу (прямоцепочечную либо разветвленную) с 1-6 С-атомами (необязательно замещенную, как указано выше), фенильную группу или вместе с N-атомом образуют гидразидную группу, пирролидиновое или морфолидиновое кольцо, R2 обозначает водород, нитро- или аминогруппу, R 3 обозначает водород, а R4 обозначает водород, метил или фтор.

3. Соединения по п.1

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойная кислота,

2-[(3R)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойная кислота,

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N,N-диэтилбензамид,

(3S)-[2-морфолин-4-карбонил)бензиламино]пиперидин-2,6-дион, метиловый эфир {2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензоиламино}уксусной кислоты,

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензамид,

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N-этилбензамид,

(3S)-[2-пирролидин-1-карбонил)бензиламино]пиперидин-2,6-дион, гидразид 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойной кислоты,

2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N-фенилбензамид,

2-[(3R)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N-фенилбензамид,

2-[(3R)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]-N,N-диэтилбензамид,

2-[(3R)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензамид,

метиловый эфир 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойной кислоты,

бензиловый эфир 2-[(3S)-(2,6-диоксопиперидин-3-иламино)метил]бензойной кислоты,

метиловый эфир 2-(2,6-диоксопиперидин-3-илметилсульфанил)бензойной кислоты,

метиловый эфир 2-(2,6-диоксопиперидин-3-илметилсульфанил)-6-нитробензойной кислоты.

4. Лекарственное средство, обладающее иммуномодуляторным действием и предназначенное для лечения ангиопатий и/или онконематологических заболеваний, содержащее в своем составе в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение по п.1.

5. Способ получения замещенных глутаримидов общей формулы I по п.1, в которой R3 обозначает водород или гидроксигруппу, отличающийся тем, что производные глутаровой кислоты общей формулы II

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой X, R1, R2 и R4 имеют значения, указанные в п.1, или, если А означает ОН, а В означает NH2 или NHOH, либо, наоборот, А имеет значения, указанные для В, а В имеет значение, указанное для А,

циклизуют в присутствии активирующего агента, предпочтительно карбонилдиимидазола, или, если А и В одновременно означают ОН, то нагревают в ацетангидриде и полученные циклизацией ангидриды путем дальнейшего нагрева с мочевиной или каким-либо иным источником азота превращают в соединения формулы I, где R3 обозначает Н.

6. Способ получения замещенных глутаримидов общей формулы I по п.1, в которой R3 обозначает водород, отличающийся тем, что лактамы общей формулы III

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой R1, R2, R 4 и Х имеют значения, указанные в п.1,

окисляют до соответствующего имида, предпочтительно м-хлорнадбензойной кислотой или оксидом рутения (IV)/периодата натрия.

7. Способ получения замещенных глутаримидов общей формулы I по п.1, в которой R 3 обозначает CH2-NR6R7 , отличающийся тем, что соединения формулы I, где R3 обозначает Н, подвергают взаимодействию с параформальдегидом или водным раствором формальдегида и вторичным амином формулы HNR6R7, где R6 и R7 имеют указанные значения, указанные в п.1

8. Способ получения замещенных глутаримидов общей формулы I по п.1, в которой R 4 обозначает C13алкильную группу, атом фтора, дифтор- либо трифторметильную группу, отличающийся тем, что в соединениях формулы I, где R4 обозначает Н, этот водород по известным реакциям алкилирования обменивают на C13алкильную группу или дифтор-, либо трифторметильную группу или по известным реакциям галогенирования обменивают на атом фтора.

9. Способ получения замещенных глутаримидов общей формулы I по п.1, где в группе Х m обозначает 0, a Z обозначает NR8, при этом R8, а также n и р имеют указанные выше значения, отличающийся тем, что замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857 -аминоглутаримиды общей формулы IV

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой R3, R4 и R 8 имеют значения, указанные в п.1,

алкилируют соединениями общей формулы V

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой R1, R2, R 8, R9, n и p имеют значения, указанные в п.1, a Y представляет собой атом хлора, брома либо иода или толуол-4-сульфонатную группу.

10. Способ получения замещенных глутаримидов общей формулы I по п.1, где в группе Х р обозначает 1, а R8 или R9 обозначает водород, отличающийся тем, что эти соединения получают путем восстановительного аминирования из соединений общих формул VI и IV

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которых R1, R2, R 4, R8, R9 и n имеют значения, указанные в п.1, a R3 обозначает водород или гидроксигруппу,

при этом в качестве восстановителей применяют предпочтительно борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, комплекс боран-пиридин или каталитически активированный водород.

11. Способ получения замещенных глутаримидов общей формулы I по п.1, где в группе Х m обозначает О и Z обозначает O, S или NR8, а R8, n и р имеют значения, указанные в п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы VII

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1,

алкилируют замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857 -бромглутаримидами общей формулы VIII

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

в которой R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1.

12. Способ получения замещенных глутаримидов общей формулы I по п.1, где R4 обозначает Н, а в группе Х n и р имеют указанные выше значения, m обозначает 1, Z обозначает О, S или NR8 и в группе CR8 R9 по меньшей мере один из радикалов R8 , либо R9 представляет собой водород, отличающийся тем, что соединение общей формулы VII присоединяют к 3-метиленглутаримиду общей формулы IX

замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство   на их основе, патент № 2278857

при этом реакцию осуществляют предпочтительно в растворителях, таких, как ацетонитрил или толуол, с добавлением третичных аминов, таких, как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температурах в интервале от 80 до 110°С.

13. Способ получения замещенных глутаримидов общей формулы I по п.1, в которой R1 и/или R2 обозначают аминогруппу, отличающийся тем, что эти соединения получают восстановлением соединений формулы I, где R1 и/или R2 обозначают NO2 , при этом восстановление осуществляют с помощью каталитически активированного водорода в содержащих кислоту органических растворителях, таких, как этиловый эфир уксусной кислоты, при предпочтительном использовании палладиевых катализаторов или же с использованием металлов, таких, как олово либо железо, в кислом растворе.

14. Способ получения замещенных глутаримидов общей формулы I по п.1, где Z в группе Х обозначает SO или SO2, отличающийся тем, что эти соединения получают ступенчатым окислением соответствующего тиоэфира (Z обозначает S), при этом в качестве окислителей применяют пероксид водорода в уксуснокислом растворе, м-хлорнадбензойную кислоту, трет-бутилгидропероксид или оксоны, последние предпочтительно для получения сульфонов (Z обозначает SO2), или же при окислении до сульфоксидов (Z обозначает SO) реакцию осуществляют асимметричным путем за счет использования системы Шарплесса (Sharpless) либо реагента Дэвиса или с помощью ферментативных методов.

15. Способ получения замещенных глутаримидов общей формулы I по п.1, где Z в группе Х обозначает остаток NR8, отличающийся тем, что этот остаток NR 8 переводят в соответствующий N-оксид с предпочтительным использованием в этих целях пероксида водорода в качестве окислителя.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2278857

patent-2278857.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D211/88 в положениях 2 и 6, например имид глутаровой кислоты

Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D401/12:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора -  патент 2524245 (27.07.2014)
способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана -  патент 2524212 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
режим дозирования ингибиторов комт -  патент 2518483 (10.06.2014)

Класс C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D413/12:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы -  патент 2522444 (10.07.2014)

Класс A61K31/45  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например циклогексимид

Класс A61P37/02 иммуномодуляторы

Патенты РФ в классе A61P37/02:
способ лечения больных с онкологическими заболеваниями и/или иммунодепрессиями -  патент 2528877 (20.09.2014)
средство для лечения аутоиммунных заболеваний -  патент 2528337 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
применение бензофенонового производного или его соли и ингибитора tnf- в комбинации, и фармацевтическая композиция, содержащая данное производное или его соль и ингибитор -  патент 2522272 (10.07.2014)
способ получения персонального препарата для лечения диабета, персональный препарат, полученный этим способом, способ лечения диабета этим препаратом -  патент 2522250 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующая липидный и углеводный обмен -  патент 2519741 (20.06.2014)
производное 5-оксипиримидина, обладающее противоопухолевой активностью -  патент 2518889 (10.06.2014)
способ моделирования гиперчувствительности замедленного типа у морских свинок на микобактерии m.bovis -  патент 2517218 (27.05.2014)
средство, обладающее адаптогенной и иммуномодулирующей активностью -  патент 2516886 (20.05.2014)

Наверх