лиганды меланокортиновых рецепторов и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Соединение, включая все его энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем указанное соединение имеет формулу:

где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей:

где атомы углерода, отмеченные звездочками, могут иметь любую стереохимическую конфигурацию или их смеси;

где Y имеет формулу

-(СН₂)_b-R ¹⁵,

где индекс b равен от 1 до 4;

R¹⁵ представляет ОН, NH₂, гуанидино;

где Z имеет формулу

где R⁸ представляет водород; R ⁹ представляет нафтилметил; R¹⁰ представляет -С(Х)N(R¹⁶)₂, где каждый R¹⁶ независимо представляет водород или C₁-С₁₀ алкил, а Х представляет кислород;

или Z представляет нафтилметил;

где W имеет формулу:

где R представляет фенил, необязательно замещенный галогеном или ОН группой;

где фрагмент L выбран из группы, включающей

-NH- или -NHC(О)-;

В представляет собой водород или фрагмент, имеющий формулу:

где фрагменты R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, -NHC(O)СН₃, бензил, необязательно замещенный гидроксигруппой или галогеном, имидазолилметил;

или фрагменты R² , R³ и R⁴ вместе представляют нафталинил или изохинолинил;

или один из R², R³ и R⁴ представляет водород, а два из R² , R³ или R⁴, взятые вместе, образуют пиперидиновое кольцо или тетрагидроизохинолиновое кольцо, необязательно замещенное группой -С(O)СН₃.

2. Соединение по п.1, где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей

где атомы углерода, отмеченные звездочками, могут иметь любую стереохимическую конфигурацию или их смеси.

3. Соединение по п.1 или 2, где W имеет формулу

где R представляет фенил, необязательно замещенный галогеном; фрагмент L представляет группу -NHC(O)-.

4. Соединение по п.3, где R выбран из группы, включающей фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил.

5. Соединение по п.1 или 2, где фрагмент W имеет формулу:

или формулу

где R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, -NHC(O)CH ₃, бензил, необязательно замещенный гидроксигруппой или галогеном, имидазолилметил.

6. Соединение по п.5, где R ² представляет -NHC(O)CH₃ и R⁴ представляет фрагмент, выбранный из группы, включающей бензил, 2-имидазолилметил, 4-имидазолилметил, 4-фторбензил и 4-гидроксибензил.

7. Соединение по п.1 или 2, где фрагмент W имеет формулу

где один из R², R³ и R ⁴ представляет водород, а два из R², R³ или R⁴, взятые вместе, образуют пиперидиновое кольцо или тетрагидроизохинолиновое кольцо, необязательно замещенное группой -С(O)СН₃.

8. Соединение по п.1, где Y имеет формулу

-(СН₂)_b-R¹⁵ ,

где R¹⁵ представляет гуанидино и индекс b равен от 1 до 3.

9. Соединение по п.1, где Y имеет формулу

-(СН₂)_b-R¹⁵,

где R ¹⁵ представляет -NH₂ и индекс b равен 3.

10. Соединение по п.1, где Y имеет формулу

-(СН ₂)_b-R¹⁵,

где R¹⁵ представляет -ОН и индекс b равен 3.

11. Соединение по п.1, где Y имеет формулу

12. Соединение по п.1, где Z имеет формулу

где R⁸ представляет водород; R ⁹ представляет 1-нафтилметил, 2-нафтилметил; R¹⁰ представляет -C(X)N(R¹⁶)₂, где каждый R ¹⁶ независимо представляет водород или С₁-С ₁₀алкил, а Х представляет кислород.

13. Соединение по п.12, где R¹⁰ представляет -CONH₂, -CONHCH ₃.

14. Соединение по п.13, где R⁹ представляет 2-нафтилметил,

15. Соединение по п.1, содержащее структуру, выбранную из

или

16. Соединение по п.1, где L представляет группу -NH-.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении МС-3/МС-4 рецепторов, содержащая

А) эффективное количество соединения, включая все его энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем указанное соединение имеет формулу

где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей

где атомы углерода, отмеченные звездочками, могут иметь любую стереохимическую конфигурацию или их смеси;

где Y имеет формулу

-(СН₂)_b-R ¹⁵,

где индекс b равен от 1 до 4;

R¹⁵ представляет ОН, NH₂, гуанидино;

где Z имеет формулу

где R⁸ представляет водород; R ⁹ представляет нафтилметил; R¹⁰ представляет -C(X)N(R¹⁶)₂, где каждый R¹⁶ независимо представляет водород или C₁-С₁₀ алкил, а Х представляет кислород;

или Z представляет нафтилметил;

где W имеет формулу:

где R представляет фенил, необязательно замещенный галогеном или ОН группой;

где фрагмент L выбран из группы, включающей

-NH- или -NHC(O)-;

В представляет собой водород или фрагмент, имеющий формулу

где фрагменты R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, -NHC(O)CH₃, бензил, необязательно замещенный гидроксигруппой или галогеном, имидазолилметил;

или фрагменты R² , R³ и R⁴ вместе представляют нафталинил или изохинолинил;

или один из R², R³ и R⁴ представляет водород, а два из R² , R³ или R⁴, взятые вместе, образуют пиперидиновое кольцо или тетрагидроизохинолиновое кольцо, необязательно замещенное группой -С(O)СН₃,

В) носители, эксципиенты и вспомогательные ингредиенты.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение касается лигандов меланокортиновых (МС) рецепторов, которые имеют конформационно ограниченный кольцевой элемент, который обеспечивает повышенную активность. Данные лиганды предпочтительно демонстрируют селективность к рецепторам МС-3 и/или МС-4 относительно других меланокортиновых рецепторов (в частности рецепторов МС-1) и подходят для применения в фармацевтических композициях и способах лечения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Меланокортиновые пептиды (меланокортины) представляют собой природные пептидные гормоны животных и человека, которые связывают и стимулируют МС-рецепторы. Примерами меланокортинов являются -MSH (гормон, стимулирующий меланоциты), -MSH, ACTH (адренокортикотропный гормон) и их пептидные фрагменты. MSH известен, главным образом, по его способности регулировать периферическую пигментацию, тогда как АСТН, как известно, индуцирует стероидонеогенез. Меланокортиновые пептиды также опосредуют ряд других физиологических эффектов. Сообщается, что они воздействуют на мотивацию, обучение, память, поведение, воспаление, температуру тела, восприятие боли, кровяное давление, частоту сердечных сокращений, тонус сосудов, натрийурез, кровоток в головном мозге, рост и восстановление нервов, плацентарное развитие, синтез и высвобождение альдостерона, высвобождение тироксина, сперматогенез, вес яичников, секрецию пролактина и FSH, маточное кровотечение у женщин, секрецию сальных желез и феромонов, сексуальную активность, эрекцию, уровни глюкозы в крови, внутриматочный рост плода, поведение, вызываемое пищей, а также другие события, относящиеся к родам.

Рецепторы МС-4 и МС-3 локализованы в гипоталамусе, области головного мозга, которая, как считают, включена в модуляцию пищевого поведения. Показано, что соединения, демонстрирующие селективность относительно рецепторов МС-3/МС-4, изменяют потребление пищи после интрацеребровентрикулярной и периферической инъекции у грызунов. Конкретно, показано, что агонисты снижают потребление пищи, тогда как антагонисты увеличивают потребление пищи. Определена роль рецепторов МС-4 и МС-3 в регуляции массы тела у млекопитающих. Полагают, что рецептор МС-3 влияет на эффективность питания и распределение запасов энергии в жир, тогда как рецептор МС-4 регулирует прием пищи и, возможно, расход энергии. Таким образом, данные подтипы рецепторов, по-видимому, снижают массу тела индивидуальными и взаимно дополняющими путями. Следовательно, соединения, которые стимулируют оба рецептора МС-3 и МС-4, могут дать больший эффект потери массы, чем соединения, которые селективны в отношении или рецептора МС-3, или МС-4.

Широко признано, что нарушения массы тела, такие как ожирение, анорексия и кахексия, являются существенными задачами для здравоохранения, и существует потребность в соединениях и фармацевтических композициях, которые могут лечить такие нарушения.

Заявители обнаружили класс соединений, которые неожиданно имеют высокую аффинность в отношении подтипов рецепторов МС-4 и/или MC-3 и которые обычно селективны в отношении таких МС-рецепторов по сравнению с другими подтипами меланокортиновых рецепторов, в частности подтипа МС-1.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается класса соединений, которые представляют собой лиганды для рецепторов МС-3 и/или MC-4 и содержат кольцо из 5-8 атомов, которое конформационно ограничивает ориентацию трех боковых фрагментов.

Соединения настоящего изобретения включают все их энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем указанные соединения имеют формулу:

где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей:

a) неароматические карбоциклические кольца;

b) ароматические карбоциклические кольца;

c) неароматические гетероциклические кольца;

d) ароматические гетероциклические кольца;

где указанные кольца содержат от 5 до 8 атомов;

W представляет боковой фрагмент, имеющий формулу:

где R выбран из группы, включающей:

a) неароматические карбоциклические кольца;

b) ароматические карбоциклические кольца;

c) неароматические гетероциклические кольца;

d) ароматические гетероциклические кольца;

указанные кольца содержат от 3 до 12 атомов;

J выбран из группы, включающей:

i) -[C(R")_d]_k -, где каждый R" независимо представляет водород, С ₁-С₁₂ линейный или разветвленный алкил, -SUB, два фрагмента R", взятые вместе с атомом кислорода, могут образовывать карбонильный фрагмент, два фрагмента R" от любых фрагментов J или фрагмент R" и фрагмент R' от фрагмента T, взятые вместе, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое конденсированное кольцо, бициклическое кольцо или спироаннелированное кольцо, включающее от 3 до 7 атомов; индекс d имеет значение 1 или 2; индекс k имеет значение 1 или 2;

ii) -N-;

iii) -NR'-, где R' обозначает водород, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил или SUB;

iv) -O-;

v) -S-;

vi) -P(O)- или -P(O)₂-;

vii) и их смеси;

L представляет подходящий связывающий фрагмент;

В включает фрагмент, выбранный из группы, включающей:

a) водород;

b) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;

c) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца;

d) их смеси;

Y представляет боковой фрагмент, включающий, по меньшей мере, один гетероатом;

Z представляет боковой фрагмент, включающий ароматическое или неароматическое кольцо.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих описанные здесь лиганды рецепторов МС-3 и/или МС-4, причем указанные лиганды обладают высокой аффинностью и селективностью в отношении подтипов рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с подтипом рецепторов МС-1.

Данные и другие цели, признаки и преимущества будут ясны специалистам в данной области из следующего подробного описания и приложенной формулы изобретения. Все проценты, соотношения и пропорции являются массовыми, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано иначе. Все документы, на которые имеются ссылки в материалах заявки, являются ее частью и включены посредством ссылок.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается лигандов рецепторов. Меланокортиновый (МС) класс пептидов опосредует широкий ряд физиологических эффектов. Синтетические пептиды и миметики пептидов, которые модулируют взаимодействие природных МС-лигандов, обладают различными степенями селективности и связывания. Целью настоящего изобретения являются лиганды, которые селективны в отношении рецептора МС-4 или селективны в отношении обоих рецепторов МС-4 и МС-3 при минимальном воздействии на рецепторы МС-1, МС-2 и МС-5.

Неожиданно обнаружено, что конформационное ограничение вращения вокруг ключевой пептидной связи обеспечивает лиганды рецепторов, обладающие повышенной селективностью и связыванием. Ключевым в настоящем изобретении является открытие, что конформационно ограниченная структура в некоторых вариантах может включать структурные изостеры, среди прочего, 5-членные кольца и 6-членные кольца, а также химические связи, которые просто ограничивают вращение нормальной пептидной связи.

Не желая быть связанными теорией, вероятно, подвешенные (присоединенные) фрагменты, получаемые при фиксировании вращения пептида или миметика пептида, начинают отличаться друг от друга по своим физиологическим и биологическим функциям. Подвешенные фрагменты или части центральной кольцевой структуры описаны здесь как "боковые фрагменты W" или "фрагменты", "боковые фрагменты Y" или "фрагменты, имеющие основную часть, часть с четвертичным азотом или их смеси" и "боковые фрагменты Z". Фрагменты обозначены так не только для облегчения дифференциации их предполагаемой функциональности, а также как мнемонический способ, помогающий специалисту в понимании объема изобретения и описанных здесь вариантов. Следовательно, описанные обычным образом фрагменты (боковые фрагменты W) могут играть одну или более ролей в выявлении необходимых физиологических и биологических реакций. Объем настоящего изобретения не ограничивается этой необходимостью дифференциации боковых фрагментов ради ясного определения границ и связей каждой группы, фрагмента или части.

Что касается термина "аминокислота", специалисту в данной области будет понтно, что данный термин обозначает встречающиеся в природе составные элементы пептидов, ферментов и подобного, а также варианты неприродного происхождения. Далее приведен не ограничивающий изобретение перечень обычных аминокислот вместе с их краткими обозначениями и однобуквенными кодами: аланин (Ala, A), аргинин (Arg, R), аспарагин (Asp, N), аспарагиновая кислота (Asp, D), цистеин (Cys, C), глутаминовая кислота (Glu, Q), глутамин (Gln, E), глицин (Gly, G), гистидин (His, H), изолейцин (Ile, I), лейцин (Leu, L), лизин (Lys, K), метионин (Met, M), фенилаланин (Phe, F), пролин (Pro, P), серин (Ser, S), треонин (Thr, T), триптофан (Trp, W), тирозин (Tyr, Y), валин (Val, V). Другие аминокислоты, не встречающиеся в природе, включают: пара-бензоилфенилаланин (Bpa), -(1-нафтил)аланин (1-Nal), -(2-нафтил)аланин (2-Nal), -циклогексилаланин (Cha), 3,4-дихлорфенилаланин (3,4-Dcp), 4-фторфенилаланин (4-Fpa), 4-нитрофенилаланин (4-Npa), 2-тиенилаланин (Tha), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту (Tic), 3-бензотиенилаланин (3-Bal), 4-цианофенилаланин (4-Ypa), 4-йодфенилаланин (4-Ipa), 4-бромофенилаланин (4-Rpa), 4,4'-бифенилаланин (Bip), орнитин (Orn), саркозин (Sar), пентафторфенилаланин (Pfp) и , -дифенилаланин (Dip). Для целей настоящего изобретения аминокислоты находятся в виде L-формы (левовращающей), если не указано иное. Для обычных аминокислот D-форму обозначают маленькой буквой в однобуквенной аббревиатуре, например, D-аланин обозначают "a", D-треонин обозначают "t".

Для целей настоящего изобретения при описании конкретных вариантов или примеров один или более фрагментов могут быть идентифицированы или выделены звездочкой, например, R*, J*. Это служит только для отличия одного фрагмента от другого и подчеркивания, что пример фокусируется на изменениях или повторениях в конкретном фрагменте. Например, каждый фрагмент J, будь то J или J*, может включать одинаковые элементы, но для конкретного примера интерес сосредоточен на значении фрагментов J.

Замещенные фрагменты, -SUB

SUB-фрагменты представляют собой фрагменты, способные заменять атомы водорода. Термин "замещенный" используют по всему описанию, и для целей настоящего изобретения термин "замещенный" определяют как "замену атома водорода, двух атомов водорода или трех атомов водорода у атома углерода с образованием части молекулы или замену атомов водорода у соседних атомов углерода с образованием части молекулы". Например, заместитель, который требует замены одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и подобные. Замену двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и подобные. Замену трех атомов водорода включает циано и подобные. Термин "замещенный" используют по всему данному описанию для указания того, что часть молекулы, среди прочего, ароматическое кольцо, алкильная цепь, может иметь один или более атомов водорода, замененных на заместитель. Например, 4-гидроксифенил является "замещенным ароматическим карбоциклическим кольцом", а 3-гуанидинопропил является "замещенным С₃ алкильным фрагментом". Обозначение "-SUB'" используют, чтобы показать, что заместителем для водорода является фрагмент, который способен образовывать водородные связи, среди прочего, гидроксил, карбонил.

Далее приведены не ограничивающие изобретение примеры частей молекул, которые могут заменять один или более атомов водорода на углероде с образованием SUB-фрагментов:

i) -NHCOR³⁰;

ii) -COR³⁰;

iii) -COOR³⁰;

iv) -COCH=CH₂;

v) -C(=NH)NH₂;

vi) -NHC(=NH)NH₂;

vii) -N(R³⁰)₂;

viii) -NHC ₆H₅;

ix) =CHC₆H₅ ;

x) -CON(R³⁰)₂;

xi) -CONHNH ₂;

xii) -NHCN;

xiii) -OCN;

xiv) -CN;

xv) F, Cl, Br, I и их смеси;

xvi) =O;

xvii) -OR ³⁰;

xviii) -NHCHO;

xix) -OH;

xx) -NHN(R ³⁰)₂;

xxi) =NR³⁰;

xxii) =NOR³⁰;

xxiii) -NHOR³⁰;

xxiv) -CNO;

xxv) -NCS;

xxvi) =C(R³⁰)₂ ;

xxvii) -SO₃M;

xxviii) -OSO₃ M;

xxix) -SCN;

xxx) -P(O)(OH)R³⁰;

xxxi) -P(O)(R³⁰)R³⁰;

xxxii) -P(O)(OH) ₂;

xxxiii) -SO₂NH₂;

xxxiv) -SO₂R³⁰;

xxxv) -NO₂;

xxxvi) -CF₃, -CCl₃, -CBr₃ ;

xxxvii) и их смеси;

где R³⁰ обозначает водород, С₁-С₂₀ линейный или разветвленный алкил, С₆-С₂₀арил, С₇-С ₂₀алкиленарил и их смеси; М обозначает водород или солеобразующий катион. Подходящие солеобразующие катионы включают натрий, литий, калий, кальций, магний, аммоний и подобные. Не ограничивающие изобретение примеры алкиленарильного фрагмента включают бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-фенилпропил. Как описано ниже, фрагменты, определенные как "замещенные фрагменты, способные образовывать водородную связь", являются -SUB'-фрагментами, примеры которых включают гидроксил и карбонил.

Для иллюстративных целей далее приведены конформационно ограниченные кольца, имеющие присоединенные к ним фрагменты W, Y и Z, а также SUB-замещенные фрагменты. В данном примере -SUB является ацетатом (группой (ii), в которой R³⁰ обозначает метил):

Для целей настоящего изобретения замещение атома водорода может происходить по основной углеводородной цепи или по боковой цепи.

Конформационно ограниченные лиганды настоящего изобретения включают все энантиомерные и диастереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, которые описаны здесь ниже, причем указанные лиганды имеют формулу:

где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей:

a) неароматические карбоциклические кольца;

b) ароматические карбоциклические кольца;

c) неароматические гетероциклические кольца;

d) ароматические гетероциклические кольца;

где указанные кольца содержат от 5 до 8 атомов. Специалист может выбрать любую из указанных четырех типов кольцевых систем. Для целей настоящего изобретения термин "карбоциклическое кольцо" определяют как "любое кольцо, которое включает только атомы углерода". Атомы углерода, в свою очередь, могут быть связаны с атомами водорода, например, как в случае циклогексанильных колец, или двумя или более связями могут быть взяты вместе с гетероатомом, например, атомом кислорода, с образованием карбонильной группы. Также два соседних атома водорода могут отсутствовать, образуя тем самым двойную связь между двумя соседними атомами углерода, например, как в циклогексенильном кольце. Кольца могут быть замещены любым количеством других атомов в дополнение к 3 фрагментам W, Y и Z, описанным здесь ниже. Для целей настоящего изобретения термин "гетероциклическое кольцо" определяют как "кольцо, которое включает, по меньшей мере, один атом, отличный от углерода, в частности азот". Не ограничивающие изобретение примеры гетероциклических колец включают пиперидин, кетопиперазин, кетодиазепин, пролин, пиперазин, пирролин и пирролидон.

Не ограничивающие изобретение примеры неароматических карбоциклических и гетероциклических колец включают:

a)

;

b)

;

c)

;

d)

;

e)

;

f)

;

g)

;

h)

;

i)

;

j)

;

k)

;

где фрагменты W, Y и Z описаны ниже.

Т выбран из группы, включающей:

i) -C(R')_d -, где каждый R' независимо представляет водород, С₁ -С₆ линейный или разветвленный алкил, -SUB или их смесь, d представляет индекс, имеющий значение 1 или 2;

ii) -N-;

iii) -NR'-, где R' представляет водород, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил, -SUB или фрагмент W, Y или Z; в некоторых вариантах R' представляет водород, не ограничивающие изобретение примеры которых включают конформационно ограниченные аналоги с кольцами, имеющими формулы:

iv) -O-

v) -S-

vi) -P(O)-, например, в сочетании с конформационно ограниченными аналогами, кольца которых имеют формулы:

.

J выбран из группы, включающей:

i) -[C(R")_d]_k-, где каждый R" независимо представляет водород, С₁-С₁₂ линейный или разветвленный алкил, -SUB, два фрагмента R", взятые вместе с атомом кислорода, могут образовывать карбонильную группу, два фрагмента R" от любых фрагментов J или фрагмент R" и фрагмент R' от фрагмента T, взятые вместе, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое конденсированное кольцо, бициклическое кольцо или спироаннелированное кольцо, включающее от 3 до 7 атомов; индекс d имеет значение 1 или 2; индекс k имеет значение 1 или 2; в одном варианте, по меньшей мере, один фрагмент J включает группу -CF₂-; в другом варианте J имеет формулу -CH₂-, -С(О)- и их смесь; варианты конденсированных колец J включают конформационно ограниченные кольца, имеющие формулу:

однако R" может образовывать гетероциклические кольца, например, циклический простой эфир, имеющий формулу:

ii) -N-;

iii) -NR'-, где R' обозначает водород, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил или фрагмент SUB;

iv) -O-;

v) -S-;

vi) -P(O)- или -P(O)₂-, например, в сочетании с другими фрагментами J или Т могут образовывать части, имеющие формулу -OP(O)-, -OP(O)R³⁰-, -OP(O)O- или -OP(O)R³⁰ O-;

vii) и их смеси.

Боковые фрагменты W

Фрагменты W настоящего изобретения представляют собой первый боковой фрагмент, присоединенный к конформационно ограниченному кольцу. Вообще фрагмент W имеет формулу:

где J такой, как определено здесь выше. Фрагменты W настоящего изобретения имеют несколько аспектов, которые, между прочим, касаются выбора фрагмента В, выбора фрагментов, которые включают основную цепь фрагмента W, и выбора фрагмента R.

Фрагменты R

R выбран из группы, включающей:

a) замещенные или незамещенные неароматические карбоциклические кольца;

b) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;

c) замещенные или незамещенные неароматические гетероциклические кольца;

d) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца;

где указанные кольца содержат от 3 до 12 атомов. Не ограничивающие изобретение примеры ароматических и неароматических карбоциклических колец включают циклопропил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил, циклогексенил, циклогептанил, бицикло[0.1.1]бутанил, бицикло[0.1.2]пентанил, бицикло[0.1.3]гексанил (туйянил), бицикло[0.2.2]гексанил, бицикло[0.1.4]гептанил (каранил), бицикло[2.2.1]гептанил (норборанил), бицикло[0.2.4]октанил (кариофилленил), спиропентанил, дициклопентанспиранил, декалинил, фенил, бензил, нафтил, инденил, 2Н-инденил, азуленил, фенантренил, антраценил, флуоренил, аценафтиленил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и подобные. Не ограничивающие изобретение примеры ароматических и неароматических гетероциклических колец включают: пирролил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пиразолил, 2Н-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, втор.-триазинил, 4Н-1,2-оксазинил, 2H-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4Н-1,2-диазепинил, инденил, 2Н-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3Н-индолил, 1Н-индолил, бензоксазолил, 2Н-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролинил, хиноксалинил, пирролил, фуранил, тиофенил, бензимидазолил и подобные. Каждое из таких колец может быть замещено подходящим образом одним или более фрагментами -SUB.

В одном варианте настоящего изобретения фрагменты R представляют фенил и замещенный фенил, среди прочего, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлорфенил и 4-гидроксифенил.

В другом варианте настоящего изобретения фрагменты R включают кольца, которые выбраны из группы, включающей замещенный и незамещенный фенил, -нафтил, -нафтил, 1-хинолинил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил, 5-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 8-хинолинил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пиридинил, 2-пиридинил, 3-пиридинил или 4-пиридинил.

Другой вариант включает фрагменты R, которые представляют фенил, -нафтил или -нафтил.

Фрагменты L

L представляет связывающую группу, которая служит для соединения двух или более фрагментов конформационно ограниченных лигандов рецепторов. Следующее описание фрагментов L применимо к связывающим группам настоящего изобретения. Связывающие группы настоящего изобретения могут включать любые атомы или группы атомов, которые подходящим образом связывают два или более фрагментов. Один пример подходящего класса фрагментов L относится к классу связывающих фрагментов с "пептидной связью, карбонилом и модифицированным карбонильным фрагментом". В одном или более вариантах настоящего изобретения фрагменты L могут отсутствовать.

Не ограничивающие изобретение примеры фрагментов L из данного класса пептидных связей, карбонильных и модифицированных карбонильных фрагментов выбраны из группы, включающей:

i) -[C(R¹¹)₂]_p -, где р равно от 0 до 12;

ii) -[C(R¹¹) ₂]_p(СН=СН)_q-, где р равно от 0 до 12; q равно от 1 до 6;

iii) -(R¹²)_t C(X)(R¹²)_t-;

iv) -C(X)NR¹¹ -;

v) -C(X)R¹²C(X)-;

vi) -C(X)NR¹¹ C(X)-;

vii) -C(X)NR¹¹R¹²NR¹¹ C(X)-;

viii) -NR¹¹C(X)-;

ix) -NR¹¹ C(X)NR¹¹-;

x) -NR¹¹C(X)R¹² NR¹¹-;

xi) -NR¹¹R¹²C(X)NR ¹¹-;

xii) -NR¹¹C(X)R¹²C(X)O-;

xiii) -OC(X)R¹²C(X)NR¹¹-;

xiv) -NR¹¹C(X)NR¹¹R¹²-;

xv) -R¹²NR¹¹C(X)NR¹¹-;

xvi) -R¹²NR¹¹C(X)NR¹¹R¹² -;

xvii) -NR¹¹-;

xviii) -R¹² NR¹¹-;

xix) -NR¹¹R¹²-;

xx) -NR¹¹N=N-;

xxi) -NR¹¹NR ¹¹-;

xxii) -OR¹²-;

xxiii) -R ¹²O-;

xxiv) -(R¹²)_tOC(O)(R ¹²)_t-;

xxv) -(R¹²)_t C(O)O(R¹²)_t-;

xxvi) -(R¹² )_tOC(O)O(R¹²)_t-;

xxvii) -S-;

xxviii) -(R¹²)_tS(R¹² )_t-;

xxix) -(R¹²)_tS(X)(R ¹²)_t-;

xxx) -(R¹²)_t S(X)₂(R¹²)_t-;

xxxi) -(R ¹²)_tNR¹¹S(X)(R¹²) _t-;

xxxii) -(R¹²)_tS(X)NR ¹¹(R¹²)_t-;

xxxiii) -(R ¹²)_tNR¹¹S(X)₂(R¹² )_t-;

xxxiv) -(R¹²)_tS(X) ₂NR¹¹(R¹²)_t-;

где R¹¹ представляет водород, линейный или разветвленный С₁-С₁₀алкил, гидроксил, -SUB или их смеси; R¹² представляет С₁-С₁₆ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный фенилен или их смеси; или R¹¹ и R ¹², взятые вместе, могут образовывать кольцо; Х представляет кислород, серу, =NR¹¹ и их смеси; t равно 0 или 1.

Следующий список относится к одному из вариантов фрагментов L:

i) -C(O)NH-;

ii) -C(O)NHC(O)-;

iii) -NHC(O)-;

iv) -NH-;

v) -(CH₂)_bNH-, где b равно от 1 до 3;

vi) -NH(CH₂)_b-, где b равно от 1 до 3.

Следующий список относится к другому варианту фрагментов L:

i) -(CH₂)_p -, где p равно от 0 до 12;

ii) -C(O)-;

iii) -(CH ₂)_bNH-, где b равно от 1 до 3.

Другие варианты настоящего изобретения могут использовать только -NH- группу в качестве связывающего фрагмента, тогда как некоторые варианты используют оба фрагмента -С(О)NH- и -NHC(О)-. Еще другие варианты выбирают в равной степени из следующих фрагментов L:

i) -C(O)NH)-;

ii) -NHC(O);

iii) -NH-.

Другие варианты могут включать комбинации карбонильных и модифицированных карбонильных фрагментов L, например имеющих следующие формулы:

i) -C(O)-;

ii) -C(=NH)-;

iii) -C(O)NH-;

iv) -C(=NH)NH-;

v) -NHC(O)-;

vi) -NHC(=NH)-;

vii) -NHC(=NH)NH-;

или только модифицированные карбонильные фрагменты, имеющие следующие формулы:

i) -C(=NH)-;

ii) -C(=NH)NH-;

iii) -NHC(=NH)-;

iv) -NHC(=NH)NH-.

Примеры фрагментов L, где R¹¹ и R¹², два фрагмента R¹¹ или два фрагмента R¹² , взятые вместе, образуют кольцо, включают конформационно ограниченные фрагменты L:

однако кольца, образованные R¹¹ и R¹², могут также включать один или более гетероатомов, например, в связывающих фрагментах формулы:

Фрагменты В

Фрагменты В настоящего изобретения включают несколько определенных аспектов, причем каждый аспект имеет много вариантов в зависимости от требований, которые специалист устанавливает для лигандов рецептора.

Фрагменты В не требуют наличия хирального центра, но многие варианты В, описанные здесь, включают хиральный центр. Некоторые не ограничивающие изобретение примеры В, имеющие и не имеющие хирального центра, перечислены ниже.

Специалист в области лигандов рецепторов МС-4, МС-3 и МС-4 и МС-3 будет понятно, что когда любые два из R², R³ и R⁴ являются одинаковыми, то В не содержит хирального центра, пока ни один из R² , R³ и R⁴ не содержит хирального центра, или два из R², R³ и R⁴, взятые вместе, не образуют кольцо с хиральным центром. Фрагменты В представлены следующей формулой:

где R², R³ и R⁴ описаны ниже.

Первый аспект В относится к фрагментам, где R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы:

А) колец, включающих

a) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;

b) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца; и

c) их смеси;

B) водорода;

С) SUB-фрагментов и

D) их смесей.

Не ограничивающие изобретение примеры замещенных или незамещенных колец, соответствующих (А), приведенных выше, включают: бензил, 4-гидроксибензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3,5-дихлорбензил, 4-фторбензил, (имидазол-2-ил)метил, (имидазол-4-ил)метил, 2-фенилэтил, 2-(4-гидроксифенил)этил, 3-(4-гидроксифенил)пропил и подобные.

В одном конкретном варианте данного первого аспекта фрагментов В, указанные фрагменты В включают хиральный фрагмент, имеющий формулу:

где R² и R³ каждый независимо представляет водород, -С(X)N(R¹³)₂, -N(R ¹³)₂, -N⁺(R¹³)₃ D^-, -С(X)N⁺(R¹³)₃ D^-, -N(R¹³)С(X)R¹⁴ и их смеси, при условии, что R² и R³ не являются одинаковыми; R¹³ представляет водород, С₁-С₁₀ алкил или их смеси; R¹⁴ представляет С₁ -С₁₆ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил, С₇-С₁₆ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкиленарил; Х представляет кислород, серу, =NR¹³ и их смеси; D представляет солеобразующий анион; R⁴ представляет С₇-С₁₆ замещенный или незамещенный алкиларилен, среди прочих, бензил и замещенный бензил. Конкретные примеры R² и R ³ включают -СН₂С(О)СН₃, -NHC(О)СН ₃, -NHC(О)СН₂СН₃ и -NHC(О)СН ₂СН₂СН₃.

Один аспект W включает фрагменты, имеющие формулу:

где J имеет формулу -СН₂-, -С(О)-, и их смеси;

фрагменты L выбраны из группы, включающей

i) -C(O)NH-;

ii) -C(O)NHC(O)-;

iii) -NHC(O)-;

iv) -NH-;

v) -(CH₂)_bNH-, где b равно от 1 до 3; и

vi) -NH(CH₂)_b-, где b равно от 1 до 3;

R представляет замещенный или незамещенный арил;

В представляет водород или фрагмент формулы:

где R², R³ или R⁴ независимо выбраны из группы:

a) колец, включающих

i) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;

ii) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца; и

iii) их смеси

b) водорода;

c) фрагмента, выбранного из группы, включающей -СН₂С(О)СН₃ , -NHC(О)СН₃, -NHC(О)СН₂СН₃ и -NHC(О)СН₂СН₂СН₃;

d) по меньшей мере, двух из R², R³ или R ⁴, взятых вместе, образующих кольцо; и

e) их смесей.

Один особо предпочтительный вариант данного аспекта В включает фрагменты R³, которые представляют водород, и фрагменты R², которые имеют формулу -NR¹³C(X)R ¹⁴, где R¹⁴ представляет С₁-С ₄ линейный алкил. В одной конкретной серии вариантов R ² представляет -NHC(О)СН₃ и R³ представляет водород, тогда как R⁴ представляет один или более фрагментов, выбранных из группы, включающей бензил, 4-гидроксибензил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил, 3-нитробензил и их смеси, при том что другой вариант объединяет эти два фрагмента с фрагментами R⁴, выбранными из группы, включающей бензил, 2-имидазолилметил, 4-имидазолилметил, 4-фторбензил, 4-гидроксибензил и 4-ацетоксибензил. Эти варианты данного аспекта представлены также здесь ниже в таблице аналогов.

Варианты данного аспекта могут легко применять L-аминокислоты и их производные в качестве источника фрагментов В.

Один вариант данного аспекта фрагментов W относится к сочетанию фрагмента В, производного L-аминокислоты, с фрагментом R, производным D-аминокислоты. Например, фрагмент W, содержащий диаминокислотный остаток N-ацетилтирозинил-D-фенилаланин (N-ацетил-Yf), имеет формулу:

где J представляет -С(О)-, J* представляет -СН ₂-, R представляет фенил, L представляет -NHC(О)-.

Другой вариант данного аспекта настоящего изобретения касается фрагментов В, которые можно получить обычным образом из D-аминокислот как источника хирального атома углерода, например, фрагмент В, имеющий формулу:

где R³ представляет водород, R ² представляет один или более фрагментов, выбранных из группы, включающей бензил, 4-гидроксибензил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил, 3-нитробензил и их смеси; R⁴ представляет фрагменты, выбранные из -С(О)N(Н)₂, -N(Н)₂, -N ⁺(Н)₃D^-, -С(О)N⁺(R ¹⁴)₃D^-, -N(Н)С(О)R¹⁴ и их смесей; R¹⁴ представляет С₇-С₁₆ замещенный или незамещенный алкиларилен, не ограничивающими изобретение, примерами которого являются бензил, 4-гидроксибензил, 2-фенилэтил, 3-фенилэтил, 2-(4-гидроксифенил)этил и подобные; D представляет солеобразующий анион.

Один вариант фрагментов W относится к соединениям, включающим первичный амин, например, фрагмент W формулы:

где SUB-фрагмент представляет одну или более замен атомов водорода, как определено выше. Другие неограничивающие примеры данного варианта включают:

Еще один аспект настоящего изобретения касается фрагментов В, взятых вместе с сульфонамидным связывающим фрагментом, обеспечивая лиганды рецепторов, имеющие фрагмент W формулы:

где R², R³ и R⁴ определены выше. Один вариант данного аспекта касается лигандов рецепторов, в которых, по меньшей мере, два из R², R³ или R⁴, взятые вместе, образуют кольцо, или R⁴ включает арильную или гетероарильную группу, причем указанные фрагменты выбраны из группы, включающей фенил, бензил, 2-фенетил, нафтил, нафталин-2-илметил, нафталин-2-илэтил и 6-гидроксинафталин-2-илметил; не ограничивающий изобретение пример включает скелет, имеющий формулу:

где R, R⁹ и R¹⁵ представляют любые описанные группы.

Другой аспект настоящего изобретения касается фрагментов В, где, по меньшей мере, один, предпочтительно два из R², R³ и R⁴ включают фрагмент, образующий водородную связь, выбранный из группы:

A) С₁-С₁₂ линейных или разветвленных алкильных фрагментов, замещенных одним или более SUB'-фрагментами, образующими водородные связи;

B) С₂-С₁₂ линейных или разветвленных алкенильных фрагментов, замещенных одним или более SUB'-фрагментами, образующими водородные связи;

C) водорода;

D) SUB'-фрагментов и

E) их смесей,

где SUB'-фрагменты представляют "замещения атома водорода, которые включают фрагменты, образующие водородные связи".

Не ограничивающие изобретение примеры SUB'-фрагментов выбраны из группы, включающей:

i) -NHCOR³⁰;

ii) -OH;

iii) -COOH;

iv) -C(=NH)NH₂ ;

v) -NH₂;

vi) -NHC₆H₅ ;

vii) -CONH₂;

viii) -CONHNH₂ ;

ix) -NHCN;

x) =O;

xi) -NHCHO;

xii) -NHNH₂;

xiii) =NH;

xiv) =NOH;

xv) -NHOH;

xvi) -CNO;

xvii) -SO₃M;

xviii) -OSO₃M;

xix) -P(O)(OH)R³⁰;

xx) -P(O)(R³⁰)R³⁰;

xxi) -P(O)(OH) ₂;

xxii) -SO₂NH₂;

xxiii) -NO₂;

xxiv) и их смеси.

Не ограничивающие изобретение примеры фрагментов W, которые включают фрагмент В, имеющий, по меньшей мере, два фрагмента, образующих водородные связи, имеют формулу:

Другой аспект фрагментов В касается R² , R³ и R⁴, один из которых содержит фрагмент, образующий водородную связь, присоединенный к кольцу, или два или три из R², R³ и R⁴, взятые вместе, образуют кольцо, пример которого имеет формулу:

Другие примеры данного аспекта фрагментов W имеют формулы:

Фрагменты Y имеют формулу:

-L-R ¹⁵

где R¹⁵ представляет группу, содержащую гетероатом.

Первый аспект фрагментов Y касается сложных эфиров алкилов или алкенилов с короткой цепью (низших углеводородных радикалов), имеющих формулу:

-(СН₂ )_b-R¹⁵

где индекс b равен от 1 до 4; R¹⁵ представляет линейный сложный эфир или амид, неограничивающие примеры которых включают: -C(O)OCH ₃; -C(O)OCH₂CH₃; -C(O)OCH₂ CH₂CH₃; -C(O)OCH₂CH₂ CH₂CH₃; -C(O)OCH(CH₃)₂ ; -C(O)OCH₂CH(CH₃)₂; -C(O)OCH ₂CH=CHCH₃; -C(O)OCH₂CH₂ CH(CH₃)₂; -C(O)OCH₂C(CH ₃)₃; -OC(O)CH₃; -OC(O)CH₂ CH₃; -OC(O)CH₂CH₂CH₃ ; -OC(O)CH(CH₃)₂; -OC(O)CH₂CH ₂CH₂CH₃; -OC(O)CH₂CH(CH ₃)₂; -OC(O)CH₂CH=CHCH₃ ; -OC(O)CH₂C(CH₃)₃; -OC(O)CH ₂CH₂CH(CH₃)₂; и подобные; и замещенные или незамещенные амиды с короткой цепью, не ограничивающие примеры которых включают -C(O)NHCH₃; -C(O)NHCH ₂CH₃; -C(O)NHCH(CH₃)₂; -C(O)NHCH₂CH₂CH₃; -C(O)NHCH ₂CH₂CH₂CH₃; -C(O)NHCH ₂CH(CH₃)₂; -C(O)NH₂; -C(O)NHCH ₂CH=CHCH₃; -C(O)NHCH₂CH₂ CH(CH₃)₂; -C(O)NHCH₂C(CH ₃)₃; -C(O)NHCH₂CH₂SCH ₃; -C(O)NHCH₂CH₂OH; -NHC(O)CH ₃; -NHC(O)CH₂CH₃; -NHC(O)CH₂ CH₂CH₃; -NHC(O)CH₃; -NHC(O)CH ₂CH₃; -NHC(O)CH(CH₃)₂; -NHC(O)CH₂CH₂CH₃; -NHC(O)CH ₂CH₂CH₂CH₃; -NHC(O)CH ₂CH(CH₃)₂; -NHC(O)₂; -NHC(O)CH ₂CH=CHCH₃; -NHC(O)CH₂CH₂ CH(CH₃)₂; -NHC(O)CH₂C(CH ₃)₃; -NHC(O)CH₂CH₂SCH ₃; -NHC(O)CH₂CH₂OH; -NHC(O)CH ₃; -NHC(O)CH₂CH₃; -NHC(O)CH₂ CH₂CH₃; и подобные.

Второй аспект фрагментов Y касается частей молекул, которые включают гуанидин и миметики гуанидина, имеющие формулу:

-(СН ₂)_z-R¹⁵

где R ¹⁵ представляет фрагмент, выбранный из группы, включающей:

a) -С(X)N(R¹⁶)₂,

b) -C(X)NR ¹⁶N(R¹⁶)₂,

c) -NR¹⁶ С(X)N(R¹⁶)₂ и

d) -NHN(R¹⁶ )₂,

где Х представляет =О, =S, NR¹⁶ и их смеси, R¹⁶ представляет водород, метил, циано, гидрокси, нитро и их смеси; индекс z равен от 0 до 5.

Не ограничивающие изобретение примеры фрагментов R¹⁵, которые составляют второй аспект фрагментов Y, включают:

Третий аспект настоящего изобретения в отношении фрагментов Y включает 5-членные гетероциклические кольца, где R⁵ выбран из группы, включающей:

i) триазолил, имеющий формулу:

;

ii) тетразолил, имеющий формулу:

;

iii) тиазолил, 2-метилтиазолил, 4-метилтиазолил, 5-метилтиазолил, имеющие формулы:

iv) 1,3,4-тиадиазолил, 2-метил-1,3,4-тиадиазолил, имеющие формулы:

v) 1,2,5-тиадиазолил, 3-метил-1,2,5-тиадиазолил, имеющие формулы:

vi) оксазолил, 2-метилоксазолил, 4-метилоксазолил, 5-метилоксазолил, имеющие формулы:

vii) имидазолил, 2-метилимидазолил, 5-метилимидазолил, имеющие формулы:

viii) 5-метил-1,2,4-оксадиазолил, 2-метил-1,3,4-оксадиазолил, 5-амино-1,2,4-оксадиазолил, имеющие формулы:

ix) 1,2-дигидро[1,2,4]триазол-3-он-1-ил, 2-метил-1,2-дигидро[1,2,4]триазол-3-он-5-ил, имеющие формулы:

x) оксазолидин-2-он-3-ил, 4,4-диметилоксазолидин-2-он-3-ил, имидазолидин-2-он-1-ил, 1-метилимидазолидин-2-он-1-ил, имеющие формулы:

xi) 2-метил-1,3,4-оксадиазолил, 2-амино-1,3,4-оксадиазолил, 2-(N,N-диметиламино)-1,3,4-оксадиазолил, имеющие формулы:

Эти фрагменты R¹⁵, взятые вместе с фрагментами L, выбранными из группы, включающей:

i) -[CR ¹¹)₂]_p-, где р равно от 0 до 12, и

ii) -R¹²NR¹¹-;

дают гетероциклические фрагменты Y, неограничивающие примеры которых включают фрагменты, имеющие формулы:

.

Четвертый аспект фрагментов Y касается частей, где R¹⁵ включает шестичленное гетероциклическое кольцо, неограничивающие примеры которого включают:

i) пиридинильные фрагменты, имеющие формулы:

;

ii) пиримидинильные фрагменты, имеющие формулы:

;

iii) пиперидинильные фрагменты, имеющие формулы:

.

Другой аспект настоящего изобретения касается фрагментов R¹⁵, которые представляют -NH₂ и ОН.

Однако в наиболее широком смысле R¹⁵, взятый вместе со связывающей группой, имеющей -(CH₂ )_р-, где р равно от 0 до 12, может быть любым фрагментом, выбранным из группы, включающей амино, гуанидино, гуанил, амидино, пирролил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пиразолил, 2Н-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,3-изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, втор.-триазинил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4Н-1,2-диазепинил, инденил, 2Н-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3Н-индолил, 1Н-индолил, бензоксазолил, 2Н-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролидонил, пирролинил, хиноксалинил, пирролил, бензимидазолил и их смеси.

Фрагменты Z

Фрагменты Z имеют формулу:

где R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет

i) водород;

ii) замещенный или незамещенный фенил;

iii) С₇-С₁₆ замещенный или незамещенный алкиларилен;

iv) нафтил;

v) хинолинил;

vi) имидазолил;

vii) индолил;

viii) пиридинил;

ix) С₃-С₁₀ замещенное или незамещенное неароматическое карбоциклическое кольцо;

x) С₂ -С₁₀ замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо;

xi) и их смеси;

R¹⁰ представляет водород, -С(X)N(R¹⁶)₂, -N(R¹⁶ )₂, -N⁺(R¹⁶)₃D ^-, -C(X)N⁺(R¹⁶)₃D ^-, -NR¹⁶С(X)R¹⁷ и их смеси; R ¹⁶ представляет водород, С₁-С₁₀алкил или их смеси; R¹⁷ представляет С₁-С ₁₀ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил, С₇-С₁₆ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкиленарил; Х обозначает кислород, серу, =NR¹⁶ и их смеси; D представляет солеобразующий анион.

В одном варианте настоящего изобретения R⁸ представляет водород, R⁹ представляет индолил или нафтил, и R¹⁰ представляет -NHC(O)CH₃.

Однако фрагменты Z могут включать хиральный центр, представленный формулой:

где R⁸, R⁹ и R¹⁰ имеют значения, указанные выше.

Другой вариант настоящего изобретения включает фрагменты Z, которые присоединены к конформационно ограниченному кольцевому компоненту посредством фрагмента Т, содержащего -О-, -NH-, -S- и подобное, и имеют формулу:

где R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет

i) водород;

ii) замещенный или незамещенный фенил;

iii) С₇-С₁₆ замещенный или незамещенный алкиларилен;

iv) нафтил;

v) хинолинил;

vi) имидазолил;

vii) индолил;

viii) пиридинил;

ix) и их смеси.

В одном варианте данного присоединения, содержащего фрагмент Т, R⁸ и R⁹ каждый представляет водород, и R¹⁰ выбран из:

i) замещенного или незамещенного фенила;

ii) С₇-С₁₆ замещенного или незамещенного алкиларилена;

iii) нафтила, или -, или -связанного;

iv) хинолинила;

v) имидазолила;

vi) индолила;

vii) пиридинила;

viii) и их смесей.

Лиганды рецепторов и варианты

Один аспект настоящего изобретения касается комбинации различных аспектов боковых фрагментов W с разнообразными конформационно ограниченными кольцами А и различными боковыми фрагментами Y и Z. Некоторые аспекты фрагментов W включают дипептидную основную цепь, дипептиды или миметики дипептидов. Данные вариации W могут быть комбинированы с конформационно ограниченным кольцом любого размера, например 5-, 6- и 7-атомными кольцами, что обеспечивает скелеты для лигандов рецепторов формулы:

где R представляет фрагмент, включающий, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. Данный вариант настоящего изобретения иллюстрирует широкий диапазон независимых замещений, которые может производить специалист по положениям F и G относительно размера кольца А и боковых фрагментов Y и Z. В приведенных выше примерах фрагменты G могут представлять боковую цепь аминокислоты, тогда как фрагменты F могут представлять водород подходящей блокирующей группы.

В первом варианте данного аспекта R представляет арил, W представляет дипептидный миметик, содержащий фрагменты G и F, которые определены ниже.

Фрагменты F включают:

a) водород;

b) фрагменты SUB, неограничивающие примеры которых включают:

i) -NXC(X)R³⁰,

ii) -С(X)R ³⁰,

iii) -C(X)N(R³⁰)₂,

iv) -R³⁰,

где R³⁰ представляет С ₁-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил; С₃-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный циклоалкил; С ₂-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкенил; С₃-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный циклоалкенил; С₁-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный гетероалкил; С₁-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный циклогетероалкил; С₂-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный гетероалкенил; С₂-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный циклогетероалкенил и их смеси.

Фрагменты G включают:

a) С₆ -С₁₂ замещенный или незамещенный арил, например фенил, 4-гидроксифенил, 4-метилфенил, нафтил;

b) С₆ -С₁₂ замещенный или незамещенный гетероарил, например индолил;

c) С₇-С₁₇ замещенный или незамещенный алкиленарил, например бензил, 4-гидроксибензил;

d) С₃-С₁₇ замещенный или незамещенный алкиленгетероарил, и

e) их смеси.

Однако один аспект варианта с дипептидным миметиком касается непептидных основных цепей, например, скелетов для лигандов рецепторов, имеющих формулу:

Настоящее изобретение включает также некоторые аспекты, которые касаются присутствия 4-углеродного конформационно ограниченного сегмента, связывающего дипептидный фрагмент W или дипептидный миметик W и фрагмент Z.

Один вариант настоящего изобретения, касающийся аналогов, имеющих четырехатомный сегмент, соединяющий фрагменты W и Z, имеет формулу:

где Т представляет -СН-, -N- и их смеси; R, J, L, Y, B и Z такие, как определено выше, индекс n равен от 1 до 4.

Для данного варианта 4-атомного углеродного сегмента фрагменты -J*R, взятые вместе, образуют фрагменты, выбранные из группы, включающей С₁-С₁₂ линейный или разветвленный алкил, С₆-С₁₂ замещенный или незамещенный арил, С₆-С₁₂ замещенный или незамещенный гетероарил, С₇-С₁₇ замещенный или незамещенный алкиленарил, С₃-С₁₇ замещенный или незамещенный алкиленгетероарил и их смеси.

Другой пример данного аспекта имеет формулу:

где R, J, L, J*, T, Y, B и Z такие, как определено выше, индекс n равен от 1 до 4.

Один аспект лигандов рецепторов настоящего изобретения касается конформационно ограниченных пептидов, содержащих 4 аминокислоты, или миметиков пептидов, имеющих Y-f-R-W в качестве центральных аминокислотных элементов [тирозинил-D-фенилаланиларгининилтриптофанамид (Tyr-D-Phe-Arg-Trp-NH₂)], с основной структурой общей формулы:

где фрагмент Т в положении 4 представляет -NH; фрагмент J в положениях 3 и 6 каждый представляет -С(О)-, при условии, что конформационно ограниченное кольцо имеет формулу:

Другой вариант тирозинил-D-фенилаланильного остатка, содержащего фрагмент W, касается соединений, примером которых является лиганд рецептора, имеющий формулу:

Другой вариант конформационного ограничения тетрапептида касается пептида с 4 остатками, имеющего Н-f-R-W в качестве центральных аминокислотных элементов, гистидинил-D-фенилаланиларгининилтриптофанамид (His-D-Phe-Arg-Trp-NH₂), конформационно ограничен и затем необязательно модифицирован с образованием одной или более основных структур общей формулы:

где W представляет остаток His-D-Phe. Благодаря наличию аминокислоты гистидина как части фрагмента W данный вариант содержит фрагмент В, имеющий гетероциклический фрагмент R ⁴, который включает аспект фрагментов В, который касается конформационно ограниченных фрагментов В, образующих водородные связи. Вариации данных кольцевых структур, где фрагменты Y и Z модифицированы, так же как и фрагменты J, включают вариант настоящего изобретения, который отражается в перечисленных ниже примерах.

Далее приведены не ограничивающие изобретение примеры вариантов данной конформационно ограниченной структуры:

Другой вариант настоящего изобретения касается 5-членных кольцевых лигандов рецепторов МС-4 и МС-4 и/или МС-3, например, лигандов, имеющих конформационно ограниченную структуру формулы:

с их модификациями, которые обеспечивают следующие неограничивающие примеры лигандов рецепторов:

Ниже приведено не ограничивающее изобретение описание некоторых вариантов настоящего изобретения. Далее указан код к последующим таблицам конформационно ограниченных лигандов рецепторов МС-4, МС-3 и МС-4 и МС-3.

Следующие формулы представляют неограничивающие примеры конформационно ограниченных колец с указанием положения фрагментов W, Y и Z.

Один вариант настоящего изобретения включает 3-гуанидинопропильный фрагмент Y, присоединенный к кольцам A-W, однако другой аспект настоящего изобретения заменяет 3-гуанидинопропил приведенными ниже фрагментами Y. Y выбраны из группы, состоящей из:

i) -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂ ;

ii) -(CH₂)₄NHC(=NH)NH₂ ;

iii) -(CH₂)₅NHC(=NH)NH₂ ;

iv) -(CH₂)₃C(=NH)NH₂ ;

v) -(CH₂)₄C(=NH)NH₂;

vi) -(CH₂)₅C(=NH)NH₂;

vii) -(CH₂)₃NH₂;

viii) -(CH₂)₄NH₂;

ix) -(CH ₂)₅NH₂;

x) -(CH₂ )₆NH₂;

Первая категория аналогов лигандов рецепторов согласно настоящему изобретению относится к конформационно ограниченным кольцам, содержащим пирролидиновый скелет формулы:

где каждый углерод, отмеченный звездочкой, может иметь любую конфигурацию. Таблица I содержит не ограничивающие изобретение примеры аналогов, составляющих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице I, однако 3-аминопропильные промежуточные продукты, которые описаны в примере 1, также являются подходящими аналогами лигандов рецепторов и представляют повторение данного аспекта настоящего изобретения.

ТАБЛИЦА I
№	R	R 2	R3	R4	R 9
1	фенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	фенил
2	бензил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	фенил
3	3-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	фенил
4	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	фенил
5	3,5-дифторфенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	фенил
6	4-хлорфенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	фенил
7	4-гидроксифенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	фенил
8	фенил	-NHC(O)CH3	Н	4-имидазолилметил	фенил
9	бензил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
10	3-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-имидазолилметил	фенил
11	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-имидазолилметил	фенил
12	3,5-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
13	4-хлорфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-имидазолилметил	фенил
14	4-гидроксифенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
15	фенил	-NHC(O)CH3	Н	4-хлорбензил	фенил
16	бензил	-NHC(O)CH3	Н	4-хлорбензил	фенил
17	3-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-хлорбензил	фенил
18	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-хлорбензил	фенил
19	3,5-дифторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-хлорбензил	фенил
20	4-хлорфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-хлорбензил	фенил
21	4-гидроксифенил	-NHC(O)CH3	Н	4-хлорбензил	фенил
22	фенил	-NHC(O)CH3	Н	4-гидроксибензил	фенил
23	бензил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
24	3-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-гидроксибензил	фенил
25	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-гидроксибензил	фенил
26	3,5-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
27	4-хлорфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-гидроксибензил	фенил
28	4-гидроксифенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
29	фенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	2-нафтил
30	бензил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	2-нафтил
31	3-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	2-нафтил
32	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	2-нафтил
33	3,5-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
34	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
35	4-гидроксифенил	-NHC(O)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
36	фенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
37	бензил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
38	3-фторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
39	4-фторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
40	3,5-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
41	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
42	4-гидроксифенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
43	фенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
44	бензил	-NHC(O)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
45	3-фторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
46	4-фторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
47	3,5-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
48	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
49	4-гидроксифенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
50	фенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
51	бензил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
52	3-фторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
53	4-фторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
54	3,5-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
55	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
56	4-гидроксифенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
57	4-фторфенил	Н	Н	бензил	2-нафтил
58	фенил	H	Н	бензил	2-нафтил
59	4-фторфенил	H	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
60	фенил	-NHC(O)CH3	Н	2-нафтилметил	2-нафтил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 1-60, однако можно получить другие варианты пирролидонового скелета, применяя модификации данной общей схемы.

Реагенты и условия: (а) (Вос)₂О, ТЭА, от 0°С до комн.т.; (b) TMEDA, втор-BuLi, от -78°С до -40°С; СН₂=CHCH₂Br от -78°С до комн.т.

Для соединений 60-88 R⁹ = фенил; для соединений 89-120 R⁹ = 2-нафтил.

Реагенты и условия: (с) NaH, PhCH₂Br (аналоги 60-88), NaphCH ₂Br (аналоги 61-120), от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (d) BH₃-ТГФ, Н₂О₂/NaOH, комн.т.; (e) CH₃SO ₂Cl, ТЭА, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (f) NaN₃, 70°С; (g) TFA-H₂O-CH₂Cl₂, комн.т.;

Реагенты и условия: (h) Boc-D-Phe (аналоги 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 58 и 60); Boc-homo-D-Phe (аналоги 2, 9, 16, 23, 30, 37, 44 и 51); Boc-D-Phe(3-F) (аналоги 3, 10, 17, 24, 31, 38, 45 и 52); Boc-D-Phe(4-F) (аналоги 4, 11, 18, 25, 32, 39, 46, 53, 57 и 59); Boc-D-Phe(3,5-F) (аналоги 5, 12, 19, 26, 33, 40, 47 и 54); Boc-D-Phe(4-Cl) (аналоги 6, 13, 20, 27, 34, 41, 48 и 55); Boc-D-Phe(4-OH) (аналоги 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 и 56); 1-гидроксибензотриазол, N-метилморфолин, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, комн.т.

Реагенты и условия: (i) TFA-H₂O-CH ₂Cl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (j) AcNHCH(CH₂ Phe)CO₂H (аналоги 1-7, 29-35, 57 и 58); N-Ac-гистидин (аналоги 8-14 и 36-42); AcNHCH[CH₂Phe(4-Cl)]CO ₂H (аналоги 15-21, 43-49); N-Ac-тирозин (аналоги 22-28, 50-56 и 59); AcNHCH(CH₂Naph)CO₂H (аналог 60); 1-гидроксибензотриазол, N-метилморфолин, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, комн.т.

Реагенты и условия: (k) H₂, Pd/C

Реагенты и условия: (l) BocNHC(SCH₃ )=NBoc, HgCl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (m) TFA:CH₂Cl ₂:анизол, комн.т.

ПОЛУЧЕНИЕ ПИРРОЛИДИНОВЫХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

Далее приведена методика получения промежуточного продукта с пирролидиновым скелетом формулы:

где R⁹ для данного примера представляет 2-нафтильный фрагмент.

2-S-(3-Азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин

Получение N-Boc-3-R-гидроксипирролидина (1): ди-трет-Бутилдикарбонат (14,0 г, 63,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-R-гидроксипирролидина (5,0 г, 57,4 моль) и триэтиламина (16 мл, 114,8 ммоль) в дихлорметане (58 мл) при 0°С. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Данный раствор разбавляют дихлорметаном (50 мл), промывают дважды 1N HCl и дважды водным раствором NaHCO ₃. Затем органический слой сушат над Na₂SO ₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт (9,9 г, 92%) в виде белого твердого вещества, которое является достаточно чистым для применения без дополнительной очистки.

Получение N-Boc-2-S-аллил-4-R-гидроксипирролидина (2): Раствор N-Boc-3-R-гидроксипирролидина 1 (3,0 г, 16,0 ммоль) и TMEDA (6,4 мл, 40,1 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл) и охлаждают до -78°С. К данной реакционной смеси добавляют при перемешивании раствор 1,3М втор-бутиллития (50 мл) в циклогексане. Полученной смеси, окрашенной в оранжевый цвет, дают нагреться до -40°С и перемешивают 2,75 часов. Данную смесь снова охлаждают до -78°С и добавляют аллилбромид (3,1 мл, 35,3 ммоль). Данную смесь медленно нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение 4,5 часов. Реакционную смесь гасят водным раствором NH₄Cl и экстрагируют этилацетатом (150 мл). Затем органический слой сушат над Na ₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток очищают на силикагеле (СН₂Cl₂/ацетон, 3:1), получая требуемый продукт (2,0 г, 56%) в виде бесцветного масла.

Получение N-Boc-2-S-аллил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (3): Гидрид натрия (408 мг, 11,5 ммоль) добавляют частями к перемешиваемому раствору N-Boc-2-S-аллил-4-R-гидроксипирролидина 2 (2,0 г, 8,8 ммоль) в ДМФ при 0°С и реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут. Затем добавляют 2-(бромметил)нафталин (2,9 г, 13,2 ммоль) в ДМФ (5 мл) и полученный раствор перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водным раствором NH₄Cl и экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO ₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Данный маслянистый остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 6:1), получая требуемый продукт (2,7 г, 84%) в виде бесцветного масла.

Получение N-Boc-2-S-(3-гидроксипропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (4): 1,0М Раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в ТГФ (11 мл, 11 ммоль) медленно добавляют к раствору N-Boc-2-S-аллил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина 3 (2,7 г, 7,3 ммоль) в ТГФ (15 мл) и реакционную смесь перемешивают 0,5 часа, после чего осторожно добавляют Н₂О (4,1 мл), а затем добавляют 3,0 М NaOH (7,3 мл) и 33% Н₂ O₂ (5,0 мл). Данную смесь перемешивают в течение 2 часов и затем экстрагируют EtOAc (50 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до желтого масла. Маслянистый остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 1:1), получая требуемый продукт (712 мг) в виде масла.

Получение N-Boc-2-S-(3-метансульфонилоксипропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (5): Метансульфонилхлорид (0,215 мл, 2,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-Boc-2-S-(3-гидроксипропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина 4 (712 мг) и триэтиламина (0,39 мл, 2,8 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,75 часа. Данную реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагируют дважды дихлорметаном (25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт (856 мг, 100%) в виде масла, которое является достаточно чистым для применения без дополнительной очистки.

Получение N-Boc-2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (6): Азид натрия (361 мг, 5,50 ммоль) добавляют к раствору N-Boc-2-S-(3-метансульфонилоксипропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина 5 (856 мг, 1,85 ммоль) в ДМСО (7 мл) и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 3 часов. Данную реакционную смесь гасят Н₂О и экстрагируют EtOAc (30 мл). Экстракт сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла, окрашенного в оранжевый цвет. Маслянистый остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 3:1), получая требуемый продукт (584 мг, 78%) в виде бесцветного масла.

Получение 2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (7): Приготовленный раствор TFA:H₂O:CH₂ Cl₂ (1:0,1:1; 20 мл) добавляют в круглодонную колбу, содержащую N-Boc-2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин 6 (2,85 г, 6,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Данную смесь концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт (3,0 г, 100%) в виде соли TFA. Сырое масло используют в качестве промежуточного продукта в синтезе соединений настоящего изобретения без дополнительной очистки.

Пирролидиновый синтетический промежуточный продукт, имеющий формулу:

можно получить заменой 2-(бромметил)нафталина бензилбромидом в условиях, описанных выше для получения соединения 3.

ПРИМЕР 1

2-S-Ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-аминопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (11)

Получение 2-S-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-[2-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-она (8): К раствору 2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (1,0 г, 2,36 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-D-фенилаланина (625 мг, 2,36 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (641 мг, 4,72 ммоль) и N-метилморфолина (0,8 мл, 7,07 ммоль) в ДМФ (9,4 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (506 мг, 2,83 ммоль) и данную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,25 час. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагируют EtOAc (75 мл). Органический слой промывают Н₂О (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла, окрашенного в коричневый цвет. Сырой маслянистый остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 3:2), получая требуемый продукт (986 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.

Получение 2-S-амино-1-[2-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-она (9): Раствор TFA:CH₂Cl₂:H₂ O (1:1:0,1; 10 мл) добавляют в круглодонную колбу, содержащую 2-S-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-[2-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он 8 (986 мг, 1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 часа. Данный раствор концентрируют, получая соль трифторуксусной кислоты требуемого соединения (1,0 г, 99%) в виде бесцветного масла, которое является достаточно чистым для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

Получение 2-S-ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (10): К раствору 2-S-амино-1-[2-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-она 9 (1,5 г, 2,63 ммоль), N-ацетил-L-тирозина (586 мг, 2,63 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (709 мг, 5,25 ммоль) и N-метилморфолина (0,9 мл, 7,88 ммоль) в ДМФ (8,8 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (564 мг, 3,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH₄Cl и дважды экстрагируют EtOAc (75 мл). Объединенные органические слои промывают Н₂О (80 мл), насыщенным раствором соли (80 мл), сушат над Na₂SO ₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла. Сырое масло очищают на силикагеле (ацетон/CH₂Cl₂ , 3:2), получая требуемое соединение (1,03 г, 60%) в виде белого твердого вещества.

Получение 2-S-ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-аминопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (11): Раствор 2-S-ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 10 (1,03 г, 1,56 ммоль) и пиридина (0,07 мл, 0,78 ммоль) в метаноле (5,0 мл) продувают аргоном и затем добавляют 10 (мас.%) палладий на углероде (500 мг). Данную реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 5 часов. Далее реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления катализатора и концентрируют фильтрат в вакууме, получая соединение настоящего изобретения (871 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.

Данную методику можно применять для получения 3-аминопропильных аналогов, которые представляют повторение пирролидинильных скелетов. Вещества, получаемые таким образом, являются достаточно чистыми для применения непосредственно при получении гуанидинопирролидиновых аналогов настоящего изобретения.

ПРИМЕР 2

2-S-Ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (13)

Получение 2-S-ацетиламино-N-{1-R-бензил-2-[2-S-(3-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (12): Хлорид ртути(II) (113 мг, 0,24 ммоль) добавляют к раствору 2-S-ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-аминопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 11 (125 мг, 0,20 ммоль), 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (57 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,59 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc (75 мл), фильтруют через слой целита и концентрируют фильтрат в вакууме, получая сырой продукт в виде масла. Сырой продукт очищают на силикагеле (CH₂Cl₂/метанол, 14:1), получая требуемый продукт (170 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.

Получение 2-S-ацетиламино-N-{1-R-бензил-2-[2-S-(3-гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (13): Раствор TFA:CH₂Cl₂:анизол (40:55:5; 3,0 мл) добавляют в круглодонную колбу, содержащую 2-S-ацетиламино-N-{1-R-бензил-2-[2-S-(3-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид 12 (170 мг, 0,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 3,25 часов. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорэтаном и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая соединение № 50 из таблицы I (57 мг, 44%) в виде белого порошка.

Другая категория аналогов лигандов рецепторов согласно настоящему изобретению касается конформационно ограниченных колец, включающих пиперидиновый скелет, формулы:

где каждый углерод, отмеченный звездочкой, может иметь любую конфигурацию. Таблица II содержит не ограничивающие настоящее изобретение примеры аналогов, включающих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице II.

ТАБЛИЦА II
№	R	R 2	R3	R4	R 9
61	фенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	фенил
62	4-хлорфенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	фенил
63	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	фенил
64	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	фенил
65	фенил	-NHC(O)CH3	Н	2-имидазолилметил	фенил
66	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	2-имидазолилметил	фенил
67	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	2-имидазолилметил	фенил
68	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	2-имидазолилметил	фенил
69	фенил	-NHC(O)CH3	Н	4-имидазолилметил	фенил
70	4-хлорфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-имидазолилметил	фенил
71	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-имидазолилметил	фенил
72	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
73	фенил	-NHC(O)CH3	Н	4-фторбензил	фенил
74	4-хлорфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-фторбензил	фенил
75	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-фторбензил	фенил
76	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-фторбензил	фенил
77	фенил	-NHC(O)CH3	Н	4-гидроксибензил	фенил
78	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
79	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-гидроксибензил	фенил
80	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
81	фенил	-NHC(O)CH3	Н	4-хлорбензил	фенил
82	4-хлорфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-хлорбензил	фенил
83	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-хлорбензил	фенил
84	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-хлорбензил	фенил
85	фенил	-NHC(O)CH3	Н	4-ацетоксибензил	фенил
86	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-ацетоксибензил	фенил
87	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	4-ацетоксибензил	фенил
88	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-ацетоксибензил	фенил
89	фенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	2-нафтил
90	4-хлорфенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	2-нафтил
91	4-фторфенил	-NHC(O)CH3	Н	бензил	2-нафтил
92	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
93	фенил	-NHC(O)CH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтил
94	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтил
95	4-фторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтил
96	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтил
97	фенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
98	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
99	4-фторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
100	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
101	фенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-фторбензил	2-нафтил
102	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-фторбензил	2-нафтил
103	4-фторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-фторбензил	2-нафтил
104	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-фторбензил	2-нафтил
105	фенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
106	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
107	4-фторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
108	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
109	фенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
110	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
111	4-фторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
112	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
113	фенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтил
114	4-хлорфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтил
115	4-фторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтил
116	3,4-дифторфенил	-NHC(O)CH 3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтил
117	фенил	Н	Н	бензил	2-нафтил
118	4-хлорфенил	H	Н	бензил	2-нафтил
119	4-фторфенил	H	Н	бензил	2-нафтил
120	3,4-дифторфенил	H	Н	бензил	2-нафтил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 61-120, однако можно получить другие варианты соединений с пиперидиновым скелетом, применяя модификации этой общей схемы.

Реагенты и условия: (а) CbzCl, 0°С; СН ₂=CHCH₂MgCl от -78°С до 0°С; (b) Zn/HOAc.

Для соединений 1-28 R⁹ = фенил; для соединений 29-60 R⁹ = 2-нафтил.

Реагенты и условия: (с) К-селектрид, 10°С; (d) NaH, PhCH₂Br (соединения 1-28), NaphCH₂Br (аналоги 89-120), от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (e) BH₃-ТГФ, Н₂О₂/NaOH, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (f) (BocNH)₂С=NH, диизопропилазодикарбоксилат Ph₃P, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (g) Н₂, Pd/C, пиридин, комн.т.

Реагенты и условия: (h) Fmoc-D-фенилаланин (аналоги 61, 65, 69, 73, 77, 71, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113 и 57); Fmoc-D-(4-хлор)фенилаланин (аналоги 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114 и 118); Fmoc-D-(4-фтор)фенилаланин (аналоги 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115 и 119); Fmoc-D-(3,4-дифтор)фенилаланин (аналоги 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116 и 120); (изопропил) ₂NEt, PyBroP, -20^оC.

Реагенты и условия: (i) пиперидин, комн.т.

Реагенты и условия: (j) EDCI, HOBt, N-ацетил-L-фенилаланин (аналоги 61-64, 89-92 и 117-120); N-ацетил(2-имидазолинил)-L-гистидин (аналоги 65-68 и 93-96); N-ацетил-L-гистидин (аналоги 69-72 и 97-100); N-ацетил-L-(4-фтор)фенилаланин (аналоги 73-76 и 101-104); N-ацетил-L-тирозин (аналоги 77-80 и 105-108); N-ацетил-L-(4-хлор)фенилаланин (соединения 81-84 и 109-112), N-ацетил-L-(4-ацетил)тирозин (аналоги 85-88 и 113-116).

Реагенты и условия: (k) TFA, комн.т.

ПОЛУЧЕНИЕ ПИПЕРИДИНОВЫХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

Далее приведена методика получения промежуточного продукта с пирролидиновым скелетом формулы:

где R⁹ для данного примера представляет 2-нафтильный фрагмент.

N,N'-Ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидин (20)

Получение N-Cbz-6-аллил-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-она (14): К раствору 4-метоксипиридина (50 мл, 0,492 моль) в толуоле (1 л) добавляют бензилхлорформиат (70,3 мл, 0,492 моль) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, а затем охлаждают до -75°С и добавляют аллилмагнийхлорид (295,5 мл, 0,591 моль). Раствор выдерживают при -75°С в течение 4 часов и дают ему нагреться до 0°С, тогда добавляют 20% раствор HCl, чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяют и очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.

Получение N-Cbz-2-S-аллилпиперидин-4-она (15): К раствору N-Cbz-6-аллил-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-она 14 (34,2 г, 0,126 моль) в HOAc (238 мл) при комнатной температуре добавляют цинковую пыль. Раствор кипятят с обратным холодильником 30 минут, охлаждают до комнатной температуры и удаляют твердые вещества фильтрованием через целит. Продукт выделяют путем обработки до нейтрального продукта.

Получение N-Cbz-2-S-аллил-4-R-гидроксипиперидина (16): К раствору N-Cbz-2-S-аллилпиперидин-4-она 15 (34,2 г, 0,125 моль) в ТГФ (700 мл) при 10°С добавляют К-селектрид (135 мл, 0,150 моль). Через 5 минут реакцию гасят водой (60 мл). Обработка до нейтрального продукта дает требуемое вещество, которое очищают на силикагеле.

Получение N-Cbz-2-S-аллил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидина (17): К раствору N-Cbz-2-S-аллил-4-R-гидроксипиперидина 16 (22,11 г, 0,08 моль) в ДМФ (300 мл) при 0°С добавляют 60% NaH (4,2 г, 0,103 моль). После перемешивания в течение 30 минут добавляют 2-(бромметил)нафталин (21,3 г, 0,096 моль) и перемешивают реакционную смесь 24 часа при комнатной температуре, после чего реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят, добавляя воду. Обработка до нейтральной реакции после очистки на силикагеле дает требуемый продукт.

Получение N-Cbz-2-S-(3-гидрокси)пропил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидина (18): к раствору N-Cbz-2-S-аллил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидина 17 (1,59 г, 3,83 ммоль) в ТГФ (39 мл) при 0°С добавляют боран/ТГФ (4,2 мл, 4,221 ммоль) и дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение 30 минут. Реакцию гасят водой, затем 3М NaOH (2,4 мл) и 30% пероксидом водорода (2,4 мл). Обработка до нейтральной реакции после очистки на силикагеле дает требуемый продукт.

Получение N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)-N-Cbz-пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина (19): К раствору N-Cbz-2-S-(3-гидрокси)пропил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидина (4,96 г, 11,89 ммоль), трифенилфосфина (3,74 г, 14,26 ммоль) и 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидина (3,7 г, 14,27 ммоль) в ТГФ добавляют диизопропилазодикарбоксилат (2,81 мл, 14,27 ммоль) при температуре менее 3°С. Раствору дают нагреться до комнатной температуры, гасят, добавляя воду, обрабатывают до нейтрального продукта, затем очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.

Получение N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина (20): Суспензию N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)-N-Cbz-пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина 19 (9,05 г, 13,43 ммоль), пиридина (1,06 г, 13,42 ммоль) и 10% Pd/C (4,5 г) в метаноле (120 мл) гидрируют при комнатной температуре. Твердые вещества удаляют фильтрованием и полученный остаток после концентрирования очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.

Пиперидиновый синтетический промежуточный продукт формулы:

можно получить, заменяя 2-(бромметил)нафталин бензилбромидом в условиях, описанных выше для получения соединения 17.

ПРИМЕР 3

2-Ацетиламино-N-{1-(4-фторбензил)-2-[2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (24)

Получение 9Н-флуорен-9-илметилового эфира [2-[2-[3-(N',N"-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидино)пропил]-4-нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты (21): К раствору N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина 20 (0,41 г, 0,759 ммоль), N-Fmoc-(4-фтор)фенилаланина (0,339 г, 0,836 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,529 мл, 3,036 ммоль) в дихлорметане добавляют PyBroP (0,707 г, 1,517 ммоль) при -20°С. Раствор выдерживают при -20°С в течение 24 часов, после чего удаляют растворитель в вакууме и полученный остаток очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.

Получение N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина (22): Раствор 9Н-флуорен-9-илметилового эфира [2-[2-[3-(N',N"-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидино)пропил]-4-нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты 21 (0,122 г, 0,132 ммоль) и пиперидина (0,25 мл) в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Концентрирование в вакууме дает сырой продукт, который очищают на силикагеле.

Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-[3-(N',N"-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидино)пропил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (23): К раствору N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина 22 (77 мг, 0,109 ммоль), N-ацетилтирозина (29,3 мг, 0,131 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (31 мг, 0,162 ммоль) в ДМФ (2 мл) при 0°С добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Раствор перемешивают при 0°С в течение 2 часов, затем распределяют между эфиром и водным бикарбонатом, органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.

Получение 2-ацетиламино-{1-(4-фторбензил-2-[2-(3-гуанидино)пропил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (24): К раствору 2-ацетиламино-N-[2-[2-[3-(N',N"-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидино)пропил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 23 (55 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,3 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. Концентрирование и очистка на силикагеле дают требуемый продукт, аналог 107 из таблицы II.

Другая категория аналогов лигандов рецепторов согласно настоящему изобретению касается конформационно ограниченных колец, включающих 5-кетопиперазиновый скелет, формулы:

где каждый углерод, отмеченный звездочкой, может иметь любую конфигурацию. Таблица II содержит не ограничивающие данное изобретение примеры аналогов, включающих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице III.

ТАБЛИЦА III
№	R	R 2	R3	R4	R 9
121	фенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
122	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
123	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
124	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
125	фенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	бензил
126	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
127	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
128	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
129	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
130	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
131	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
132	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
133	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
134	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
135	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
136	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
137	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
138	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
139	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
140	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
141	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
142	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
143	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
144	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
145	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
146	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
147	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
148	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
149	фенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
150	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
151	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
152	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	2-нафтилметил
153	фенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
154	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
155	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
156	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
157	фенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
158	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
159	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
160	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
161	фенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
162	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
163	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
164	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
165	фенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
166	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
167	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
168	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
169	фенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
170	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
171	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
172	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
173	фенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
174	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
175	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
176	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
177	фенил	Н	Н	бензил	2-нафтилметил
178	4-хлорфенил	H	Н	бензил	2-нафтилметил
179	4-фторфенил	H	Н	бензил	2-нафтилметил
180	3,4-дифторфенил	H	Н	бензил	2-нафтилметил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 121-180, однако можно получить другие варианты соединений с 5-кетопиперазиновым скелетом, применяя модификации этой общей схемы.

Реагенты и условия: (а) уксусный ангидрид/пиридин, комн. т.

Реагенты и условия: (b) O,N-диметилгидроксиламин, HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

Реагенты и условия: (с) LAH, ТГФ, -60°С.

Реагенты и условия: (d) NaBH(OAc)₃ , ДМФ, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (е) ClCH₂COCl, Et₃N, CH₂Cl₂, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (f) TFA/CH₂Cl ₂, комн.т.

Реагенты и условия: (g)) пиридин, CH₂ Cl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (h) N-Вос-аминокислота, EDCI, HOBt, ДМФ.

Реагенты и условия: (i) TFA/CH₂Cl ₂, комн.т.

Реагенты и условия: (j) N-ацетиламинокислота, EDCI, HOBt, ДМФ.

Реагенты и условия: (k) H₂, PtO ₂, MeOH.

ПОЛУЧЕНИЕ 5-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА

Далее приведена методика получения 5-кетопиперазинового промежуточного продукта, имеющего формулу:

где R⁹ для данного примера представляет 2-нафтилметильный фрагмент.

3-S-[4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрил (31)

Получение 2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-4-цианобутановой кислоты (25): В колбу загружают N-трет-бутоксикарбонилглутамин (24,6 г, 100 ммоль), уксусный ангидрид (112 г, 110 ммоль) и пиридин (180 мл). Смесь перемешивают в течение 18 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и водой и органический слой промывают несколько раз раствором лимонной кислоты, затем насыщенным NaCl. Органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт, который используют без дополнительной очистки.

Получение трет-бутилового эфира [3-циано-1-(метоксиметилкарбамоил)пропил]карбаминовой кислоты (26): Раствор 2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-4-цианобутановой кислоты 25 (22,8 г, 100 ммоль), гидрохлорида O,N-диметоксигидроксиламина (10,6 г, 110 ммоль), гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который растирают со смесью диэтиловый эфир/гексан, получая белое твердое вещество, которое собирают фильтрованием. Продукт является достаточно чистым для использования без дополнительной очистки.

Получение 2-S-N-Boc-амино-4-цианобутиральдегида (27): К раствору трет-бутилового эфира [3-циано-1-(метоксиметилкарбамоил)пропил]карбаминовой кислоты 26 (27,1 г, 100 ммоль) в 500 мл ТГФ при температуре от -30°С до -25°С добавляют LAH (100 мл 1М раствора в ТГФ) примерно за 10 минут, а затем реакционную смесь охлаждают до -55°С и продолжают перемешивание в течение 3 часов. После охлаждения до -60°С реакцию гасят, добавляя лимонную кислоту в метаноле (1:1 масс.). При гашении температуру поддерживают примерно при -45°С. Затем смеси дают нагреться до комнатной температуры и распределяют между EtOAc и водой и водную фазу снова экстрагируют EtOAc. Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой альдегид, который используют без дополнительной очистки.

Получение 3-S-N-Boc-амино-4-(2-нафталин-2-илэтиламино)бутилнитрила (28): Сырой альдегид 2-S-N-Boc-амино-4-цианобутиральдегид 27 растворяют в ДМФ (200 мл) и добавляют раствор 2-нафтилэтиламина (17,1 г, 100 ммоль) в 125 мл ДМФ. Данный раствор охлаждают до 0°С и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (42,4 г, 200 ммоль). Суспензию перемешивают при 0°С и дают нагреться в течение 2 час до комнатной температуры. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, пока не прекратится выделение газа. Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле.

Получение 3-S-N-Boc-амино-4-[(2-хлорацетил-2-нафталин-2-илэтил)амино]бутилнитрила (29): К раствору 3-S-N-Boc-амино-4-(2-нафталин-2-илэтиламино)бутилнитрила 28 (36,8 г, 100 ммоль) и триэтиламина (27,8 мл, 200 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при 0°С добавляют по каплям хлорацетилхлорид (14,7 г, 130 ммоль). Полученный раствор выдерживают на бане со льдом еще час, раствор концентрируют в вакууме и сырое вещество очищают на силикагеле.

Получение 3-S-амино-4-[(2-хлорацетил-2-нафталин-2-илэтил)амино]бутилнитрила (30): Раствор 3-S-N-Boc-амино-4-[(2-хлорацетил-2-нафталин-2-илэтил)амино]бутилнитрила 29 (44,4 г, 100 ммоль), трифторуксусной кислоты (50 мл) и дихлорметана (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт можно использовать без дополнительной очистки.

Получение 3-S-[4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрила (31): Соль трифторуксусной кислоты 3-S-амино-4-[(2-хлорацетил-2-нафталин-2-илэтил)амино]бутилнитрила 30 (45,8 г, 100 ммоль) помещают в дихлорметан (1000 мл) и добавляют пиридин (50 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и затем концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают на силикагеле, получая требуемый продукт в виде трифторацетатной соли.

ПРИМЕР 4

2-Ацетиламино-N-{2-[2-(3-аминопропил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (34)

Получение трет-бутилового эфира [2-[2-(2-цианоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты (32): Раствор соли трифторуксусной кислоты 3-S-[4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрила 31 (42,1 г, 100 ммоль), (R)-2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(4-фторфенил)пропановой кислоты (34,0 г, 120 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, а затем дают смеси нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая белый пенистый остаток.

Получение 3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрила (33): Раствор трет-бутилового эфира [2-[2-(2-цианоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты 32 (57,2 г, 100 ммоль), трифторуксусной кислоты (50 мл) и дихлорметана (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и промывают органический слой насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме. Требуемый продукт получают с выходом 94%.

Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-(2-цианоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (34): Раствор 3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрила 33 (47,2 г, 100 ммоль), N-ацетил-L-тирозина (22,3 г, 120 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, а затем дают нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле.

Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-(3-аминоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (35): К суспензии 2-ацетиламино-N-[2-[2-(2-цианоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 34 (57 мг) и PtO₂ (11 мг, 20 мас.%) в метаноле (3 мл) добавляют одну каплю концентрированной HCl. Раствор гидрируют при давлении 3,15 кг/см² (45 psi) в течение 1,5 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, получая конечный продукт, который очищают методом препаративной ВЭЖХ, используя смесь ацетонитрил:TFA:вода и получая 26 мг. Данный продукт соответствует аналогу 167 из таблицы III.

Другой аспект данной категории аналогов лигандов рецепторов касается конформационно ограниченных колец, включающих 5-кетопиперазиновый скелет, формулы:

где Y включает гуанидино-фрагмент. Таблица IV содержит не ограничивающие данное изобретение примеры аналогов, включающих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице IV.

ТАБЛИЦА IV
№	R	R 2	R3	R4	R 9
181	фенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
182	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
183	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
184	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
185	фенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	бензил
186	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
187	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
188	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
189	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
190	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
191	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
192	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
193	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
194	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
195	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
196	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
197	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
198	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
199	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
200	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
201	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
202	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
203	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
204	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
205	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
206	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
207	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
208	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
209	фенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
210	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
211	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
212	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	2-нафтилметил
213	фенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
214	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
215	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
216	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
217	фенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
218	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
219	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
220	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
221	фенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
222	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
223	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
224	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
225	фенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
226	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
227	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
228	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
229	фенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
230	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
231	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
232	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
233	фенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
234	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
235	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
236	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
237	фенил	Н	Н	бензил	2-нафтилметил
238	4-хлорфенил	H	Н	бензил	2-нафтилметил
239	4-фторфенил	H	Н	бензил	2-нафтилметил
240	3,4-дифторфенил	H	Н	бензил	2-нафтилметил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 181-240 исходя из синтетического промежуточного продукта, который можно получить аналогично соединению, описанному в примере 3, аналог 167 выше.

Реагенты и условия: (а) BocNHC(SCH₃ )=NBoc, HgCl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (b) TFA:CH₂Cl ₂, комн.т.

ПРИМЕР 5

2-Ацетиламино-N-[2-[2-(3-гуанидинопропил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (37)

Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-[3-(N',N''-ди-Вос-гуанидино)пропил]-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (36): Хлорид ртути(II) (10,3 мг, 0,038 ммоль) добавляют к раствору 2-ацетиламино-N-[2-[2-(3-аминоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 35 (26 мг, 0,038 ммоль), 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (11 мг, 0,038 ммоль) и триэтиламина (21 мкл, 0,152 ммоль) в сухом ДМФ (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc, фильтруют через слой целита и концентрируют фильтрат в вакууме, получая сырой продукт в виде масла. Выделенный сырой продукт очищают на силикагеле (СН₂Cl₂/метанол, 14:1), получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-(3-гуанидинопропил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (37): Раствор 2-ацетиламино-N-[2-[2-[3-(N',N''-ди-Boc-гуанидино)пропил]-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 36 (35 мг, 38 ммоль), трифторуксусной кислоты (1 мл) и дихлорметана (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Данный раствор концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают на силикагеле (ацетонитрил:TFA:вода), получая 24 мг (выход 84%) конечного продукта, который соответствует аналогу 227 (таблица IV).

Другая категория аналогов лигандов рецепторов согласно настоящему изобретению касается конформационно ограниченных колец, включающих 3-кетопиперазиновый скелет, формулы:

где углероды, отмеченные звездочками, могут иметь любую конфигурацию. Таблица V содержит не ограничивающие данное изобретение примеры аналогов, включающих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице V.

ТАБЛИЦА V
№	R	R 2	R3	R4	R 9
241	фенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
242	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
243	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
244	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
245	фенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	бензил
246	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
247	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
248	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
249	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
250	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
251	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
252	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
253	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
254	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
255	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
256	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
257	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
258	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
259	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
260	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
261	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
262	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
263	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
264	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
265	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
266	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
267	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
268	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
269	фенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
270	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
271	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
272	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	2-нафтилметил
273	фенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
274	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
275	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
276	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
277	фенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
278	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
279	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
280	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
281	фенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
282	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
283	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
284	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
285	фенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
286	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
287	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
288	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
289	фенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
290	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
291	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
292	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
293	фенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
294	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
295	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
296	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
297	фенил	Н	Н	бензил	2-нафтилметил
298	4-хлорфенил	H	Н	бензил	2-нафтилметил
299	4-фторфенил	H	Н	бензил	2-нафтилметил
300	3,4-дифторфенил	H	Н	бензил	2-нафтилметил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 241-300, однако можно получить другие варианты соединений пиперазинового скелета, используя модификации этой основной схемы.

Реагенты и условия: (а) EDCI, HOBt, ДМФ.

Реагенты и условия: (b) TFA:CH₂Cl ₂:H₂О, комн.т.; (с) 2-нитросульфонилхлорид, ТЕА, CH₂Cl₂, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (d) BrCH₂CH ₂Br, K₂CO₃, ДМФ, 55°С.

Реагенты и условия: (e) пара-тиофенол, K ₂CO₃, ацетонитрил, комн.т.

Реагенты и условия: (f) EDCI, HOBt, ДМФ.

Реагенты и условия: (g) H₂:PtO ₂, MeOH.

ПОЛУЧЕНИЕ 3-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА

Далее приведена методика получения 3-кетопиперазинового промежуточного продукта формулы:

где R⁹ для данного примера представляет 2-нафтильный фрагмент.

Метиловый эфир 2-[3-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (42)

Получение метилового эфира 2-(5-N-Cbz-амино-2-N-Boc-аминопентаноиламино)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (38): Раствор метилового эфира 1-амино-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (22,9 г, 100 ммоль), 5-бензилоксикарбониламино-2-трет-бутоксикарбониламинопентановой кислоты (33,6 г, 100 мл), гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.

Получение метилового эфира 2-(2-амино-5-N-Cbz-аминопентаноиламино)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (39): метиловый эфир 2-(5-N-Cbz-амино-2-N-Boc-аминопентаноиламино)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 38 (6,0 г, 10,3 ммоль) растворяют в 32 мл раствора, полученного из 2:1:0,1 частей дихлорметана/TFA/воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 1,2-дихлорметаном, который также удаляют в вакууме. Это повторяют несколько раз и получают 9,84 г сырого остатка, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение метилового эфира 2-[5-N-Cbz-амино-2-(2-нитробензолсульфониламино)пентаноиламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (40): метиловый эфир 2-(2-амино-5-N-Cbz-аминопентаноиламино)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 39 растворяют в дихлорметане (200 мл), триэтиламине (0,5 мл) и охлаждают раствор на бане со льдом. Добавляют орто-нитросульфонилхлорид (4,5 г, 20,6 ммоль) и продолжают перемешивание с охлаждением в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре еще 6 часов. Реакционную смесь обрабатывают 1М лимонной кислотой и экстрагируют раствор этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия и водой. Сырое вещество очищают на силикагеле (1:1 гексан/этилацетат), получая требуемый продукт (3,6 г).

Получение метилового эфира 2-[3-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (41): Смесь метилового эфира 2-[5-бензилоксикарбониламино-2-(2-нитробензолсульфониламино)пентаноиламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 40 (2,4 г, 3,63 ммоль), дибромэтана (3,8 мл, 4,36 ммоль), карбоната калия (5,0 г, 36,3 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивают при 55°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 1М KHSO₄ и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают на силикагеле (последовательное элюирование смесью EtOAc/гексан 1:2, 1:1, 100% EtOAc, затем EtOAc с 5% МеОН), получая 2,76 г требуемого продукта.

Получение метилового эфира 2-[3-(3-N-бензилоксикарбониламинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (42): Смесь метилового эфира 2-[3-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 41 (1,9 г, 2,8 ммоль), пара-тиофенола (1,6 г, 12,4 ммоль) и K₂CO₃ (2,3 г, 16,6 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток обрабатывают 1М HCl (10 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc и очищают на силикагеле (последовательное элюирование смесью EtOAc/гексан 1:1, 100% EtOAc, затем EtOAc с 5% МеОН), получая 2,58 г требуемого продукта.

3-Кетопиперазиновый промежуточный продукт формулы:

можно получить, заменяя метиловый эфир 1-амино-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты фенилаланином в синтезе соединения 38, описанном здесь выше.

ПРИМЕР 6

2-[4-[2-[2-Ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид (44)

Получение метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-N-Cbz-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (43): Раствор метилового эфира 2-[3-(3-N-Cbz-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 42 (50,4 г, 100 ммоль), 2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты (38,8 г, 100 ммоль), гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, а затем дают смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.

Получение метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (44): Раствор метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-N-Cbz-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 43 (8,74 г, 10 ммоль) суспендируют в метаноле (100 мл) и гидрируют в присутствии 10% Pd/C при давлении 2,81 кг/см² (40 psi) в течение 16 часов. Раствор фильтруют для удаления катализатора и сырой продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ, используя линейный градиент ацетонитрила в воде с 0,1% TFA, получая требуемый продукт, соответствующий аналогу 287 таблицы V.

Другая итерация данной категории аналогов лигандов рецепторов касается аналогов формулы:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице VI.

ТАБЛИЦА VI
№	R	R 2	R3	R4	R 9
301	фенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
302	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
303	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
304	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
305	фенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	бензил
306	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
307	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
308	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
309	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
310	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
311	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
312	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
313	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
314	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
315	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
316	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
317	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
318	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
319	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
320	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
321	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
322	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
323	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
324	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
325	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
326	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
327	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
328	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
329	фенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
330	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
331	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
332	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	2-нафтилметил
333	фенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
334	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
335	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
336	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
337	фенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
338	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
339	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
340	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
341	фенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
342	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
343	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
344	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
345	фенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
346	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
347	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
348	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
349	фенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
350	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
351	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
352	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
353	фенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
354	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
355	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
356	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
357	4-гидроксифенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
358	4-гидроксифенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
359	4-гидроксифенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
360	4-гидроксифенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 301-360, однако можно получить другие варианты соединений с 3-кетопиперазиновым скелетом, используя модификации этой общей схемы.

Реагенты и условия: (h) BocNHC(SCH₃ )=NBoc, HgCl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (i) TFA:CH₂Cl ₂, комн.т.

ПРИМЕР 7

Метиловый эфир 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропионовой кислоты (46)

Получение метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропионовой кислоты (45): Хлорид ртути(II) (5,7 г, 12 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 44 (7,4 г, 10 ммоль), 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (2,9 г, 10 ммоль) и триэтиламина (4,2 мл, 30 ммоль) в сухом ДМФ (100 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc, фильтруют через целит и концентрируют фильтрат в вакууме, получая сырой продукт. Выделенный сырой продукт очищают на силикагеле (СН₂ Cl₂/метанол, 14:1), получая требуемый продукт.

Получение метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропионовой кислоты (46): Раствор метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропионовой кислоты 45 (10,4 г, 10 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Другой аспект данной категории касается аналогов, где R¹⁰ представляет фрагмент -CONH ₂, который обеспечивает лиганды рецепторов формулы:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице VII, или лиганды формулы:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице VIII.

ТАБЛИЦА VII
№	R	R 2	R3	R4	R 9
361	фенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
362	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
363	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
364	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
365	фенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	бензил
366	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
367	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
368	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
369	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
370	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
371	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
372	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
373	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
374	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
375	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
376	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
377	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
378	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
379	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
380	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
381	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
382	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
383	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
384	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
385	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
386	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
387	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
388	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
389	фенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
390	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
391	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
392	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	2-нафтилметил
393	фенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
394	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
395	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
396	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
397	фенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
398	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
399	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
400	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
401	фенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
402	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
403	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
404	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
405	фенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
406	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
407	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
408	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
409	фенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
410	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
411	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
412	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
413	фенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
414	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
415	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
416	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
417	4-гидроксифенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
418	4-гидроксифенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
419	4-гидроксифенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
420	4-гидроксифенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил

ТАБЛИЦА VIII
№	R	R 2	R3	R4	R 9
421	фенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
422	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
423	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
424	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	бензил
425	фенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	бензил
426	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
427	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
428	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	бензил
429	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
430	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
431	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
432	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-имидазолилметил	бензил
433	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
434	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
435	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
436	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-фторбензил	бензил
437	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
438	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
439	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
440	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	бензил
441	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
442	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
443	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
444	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-хлорбензил	бензил
445	фенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
446	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
447	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
448	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	бензил
449	фенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
450	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
451	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	бензил	2-нафтилметил
452	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	бензил	2-нафтилметил
453	фенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
454	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
455	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
456	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
457	фенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
458	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
459	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
460	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтилметил
461	фенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
462	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
463	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
464	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
465	фенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
466	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
467	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
468	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
469	фенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
470	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
471	4-фторфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
472	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил
473	фенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
474	4-хлорфенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
475	4-фторфенил	-NHCOCH 3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
476	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	Н	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил
477	4-гидроксифенил	-NHCOCH3	Н	2-имидазолилметил	2-нафтилметил
478	4-гидроксифенил	-NHCOCH3	Н	4-фторбензил	2-нафтилметил
479	4-гидроксифенил	-NHCOCH3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтилметил
480	4-гидроксифенил	-NHCOCH3	Н	4-хлорбензил	2-нафтилметил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 361-420. На следующей схеме R⁹ представляет 2-нафтилметил, однако можно получить другие варианты соединений с пиперазиновым скелетом, используя модификации этой общей схемы. Например, если 1-амино-3-нафталин-2-илпропионовую кислоту заменить на фенилаланин в синтезе соединения 38, в результате получатся аналоги, где R⁹ представляет бензил.

Реагенты и условия: (а) LiOH, 0°С.

Реагенты и условия: (b) NH₂CH ₃, PyBOP, комн.т.

Реагенты и условия: (с) TFA/CH₂Cl ₂, комн.т.

Реагенты и условия: (d) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

Реагенты и условия: (e) H₂, 10% Pd/C, MeOH.

ПРИМЕР 8

2-[4-[2-[2-Ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид (51)

Получение 2-{3-(N-Cbz-аминопропил)-4-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-ил}пропионовой кислоты (47): Смесь метилового эфира 2-[5-N-Cbz-амино-2-(2-N-Boc-амино)пентаноиламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (0,755 г, 1 ммоль) в ТГФ (15 мл) охлаждают на бане со льдом и обрабатывают раствором LiOH (0,12 г, 5 ммоль) в воде (7,5 мл). Данный раствор перемешивают в течение 1 часа при 0°С, затем дают ему нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 3 часа. Затем реакционную смесь разбавляют водой (30 мл), охлаждают на бане со льдом и подкисляют 1М HCl до рН 3-4. Полученный раствор экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме, получая 0,58 г (75%) требуемого продукта.

Получение бензилового эфира {3-[1-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты (48): К смеси 2-{3-(N-Cbz-аминопропил)-4-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-ил}пропионовой кислоты 47 (0,6 г, 0,77 ммоль), 2М метиламина (3 мл) в ДМФ (15 мл) добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситриспирролидинолфосфония (PyBOP) (0,6 г, 1,15 ммоль). Данный раствор перемешивают в течение 18 часов, затем разбавляют водой (80 мл) и экстрагируют раствор EtOAc. Органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт очищают на силикагеле (EtOAc/гексан, 1:3, затем 1:1 и 10% метанол в EtOAc), получая 0,56 г требуемого продукта.

Получение бензилового эфира {3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафтилин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты (49): Раствор бензилового эфира {3-[1-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты 48, трифторуксусной кислоты (50 мл) и дихлорметана (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Получение бензилового эфира {3-[1-[2-[2-ацетиламино-2-(4-гидроксифенил)-2-ацетиламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафтилен-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты (50): Бензиловый эфир {3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафтилин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты 49 (66,8 г, 100 ммоль), N-ацетил-L-тирозин (26,8 г, 120 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолин (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc, экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемое соединение.

Получение 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида (51): Бензиловый эфир {3-[1-[2-[2-ацетиламино-2-(4-гидроксифенил)-2-ацетиламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафтилен-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты 50 (8,59 г, 10 ммоль) суспендируют в метаноле (100 мл) и гидрируют в присутствии 10% Pd/C при 2,81 кг/см ² (40 psi) в течение 16 часов. Раствор фильтруют, удаляя катализатор, и сырой продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ, используя линейный градиент ацетонитрила в воде с 0,1% TFA и получая требуемый продукт, аналог лиганда рецептора 457.

Примеры лигандов рецепторов настоящего изобретения, представленные в таблице VIII, аналоги 421-480, включают гуанидинопропильный фрагмент. Данные аналоги можно удобно получить модификацией методик, которые описаны здесь выше для превращения соединения 35 в соединение 37.

Другой аспект настоящего изобретения касается 3-кетопиперазиновых лигандов рецепторов формулы:

где R, R², R⁴, R⁹ и R¹⁷ определены здесь далее в таблице IX.

ТАБЛИЦА IX
№	R	R 2	R4	R9	R 17
481	фенил	-NHCOCH3	бензил	фенил	метил
482	4-хлорфенил	-NHCOCH3	бензил	фенил	метил
483	4-фторфенил	-NHCOCH3	бензил	фенил	метил
484	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	бензил	фенил	метил
485	фенил	-NHCOCH3	2-имидазолилметил	фенил	метил
486	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	2-имидазолилметил	фенил	метил
487	4-фторфенил	-NHCOCH 3	2-имидазолилметил	фенил	метил
488	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	2-имидазолилметил	фенил	метил
489	фенил	-NHCOCH3	4-имидазолилметил	фенил	метил
490	4-хлорфенил	-NHCOCH3	4-имидазолилметил	фенил	метил
491	4-фторфенил	-NHCOCH3	4-имидазолилметил	фенил	метил
492	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	4-имидазолилметил	фенил	метил
493	фенил	-NHCOCH3	4-фторбензил	фенил	метил
494	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	4-фторбензил	фенил	метил
495	4-фторфенил	-NHCOCH 3	4-фторбензил	фенил	метил
496	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	4-фторбензил	фенил	метил
497	фенил	-NHCOCH3	4-гидроксибензил	фенил	метил
498	4-хлорфенил	-NHCOCH3	4-гидроксибензил	фенил	метил
499	4-фторфенил	-NHCOCH3	4-гидроксибензил	фенил	метил
500	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	4-гидроксибензил	фенил	метил
501	фенил	-NHCOCH3	4-хлорбензил	фенил	метил
502	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	4-хлорбензил	фенил	метил
503	4-фторфенил	-NHCOCH 3	4-хлорбензил	фенил	метил
504	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	4-хлорбензил	фенил	метил
505	фенил	-NHCOCH3	4-ацетоксибензил	фенил	метил
506	4-хлорфенил	-NHCOCH3	4-ацетоксибензил	фенил	метил
507	4-фторфенил	-NHCOCH3	4-ацетоксибензил	фенил	метил
508	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	4-ацетоксибензил	фенил	метил
509	фенил	-NHCOCH3	бензил	2-нафтилметил	метил
510	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	бензил	2-нафтилметил	метил
511	4-фторфенил	-NHCOCH 3	бензил	2-нафтилметил	метил
512	3,4-дифторфенил	-NHCOCH 3	бензил	2-нафтилметил	метил
513	фенил	-NHCOCH 3	2-имидазолилметил	2-нафтилметил	метил
514	4-хлорфенил	-NHCOCH 3	2-имидазолилметил	2-нафтилметил	метил
515	4-фторфенил	-NHCOCH 3	2-имидазолилметил	2-нафтилметил	метил
516	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	2-имидазолилметил	2-нафтилметил	метил
517	фенил	-NHCOCH3	4-имидазолилметил	2-нафтилметил	метил
518	4-хлорфенил	-NHCOCH3	4-имидазолилметил	2-нафтилметил	метил
519	4-фторфенил	-NHCOCH 3	4-имидазолилметил	2-нафтилметил	метил
520	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	4-имидазолилметил	2-нафтилметил	метил
521	фенил	-NHCOCH3	4-фторбензил	2-нафтилметил	метил
522	4-хлорфенил	-NHCOCH3	4-фторбензил	2-нафтилметил	метил
523	4-фторфенил	-NHCOCH 3	4-фторбензил	2-нафтилметил	метил
524	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	4-фторбензил	2-нафтилметил	метил
525	фенил	-NHCOCH3	4-гидроксибензил	2-нафтилметил	метил
526	4-хлорфенил	-NHCOCH3	4-гидроксибензил	2-нафтилметил	метил
527	4-фторфенил	-NHCOCH 3	4-гидроксибензил	2-нафтилметил	метил
528	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	4-гидроксибензил	2-нафтилметил	метил
529	фенил	-NHCOCH3	4-хлорбензил	2-нафтилметил	метил
530	4-хлорфенил	-NHCOCH3	4-хлорбензил	2-нафтилметил	метил
531	4-фторфенил	-NHCOCH 3	4-хлорбензил	2-нафтилметил	метил
532	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	4-хлорбензил	2-нафтилметил	метил
533	фенил	-NHCOCH3	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил	метил
534	4-хлорфенил	-NHCOCH3	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил	метил
535	4-фторфенил	-NHCOCH 3	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил	метил
536	3,4-дифторфенил	-NHCOCH3	4-ацетоксибензил	2-нафтилметил	метил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 481-536, другие варианты соединений с 3-кетопиперазиновым скелетом, например, с R¹⁷, равным этилу, пропилу, и подобные, можно получить, применяя модификацию данной общей схемы.

Реагенты и условия: (а) TBDMSCl, ДМФ, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (b) 2-нитробензилсульфонилхлорид, К₂CO₃, DME, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (с) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

Реагенты и условия: (d) BrCH₂CH ₂Br, К₂CO₃, ДМФ, 55°С.

Реагенты и условия: (е) LiOH, 0°С.

Реагенты и условия: (f) NH₂CH ₃, PyBOP, комн.т.

Реагенты и условия: (g) пара-тиофенол, К ₂CO₃, ацетонитрил комн.т.

Реагенты и условия: (h) (Boc)₂O, TEA, ДХМ, комн.т.

Реагенты и условия: (i) тетрабутиламмонийфторид, вода, комн.т.

Реагенты и условия: (j) Ac₂O, пиридин, DMAP, ДХМ, комн.т.

Реагенты и условия: (k) TFA, ДХМ, комн.т.

Реагенты и условия: (l) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

Реагенты и условия: (m) TFA, ДХМ, комн.т.

Реагенты и условия: (n) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

ПОЛУЧЕНИЕ 3-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА

Далее приведена методика получения 3-кетопиперазинового промежуточного продукта, имеющего формулу:

2-{3-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид (58)

Получение 2-амино-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)масляной кислоты (52): Имидазол (20,4 г, 300 ммоль) добавляют к раствору гомосерина (11,9 г, 100 ммоль) в ДМФ (100 мл) и перемешивают раствор 15 минут при охлаждении до 0°С. Добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (13,7 г, 91 ммоль) и смесь перемешивают десять минут при 0°С и 4 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду (3 л) и полученное твердое вещество собирают фильтрованием. Выделенный продукт сушат и используют без дополнительной очистки.

Получение 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-нитробензолсульфониламино)масляной кислоты (53): 2-Амино-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)масляную кислоту 52 (23,3 г, 10 ммоль) растворяют в смеси 1,2-диметоксиэтана (800 мл), воды (800 мл) и K₂CO₃ (20,7 г, 150 ммоль) и полученный раствор охлаждают до 0°С. Через 15 минут добавляют 2-нитробензилсульфонилхлорид (26,6 г, 120 ммоль), убирают охлаждающую баню и перемешивают смесь в течение 18 часов. Реакционную смесь подкисляют 1N HCl до рН 3-4 и раствор экстрагируют несколько раз EtOAc. Объединенные органические слои сушат и концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают на силикагеле, получая 19,3 г (46%) требуемого продукта.

Получение метилового эфира 2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-нитробензолсульфониламино)бутириламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (54): Раствор 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-нитробензолсульфониламино)масляной кислоты 53 (41,9 г, 100 ммоль), метиловый эфир 2-амино-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (22,9 г, 100 ммоль), гидроксибензотриазол (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолин (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают 2 часа при 0°С, а затем дают нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле, получая 34,7 г (55%).

Получение метилового эфира 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (55): Смесь метилового эфира 2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-нитробензолсульфониламино)бутириламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 54 (63 г, 100 ммоль), 1,2-дибромэтана (10,3 мл, 120 ммоль), карбоната калия (138 г, 1 моль) в ДМФ (500 мл) перемешивают при 55°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 1М KHSO₄ и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают на силикагеле (последовательное элюирование смесями EtOAc/гексан 1:2, 1:1, 100% EtOAc, затем EtOAc с 5% MeOH), получая 50,8 г (77%) требуемого продукта.

Получение 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (56): Смесь метилового эфира 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 55 (65,6 г, 100 ммоль) в ТГФ (1000 мл) охлаждают на бане со льдом и обрабатывают раствором LiOH (21 г, 500 ммоль) в воде (750 мл). Данный раствор перемешивают при 0°С в течение 1 часа, а затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 3 часа. Затем реакционную смесь разбавляют водой (3 л), охлаждают на бане со льдом и подкисляют 1M HCl до рН 3-4. Полученный раствор экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме, получая 48,2 г (75%) требуемого продукта.

Получение 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида (57): К смеси 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 56 (6,4 г, 10 ммоль), 2М метиламина (40 мл) в ДМФ (200 мл) добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситриспирролидинолфосфония (PyBOP) (7,8 г, 15 ммоль). Раствор перемешивают в течение 18 часов, затем разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт очищают на силикагеле (EtOAc/гексан 1:3, затем 1:1 и 10% метанол в EtOAc), получая требуемый продукт.

Получение 2-{3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида (58): 2-[3-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид 57 (6,5 г, 10 ммоль), трифторуксусную кислоту (5 мл) и дихлорметан (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

ПРИМЕР 9

2-[1-{2-[2-Ацетиламино-3-(гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил}-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этиловый эфир уксусной кислоты

Получение трет-бутилового эфира 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (59): ди-трет-Бутилдикарбонат (26,2 г, 120 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-{3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида 58 (45,5 г, 100 моль) и триэтиламина (32 мл, 230 моль), растворенных в дихлорметане (150 мл) при 0°С. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Затем разбавляют раствор дихлорметаном (100 мл), промывают дважды 1N HCl и дважды водным раствором NaHCO ₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄ , фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт, который является достаточно чистым для использования без очистки.

Получение трет-бутилового эфира 2-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (60): Раствор трет-бутилового эфира 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты 59 (15,9 г, 23,5 ммоль) и 1М тетрабутиламмонийфторида (40 мл) перемешивают в течение 24 часов. Реакционный раствор фильтруют через слой силикагеля, фильтрат концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт очищают на силикагеле (EtOAc/гексан 1:2, 1:1, затем 5% метанол в EtOAc), получая требуемый продукт.

Получение трет-бутилового эфира 2-(2-ацетоксиэтил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (61): Раствор трет-бутилового эфира 2-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты 60 (4,4 г, 10 ммоль), уксусного ангидрида (13 мл), пиридина (1 мл) и N,N-диметиламинопиридина (0,25 г) в дихлорметане (50 мл) перемешивают в течение 1,5 часов. Затем раствор экстрагируют водой и 1N HCl. Органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и очищают полученный сырой продукт на силикагеле (EtOAc/гексан 1:3, затем 1:1), получая требуемый продукт.

Получение 2-[4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты (62): трет-Бутиловый эфир 2-(2-ацетоксиэтил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты 61 (4,8 г, 10 ммоль), трифторуксусную кислоту (5 мл) и дихлорметан (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Получение 2-[1-(2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты (63): Раствор 2-[4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты 62 (38,3 г, 100 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc, экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.

Получение 2-{1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил}этилового эфира уксусной кислоты (64): 2-[1-(2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этиловый эфир уксусной кислоты 63, (6,3 г, 10 ммоль), трифторуксусную кислоту (5 мл) и дихлорметан (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Получение 2-[1-{2-[2-ацетиламино-3-(гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил}-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты (65): Раствор 2-{1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил}этилового эфира уксусной кислоты 64 (54,9 г, 100 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc, экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.

Другая итерация данной категории и итерация аспекта данного изобретения, которая касается фрагмента Y, где R¹⁵ включает -NH₂ или -ОН, охватывает лиганды рецепторов формулы:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены здесь далее в таблице X.

ТАБЛИЦА X
№	R	R 2	R3	R4	R 9
537	фенил	-NHC(О)CH3	Н	бензил	фенил
538	бензил	-NHC(О)CH3	Н	бензил	фенил
539	3-фторфенил	-NHC(О)CH3	Н	бензил	фенил
540	4-фторфенил	-NHC(О)CH3	Н	бензил	фенил
541	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	фенил
542	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	фенил
543	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	фенил
544	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
545	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
546	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
547	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
548	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
549	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
550	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
551	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
552	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
553	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
554	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
555	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
556	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
557	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
558	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
559	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
560	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
561	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
562	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
563	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
564	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
565	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
566	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
567	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
568	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
569	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
570	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
571	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
572	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
573	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
574	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
575	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
576	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
577	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
578	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
579	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
580	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
581	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
582	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
583	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
584	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
585	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
586	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
587	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
588	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
589	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
590	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
591	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
592	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
593	4-фторфенил	H	Н	бензил	2-нафтил
594	фенил	H	Н	бензил	2-нафтил
595	4-фторфенил	H	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
596	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	2-нафтилметил	2-нафтил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 537-596, однако можно получить другие варианты соединений с 3-кетопиперазиновым скелетом, например, 3-гидроксипропильные аналоги и подобные, применяя модификации данной общей схемы.

Реагенты и условия: (а) NaOCH₃/CH ₃OH

ПРИМЕР 10

Получение 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида (66): К раствору 2-[1-{2-[2-ацетиламино-3-(гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил}-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты 65 (7,5 г, 10 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют свежеприготовленный NaOCH₃ (0,55 г, 10,1 ммоль) и перемешивают раствор в течение ночи. Данный раствор концентрируют в вакууме, полученный остаток распределяют между дихлорметаном и водой, органический слой сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Другая категория аналогов лигандов рецепторов, соответствующих настоящему изобретению, относится к 2,5-замещенным 3-кетопиперазинам, включающим конформационно ограниченный кольцевой скелет формулы:

где атомы углерода, отмеченные звездочками, могут иметь любую конфигурацию. Таблица XI включает не ограничивающие настоящее изобретение примеры одного аспекта аналогов данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:

где R, R², R⁴ и R ⁹ определены в таблице XI.

ТАБЛИЦА XI
№	R	R 2	R3	R4	R 9
597	фенил	-NHC(О)CH3	Н	бензил	фенил
598	бензил	-NHC(О)CH3	Н	бензил	фенил
599	3-фторфенил	-NHC(О)CH3	Н	бензил	фенил
600	4-фторфенил	-NHC(О)CH3	Н	бензил	фенил
601	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	фенил
602	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	фенил
603	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	фенил
604	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
605	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
606	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
607	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
608	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
609	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
610	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	фенил
611	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
612	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
613	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
614	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
615	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
616	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
617	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	фенил
618	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
619	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
620	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
621	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
622	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
623	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
624	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	фенил
625	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
626	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
627	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
628	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
629	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
630	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
631	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	бензил	2-нафтил
632	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
633	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
634	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
635	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
636	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
637	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
638	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-имидазолилметил	2-нафтил
639	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
640	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
641	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
642	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
643	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
644	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
645	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-хлорбензил	2-нафтил
646	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
647	бензил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
648	3-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
649	4-фторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
650	3,5-дифторфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
651	4-хлорфенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
652	4-гидроксифенил	-NHC(О)CH 3	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
653	4-фторфенил	H	Н	бензил	2-нафтил
654	фенил	H	Н	бензил	2-нафтил
655	4-фторфенил	H	Н	4-гидроксибензил	2-нафтил
656	фенил	-NHC(О)CH 3	Н	2-нафтилметил	2-нафтил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 597-656, однако можно получить другие варианты и итерации 3-кетопиперазинового скелета, применяя модификации данной общей схемы.

Реагенты и условия: (а) O,N-диметилгидроксиламин, HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

Реагенты и условия: (b) LAH, ТГФ, -60°С.

Реагенты и условия: (с) NaBH(OAc)₃ , ДМФ, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (d) ClCH₂COCl, Et₃N, ДМФ, CH₂Cl₂, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (е) N-Вос-аминокислота, EDCI, HOBt, ДМФ.

Реагенты и условия: (f) TFA/CH₂Cl ₂, комн.т.

Реагенты и условия: (g) EDCI, HOBt, ДМФ.

Реагенты и условия: (h) Pd-чернь, циклогексан, EtOH/AcOH, кипячение с обратным холодильником.

ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ЗАМЕЩЕННОГО 3-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА

Далее приведена методика получения промежуточного продукта с 2,5-замещенным 3-кетопиперазиновым скелетом формулы:

где для следующих примеров R⁹ представляет 2-нафтил, а R¹⁵ представляет 1-бензил-1Н-имидазол-4-ил.

3-(1-Бензил-1Н-имидазол-4-илметил)-6-нафталин-2-илметилпиперазин-2-он (70)

Получение трет-бутилового эфира [1-(метоксиметилкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]карбаминовой кислоты (67): 2-N-Boc-амино-3-нафталин-2-илпропионовую кислоту (2,0 г, 6,3 ммоль), гидрохлорид O,N-диметоксигидроксиламина (0,61 г, 6,6 ммоль), гидроксибензотриазол (1,2 г, 9,4 ммоль) и N-метилморфолин (2 мл, 18,9 ммоль) в ДМФ (15 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (1,8 г, 9,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая маслянистый остаток, который очищают на силикагеле, получая 2,0 г (88%) белого твердого вещества.

Получение трет-бутилового эфира (1-формил-2-нафталин-2-илэтил)карбаминовой кислоты (68): К раствору трет-бутилового эфира [1-(метоксиметилкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]карбаминовой кислоты 67 (5,0 г, 13,4 ммоль) в ТГФ (40 мл) при температуре от -30°С до -25°С добавляют за 10 минут LAH (16,7 мл 1М раствора в ТГФ), а затем охлаждают реакционную смесь до -55°С и продолжают перемешивание в течение 3 часов. После охлаждения до -60°С реакцию гасят, добавляя лимонную кислоту в метаноле (1:1, масс.). Во время гашения поддерживают температуру примерно при -45°С. Затем дают смеси нагреться до комнатной температуры и распределяют между EtOAc и водой и водную фазу снова экстрагируют EtOAc. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой альдегид в виде белого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.

Получение метилового эфира 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-2-(2-N-Boc-амино-3-нафталин-2-илпропил)аминопропионовой кислоты (69): Сырой альдегид: трет-бутиловый эфир (1-формил-2-нафталин-2-илэтил)карбаминовой кислоты 68, растворяют в ТГФ (40 мл) и добавляют раствор гидрохлорида метилового эфира 2-амино-3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты (4,6 г, 13,9 ммоль) в ДМФ (40 мл). Данный раствор охлаждают до 0°С и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (5,9 г, 27,8 ммоль). Суспензию перемешивают при 0°С и дают нагреться в течение 2 часов до комнатной температуры, а затем перемешивают 18 часов. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до прекращения выделения газа. Данный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле, получая 4,6 г желтого масла.

Получение 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-илметил)-6-нафталин-2-илметилпиперазин-2-она (70): Метиловый эфир 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-2-(2-N-Boc-амино-3-нафталин-2-илпропил)аминопропионовой кислоты 69 (4,6 г, 8,5 ммоль) растворяют в смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан (1:1) (20 мл) и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме до масла, которое несколько раз переносят в диэтиловый эфир и концентрируют в вакууме для удаления следов трифторуксусной кислоты. Полученное масло растворяют в этаноле (35 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель удаляют в вакууме, получая требуемый продукт.

ПРИМЕР 11

2-Ацетиламино-N-{1-(4-фторбензил)-2-[2-(1H-имидазол-4-илметил)-5-нафталин-2-илметил-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (74)

Получение трет-бутилового эфира [2-[2-(1-бензил-1H-имидазол-4-илметил)-5-нафталин-2-илметил-3-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2- оксоэтил]карбаминовой кислоты (71): Раствор 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-илметил)-6-нафталин-2-илметилпиперазин-2-она 70 (1,63 г, 4 ммоль), (R)-2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(4-фторфенил)пропановой кислоты (1,4 г, 4,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,6 г, 4,4 ммоль) и N-метилморфолина (13,2 мл, 12,0 ммоль) в ДМФ (15 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (1,2 г, 6 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 18 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют раствор EtOAc. Органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме, получая оранжевое липкое твердое вещество, которое очищают на силикагеле (EtOAc/MeOH 9:1), получая 1,2 г белого твердого вещества.

Получение 4-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(1-бензил-1H-имидазол-4-илметил)-6-нафталин-2-илметилпиперазин-2-она (72): трет-Бутиловый эфир [2-[2-(1-бензил-1H-имидазол-4-илметил)-5-нафталин-2-илметил-3-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты 71 (30 мг, 0,044 ммоль), растворяют в смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан (0,5 мл). Через 1 час раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают методом С₁₈ препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 25 мг белого твердого вещества.

Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-(1-бензил-1H-имидазол-4-илметил)-5-нафталин-2-илметил-3-оксопиперазин-1-ил]-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (73): Раствор 4-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(1-бензил-1H-имидазол-4-илметил)-6-нафталин-2-илметилпиперазин-2-она 72 (0,415 г, 0,615 ммоль), N-ацетил-L-тирозина (0,140 г, 0,615 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,125 г, 0,922 ммоль) и N-метилморфолина (13,2 мл, 12,0 ммоль) в ДМФ (4 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,235 г, 1,23 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 18 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют раствор EtOAc. Органические слои объединяют, сушат, концентрируют в вакууме и очищают методом С₁₈ препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 0,22 г коричневато-белого твердого вещества.

Получение 2-ацетиламино-N-{1-(4-фторбензил)-2-[2-(1H-имидазол-4-илметил)-5-нафталин-2-илметил-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (74): 2-Ацетиламино-N-[2-[2-(1-бензил-1H-имидазол-4-илметил)-5-нафталин-2-илметил-3-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамид 73 (0,22 г, 0,28 ммоль) растворяют в смеси этанол/уксусная кислота (4:1) (3 мл). Добавляют циклогексан (3 мл) и Pd-чернь и раствор кипятят с обратным холодильником, периодически пополняя циклогексан. Реакционную смесь контролируют методом ТСХ и через 2 дня охлаждают и фильтруют через целит для удаления катализатора. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая масло, которое очищают методом С₁₈ препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая требуемый продукт.

Другой аспект настоящего изобретения касается аналогов, где, по меньшей мере, два из R² , R³ и R⁴, взятые вместе, образуют кольцо, например, лигандов рецепторов формулы:

где R, R⁹ и R¹⁰ определены в таблице XII.

ТАБЛИЦА XII
№	R	R 2	R9
657	фенил	Н	бензил
658	4-фторфенил	Н	бензил
659	3,4-дифторфенил	Н	бензил
660	4-хлорфенил	Н	бензил
661	4-метил	Н	бензил
662	4-метокси	Н	бензил
663	нафтил	Н	бензил
664	фенил	-CO 2CH3	бензил
665	4-фторфенил	-CO2CH 3	бензил
666	3,4-дифторфенил	-CO2CH3	бензил
667	4-хлорфенил	-CO2CH 3	бензил
668	4-метил	-CO 2CH3	бензил
669	4-метокси	-CO2CH 3	бензил
670	нафтил	-CO 2CH3	бензил
671	фенил	-CONH2	бензил
672	4-фторфенил	-CONH2	бензил
673	3,4-дифторфенил	-CONH 2	бензил
674	4-хлорфенил	-CONH 2	бензил
675	4-метил	-CONH 2	бензил
676	4-метокси	-CONH 2	бензил
677	нафтил	-CONH 2	бензил
678	фенил	-CONHCH 3	бензил
679	4-фторфенил	-CONHCH 3	бензил
680	3,4-дифторфенил	-CONHCH3	бензил
681	4-хлорфенил	-CONHCH3	бензил
682	4-метил	-CONHCH3	бензил
683	4-метокси	-CONHCH 3	бензил
684	нафтил	-CONHCH 3	бензил
685	фенил	Н	2-нафтилметил
686	4-фторфенил	Н	2-нафтилметил
687	3,4-дифторфенил	Н	2-нафтилметил
688	4-хлорфенил	Н	2-нафтилметил
689	4-метил	Н	2-нафтилметил
690	4-метокси	Н	2-нафтилметил
691	нафтил	Н	2-нафтилметил
692	фенил	-CO2CH 3	2-нафтилметил
693	4-фторфенил	-CO 2CH3	2-нафтилметил
694	3,4-дифторфенил	-CO2CH 3	2-нафтилметил
695	4-хлорфенил	-CO 2CH3	2-нафтилметил
696	4-метил	-CO2CH 3	2-нафтилметил
697	4-метокси	-CO 2CH3	2-нафтилметил
698	нафтил	-CO2CH 3	2-нафтилметил
699	фенил	-CONH 2	2-нафтилметил
700	4-фторфенил	-CONH 2	2-нафтилметил
701	3,4-дифторфенил	-CONH2	2-нафтилметил
702	4-хлорфенил	-CONH2	2-нафтилметил
703	4-метил	-CONH2	2-нафтилметил
704	4-метокси	-CONH 2	2-нафтилметил
705	нафтил	-CONH 2	2-нафтилметил
706	фенил	-CONHCH 3	2-нафтилметил
707	4-фторфенил	-CONHCH 3	2-нафтилметил
708	3,4-дифторфенил	-CONHCH3	2-нафтилметил
709	4-хлорфенил	-CONHCH3	2-нафтилметил
710	4-метил	-CONHCH3	2-нафтилметил
711	4-метокси	-CONHCH 3	2-нафтилметил
712	нафтил	-CONHCH 3	2-нафтилметил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 657-663 и 685-691, однако можно получить другие варианты и итерации 3-кетопиперазинового скелета, применяя модификации данной общей методики.

Реагенты и условия: (а) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

Реагенты и условия: (b) TFA/CH₂Cl ₂, комн.т.

Реагенты и условия: (с) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

Реагенты и условия: (d) TFA/CH₂Cl ₂, комн.т.

Реагенты и условия: (е) H₂, 10% Pd/C, MeOH.

ПОЛУЧЕНИЕ 3-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА

Далее приведена методика получения 3-кетопиперазинового промежуточного продукта, имеющего формулу:

где для данного примера R⁹ представляет бензил.

Бензиловый эфир [3-(3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты (77)

Получение трет-бутилового эфира (4-N-Cbz-амино-1-фенетилкарбамоилбутил)карбаминовой кислоты (75): Раствор фенетиламина (12,1 г, 100 ммоль), 5-бензилоксикарбониламино-2-трет-бутоксикарбониламинопентановой кислоты (33,6 г, 100 ммоль), гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (15 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.

Получение бензилового эфира (4-амино-4-фенетилкарбамоилбутил)карбаминовой кислоты (76): трет-Бутиловый эфир (4-N-Cbz-амино-1-фенетилкарбамоилбутил)карбаминовой кислоты 75 (47,0 г, 100 ммоль) растворяют в 300 мл раствора, полученного из 2:1:0,1 частей дихлорметана, TFA и воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 1,2-дихлорметаном, который также удаляют в вакууме. Это повторяют несколько раз и получают сырой остаток, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение бензилового эфира [3-(3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты (77): Смесь бензилового эфира (4-амино-4-фенетилкарбамоилбутил)карбаминовой кислоты 76 (36,9 г, 100 ммоль), дибромэтана (12,9 мл, 4,36 ммоль), карбоната калия (69 г, 500 ммоль) в ДМФ (500 мл) перемешивают при 55°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 1М KHSO ₄ и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают на силикагеле (последовательное элюирование смесью EtOAc/гексан 1:2, 1:1, 100% EtOAc, затем EtOAc с 5% МеОН), получая требуемый продукт.

ПРИМЕР 12

Метиловый эфир 2-(3-(3-аминопропил)-4-{3-(4-фторфенил)-2-[(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбонил)амино]пропионил}-2-оксопиперазин-1-ил)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (82)

Получение бензилового эфира (3-{1-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил}пропил)карбаминовой кислоты (78): Раствор бензилового эфира [3-(3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты 77 (3,95 г, 10 ммоль), (R)-2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(4-фторфенил)пропановой кислоты (3,40 г, 12 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (1,62 г, 12 ммоль) и N-метилморфолина (13,2 мл, 12,0 ммоль) в ДМФ (15 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (2,49 г, 13 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Получение бензилового эфира (3-{1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил}пропил)карбаминовой кислоты (79): Раствор бензилового эфира (3-{1-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил}пропил)карбаминовой кислоты 78 (6,6 г, 10 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Получение трет-бутилового эфира 3-[2-[2-(3-N-Cbz-аминопропил)-3-оксо-4-фенетилпиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтилкарбамоил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (80): Раствор бензилового эфира (3-{1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил}пропил)карбаминовой кислоты 79 (5,6 г, 10 ммоль), N-Boc-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (3,8 г, 10 ммоль), гидроксибензотриазола (1,62 г, 12 ммоль) и N-метилморфолина (13,2 мл, 12 ммоль) в ДМФ (50 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (2,49 г, 13 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле.

Получение бензилового эфира [3-(1-{3-(4-фторфенил)-2-[(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбонил)амино]пропионил}-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты (81): Раствор трет-бутилового эфира 3-[2-[2-(3-N-Cbz-аминопропил)-3-оксо-4-фенетилпиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтилкарбамоил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 80 (8,2 г, 10 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Получение метилового эфира 2-(3-(3-аминопропил)-4-{3-(4-фторфекил)-2-[(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбонил)амино]пропионил}-2-оксопиперазин-1-ил)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (82): Раствор бензилового эфира [3-(1-{3-(4-фторфенил)-2-[(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбонил)амино]пропионил}-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты 81 (7,2 г, 10 ммоль) суспендируют в метаноле (100 мл) и гидрируют в присутствии 10% Pd/C при 2,81 кг/см² (40 psi) в течение 24 часов. Раствор фильтруют для удаления катализатора и сырой продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ, используя линейный градиент ацетонитрила в воде с 0,1% TFA и получая требуемый продукт.

В соответствии с вышеизложенными способами были получены также следующие соединения настоящего изобретения:

(S)-2-(S)-4-((R)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропаноил)-3-(2-гидроксиэтил)-2-оксопиперазин-1-ил)-N-метил-3-(нафталин-2-ил)пропанамид:

HRFAB(полож.) m/е: Вычислено для С₂₉Н₃₃ FN₄O₄ (M+H)⁺ 521,2564, Найдено 521,2575.

2-[4-[2-Амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамил:

¹H ЯМР (CD₃OD, ) (ротомер): 7,98-7,82 (м, 3Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,64-7,45 (м, 3Н), 7,40-7,22 (м, 2Н), 7,18-7,05 (м, 2Н), 5,75-5,40 (м, 1Н), 5,10-4,90 (м, 4Н), 4,70-4,35 (м, 2Н), 3,70-3,05 (м, 7Н), 2,96-2,55 (м, SH), 2,50-2,10(м, 2Н), 1,40-0,62 (м, 4Н);

¹³С ЯМР, : 170,8, 168,2, 165,0, 161,0, 134,7, 133,6, 132,7, 131,6, 131,4, 130,1, 128,1, 127,6, 126,4, 125,9, 115,8, 115,6, 57,3, 56,4, 55,3, 51,4, 51,0, 42,1, 41,4, 41,1, 38,3, 36,5, 34,4, 29,1, 25,3, 23,7;

HRFAB(полож.) m/e: Вычислено для C₃₀ H₃₆FN₅O₃ (М+Н)⁺: 534,2880, Найдено: 534,2893; Элементный анализ: Вычислено для C₃₀H₃₆FN₅O₃·(2,98 ТФУ·0,16 Н₂O) (MB 876,31): С 49,28%, Н 4,52%, N 7,99%, Найдено: С 49,28%, Н 4,52%, N 8,36%.

2-[4-[2-Амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-гуанидино-пропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид:

¹H ЯМР (CDCl₃, ) (ротомер): 7,92-7,65 (м, 5Н), 7,58-7,35 (м, 4Н), 7,32-7,15 (м, 3Н), 7,12-6,95 (м, 3Н), 5,70-5,60 (м, 1H), 4,65-5,50 (м, 2Н), 3,71-3,38 (м, 2Н), 3,35-3,00 (м, 6Н), 2,98-2,30 (м, 5Н), 2,72 (с, 2Н), 1,20-1,08 (м, 2Н), 0,85-0,62 (м, 3Н);

¹³С ЯМР, : 175,0, 170,0, 168,0, 166,0, 165,9, 162,7, 162,2,158,8, 136,1, 135,2, 134,3, 133,2, 133,1, 132,5, 131,5, 129,7, 129,1, 128,9, 128,8, 127,9, 127,4, 117,7, 117,4, 117,1, 113,7, 67,3, 58,6, 58,0, 57,7, 57,0, 52,4, 43,3,43,1, 42,8, 41,7, 39,5, 38,6, 38,1, 36,6, 36,0, 31,4, 30,4, 26,8, 26,0, 25,7, 15,8;

HRFAB(полож,) m/e: 576,3098 Вычислено для C₃₁H₃₈FN ₇O₃ (M+H)⁺, Найдено 576,3106; Элементный анализ: Вычислено для С₃₁Н₃₈FN₇ O₃, (2,9TFA) (MB 906,35): С 48,77%, Н 4,55%, N 10,82%, Найдено: С 49,18%, Н 4,25%, N 11,12%,

2-[4-[2-[2-Ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид:

¹H ЯМР (CDCl₃, ): 8,18-8,02 (м, 1Н), 7,80-7,70 (м, 6Н), 7,24-7,20 (м, 18Н), 7,10-6,98 (м, 4Н), 6,95-6,82 (м, 5Н), 6,38-4,70 (м, 9Н), 4,22 (с, 1Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,25-3,22 (м, 2Н), 3,22-3,00 (м, 3Н), 2,98-2,60 (м, 8Н), 1,30 (с, 9Н), 1,22-0,85 (м, 6Н);

¹³С ЯМР, : 168,7, 168,5, 167,3, 167,1, 166,9, 166,0, 161,1, 160,4, 158,4, 155,3, 153,1, 153,0, 151,1, 134,5, 134,3, 134,2, 132,2, 131,5, 131,3, 131,0, 130,7, 129,7, 129,4, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 127,8, 127,7, 126,4, 126,2, 126,1, 126,0, 125,9, 125,7, 125,6, 125,4, 125,3, 125,0, 124,9, 124,8, 124,7, 124,6, 124,4, 123,8, 123,3, 113,0, 112,8, 112,3, 77,2, 74,9, 67,3, 65,5, 64,5, 63,2, 61,8, 57,8, 55,1, 53,2, 47,7, 47,3, 38,6, 37,6, 36,3, 35,8, 35,5, 34,9, 34,4, 32,1, 31,8, 28,1, 27,6, 26,6, 25,7, 23,7, 22,4, 22,0, 18,4, 16,6, 12,8, 11,7, 11,2,

2-[4-[2-Ацетиламино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-ил-пропионамид:

¹H ЯМР (CD₃OD, ): 7,90-7,68 (м, 4Н), 7,52-7,38 (м, 3Н), 7,30-7,15 (м, 2Н), 7,05-6,92 (м, 2Н), 5,62-5,48 (м, 1Н), 4,80-4,50 (м, 1Н), 4,20-3,85 (м, 1Н), 3,70-2,32 (м, 13Н), 1,92 (с, 3Н), 1,25-0,68 (м, 4Н);

¹³С ЯМР, : 173,0, 172,0, 171,9, 171,0, 169,0, 166,0, 164,0, 162,1, 158,8, 136,3, 135,2, 134,2, 134,1, 134,0, 132,8, 132,7, 132,3, 132,2, 129,6, 129,2, 129,1, 128,9, 127,9, 127,4, 117,1, 116,8, 116,5, 112,3, 59,1, 58,5, 58,0, 56,7, 52,3, 52,1, 49,5, 43,4, 42,9, 42,5, 41,8, 38,5, 35,7, 30,2, 27,0, 26,1, 25,9, 22,8, 22,7;

HRFAB(полож.) m/e: Вычислено для С₃₃Н₁₀ FN₇O₄ (М+Н)⁺: 618,3204, Найдено: 618,3213; Элементный анализ: Вычислено для С₃₃Н ₄₀FN₇O₄, (2,75·TFA, 0,8·СН ₃CN) (MB 964,13): С 49,96%, Н 4,72%, N 11,33%, Найдено: С 51,89%, Н 4,64%, N 11,34%,

{1-(4-Фторбензил)-2-[2-(3-гуанидинопропил)-4- (1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты:

¹H ЯМР (CD₃OD, ): 8,32-6,85 (м, 15Н), 5,50-4,38 (м, 13Н), 4,05-2,20 (м, 17Н), 1,10-0,5 (м, 4Н);

¹³С ЯМР, : 174,9, 174,0, 173,5, 173,0, 172,8, 171,0, 168,0, 166,0, 163,0, 158,8, 136,3, 135,2, 134,2, 134,0, 132,7, 132,6, 129,6, 129,3, 129,2, 129,1, 128,9, 128,6, 128,5, 127,8, 127,5, 127,3, 116,7, 116,5, 116,4, 67,3, 58,9, 58,3, 56,8, 56,0, 52,0, 51,8, 50,3, 49,7, 49,5, 49,2, 48,9, 43,1, 42,5, 41,7, 38,3, 35,7, 32,9, 30,3, 27,0, 25,9, 22,6, 22,5;

HRFAB (полож.) m/e: Вычислено для C₄₃H₄₉FN₈O₅ (M+H) ⁺: 777,3888, Найдено: 777,39000; Элементный анализ: Вычислено для C₄₃H₄₉FN₈O₅, (1,80·TFA, 0,09·Н₂О) (MB 983,77): С 56,89%, Н 5,22%, N 11,39%, Найдено: С 56,99%, Н 5,24%, N 11,57%,

2-[4-[2-Амино-3-фенилпропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид:

¹H ЯМР (CD₃OD, ): 7,92-7,12 (м, 11Н), 5,69-5,60 (м, 1Н), 4,65-4,05 (м, 2Н), 3,65-3,00 (м, 9Н), 2,80-2,35 (м, 5Н), 1,28-1,08 (м, 1Н), 0,75 (уш. с, 2Н);

¹³С ЯМР, : 175,0, 171,0, 169,0, 163,6, 163,2, 162,7, 158,8, 136,0, 135,5, 135,2, 134,3, 131,2, 130,5, 129,7, 129,1, 129,0, 128,7, 127,9, 127,4, 120,3, 116,4, 61,2, 58,5, 57,9, 57,1, 52,4, 50,3, 42,9, 42,8, 41,7, 39,1, 38,4, 36,0, 30,4, 26,8, 26,0; HRFAB (полож.) m/e: Вычислено для C₃₁H₃₉N₇O ₃ (M+H)⁺: 558,3193, Найдено: 558,3180; Элементный анализ: Вычислено для C₃₁H₃₉N₇ O₃, (2,91·TFA, 0,08·H₂O) (MB 890,62): С 49,65%, Н 4,75%, N 11,01%, Найдено: С 49,65%, Н 4,76%, N 10,83%,

2-[4-[2-[2-Амино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-фенилпропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид:

¹H ЯМР (CD₃OD, ) (ротомер): 7,68-7,42 (м, 6Н), 7,38-7,15 (м, 5Н), 7,08-6,92 (м, 8Н), 6,82-6,70 (м, 3Н), 6,60-6,48 (м, 3Н), 5,48-5,38 (м, 1Н), 4,95-4,85 (м, 2Н), 4,35-4,25 (м, 1Н), 3,82-3,68 (м, 2Н), 3,58-3,42 (м, 1Н), 3,22-2,92 (м, 3Н), 2,85-2,48 (м, 8Н), 2,45-2,32 (м, 1Н), 2,28-2,15 (м, 1Н), 0,88-0,38 (м, 4Н);

¹³ С ЯМР, : 175,0, 176,0, 175,0, 172,0, 170,0, 158,7, 137,7, 136,0, 135,2, 134,3, 132,0, 130,9, 130,1, 129,7, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 127,8, 127,4, 126,2, 117,2, 58,9, 57,8, 56,9, 56,0, 52,1, 50,3, 43,0, 41,8, 39,3, 38,2, 36,1, 30,3, 26,8, 25,9;

HRFAB(полож.) m/e: Вычислено для C₄₀H₄₈N₈O ₅ (M+H)⁺: 721,3826, Найдено: 721,3807; Элементный анализ: Вычислено для C₄₀H₄₈N₈ O₅ (3,4·TFA, 0,3·СН₃CN) (MB 1120,9): С 50,79%, Н 4,70%, N 10,37%, Found: С 51,16%, Н 4,62%, N 10,40%,

2-[4-[2-[2-Ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-фенилпропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид:

¹H ЯМР(CD₃OD, ): 7,85-7,30 (м, 7Н), 7,30-7,05 (м, 5Н), 7,04-6,90 (м, 2Н), 6,72-6,55 (м, 2Н), 5,68-5,40(м, 1Н), 4,62-4,35 (м, 2Н), 4,18-3,06 (м, 7Н), 2,98-2,31 (м, 10Н), 1,90 (с, 3Н), 1,30-0,50 (м, 4Н);

¹³С ЯМР, : 174,0, 173,5, 173,0, 172,5, 171,0, 168,0, 159,0, 157,8, 138,0, 136,3, 135,2, 134,2, 131,7, 130,9, 130,9, 130,2, 130,0, 129,6, 129,2, 129,0, 128,9, 128,6, 127,8, 127,3, 116,6, 59,0, 58,0, 56,7, 52,0, 50,3, 50,0, 49,7, 49,4, 49,1, 42,9, 42,6, 41,8; 39,5, 39,3, 38,8, 38,5, 35,7, 31,7, 30,2, 27,0, 26,0, 25,8, 22,8;

HRFAB(полож.) m/e: Вычислено для C₄₂H₅₀ N₈O₆ (M+H)⁺: 763,3932, Найдено: 763,3918; Элементный анализ: Вычислено для C₄₂H ₅₀N₈O₆ (2,1·TFA, 0,5·CH ₃CN) (MB 1022,88): С 55,42%, Н 528%, N 11,64%, Найдено: С 56,30%, Н 521%, N 11,69%,

2-[4-[2-[2-Ацетиламино-3-(1Н-имидазол-5-ил)пропиониламино]-3-фенилпропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропинамид:

¹H ЯМР (CD₁OD, ): 8,78 (с, 1Н), 7,90-7,65 (м, 5Н), 7,36-7,40 (м, 4Н), 7,35-7,18 (м, 8Н), 5,70-5,65 (м, 1Н), 4,75-4,55 (м, 4Н), 4,25-3,78 (м, 2Н), 3,62-3,45 (м, 3Н), 3,25-3,10 (м, 3Н), 3,08-2,82 (м, 5Н), 2,78 (с, 3Н), 2,70-2,42 (м, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,10-1,00 (м, 1Н), 0,85-0,65 (м, 3Н);

¹³С ЯМР, : 174,0, 173,0, 171,0, 169,0, 164,0, 163,0, 158,0, 137,9, 136,2, 135,3, 135,2, 134,3, 131,3, 131,0, 1302, 130,0, 129,6, 129,2, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 127,8, 127,3, 120,3, 118,8, 116,5, 114,6, 59,1, 58,0, 56,8, 54,0, 53,7, 52,2, 50,3, 50,0, 43,0, 42,8, 41,8, 39,3, 35,9, 31,6, 30,3, 28,6, 26,9, 26,1, 25,9, 22,9,

HRFAB(полож.) m/e: Вычислено для C₃₉H ₄₈N₁₀O₅ (M+H)⁺: 737,3887, Найдено: 737,3888; Элементный анализ: Вычислено для C₃₉ H₄₈N₁₀O₅ (4,0·TFA, 1,7·Н ₃О) (MB 1223,59): С 46,14%, Н 4,56%, N 11,45%, Найдено: С 46,84%, Н 4,56%, N 11,49%,

2-S-Ацетиламино-Н-{1-R-бензил-2-[2-S-(3-гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид:

MC(ESI) m/z: 679 (M+1); ¹H ЯМР (300 МГц, CD ₃OD) : 7,70-7,90 (м, 4Н), 7,40-7,60 (м, 3Н), 7,00-7,30 (м, 7Н), 6,74 (м, 2Н), 4,50-4,80 (м, 4Н), 3,85-4,20 (м, 2Н), 2,70-3,30 (м, 8Н), 1,40-2,10 (м, 9Н).

(S)-N-((R)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-карбоксамид:

MC(ESI) m/z: 633 (M+1);

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) 7,70-7,90 (м, 4 Н), 7,10-7,60 (м, 12Н), 4,92 (м, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 4,40 (м, 2Н), 4,00-4,30 (м, 4Н), 2,90-3,50 (м, 6Н), 1,80-2,20 (м, 3Н), 1,58 (м, 3Н).

(R)-2-ацетамидо-N-((R)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметолкси)пирролидин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-фенилпропанамид: PG-701985,

MC(ESI) m/z: 663 (M+1);

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) 7,70-8,00 (м, 4Н), 7,00-7,60 (м, 13Н), 4,50-4,80 (м, 4Н), 3,80-4,20 (м, 3Н), 2,70-3,70 (м, 8Н), 1,60-2,10 (м, 6Н), 1,48 (м, 3Н).

(R)-2-ацетамидо-N-((R)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропанамид:

MC(ESI) m/z: 653 (М+Н);

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) 7,70-8,00 (м, 4Н), 7,40-7,60 (м, 3Н), 7,10-7,35 (м, 7Н), 4,50-4,90 (м, 4Н), 3,90-4,30 (м, 3Н), 2,90-3,60 (м, 8Н), 1,80-2,20 (м, 6Н), 1,40-1,60 (м, 3Н).

(S)-2-ацетамидо-N1-((R)-1-(2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)пентандиамид:

MC(ESI)m/z: 644 (М+1);

¹H ЯМР (300 МГц, CD ₃OD) 7,70-7,90 (м, 4Н), 7,10-7,60 (м, 8Н), 4,30-4,80 (м, 4Н), 3,90-4,25 (м, 3Н), 2,90-3,80 (м, 6Н), 1,75-2,40 (м, 10Н), 1,40-1,60 (м, 3Н).

(S)-N-((R)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)пиперидин-2-карбоксамид:

MC(ESI) m/z: 585 (М+1);

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) 7,75-8,00 (м, 4Н), 7,10-7,60 (м, 8Н), 4,50-5,00 (м, 4Н), 3,90-4,30 (м, 3Н), 2,90-3,85 (м, 7Н), 1,30-2,20 (м, 12Н).

N-((R)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-фенилпропанамид:

MC(ESI) m/z: 606 (М+1);

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) 7,75-7,90 (м, 4Н), 7,10-7,60 (м, 13Н), 4,50-4,90 (м, 3Н), 3,80-4,20 (м, 2Н), 2,80-3,60 (м, 8Н), 2,56 (м, 2Н),), 1,70-2,10 (м, 3Н), 1,30-1,60 (м, 21Н).

(R)-2-ацетамидо-N-((R)-3-(4-фторфенил)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил1)-1-оксопропан-2-ил1)-3-фенилпропанамид:

MC(ESI) m/z681 (М+1);

¹H ЯМР (300 МГц, CD ₃COCD₃) 6,70-8,00 (м, 16Н), 4,60-5,10 (м, 4Н), 4,00-4,40 (м, 2Н), 2,60-3,80(м, 8Н), 1,40-2,10 (м, 9Н).

(R)-2-ацетамидо-3-(4-хлофенил)-N-((R)-3-(4-фторфенил)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)-пирролидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)пропанамид:

MC(ESI) m/z: 715 (М+1);

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃COCD₃) 7,00-8,00 (м, 15Н), 4,60-5,10 (м, 3Н), 4,10-4,40 (м, 2Н), 2,60-3,80(м, 9Н), 1,40-2,20 (м, 9Н).

N-((R)-3-(4-фторфенил)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-3-(4-гидроксифенил)пропанамид:

MC(ESI) m/z: 640 (М+1);

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃COCD₃) 6,70-8,00 (м, 15Н), 4,60-5,10 (м, 3Н), 4,10-4,50 (м, 2Н), 2,40-3,70 (м, 9Н), 1,40-2,10 (м, 6Н).

(S)-2-ацетамидо-N-((R)-3-(4-хлорфенил)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-3-фенилпропанамид:

MC(ESI) m/z: 697 (М+1);

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) 7,75-7,90 (м, 4Н), 7,40-7,55 (м, 3Н), 7,10-7,30 (м, 9Н), 3,90-4,90 (м, 6Н), 2,70-3,60 (м, 8Н), 1,40-2,20 (м, 9Н).

(S)-2-ацетамидо-N-((R)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил)-3-фенилпропанамид:

MC(ESI) m/z: 679 (М+1);

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) 7,70-7,90 (м, 4Н), 7,40-7,55 (м, 3Н), 7,15-7,35 (м, 5Н), 6,95-7,10 (м, 2Н), 6,70-6,80 (м, 2Н), 4,55-4,90 (м, 4Н), 3,80-4,20 (м, 2Н), 2,60-3,60 (м, 8Н), 2,70-3,60 (м, 8Н), 1,40-2,20 (м, 9Н).

Настоящее изобретение касается также способов лечения одного или более болезненных состояний. Один аспект настоящего изобретения касается способа лечения нарушения, выбранного из группы, включающей невосприимчивость к инсулину, непереносимость глюкозы, сахарный диабет типа 2, болезнь коронарной артерии, повышенное кровяное давление, гипертензию, дислипидемию, рак (например, эндометриальный, цервикальный, овариальный, молочной железы, предстательной железы, желчного пузыря, толстой кишки), нерегулярность менструаций, гирсутизм, бесплодие, болезнь желчного пузыря, рестриктивную патологию легких, приступы апноэ во сне, подагру, остеоартрит и тромбоэмболическую болезнь, у нуждающегося в этом млекопитающего, причем указанный способ включает стадию введения указанному пациенту соединения, которое описано выше.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов лечения одного или более нарушений, выбранных из группы, включающей нарушение массы тела, ЦНС-дипрессию, поведенческие нарушения, нарушения памяти, нарушение сердечно-сосудистой функции, воспаление, сепсис, септический шок, кардиогенный шок, гиповолемический шок, половую дисфункцию, эректильную дисфункцию, атрофию мышц, заболевания, связанные с ростом и восстановлением нервов и внутриматочным развитием плода, у нуждающихся в этом животных, причем указанный способ включает стадию введения указанному пациенту соединения, которое описано здесь выше.

Одно конкретное воплощение настоящего изобретения направлено на способ регуляции нарушения массы тела, выбранного из группы, включающей ожирение, анорексию и кахексию.

Меланокортиновая функциональная активность и селективность

Функциональную активность можно оценить, применяя различные способы, известные в данной области. Примерами таких способов являются измерения реакции вторичных мессенджеров, в частности цАМФ, применение модифицированных клеточных систем, дающих цветную реакцию при накоплении вторичных информационных элементов, таких как цАМФ, например, как описано в работе Chen et al. 1995 (Anal. Biochem. 1995, 226, 349-54), Cytosensor Microphysiometer techniques (цитосенсорные микрофизиометрические методики) (см. Boyfield et al. 1996), или можно применять исследование физиологических эффектов, вызванных соединениями данного изобретения, при использовании соединений данного изобретения самих по себе или в комбинации с природными или синтетическими MSH-пептидами.

Соединения настоящего изобретения предпочтительно (то есть селективно) взаимодействуют с МС-4 и/или МС-3 по сравнению с другими меланокортиновыми рецепторами. Селективность особо важна, когда соединения вводят людям или другим животным для снижения количества побочных эффектов, связанных с их введением. МС-3/МС-4 селективность соединения определяют здесь как соотношение ЕС₅₀ соединения для рецептора МС-1 ("EC₅₀-MC-1") к EC₅₀ соединения для рецептора МС-3 ("ЕС₅₀-МС-3")/МС-4 ("EC ₅₀-MC-4"), причем величины ЕС₅₀ измеряют, как описано выше. Далее приведены формулы:

МС-3 селективность=[ЕС ₅₀-МС-1]/[EC₅₀-MC-3]

МС-4 селективность=[EC ₅₀-MC-1]/[ЕС₅₀-МС-4]

Соединение определяют здесь как "селективное относительно рецептора МС-3", если указанное выше соотношение для "МС-3 селективности" составляет, по меньшей мере, около 10, предпочтительно, по меньшей мере, около 100 и более предпочтительно, по меньшей мере, около 500.

Соединение определяют здесь как "селективное относительно рецептора МС-4", если указанное выше соотношение для "МС-4 селективности" составляет, по меньшей мере, около 10, предпочтительно, по меньшей мере, около 100 и более предпочтительно, по меньшей мере, около 500.

Результаты испытаний ряда заявленных соединений представлены в Таблицах XIII и XIV.

Способы применения и композиции

Настоящее изобретение, кроме того, касается композиций, которые содержат описанные выше лиганды рецепторов.

Например, настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих:

a) эффективное количество соединения или одной или более его фармацевтически приемлемых солей и

b) фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты и дополнительные ингредиенты до баланса.

"Безопасное и эффективное количество" соединения настоящего изобретения составляет количество, которое эффективно при взаимодействии с рецепторами МС-4 и/или МС-3 у животных, предпочтительно млекопитающих, более предпочтительно у людей, без чрезмерных вредных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение или аллергическая реакция), соответствующих разумному соотношению польза/риск при применении согласно данному изобретению. Ясно, что конкретное "безопасное и эффективное количество" меняется в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, подлежащее лечению, физическое состояние пациента, продолжительность лечения, природа сопутствующего лечения (если таковое имеется), конкретная используемая дозированная форма, используемые эксципиенты, растворимость в них соединения формулы (I) и схема приема, необходимая для данной композиции.

Композиции данного изобретения содержат кроме рассматриваемого соединения один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Используемое в данном описании выражение "фармацевтически приемлемый эксципиент" обозначает один или большее количество совместимых твердых или жидких ингредиентов, которые подходят для введения животному, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку. Используемый термин "совместимые" означает, что компоненты композиции способны смешиваться с рассматриваемым соединением и друг с другом таким образом, чтобы не происходило взаимодействия, которое существенно снизило бы фармацевтическую эффективность композиции при обычном применении. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, конечно, должны иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы быть подходящими для введения животному, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку, подлежащему лечению.

Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; твердые лубриканты, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и какао-масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; агар; альгиновая кислота; смачивающие агенты и лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия; подкрашивающие агенты; ароматизаторы; агенты для таблетирования; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор и буферы, такие как фосфат, цитрат и ацетат.

Выбор фармацевтически приемлемых эксципиентов, используемых в сочетании с рассматриваемым соединением, определяется, главным образом, предполагаемым способом введения соединения. Если рассматриваемое соединение следует вводить в виде инъекции, предпочтительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами являются стерильная вода, физиологический раствор или их смеси, рН которых предпочтительно доводят примерно до 4-10 при помощи фармацевтического буфера; может также потребоваться суспендирующий агент.

В частности, фармацевтически приемлемые эксципиенты для системного применения включают сахара, крахмалы, целлюлозу и ее производные, солод, желатин, тальк, сульфат кальция, лактозу, растительные масла, синтетические масла, полиолы, альгиновую кислоту, фосфатный, ацетатный и цитратный буферные растворы, эмульгаторы; изотонический физиологический раствор и апирогенную воду. Предпочтительные эксципиенты для парентерального введения включают пропиленгликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и кунжутное масло. Фармацевтически приемлемый эксципиент в композициях для парентерального введения предпочтительно составляет, по меньшей мере, около 90 мас.% от всей композиции.

Композиции данного изобретения предпочтительно предлагаются в виде единичной дозированной формы. Используемое здесь выражение "единичная дозированная форма" обозначает композицию данного изобретения, содержащую некоторое количество соединения формулы (I), которое подходит для введения животному, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку в виде разовой дозы в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Данные композиции предпочтительно содержат примерно от 1 до 750 мг, более предпочтительно примерно от 3 до 500 мг, еще более предпочтительно примерно от 5 до 300 мг соединения формулы (I).

Основываясь на их способности агонизировать или антагонизировать рецепторы МС-4 и/или МС-3, настоящее изобретение касается также применения описываемых лигандов, в способах лечения ожирения и других нарушений массы тела, включая, например, анорексию и кахексию. Данные соединения можно также применять в способах лечения нарушений, которые являются результатом нарушения массы тела, включая, но не ограничиваясь ими, невосприимчивость к инсулину, непереносимость глюкозы, сахарный диабет типа 2, болезнь коронарной артерии, повышенное кровяное давление, гипертензию, дислипидемию, рак (например, эндометриальный, цервикальный, овариальный, рак молочной железы, предстательной железы, желчного пузыря, толстой кишки), нерегулярность менструаций, гирсутизм, бесплодие, болезнь желчного пузыря, рестриктивную патологию легких, приступы апноэ во сне, подагру, остеоартрит и тромбоэмболическую болезнь. Данное изобретение касается также лечения нарушений, относящихся к поведению, памяти (включая обучение), сердечно-сосудистой функции, воспалению, сепсису, кардиогенному и гиповолемическому шоку, половой дисфункции, эректильной дисфункции, атрофии мышц, росту и восстановлению нервов, внутриматочному развитию плода и подобному.

Термины "обработка" и "лечение" использованы здесь для обозначения того, что введение соединения настоящего изобретения как минимум облегчает заболевание посредством воздействия через рецепторы МС-3 или МС-4. Таким образом, указанные термины включают: профилактику появления болезненного состояния у млекопитающего, особенно если млекопитающее предрасположено к приобретению болезни, но пока еще болезнь не диагностируют; ингибирование развития болезненного состояния; и/или облегчение или реверсию болезненного состояния.

Следовательно, соединения данного изобретения можно получить в виде фармацевтических композиций для применения при лечении или профилактике таких состояний. Используют стандартные методики приготовления фармацевтических препаратов, такие как раскрытые в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., последнее издание и Peptide and Protein Drug Delivery/ Marcel Dekker, NY, 1991.

Композиции данного изобретения могут быть в любой из разнообразных форм, подходящих, например, для перорального, ректального, локального, носового, глазного, трансдермального, легочного или парентерального введения. В зависимости от конкретного необходимого способа введения можно применять разнообразные фармацевтически приемлемые эксципиенты, хорошо известные в данной области. Они включают твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропы, поверхностно-активные агенты и инкапсулирующие вещества. Можно включать обычные фармацевтически активные материалы, которые по существу не мешают ингибирующей активности соединения формулы (I). Количество эксципиента, используемого в сочетании с соединением формулы (I), является достаточным для обеспечения практического количества материала для введения в виде единичной дозы соединения. Методики и композиции для изготовления дозированных форм, полезных в способах данного изобретения, описаны в Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2d Edition (1976), включенных в материалы заявки посредством ссылок.

Можно применять разнообразные дозированные формы для перорального ведения, включая твердые формы, такие как таблетки, капсулы, гранулы и объемные порошки. Данные формы для перорального приема включают безопасное и эффективное количество, обычно, по меньшей мере, 5% и предпочтительно примерно от 25 до 50% соединения формулы (I). Таблетки могут представлять прессованные таблетки, таблетки, растертые в порошок, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, покрытые сахаром, покрытые пленкой или многократно прессованные таблетки, содержащие подходящие связующие, лубриканты, разбавители, дезинтегрирующие агенты, красители, ароматизаторы, агенты, способствующие течению, и агенты плавления. Жидкие дозированные формы для перорального приема включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстанавливаемые из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстанавливаемые из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, разбавители, подслащающие агенты, агенты плавления, красители и ароматизаторы.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты, подходящие для получения единичных дозированных форм, хорошо известны в данной области. Таблетки обычно содержат общеизвестные фармацевтически совместимые адъюванты в качестве инертных разбавителей, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие, такие как крахмал, желатин, поливинилпирролидон и сахароза; дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик течения порошковой смеси можно применять агенты скольжения, такие как диоксид кремния. Для улучшения внешнего вида можно добавлять подкрашивающие агенты, такие как красители FD&C. Подслащающие агенты и ароматизаторы, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые ароматы, являются полезными адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы обычно включают один или более твердых разбавителей, раскрытых выше. Выбор компонентов эксципиента зависит от вторичных соображений, таких как вкус, цена и стабильность при хранении, которые не являются критичными для целей данного изобретения и могут быть легко выполнены специалистом в данной области.

Композиции для перорального приема включают также жидкие растворы, эмульсии, суспензии и подобное. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, подходящие для препаратов таких композиций, хорошо известны в данной области. Типичные компоненты эксципиентов для сиропов, эликсиров, эмульсии и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Типичные суспендирующие агенты для суспензий включают метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, Avicel® RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен, пропилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального приема могут также содержать один или более компонентов, таких как подслащающие агенты и красители, раскрытые выше.

На такие композиции также можно нанести покрытие общеизвестными способами, обычно рН-зависящие покрытия или зависящие от времени, так чтобы рассматриваемое соединение высвобождалось в желудочно-кишечном тракте поблизости от места необходимого локального применения или в разное время, продлевая необходимое действие. Такие дозированные формы обычно включают, но не ограничены этим, один или более из следующих материалов: ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлоза, покрытия Eudragit®, воски и шеллак.

Так как соединения настоящего изобретения имеют пептидную природу, предпочтительным способом введения является парентеральное (более предпочтительна внутривенная инъекция) или носовое введение в виде единичной дозированной формы. Предпочтительные единичные дозированные формы включают суспензии и растворы, содержащие безопасное и эффективное количество соединения формулы (I). При парентеральном введении единичная дозированная форма обычно содержит примерно от 1 мг до 3 г, чаще примерно от 10 мг до 1 г соединения формулы (I), хотя количество вводимого соединения зависит, например, от относительной аффинности к подтипам рецепторов МС-4/МС-3, его селективности относительно других рецепторов, включая другие меланокортиновые рецепторы и др.

Композиции рассматриваемого изобретения могут необязательно включать другие активные лекарства.

Другие композиции, полезные для обеспечения системной доставки рассматриваемых соединений, включают дозированные формы для подъязычного и трансбуккального приема. Такие композиции обычно содержат одно или более растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит; и связующих, таких как аравийская камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Можно также включить агенты, способствующие скольжению, лубриканты, подслащающие агенты, красители, антиоксиданты и ароматизаторы, раскрытые выше.

Способы введения

Как показано, композиции данного изобретения можно применять локально или системно. Системное применение включает любые способы введения соединения формулы (I) в ткани организма, а именно, внутрисуставное, внутриоболочечное, эпидуральное, внутримышечное, трансдермальное, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное, подъязычное, ректальное, носовое, легочное и пероральное введение. Соединения формулы (I) настоящего изобретения предпочтительно вводить системно, более предпочтительно парентерально и наиболее предпочтительно путем внутривенной инъекции.

Конкретная дозировка соединения, подлежащего введению, продолжительность лечения, а также локальное или системное лечение взаимозависимы. Дозировка и схема приема зависят также от таких факторов, как конкретное используемое соединение формулы (I), показания к лечению, персональные свойства пациента (такие как масса), согласие со схемой лечения и наличие и тяжесть побочных эффектов лечения.

Обычно взрослому человеку с массой примерно 70 кг вводят примерно от 1 мг до 6 г, чаще примерно от 100 мг до 3 г соединения формулы (I) в день при системном приеме. Понятно, что такие диапазоны доз указаны только для примера и что дневной прием можно регулировать в зависимости от перечисленных выше факторов.

Как известно и практикуется в данной области, все препараты для парентерального введения должны быть стерильными. Для млекопитающих, в особенности для людей (принимая массу тела равной примерно 70 кг) предпочтительны индивидуальные дозы примерно от 0,001 до 100 мг.

Предпочтительным способом системного введения является внутривенная доставка. При данном способе доставки предпочтительны индивидуальные дозы примерно от 0,01 до 100 мг, более предпочтительно примерно от 0,1 до 100 мг.

Во всех предыдущих случаях соединения данного изобретения, конечно, можно вводить по одному или в виде смеси, и композиции также могут включать дополнительные лекарства или эксципиенты, как подходит для показаний.

Соединение данного изобретения можно доставлять к предпочтительному месту в организме, применяя подходящую систему доставки лекарств. Системы доставки лекарств хорошо известны в данной области. Например, методика доставки лекарства, полезная для соединений настоящего изобретения, представляет связывание данного соединения с активной молекулой, способной проходить через биологический барьер (см., например, Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Research, Vol. 12, pp. 1395-1406 (1995)). Конкретный пример представляет взаимодействие соединения данного изобретения с фрагментом инсулина для осуществления транспорта через гематоэнцефалический барьер (Fukuta, M. et al., Pharmaceutical Res., Vol. 11, pp.1681-1688 (1994)). Общий обзор методик доставки лекарств, подходящей для соединений данного изобретения, см. Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Res., Vol.12, pp.1395-1406 (1995) и Pardridge, W.M., Pharmacol. Toxicol., Vol.71, pp.3-10 (1992).

Таблица XIII
Связывание и агонистическая активность аналогов 2,4-кетопиперазина
Соединение	R1	R 2	MC1		МС3		МС4
			Ki	EC50 (Emax)	Ki	ЕС50 (Emax)	Ki	ЕС 50 (Emax)
PG-771950	F	H	750	15180 (122)	51	52 (108)	6	0,6 (131)
PG-772006	F	Ac	21	1,5 (98)	7	10 (64)	1,5	0,28 (94)
PG-771990	F		3,5	6,5 (128)	0,9	2 (77)	0,5	0,6 (152)
PG-772512	F		313	31 (152)	90	128 (89)	6	8 (99)
PG-970951	H	H	42	98 (90)	86	232 (41)	5,5	10 (84)

Таблица XIV
Связывание и агонистическая активность аналогов 2,5-кетопиперазина
Соединение	R1	R 2	MC1		МС3		МС4
			Ki	EC50 (Emax)	Ki	EC50 (Emax)	Ki	ЕС 50 (Emax)
PG-741335	F		98	10 (112)	17		60	7,5 (103)
PG-772006	F		334	10 (175)	249		4	13 (78)
PG-714922	F		62	54 (79)	62		20	3,7 (35)
PG-714924	F		129	90 (86)	95		0,8	2,8 (100)
PG-742006	H		325	151 (104)	537	466 (112)	102	35 (109)
PG-742007	F		128	72 (105)	215	811 (95)	65	17 (106)
PG-742737	F		9,2	26 (110)	84	5(104)	24	6 (110)
PG-759004	OH	Ac	248	8 (136)	252	25 (179)	28	8,5 (106)
PG-743250	H		253	82 (114)	853	684 (55)	72	78 (79)
PG-759393	H		147	10 (109)	946	267 (118)	108	10 (134)
PG-762565	H		157	13 (119)	180	4 (116)	34	3 (98)
PG-767017	F	Ac	329	147 (119)	177	15290 (96)	75	167 (81)
PG-773396	F		2706	14380 (141)	273	614 (55)	93	220 (68)