способ получения фталанов

Формула изобретения

1. Способ получения фталана формулы III:

в которой R² представляет собой галоген, трифторметил, циано или группу R-CO-, в которой R представляет собой алкильный радикал, содержащий 1-4 углеродных атомов, и его кислотно-аддитивные соли, заключающийся в реакции соли соединения общей формулы II:

в которой R¹ представляет собой галоген, а R² имеет указанные выше значения, с цианидом меди.

2. Способ по п.1, в котором R² представляет собой фтор.

3. Способ по п.1 или 2, в котором указанная соль представляет собой соль органической кислоты.

4. Способ по п.3, в котором соль формулы II представляет собой оксалат.

5. Способ по п.3, в котором соль формулы II представляет собой фумарат, ацетат, малеат, мезилат, цитрат, лактат, тартрат, безилат, тозилат, маделат, бензоат или салицилат.

6. Способ по пп.1-5, в котором осуществляют реакцию между солью формулы II и цианидом меди в жидкой органической среде.

7. Способ по п.6, в котором органическая жидкая среда представляет собой диглим.

8. Способ по п.6, в котором органическая жидкая среда представляет собой сульфолан, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, тетраглим или этиленгликоль.

9. Способ по любому из пп.1-8, в котором реакцию проводят при нагревании в инертной атмосфере.

10. Способ по любому из пп.1-9, в котором после завершения реакции реакционную смесь промывают водным основанием и фталан экстрагируют из промывной жидкости водным раствором кислоты.

11. Способ по п.10, в котором основание представляет собой аммиак, амин, или гидроксид щелочного металла, а кислота представляет собой органическую кислоту.

12. Способ по п.9 или 10, в котором экстракт водного раствора кислоты подвергают нейтрализации для осаждения фталана.

13. Способ по любому из пп.1-12, в котором фталан формулы III представляет собой циталопрам.

14. Способ по любому из пп.1-13, в котором фталан формулы III превращают в его соль.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения некоторых фталанов, главным образом, но не исключительно, циталопрама.

Антидепрессантное лекарственное средство циталопрам, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил, отвечает следующей формуле:

В GB 1526331 описывается циталопрам и другие родственные фталаны, отвечающие общей формуле:

в которой каждый из радикалов R¹ и R² представляет собой галоген, трифторметильную группу, цианогруппу или группу R-CO-, в которой R представляет собой алкильный радикал, содержащий 4 углеродных атома, а также их аддитивные соли с фармацевтически применимыми кислотами.

В GB 1526331 описывается ряд способов получения циталопрама, в одном из которых соединение формулы II, в которой R¹ представляет собой бром, а R² представляет собой фтор, реагирует с цианидом меди в среде инертного органического растворителя с получением соединения формулы II, в которой R ¹ представляет собой цианогруппу, т.е. с получением циталопрама. Такой способ детально описан в Примере 3 GB 1526331, где смесь желтого маслянистого 1-4'-(фторфенил)-5-бромфталана (в виде свободного основания) и цианида меди нагревают с обратным холодильником в среде диметилформамида. Диметилформамид используется для растворения бромофталана. Полученный таким образом циталопрам кристаллизуют, выливая реакционную смесь в водный раствор цианида натрия.

Авторы настоящего изобретения исследовали описанный способ и обнаружили, что он является сложным и выход целевого соединения, как правило, мал. Авторами была осуществлена попытка проведения указанного процесса без растворителя, однако при хорошей конверсии было очень трудно выделить чистый белый циталопрам.

Авторами изобретения был найден способ, позволяющий уменьшить или исключить указанные трудности.

В соответствие с одним из аспектов настоящего изобретения предусматривается способ получения фталана формулы II, в которой R¹ представляет собой цианогруппу, а R² имеет значения, указанные выше для формулы II, в котором соль соединения формулы II, в которой R¹ представляет собой галоген, реагирует с цианидом меди.

Разработанный способ особенно полезен для получения циталопрама, когда R¹ в соединении формулы II вначале представляет собой бром, хлор или йод, а R² представляет собой фтор. Этим способом могут также быть получены другие фталаны.

В способе настоящего изобретения предпочтительно использовать оксалат, но в равной мере могут использоваться и другие соли. Примерами таких солей могут служить фумарат, ацетат, малеат, мезилат, цитрат, лактат, тартрат, безилат, тозилат, манделат, бензоат, салицилат и соли других органических кислот.

Согласно другому отличительному признаку настоящего изобретения соль реагирует с цианидом меди в виде суспензии в органической жидкой среде. Для специалиста в данной области ясно, что для этой цели может использоваться большое число таких жидких сред. Авторы изобретения предпочитают использовать для этой цели диглим, однако возможно использование и других органических жидких сред, например сульфолана, диметилсуфльфоксида, N-метилпирролидона, тетраглима, этиленгликоля.

Реакцию проводят при нагревании в течение определенного периода времени. Точные условия проведения реакции зависят от используемой органической жидкой среды и в меньшей степени от используемой соли. Реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, например в азоте. В качестве примера было установлено, что в случае применения оксалата в качестве соли и диглима, в качестве органической жидкой среды полученную суспензию предпочтительно нагревать при 150-155°С примерно в течение трех часов. Обычно время нагревания составляет 1-5 часов при температуре кипения органической жидкой среды или ниже этой температуры.

После завершения реакции циталопрам выделяют из реакционной смеси любым подходящим способом. Авторы изобретения установили, что удовлетворительные результаты могут быть достигнуты промывкой органической жидкой среды водным основанием с последующей экстракцией циталопрама водным раствором кислоты. После нейтрализации кислого раствора происходит осаждение циталопрама и при необходимости продукт может быть подвергнут перекристаллизации. Поскольку циталопрам обычно используют в виде гидробромида, превращение в такую форму осуществляют обычными способами.

При выделении целевого продукта авторы предпочитали использовать в качестве основания водный раствор этилендиамина, однако можно использовать и другие основания, например аммиак, монометиламин, диметиламин, другие амины и гидроксиды щелочных металлов. Предпочтительный водный раствор кислоты представляет собой водный раствор органической кислоты. Авторы изобретения предпочитают использовать уксусную кислоту, но могут использоваться и такие другие кислоты, как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, а также другие органические и минеральные кислоты. Следующий ниже пример представлен исключительно в целях иллюстрации изобретения с целью более полного понимания его сущности.

Пример

100 г оксалата бромфталана и 35 г цианида меди суспендировали в 500 мл диглима и нагревали в атмосфере азота до температуры 150-155°С, которую поддерживали в течение 3 часов. Затем реакционную массу охлаждали до 50°С и добавляли 100 мл 50% водного раствора этилендиамина. Нижний водный слой сливали. Органический слой разбавляли 500 мл толуола и дополнительно промывали раствором этилендиамина и затем 5% раствором ЕДТА. Продукт реакции экстрагировали 150 мл 10% раствора уксусной кислоты. Для обеспечения полной нейтрализации кислоты в уксуснокислый экстракт при интенсивном перемешивании вводили 25% водный раствор аммиака. Осажденный продукт отфильтровывали. Затем сырой продукт перекристаллизовывали из н-гексана. Затем очищенное циталопрамовое основание переносили в этилацетат или изопропиловый спирт, после чего добавляли воду и водный раствор бромистоводородной кислоты. Продукт отфильтровывали и сушили в вакуумной печи с получением 35 г гидробромида циталопрама.