6-(4'-хлорбензоил)-7-(n-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксан и его аналоги, обладающие противосудорожной активностью

Формула изобретения

6-(4'-Хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксан и его аналоги с общей формулой I, обладающие противосудорожной активностью

где R'=алкил(С₃-С₄ ), Ar-Х (Х=Н, п-СН₃, о-, п-Hal);

R''=CH ₂Cl, Ar-X (Х=п-СН₃, м-, п-ОСН₃, п-NO ₂, 2-тиофенил, 6-бензо-1,4-диоксанил).

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым биологически активным N-ациламинокетонам ряда 1,4-бензодиоксана, а именно к 6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксану и его аналогам с общей формулой I, обладающим противосудорожной активностью.

где R'=алкил(C₃-C₄ ), Ar-Х (Х=Н, п-СН₃, o-, п-Hal);

R''=CH ₂Cl, Ar-X (Х=п-СН₃, м-, п-ОСН₃, п-Hal, м-, п-NO₂, 2-тиофенил, 6-бензо-1,4-диоксанил).

Это свойство позволит применять их в медицинской практике в качестве высокоэффективных и малотоксичных противосудорожных препаратов нового поколения.

Структурным аналогом предлагаемых соединений может служить 7-бромацетиламино-6-пропионил-1,4-бензодиоксан (статья авторов Мочалова С.С., Шабарова Ю.С. и других в журнале ХГС, 1994, N 5, с.601) со следующей формулой:

7-бромацетиламино-6-пропионил-1,4-бензодиоксан на биологическую активность не испытывался, но может найти применение в качестве исходного соединения в синтезе лекарственных веществ класса транквилизаторов.

Аналогом предлагаемых соединений по противосудорожным свойствам является карбамазепин (дибенз[b,1f]азепин-5-карбоксамид), (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., "Медицина", 1985, т.2, с.148.), успешно применяемый в медицинской практике, с формулой

Многие из предлагаемых нами соединений являются более эффективными (почти на порядок) и менее токсичными чем карбамазепин.

При судорогах, вызванных максимальным электрошоком, ЕД₅₀ вещества 1 (R'=п-CI-Ph, R''=п-NO ₂-Ph), одного из самых эффективных среди предлагаемых, равна 1,16 мг/кг, следовательно, ее эффективность по сравнению с известным противосудорожным средством карбамазепином (ЕД ₅₀=20 мг/кг) выше примерно в 17 раз.

Соединения формулы I не описаны ни в научно-технической, ни в патентной литературе.

Вещества формулы I получают исходя из 1,4-бензодиоксана четырехстадийным синтезом.

Стадия 1. Ацилирование 1,4-бензодиоксана требуемыми хлорангидридами кислот в положение 6 по реакции Фриделя-Крафтса.

Стадия 2. Нитрование полученных 6-ацил-1,4-бензодиоксанов в положение 7 нитрующей смесью в ледяной уксусной кислоте.

Стадия 3. Восстановление полученных на предыдущей стадии 6-ацил-7-нитро-1,4-бензодиоксанов активированным железом.

Стадия 4. N-ацилирование 6-ацил-7-амино-1,4-бензодиоксанов требуемыми хлорангидридами кислот.

Согласно настоящему изобретению предложены соединения общей формулы I, обладающие противосудорожной активностью.

Примерами осуществления изобретения могут служить следующие соединения, охарактеризованные в таблице 1:

1. 6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксан.

2. 6-изобутироил-7-(N-2'-тиофенкарбоноил)амино-1,4-бензодиоксан.

3. 6-бутироил-7-(N-2'-тиофенкарбоноил)амино-1,4-бензодиоксан.

4. 6-бутироил-7-(N-4'-метилбензоил)амино-1,4-бензодиоксан.

5. 6-бутироил-7-(N-4'-метоксибензоил)амино-1,4-бензодиоксан.

6. 6-бензоил-7-(N-хлорэтаноил)амино-1,4-бензодиоксан.

7. 6-бензоил-7-(N-4'-метоксибензоил)амино-1,4-бензодиоксан.

8. 6-(4'-метилбензоил)-7-(N-3''-метоксибензоил)амино-1,4-бензодиоксан.

9. 6-(2'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксан.

10. 6-(2'-бромбензоил)-7-(N-6''-бензо-1,4-диоксанкарбоноил)-амино-1,4-бензодиоксан.

11. 6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-2''-тиофенкарбоноил)амино-1,4-бензодиоксан.

Пример 1.

Синтез 6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксана.

Стадия 1. Синтез 6-(4'-хлорбензоил)-1,4-бензодиоксана.

К взвеси 100 г (0,75 моль) безводного AlCI₃ в 300 мл сухого CCI₄ при перемешивании и температуре 0°С прибавляют раствор 105 г (0,50 моль) п-хлорбензоилхлорида в 200 мл сухого CCI₄. Затем прибавляют по каплям 68 г 1,4-бензодиоксана. Перемешивают в течение 1 часа, выливают смесь в ледяную воду с HCI. Органический продукт реакции выделяют, сушат на воздухе. Выход 6-(4'-хлорбензоил)-1,4-бензодиоксана 96,08 г (около 70% от теоретического).

Т.пл. 103-104°С (из этанола).

Стадия 2. Синтез 6-(4'-хлорбензоил)-7-нитро-1,4-бензодиоксана.

К раствору 77 г (0,28 моль) 6-(4'-хлорбензоил)-1,4-бензодиоксана в 490 мл ледяной уксусной кислоты при температуре -20°С и перемешивании приливают по каплям предварительно приготовленную нитрующую смесь. Перемешивают 1 час, выливают в воду, выделяют нитросоединение, сушат на воздухе. Выход 114,84 г (примерно 90% от теоретического). Т.пл. 171-172°С (из этанола).

Стадия 3. Синтез 6-(4'-хлорбензоил)-7-амино-1,4-бензодиоксана.

К 95,85 г (0,3 моль) 6-(4'-хлорбензоил)-7-нитро-1,4-бензодиоксана в 300 мл бензола при перемешивании приливают 300 мл воды и присыпают активированное железо и кипятят при энергичном перемешивании в течение 6-10 часов. Органический слой отделяют, остаток железа несколько раз экстрагируют бензолом. Объединенные вытяжки бензола сушат и упаривают досуха. Выход 6-(4'-хлорбензоил)-7-амино-1,4-бензодиоксана 64,2 г (около 75% от теоретического). Т.пл. 123-124°С (из этанола).

Стадия 4. Синтез 6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил) амино-1,4-бензодиоксана.

К раствору 57,9 г (0,2 моль) 6-(4'-хлорбензоил)-7-амино-1,4-бензодиоксана в 400 мл диоксана прибавляют по каплям эквивалентные количества п-нитробензоилхлорида (37,1 г; 0,2 моль) в 100 мл диоксана и трехнормального NaOH (67 мл; 0,2 моль). Далее реакционную смесь перемешивают 1 час при температуре 80°С и выливают в воду. Выпавшее вещество отфильтровывают, сушат на воздухе. Выход 70,2 г (примерно 80% от теоретического).

Соединение 1 - светло-желтое кристаллическое вещество с т.пл. 227-228°С (из этанола).

ИК спектр, _max/см^-1: 3480-3500 (NH), 1670 (СО, амидный), 1640 (СО, ацильный), 1545 (NO₂), 1485, 1324, 1292, 1270, 1256, 1190, 1140, 1078, 1023, 960, 880, 720.

Результаты анализа и данные ЯМР спектра соединения I приведены в таблице 1.

Соединения со 2-го по 23-е общей формулы I получены по подобной схеме и охарактеризованы в таблице 1.

Таблица 1. Орто-ацил-N-ациламино-1,4-бензодиоксаны общей формулы I, полученные по описанной схеме.
N	R'	R''	Т.пл., °С из этанола	Найдено
				С	Н	N	ЯМР 1Н ( , м.д.)
1	п-CI-Ph	п-NO2-Ph	227-228				4,35; 7,00; 7,50-7,89; 8,16; 11,48
2	С3Н7-изо	2-тиофенил	152-153	61,28	5,01	4,02	1,15; 3,7; 4,35; 7,28; 7,77; 8,14; 12,5
3	С 3Н7-н	2-тиофенил	188-189	61,30	5,01	4,04	1,03; 1,9; 2,9; 4,34; 7,14-8,45; 12,72
4	С3Н7 -н	п-СН3-Ph	198-199	70,34	6,03	3,98	1,02; 1,75; 2,45; 2,9; 4,35; 7,95; 12,6
5	С3Н7-н	п-ОСН3-Ph	201-202	67,31	5,82	3,79	1,03; 1,75; 2,9; 3,9; 4,35; 7,74; 12,54
6	Ph	CH2CI	170-171	61,21	4,08	3,99	4,20; 4,35; 6,95; 7,53-7,63; 10,86
7	Ph	п-ОСН3-Ph	218-219	70,51	4,74	3,41	3,81; 4,34; 6,98-7,85; 11,15
8	п-СН 3-Ph	м-ОСН3-Ph	182-183	71,15	5,03	3,23	2,45; 3,9; 4,35; 7,07-8,24; 11,81
9	o-CI-Ph	п-NO2-Ph	211-212	59,81	3,21	6,03	4,35; 6,96; 7,30-7,50; 8,58; 12,39
10	o-Br-Ph	6-бензо-1,4-диоксанил	228-229	57,82	3,48	2,64	4,35; 6,71; 7,08; 7,46-7,77; 8,3; 12,2
11	п-CI-Ph	2-тиофенил	207-208	59,67	3,37	3,29	4,35; 6,98; 7,16; 7,52-7,8; 8,08; 10,8

Пример 2.

Фармакологические исследования.

Фармакологические исследования проводились на белых беспородных мышах-самцах массой тела 18-24 г. Животные получали через корнеальные электроды электрические стимулы (50 Hz, 50 mA) длительностью 0,2 секунды. Используемый показатель - максимальная тоническая экстензия задних конечностей, которая возникает у 100% контрольных животных. Оценивалась способность исследуемых веществ предупреждать развитие тонической экстензии при их введении внутрибрюшинно. Для определения ЕД₅₀ - эффективной дозы вещества, оказывающей противосудорожный эффект у 50% животных, использовали по меньшей мере 3 дозы вещества, и каждую дозу испытывали на 8-10 животных.

Таблица 2 Влияние вещества 1 на судороги, вызванные максимальным электрошоком.
Вещество	Доза, мг/кг в/б	Число животных в группе	Число животных с клоническим припадком	Число животных с тоническим припадком	Число погибших животных
Контроль (физиологический раствор 0,9% NaOH) (n=10)		10	10	10	10
6-(4-Cl-бензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-бензо-1,4-диоксан (n=38)	1,5	10	4	6	6
	2,5	9	7	2	2
	3	10	6	4	4
	5	9	5	4	4

Проведенные исследования показали, что соединение I (6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксан), одно из самых эффективных среди предлагаемых, оказывает защитный эффект на клонические и тонические судороги, вызванные максимальным электрошоком у мышей с ЕД₅₀=1,16 мг/кг.

При судорогах, вызванных максимальным электрошоком, эффективность нашего вещества выше на порядок эффективности карбамазепина.

Исследования показали, что вещество 1 не обладает токсичностью при терапевтических дозах (LD₅₀>500 мг/кг в/б). A LD₅₀ карбамазепина равна 160 мг/кг и 200 мг/кг в/б для мышей и крыс соответственно.

Со 2-го по 11-е соединения, приведенные в таблице 1, исследованы аналогично соединению I (ED₅₀ всех исследованных соединений и карбамазепина приведены в таблице 3). Все они обладают противосудорожной активностью и не обладают токсичностью при терапевтических дозах.

Таблица 3. ED 50 соединений 1-11 и карбамазепина (12).
№№	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12.
ED50	1,16	14,25	14,20	15,13	12,48	8,92	8,26	10,27	3,14	5,66	6,73	20,00