Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора вич интегразы

Классы МПК:C07D215/56 с атомами кислорода в положении 4
C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D409/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D417/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
A61K31/47  хинолины; изохинолины
A61P31/12 противовирусные средства
A61P31/18 против вируса иммунодефицита
Автор(ы):, , , , , , , ,
Патентообладатель(и):ДЖАПАН ТОБАККО ИНК. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-11-20
публикация патента:

Изобретение относится к новому биологически активному соединению 4-оксохинолина, которое полезно в качестве анти-ВИЧ агента, и к его фармацевтически приемлемой соли. Описывается анти-ВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 где кольцо Су представляет фенильную группу, нафтильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы А, где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, С1-4алкильной группы, галогенС1-4алкильной группы, галогенС 1-4алкилоксигруппы, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2 , -SO2NRa1Ra2, -NRa1 CORa3, -SO2Ra3, -NRa1 SO2Ra3 и -COORa1, где R a1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С1-4алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет С1-4 алкильную группу; R1 представляет заместитель, выбранный из следующей группы В, или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы В, где группа В представляет группу, состоящую из фенильной группы, необязательно замещенной фенильной группой или 1 -5 атомами галогена; С3-6циклоалкильной группы, имидазолильной группы, бензотиофенильной группы, тиазолильной группы, необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами, морфолинильной группы, пиридильной группы, -OR a4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONR a4Ra5, -SO2NRa4Ra5 , -CORa6, -NRa4CORa6, -SO 2Ra6, -NRa4SO2Ra6 , -COORa4 и -NRa5COORa6, где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С1-4алкильную группу или фенильную группу, Ra6 представляет С1-4 алкильную группу; R2 представляет атом водорода или С1-4алкильную группу; R31 представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, атом галогена или С1-4алкоксигруппу; Х представляет C-R32 ; и Y представляет C-R33 или атом азота, где R 32 и R33, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, пирролидинильную группу, С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, -ORa7, -SRa7, -NR a7Ra8, -NRa7CORa9, -COOR a10 или -N=CH-NRa10Ra11, где R a7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, фенильную группу или C1-10 алкильную группу, необязательно замещенную С3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, Ra9 представляет С 1-4алкильную группу, и Ra10 и Ra11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С1-4алкильную группу. Также описываются соединение формулы III, ингибитор интегразы, противовирусный агент, анти-ВИЧ композиция, анти-ВИЧ агент, применение соединения 4-оксохинолина, способ ингибирования интегразы, способ профилактики или лечения вирусного инфекционного заболевания, фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы, противовирусная композиция и коммерческая упаковка (варианты). Технический результат - создание фармацевтического агента, обладающего ингибирующим интегразу действием. 14 н. и 26 з.п. ф-лы, 7 табл.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому соединению 4-оксохинолина, полезное в качестве анти-ВИЧ агента, и к его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится также к новому применению некоторых соединений 4-оксохинолина и их фармацевтически приемлемых солей в качестве анти-ВИЧ агентов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к анти-ВИЧ агенту, содержащему соединение 4-оксохинолина, которое, в частности, демонстрирует анти-ВИЧ действие, основанное на его ингибирующей интегразу активности, или его фармацевтически приемлемую соль.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ВИЧ (вирус иммунодефицита человека (типа 1)), принадлежащий к ретровирусам, является вирусом, вызывающим СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).

ВИЧ поражает группы CD4 позитивных клеток, таких как хелперные T-клетки, макрофаги и дендритные клетки, и разрушает эти иммунокомпетентные клетки, вызывая иммунодефицит.

Соответственно, фармацевтический агент, который уничтожает ВИЧ в организме или подавляет его рост, является эффективным для лечения или профилактики СПИД.

ВИЧ содержит бимолекулярный РНК ген в белке ядра, который покрыт оболочковым белком. РНК кодирует некоторые ферменты (протеазу, обратную транскриптазу, интегразу), характерные для вируса и т.п., и содержит транслированную обратную транскриптазу и интегразу в ядре, так же как и протеазу внутри ядра и вне него.

ВИЧ прикрепляется к клетке-хозяину и проникает в нее, вызывая разрушение оболочки, и выделяет комплекс РНК и интегразы и т.п. в цитоплазму. Из РНК за счет обратной транскриптазы транскрибируется ДНК, и образуется двухцепочечная ДНК полной длины. ДНК попадает в ядро клетки-хозяина и интегрируется посредством интегразы в ДНК клетки-хозяина. Интегрированная ДНК превращается в мРНК под действием полимеразы клетки-хозяина, причем из этой мРНК под действием ВИЧ протеазы и т.п. синтезируются различные белки, необходимые для образования вируса, в результате чего в итоге образуются вирусные частицы, которые затем претерпевают созревание и выделяются.

Считают, что такие вирус-специфические ферменты существенны для роста ВИЧ. Эти ферменты привлекают внимание в качестве мишени для создания антивирусных агентов, и некоторые анти-ВИЧ агенты уже созданы.

Например, зидовудин, диданозин, ламивудин и т.п. уже имеются в продаже в качестве ингибиторов обратной транскриптазы и индинавир, нелфинавир и т.п. - в качестве ингибиторов протеазы.

Кроме того, была использована комбинированная терапия несколькими лекарствами, одновременно использующая эти фармацевтические агенты. Например, клинически было опробовано совместное применение двух ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудина и диданозина) и совместное применение трех агентов-ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудина и ламивудина) и ингибитора протеазы (нелфинавира) и т.п. Такая комбинированная терапия несколькими лекарствами становится основным направлением терапии СПИД (см., например, Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adlescent. August 13, 2001).

Однако известно, что некоторые из этих фармацевтических агентов вызывают побочные эффекты, такие как нарушения функций печени, нарушения центральной нервной системы (например, головокружение) и т.п. Кроме того, проблемы возникают из-за приобретения устойчивости к фармацевтическим агентам. Еще хуже то, что стало известно о появлении ВИЧ, который демонстрирует устойчивость ко многим лекарствам при комбинационной терапии несколькими лекарствами.

Учитывая эти обстоятельства, была бы желательна дальнейшая разработка нового фармацевтического агента, в частности разработка анти-ВИЧ агента на основе нового механизма действия, причем ожидается создание анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью, так как характеризующая ретровирус интеграза является необходимым ферментом для роста ВИЧ.

Тем не менее, эффективный ингибитор интегразы до сих пор не был найден.

Известные соединения, относительно схожие с анти-ВИЧ агентом настоящего изобретения, раскрыты в следующих работах.

WO02/0704865 раскрывает следующие соединения [A], [B] и т.п. в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих ингибирующей интегразу активностью (см. WO02/0704865, с. 118, пример I-62, с. 203, пример I-152).

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Кроме того, WОО2/36734 раскрывает следующее соединение [C] и т.п. в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих ингибирующей интегразу активностью (см. WO02/36734, с. 106, пр.3).

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Кроме того, WO02/55079 раскрывает следующее соединение [D] и т.п. в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих ингибирующей интегразу активностью (см. WO02/055079, с. 79, пр.1).

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение [D]

Однако эти публикации не включают соединение 4-оксохинолина, раскрытое в описании настоящего изобретения, и нет никаких описаний, предполагающих его существование.

Соединения, относительно схожие с соединением настоящего изобретения, раскрыты в следующих работах.

В патенте США 3472859 раскрыто следующие соединения [E] и т.п. в качестве антибактериальных агентов или антимикробных агентов (см. патент США 3472859, столбец 11, строка 10).

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение [Е]

Кроме того, JP-A-48-26772 раскрывает следующие соединения [F] и т.п. в качестве соединений, обладающих антибактериальной активностью (см., например, JP-A-48-26772, с. 6, пример 9; KYUSHU KYORITSU UNIVERSITY, Memoirs Department of Engineering, No. 14, сс. 21-32, March 1990; Memoirs Kyushu Inst. Tech. (Eng.) No.14, сс. 13-16, 1984).

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Кроме того, была проведена фармакологическая оценка следующих соединений [G] и т.п. в качестве ингибиторов дегидрогеназы (см. Journal of Medicinal Chemistry, table 1, vol. 15, No. 3, сс. 235-237, 1972).

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Кроме того, JP-A-2002-534416 (семейство патентов: WO00/40561, патент США 6248739, EP1140850) раскрывает следующее соединение [H] и т.п. в качестве синтетических промежуточных соединений для соединений, обладающих антивирусной активностью (см. JP-A-2002-534416, с. 141, соединение 60).

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

JP-A-2002-534417 (семейство патентов: WO00/40563, патент США 6248736, EP1140851) раскрывает также следующее соединение [J] и т.п. в качестве синтетических промежуточных соединений для соединений, обладающих антивирусной активностью (см. JP-A-2002-534417, с. 34, соединение 18).

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение [J]

Кроме того, WO01/98275 (семейство патентов: США 2001/103220) раскрывает следующее соединение [K] и т.п. в качестве синтетических промежуточных для соединений, обладающих антивирусной активностью (см. WO01/98275, с. 39, строка 29).

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Более того, JP-A-4-360872 (семейство патентов: США 5985894, EP498721B1) раскрывает следующее соединение [L] и т.п. в качестве соединений, обладающих антагонистическим действием против рецепторов анти-ангиотензина II (см. JP-A-4-360872, с.64, Table 1).

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

На основании фармакологических исследований и полученных клинических результатов и т.п. было обнаружено, что анти-ВИЧ агент эффективен для профилактики возникновения СПИД и для его лечения, и более конкретно, соединение, обладающее ингибирующим интегразу действием, может обеспечить эффективный анти-ВИЧ агент.

Поэтому целью настоящего изобретения является создание фармацевтического агента, обладающего анти-ВИЧ действием, более конкретно фармацевтического агента, обладающего ингибирующим интегразу действием.

Авторы настоящего изобретения предприняли интенсивные исследования в попытке обнаружить соединение, обладающее анти-ВИЧ действием, более конкретно соединение, обладающее ингибирующим интегразу действием, и завершили настоящее изобретение.

Соответственно, настоящее изобретение представлено в следующих пунктах (1)-(41).

(1) Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента:

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где

кольцо Cy представляет C 3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A,

где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C1-4алкильной группы, галогенC1-4алкильной группы, галогенC1-4алкилоксигруппы, -ORa1 , -SRa1, -NRa1Ra2, -CONR a1Ra2, -SO2NRa1Ra2 , -CORa3, -NRa1CORa3, -SO 2Ra3, -NRa1SO2Ra3 , -COORa1 и -NRa2COORa3,

где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет C 1-4алкильную группу;

R1 представляет заместитель, выбранный из следующей группы B, или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SRa4, -NRa4R a5, -CONRa4Ra5, -SO2NR a4Ra5, -CORa6, -NRa4COR a6, -SO2Ra6, -NRa4SO 2Ra6, -COORa4 и -NRa5COOR a6,

где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А;

R2 представляет атом водорода или C1-4алкильную группу;

R 31 представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C1-4алкильную группу, C1-4алкоксигруппу, C1-4алкилсульфанильную группу, галогенC1-4алкильную группу или галогенC 1-4алкилоксигруппу;

X представляет C-R 32 или атом азота; и

Y представляет C-R 33 или атом азота,

где R32 и R33 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или C1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, -ORa7, -SR a7, -NRa7Ra8, -NRa7COR a9, -COORa10 или -N=CH-NRa10R a11,

где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, Ra9 представляет C1-4алкильную группу, и Ra10 и Ra11, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или C1-4алкильную группу.

(2) Анти-ВИЧ агент по вышеуказанному п.(1), где X представляет C-R32 и Y представляет C-R33 .

(3) Анти-ВИЧ агент по вышеуказанному п.(1), где кольцо Cy представляет

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где

R4 и R6, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из следующей группы А,

где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C1-4алкильной группы, галогенC1-4алкильной группы, галогенC1-4алкилоксигруппы, -ORa1 , -SRa1, -NRa1Ra2, -CONR a1Ra2, -SO2NRa1Ra2 , -CORa3, -NRa1CORa3, -SO 2Ra3, -NRa1SO2Ra3 , -COORa1 и -NRa2COORa3,

где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкилььную группу или бензильную группу и Ra3 представляет C 1-4алкильную группу;

R5 представляет заместитель, выбранный из атома водорода и группы А, и R 4 и R5 могут образовывать конденсированное кольцо вместе с бензольным кольцом, заместителями которого они являются; и

m равно 0 или целому числу от 1 до 3, и если m равно 2 или 3, тогда R6 для каждого из m могут быть одинаковыми или различными.

(4) Анти-ВИЧ агент по вышеуказанному п.(1), где R2 представляет атом водорода.

(5) Соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [II] или его фармацевтически приемлемая соль:

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где

R4 и R6, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из следующей группы А,

где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C1-4алкильной группы, галогенC1-4алкильной группы, галогенC1-4алкилоксигруппы, -ORa1 , -SRa1, -NRa1Ra2, -CONR a1Ra2, -SO2NRa1Ra2 , -CORa3, -NRa1CORa3, -SO 2Ra3, -NRa1SO2Ra3 , -COORa1 и -NRa2COORa3,

где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу или бензильную группу и Ra3 представляет C 1-4алкильную группу;

R5 представляет заместитель, выбранный из атома водорода и вышеуказанной группы А, и R4 и R5 могут образовывать конденсированное кольцо вместе с бензольным кольцом, заместителями которого они являются;

m равно 0 или целому числу от 1 до 3, и если m равно 2 или 3, тогда R6 каждого из m могут быть одинаковыми или различными;

R1 представляет заместитель, выбранный из следующей группы B или C1-10 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SRa4 , -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5 , -SO2NRa4Ra5, -CORa6 , -NRa4 CORa6, -SO2Ra6 , -NRa4SO2Ra6, -COORa4 и -NRa5COORa6,

где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу, C3-10 углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А;

R31 представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C 1-4алкильную группу, C1-4алкоксигруппу, C 1-4алкилсульфанильную группу, галогенC1-4алкильную группу или галогенC1-4алкилоксигруппу; и

R 32 и R33, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, C1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, ORa7, -Ra7, -NRa7 Ra8, -NRa7CORa9, -COORa10 или -N=CH-NRa10Ra11,

где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, Ra9 представляет C1-4алкильную группу, и Ra10 и Ra11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или C1-4алкильную группу.

(6) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R31 представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу или C1-4 алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

(7) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(6), где R 31 представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

(8) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где

R32 и R33 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A,

где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, и группа А представляет группу, содержащую цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, атомы галогена, C 1-4алкильную группу, галогенC1-4алкильную группу, галогенC1-4алкилоксигруппу, -ORa1, -SR a1, -NRa1Ra2, -CONRa1R a2, -SO2NRa1Ra2, -COR a3, -NRa1CORa3, -SO2R a3, -NRa1SO2Ra3, -COOR a1 и -NRa2COORa3,

где R a1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу или бензильную группу и Ra3 представляет C1-4 алкильную группу, C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SR a4, -NRa4Ra5, -CONRa4R a5, -SO2NRa4Ra5, -COR a6, -NRa4CORa6, -SO2R a6, -NRa4SO2Ra6, -COOR a4 и -NRa5COORa6,

где R a4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa7, -SRa7, -NRa7 Ra8, -NRa7CORa9, -COORa10 или -N=CH-NRa10Ra11,

где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, Ra9 представляет C1-4алкильную группу, и Ra10 и Ra11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или C1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(9) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R32 представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR a4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONR a4Ra5, -SO2NRa4Ra5 , -CORa6, -NRa4CORa6, -SO 2Ra6, -NRa4SO2Ra6 , -COORa4 и -NRa5COORa6,

где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa7, -SRa7, -NRa7 Ra8, -NRa7CORa9 или -COOR a10,

где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, Ra9 представляет C1-4алкильную группу, и Ra10 представляет атом водорода или C 1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(10) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(9), где R32 представляет атом водорода, -OR a7 или -NRa7Ra8, где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, или его фармацевтически приемлемая соль.

(11) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(8), где

R33 представляет атом водорода, C 1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SRa4, -NRa4R a5, -CONRa4Ra5, -SO2NR a4Ra5, -CORa6, -NRa4COR a6, -SO2Ra6, -NRa4SO 2Ra6, -COORa4 и -NRa5COOR a6,

где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa7 или -NR a7Ra8,

где Ra7 и Ra8 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(12) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(11), где R33 представляет атом водорода, -ORa7 или -NRa7Ra8,

где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(13) Соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(8)-(12), где

Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B, где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SR a4, -NRa4Ra5, -CONRa4R a5, -SO2NRa4Ra5, -COR a6, -NRa4CORa6, -SO2R a6, -NRa4SO2Ra6, -COOR a4 и -NRa5COORa6,

где R a4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(14) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где

R4 и R5, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C1-4алкильной группы, галогенC1-4алкильной группы, галогенC 1-4алкилоксигруппы, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2 , -SO2NRa1Ra2, -NRa1 CORa3, -SO2Ra3, -NRa2 COORa3 и -COORa1,

где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет C1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(15) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(14), где

R4 представляет фенильную группу, атом галогена, C1-4алкильную группу, галогенC1-4алкилоксигруппу, -ORa1, -NRa1Ra2, -CONRa1 Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -SO2Ra3 , -NRa1SO2Ra3 или -COOR a1,

где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет C1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(16) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(15), где R4 представляет атом галогена,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(17) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R5 представляет атом водорода, цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, атом галогена, C1-4алкильную группу, галогенC1-4алкильную группу, -ORa1, -SRa1, -NRa1R a2, -CONRa1Ra2, -SO2NR a1Ra2 или -NRa1CORa3,

где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет C 1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(18) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R6 представляет атом галогена,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(19) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где m представляет 0 или 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(20) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R1 представляет C 3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A,

где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C1-4алкильой группы, галогенC 1-4алкильной группы, галогенC1-4алкилоксигруппы, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2 , -CONRa1Ra2, -SO2NRa1 Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3 , -SO2Ra3, -NRa1SO2 Ra3, -COORa1 и -NRa2COOR a3,

где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу или бензильную группу и Ra3 представляет C1-4алкильную группу, заместитель, выбранный из -NR a4Ra5, -NRa4CORa6, -NR a4SO2Ra6 и -NRa5COOR a6,

где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, или

C1-10 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SRa4, -NRa4R a5, -CONRa4Ra5, -SO2NR a4Ra5, -CORa6, -NRa4COR a6, -SO2Ra6, -NRa4SO 2Ra6, -COORa4 и -NRa5COOR a6 (где Ra4, Ra5, Ra6 и группа А имеют указанные выше значения),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(21) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(20), где

R1 представляет C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C3-10 углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SR a4, -NRa4Ra5, -CONRa4R a5, -SO2NRa4Ra5, -COR a6, -NRa4CORa6, -SO2R a6, -NRa4SO2Ra6, -COOR a4 и -NRa5COORa6,

где R a4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(22) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), которое выбирают из группы, включающей следующие соединения, как:

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-1),

6-(2,3-дихлорбензил)-8-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-2),

6-(2,3-дхлорбензил)-1-(2-метансульфониламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-3),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-имидазол-1-илэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-4),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметилкарбамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-5),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилкарбамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-6),

1-карбамоилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-7),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-8),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-сульфамоилметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-9),

1-(2-карбоксиэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-10),

1-(2-гидроксиэтил)-6-нафталин-1-илметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-11),

метиловый эфир 6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1-12),

1-(2-карбамоилэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-13),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-(2-оксопропил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-14),

1-бензил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-15),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-фенетил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-16),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-фенилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-17),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-изобутил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-18),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(4-фенилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-19),

1-бифенил-2-илметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-20),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(4-гидроксибутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-21),

1-бензо[b]тиофен-2-илметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-22),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3,4-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-23),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-диметиламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-24),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-25),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метоксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-26),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-27),

1-карбоксиметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-28),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-[2-(4-метилтиазол-5-илтил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-29),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-30),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метилсульфанилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-32),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-33),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(5-гидроксипентил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-34),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-35),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-36),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-37),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-пропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-38),

1-бутил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-39),

1-циклопентилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-40),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метансульфонилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-41),

1-циклогексилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-42),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-43),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-фторэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-44),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-(2-пиридин-2-илэтил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-45),

1-(2-аминоэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-46),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-47),

1-(2-ацетиламиноэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-48),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-этоксикарбониламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-49),

6-(2,3-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-50),

6-(2-хлор-4-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-51),

6-(2-хлорбензил)-4-оксо-1-фенетил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-65),

6-(2-хлор-3-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-66),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилсульфанилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-68),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метансульфонилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-69),

1-трет-бутилсульфамоилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-70),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-71),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-72),

6-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-73),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-74),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-сульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-75),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-метилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-76),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-диметилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-77),

6-(2-хлор-3-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-79),

6-(2-бромбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-80),

6-(2-хлор-3-метоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-82),

1-(2-гидроксиэтил)-6-(2-метансульфонилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-85),

6-бифенил-2-илметил-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-86),

6-(2-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-87),

6-(2-хлор-5-метилсульфанилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-92),

1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-6-(2-трифторметилоксибензил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-93),

6-(2-хлор-5-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-97),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-99),

6-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-100),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-101),

1-циклопропил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-102),

1-амино-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-1),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метоксикарбониламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-2),

1-ацетиламино-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-3),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метансульфониламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-4),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(N-метансульфонил-N-метиламино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-5),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-6),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-7),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-этиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-8),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-1),

6-(3-хлор-2-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-2),

6-(3-хлор-2-метоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-3),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-4),

6-(2,3-дихлорбензил)-5-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-5),

6-(2,3-дихлорбензил)-7-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-6),

1-(2-гидроксиэтил)-6-(2-метиламинобензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-7),

6-(2-диметиламинобензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-8),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-9),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-10),

1-циклобутил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-12),

1-циклопентил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-13),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-14),

6-(2-диметилсульфамоилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-16),

6-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-17),

6-(2-карбоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-18),

1-(2-гидроксиэтил)-6-(2-метилсульфамоилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-19),

6-(2,3-дихлорбензил)-7-этокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-20),

7-хлор-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-21),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-7-трифторметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-22),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-23),

(R)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-24),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-трифторметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-25),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-26),

7-циано-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-27),

6-(2-этилметиламинобензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-28),

6-[2-(N-метил-N-пропиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-29),

6-[2-(N-бензил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-30),

6-[2-(N-метансульфонил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-31),

6-[2-(N-изопропил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-32),

1-трет-бутил-6-(3-хлор-2-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-33),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-34),

8-амино-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-35),

7-карбокси-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-36),

6-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-37),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-диметиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-38),

8-ацетиламино-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-39),

5-циано-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-40),

6-[2-(N-ацетил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-41),

6-(2-диэтиламинобензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-42),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-43),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-44),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7,8-диметокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-45),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-47),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-48),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-7-пропилокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-49),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-(диметиламинометиленамино)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-50),

метиловый эфир 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 3-51),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-фенокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-52),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-53),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-пропиламино-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-54),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-55),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-56),

(S)-6-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-57),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-пропилокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-58),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-59),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-60),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-61),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-диметиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-62),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-циклогексилметокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-63),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-диэтиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-64),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-метиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-65),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-7-пирролидин-1-ил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-66),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-67),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-68),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-циклогексилметокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-69),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-70),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-71),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-72),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-73),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-7-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-74),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-75),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-(2-гидроксиэтилокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-76),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-(3-гидроксипропилокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-77),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-(2-гидроксиэтиламино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-78),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-79),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-диметиламино-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-80),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-81),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-82),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-83),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-84),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-бензил-2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-85),

6-(2-хлор-5-метансульфонилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-1),

6-(2-этилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-4),

6-(2-хлор-5-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-5),

6-(2-хлор-5-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-6),

6-(5-бром-2-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-7),

6-(2,3-дихлорбензил)-7-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-9),

6-(2-хлор-5-гидроксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-11),

6-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-12),

6-(2-этоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-13),

6-(2-гидроксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-14),

6-(2,3-дихлорбензил)-7-метил-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-15),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-16),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-17),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-18),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-19),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-20),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-21),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-22),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-23),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-24),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-25),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-26),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-27),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-28),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-7-метилсульфанил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-29),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-30),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-31),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-32),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-33),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-34),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-35),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-36),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-37),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-38),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-39),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-40),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-этокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-41),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-42),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-7-этокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-43),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-44),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-45),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-46),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-47),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-48),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-49),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-50) и

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-52),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(23) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

(24) Ингибитор интегразы, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(1)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(25) Противовирусный агент, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(26) Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.

(27) Анти-ВИЧ композиция, содержащая соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(1)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль, и один или более из типов анти-ВИЧ активных веществ в качестве активного ингредиента.

(28) Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(1)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для терапии несколькими лекарствами, включающей другой (другие) анти-ВИЧ агент(агенты).

(29) Применение соединения 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли для получения анти-ВИЧ агента.

(30) Применение соединения 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли для получения ингибитора интегразы.

(31) Применение соединения 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли для получения противовирусного агента.

(32) Способ профилактики или лечения ВИЧ инфекционного заболевания, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли.

(33) Способ профилактики или лечения ВИЧ инфекционного заболевания по вышеуказанному п.(32), который включает далее введение указанному млекопитающему эффективного количества по крайней мере одного другого анти-ВИЧ активного вещества.

(34) Способ ингибирования интегразы, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли.

(35) Способ профилактики или лечения вирусного инфекционного заболевания, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли.

(36) Анти-ВИЧ композиция, содержащая соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

(37) Фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы, которая содержит соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

(38) Антивирусная композиция, содержащая соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

(39) Коммерческая упаковка, включающая композицию по вышеуказанному п.(36) и прилагаемую к ней письменную инструкцию, причем в письменной инструкции указано, что указанная композиция может или должна быть использована для профилактики или лечения ВИЧ инфекционного заболевания.

(40) Коммерческая упаковка, включающая композицию по вышеуказанному п.(37) и прилагаемую к ней письменную инструкцию, причем в письменной инструкции указано, что указанная композиция может или должна быть использована для ингибирования интегразы.

(41) Коммерческая упаковка, включающая композицию по вышеуказанному п.(38) и прилагаемую к ней письменную инструкцию, причем в письменной инструкции указано, что указанная композиция может или должна быть использована для профилактики или лечения вирусного инфекционного заболевания.

Определения каждого из заместителей и каждого из фрагментов, используемых в настоящем описании, имеют следующие значения.

Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, предпочтительно атом фтора, атом хлора или атом брома.

В качестве R32, R 33, R4, R5, R6, R 6', R6'', R6''' и группы А особенно предпочтительны атом фтора и атом хлора, в качестве R32 и R5 более предпочтителен атом хлора, и в качестве R31, R33, R 4, R6', R6''' и атома галогена "C1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", более предпочтителен атом фтора.

Термин "C1-4алкильная группа" означает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода, которая более конкретно представляет метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу или трет-бутильную группу.

В качестве R2, R 31 и Ra6 предпочтительны метильная группа и этильная группа, в качестве R4, R5, R 6, R6', R6'', R6''' и группы А предпочтительны метильная группа, этильная группа и изопропильная группа, причем более предпочтительна метильная группа, в качестве Ra1 и Ra2 предпочтительны метильная группа, этильная группа, пропильная группа и изопропильная группа, причем более предпочтительна метильная группа, в качестве Ra3, Ra9, Ra10, Ra11 и группы А предпочтительна метильная группа, и в качестве R a4 и Ra5 предпочтительны метильная группа, этильная группа и трет-бутильная группа.

Термин "галогенC 1-4алкильная группа" означает "C1-4 алкильную группу", как определено выше, которая замещена 1-9, предпочтительно 1-3, "атомами галогена", как определено выше.

Ее конкретные примеры включают 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2-бромметильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4-фторбутильную группу, 4-хлорбутильную группу, трифторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу, пентафторэтильную группу, 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтильную группу и т.п.

В качестве R31, R4, R5, R6, R6', R6'' , R6''' и группы А предпочтительна трифторметильная группа.

Термин "C1-4алкоксигруппа" означает алкилоксигруппу, в которой ее алкильный фрагмент представляет "C1-4алкильную группу", как определено выше, а ее конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропилоксигруппу, бутоксигруппу, изобутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу и т.п.

Для R31 предпочтительна метоксигруппа.

Термин "C1-4алкилсульфанильная группа" означает алкилсульфанильную группу, где ее алкильный фрагмент представляет "C1-4алкильную группу", как определено выше. Ее конкретные примеры включают метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, бутилсульфанильную группу, изобутилсульфанильную группу, трет-бутилсульфанильную группу и т.п.

Для R 31 предпочтительна метилсульфанильная группа.

Термин "галогенC1-4алкилоксигруппа" означает галогенC 1-4алкилоксигруппу, где ее галогеналкильный фрагмент означает "галогенC1-4алкильную группу", как определено выше.

Ее конкретные примеры включают 2-фторэтилоксигруппу, 2-хлорэтилоксигруппу, 2-бромметилоксигруппу, 3-фторпропилоксигруппу, 3-хлорпропилоксигруппу, 4-фторбутилоксигруппу, 4-хлорбутилоксигруппу, трифторметилоксигруппу, 2,2,2-трифторэтилоксигруппу, 3,3,3-трифторпропилоксигруппу, 4,4,4-трифторбутилоксигруппу, пентафторэтилоксигруппу, 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтилоксигруппу и т.п.

Для R31, R4, R5 , R6, R6', R6'', R6''' и группы А предпочтительна трифторметилоксигруппа.

Термин "C3-10углеродное кольцо" означает насыщенную или ненасыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую 3-10 атомов углерода, примеры которой включают арильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу или их конденсированное кольцо.

Конкретные примеры "арильной группы" включают фенильную группу, нафтильную группу, пенталенильную группу, азуленильную группу и т.п., предпочтительно фенильную группу и нафтильную группу, особенно предпочтительно фенильную группу.

Конкретные примеры "циклоалкильной группы" включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, адамантильную группу, норборнанильную группу и т.п., предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

"Циклоалкенильная группа" содержит, по крайней мере, предпочтительно 1 или 2 двойные связи, и ее конкретные примеры включают циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентерильную группу, циклопентадиенильную группу, циклогексенильную группу, циклогексадиенильную группу (2,4-циклогексадиен-1-ильную группу, 2,5-циклогексадиен-1-ильную группу и т.п.), циклогептенильную группу и циклооктенильную группу и т.п.

Конкретные примеры конденсированных колец этих "арильной группы", "циклоалкильной группы" и "циклоалкенильной группы" включают инденильную группу, инданильную группу, 1,4-дигидронафтильную группу, 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу (1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтильную группу, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильную группу и т.п.), пергидронафтильную группу и т.п. Предпочтительно, чтобы это было конденсированное кольцо, состоящее из фенильной группы и другого кольца, примерами которого могут служить инденильная группа, инданильная группа, 1,4-дигидронафтильная группа, 1,2,3,4-тетрагидронафтильная группа и т.п., и особенно предпочтительна инданильная группа.

Термин "C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", означает "C3-10углеродное кольцо", как определено выше, которое необязательно замещено 1-5, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы A, и включает незамещенное "C3-10углеродное кольцо".

Термин "группа А" обозначает группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, "атома галогена", как определено выше, "C1-4алкильной группы", как определено выше, "галогенC1-4алкильной группы", как определено выше, "галогенC1-4алкилоксигруппы", как определено выше, -ORa1, -SRa1, -NR a1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO 2NRa1Ra2, -CORa3, -NR a1CORa3, -SO2Ra3, -NR a1SO2Ra3, -COORa1 и -NR a2COORa3, где Ra1 и Ra2 одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода, "C1-4алкильную группу", как определено выше, или бензильную группу, и Ra3 представляет "C 1-4алкильную группу", как определено выше.

Конкретные примеры "-ORa1" включают гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропилоксигруппу, трет-бутоксигруппу и т.п.

Конкретные примеры "-SR a1" включают меркаптогруппу, метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, трет-бутилсульфанильную группу и т.п.

Конкретные примеры "-NRa1Ra2" включают аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу, N-бензил-N-метиламиногруппу и т.п.

Конкретные примеры "-CONR a1Ra2" включают карбамоильную группу, метиламинокарбонильную группу, этиламинокарбонильную группу, пропиламинокарбонильную группу, изопропиламинокарбонильную группу, трет-бутиламинокарбонильную группу, диметиламинокарбонильную группу, диэтиламинокарбонильную группу, N-метил-N-этиламинокарбонильную группу и т.п.

Конкретные примеры "-SO2NRa1Ra2" включают сульфамоильную группу, метиламиносульфонильную группу, этиламиносульфонильную группу, пропиламиносульфонильную группу, изопропиламиносульфонильную группу, трет-бутиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу, N-метил-N-этиламиносульфонильную группу и т.п.

Конкретные примеры "-CORa3" включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, пивалоильную группу и т.п.

Конкретные примеры "-NR a1CORa3" включают ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, бутириламиногруппу, изобутириламиногруппу, пивалоиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу и т.п.

Конкретные примеры "-SO 2Ra3" включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу и т.п.

Конкретные примеры "-NRa1SO2Ra3" включают метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, трет-бутилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу и т.п.

Конкретные примеры "-COORa1" включают карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и т.п.

И конкретные примеры "-NRa2COORa3" включают метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, пропоксикарбониламиногруппу, изопропилоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу и т.п.

В качестве группы A предпочтительны цианогруппа, фенильная группа, нитрогруппа, атом фтора, атом хлора, атом брома, метильная группа, этильная группа, изопропильная группа, трифторметильная группа, трифторметилоксигруппа, гидроксигруппа, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, метилсульфанильная группа, аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, изопропиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, N-этил-N-метиламиногруппа, N-метил-N-пропиламиногруппа, N-изопропил-N-метиламиногруппа, N-бензил-N-метиламиногруппа, карбамоильная группа, метиламинокарбонильная группа, диметиламинокарбонильная группа, сульфамоильная группа, метиламиносульфонильная группа, диметиламиносульфонильная группа, ацетильная группа, ацетиламиногруппа, N-ацетил-N-метиламиногруппа, метилсульфонильная группа, метилсульфониламиногруппа, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппа, карбоксильная группа, метоксикарбонильная группа, карбоксиаминогруппа и метоксикарбониламиногруппа.

В качестве группы A особенно предпочтительны цианогруппа, фенильная группа, нитрогруппа, атом фтора, атом хлора, атом брома, метильная группа, трифторметильная группа, трифторметилоксигруппа, гидроксигруппа, метоксигруппа, этоксигруппа, метилсульфанильная группа, аминогруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, N-этил-N-метиламиногруппа, N-метил-N-пропиламиногруппа, N-изопропил-N-метиламиногруппа, N-бензил-N-метиламиногруппа, диметиламинокарбонильная группа, метиламиносульфонильная группа, диметиламиносульфонильная группа, ацетиламиногруппа, N-ацетил-N-метиламиногруппа, метилсульфонильная группа, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппа и карбоксильная группа, и более предпочтительны атом фтора и атом хлора.

Количество заместителей предпочтительно 1-3, и если "C 3-10углеродное кольцо" представляет фенильную группу, кольцо Cy является предпочтительно монозамещенным в положении 2, монозамещенным в положении 3, дизамещенным в положениях 2,3, дизамещенным в положениях 2,4, дизамещенным в положениях 2,5, дизамещенным в положениях 2,6, тризамещенным в положениях 2,3,4, тризамещенным в положениях 2,3,5, тризамещенным в положениях 2,3,6, особенно предпочтительно является дизамещенным в положениях 2,3.

Конкретные примеры "C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из группы А" включают фенильную группу, нафтильную группу, 2-фторфенильную группу,

2-хлорфенильную группу, 2-бромфенильную группу,

3-фторфенильную группу, 3-хлорфенильную группу,

3-бромфенильную группу, 4-фторфенильную группу,

2-нитрофенильную группу, 3-нитрофенильную группу,

2-цианофенильную группу, 3-цианофенильную группу,

2-метилфенильную группу, 3-метилфенильную группу,

4-метилфенильную группу, 2-этилфенильную группу,

3-этилфенильную группу, 2-изопропилфенильную группу,

3-изопропилфенильную группу, 2-трифторметилфенильную группу,

3-трифторметилфенильную группу, 2-гидроксифенильную группу,

3-гидроксифенильную группу, 4-гидроксифенильную группу,

2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу,

2-этоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу,

2-пропоксифенильную группу, 3-пропоксифенильную группу,

2-(трифторметил)фенильную группу,

3-(трифторметил)фенильную группу,

2-(трифторметилокси)фенильную группу,

3-(трифторметилокси)фенильную группу,

2-метилсульфамоилфенильную группу,

3-метилсульфамоилфенильную группу, 2-аминофенильную группу,

3-аминофенильную группу, 2-(метиламино)фенильную группу,

3-(метиламино)фенильную группу,

2-(диметиламино)фенильную группу,

3-(диметиламино)фенильную группу,

2-(ацетиламино)фенильную группу,

3-(ацетиламино)фенильную группу, 2-бифенильную группу,

3-бифенильную группу, 2-(метилсульфонил)фенильную группу,

3-(метилсульфонил)фенильную группу,

2-сульфамоилфенильную группу, 3-сульфамоилфенильную группу,

2-(метиламиносульфонил)фенильную группу,

3-(метиламиносульфонил)фенильную группу,

2-(диметиламиносульфонил)фенильную группу,

3-(диметиламиносульфонил)фенильную группу,

2-(диметилсульфонил)фенильную группу,

2-(метилсульфониламино)фенильную группу,

3-(метилсульфониламино)фенильную группу,

2-карбамоилфенильную группу, 3-карбамоилфенильную группу,

2-(метилкарбамоил)фенильную группу,

3-(метилкарбамоил)фенильную группу,

2-(диметилкарбамоил)фенильную группу,

3-(диметилкарбамоил)фенильную группу,

2,3-дифторфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу,

2,3-дибромфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу,

2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу,

2,6-дихлорфенильную группу, 2-хлор-3-фторфенильную группу,

2-хлор-4-фторфенильную группу, 2-хлор-5-фторфенильную группу,

2-хлор-6-фторфенильную группу, 3-хлор-2-фторфенильную группу,

5-хлор-2-фторфенильную группу, 5-бром-2-хлорфенильную группу,

2-хлор-5-нитрофенильную группу, 2-хлор-3-метилфенильную группу,

2-хлор-5-метилфенильную группу,

2-хлор-3-(трифторметил)фенильную группу,

2-хлор-5-(трифторметил)фенильную группу,

2-хлор-3-гидроксифенильную группу,

2-хлор-5-гидроксифенильную группу,

2-хлор-3-метоксифенильную группу,

2-хлор-5-метоксифенильную группу,

2-хлор-3-метилсульфамоилфенильную группу,

2-хлор-5-метилсульфамоилфенильную группу,

2-хлор-3-аминофенильную группу, 2-хлор-5-аминофенильную группу,

2-хлор-3-(метиламино)фенильную группу,

2-хлор-5-(метиламино)фенильную группу,

2-хлор-3-(диметиламино)фенильную группу,

2-хлор-5-(диметиламино)фенильную группу,

2-хлор-3-(ацетиламино)фенильную группу,

2-хлор-5-(ацетиламино)фенильную группу,

2-хлор-3-(метилсульфонил)фенильную группу,

2-хлор-5-(метилсульфонил)фенильную группу,

2-хлор-3-(метилсульфониламино)фенильную группу,

2-хлор-5-(метилсульфониламино)фенильную группу,

2,3,4-трифторфенильную группу,

2-хлор-3,4-дифторфенильную группу,

2-хлор-3,5-дифторфенильную группу,

2-хлор-3,6-дифторфенильную группу,

2-хлор-4,5-дифторфенильную группу,

2-хлор-4,6-дифторфенильную группу,

3-хлор-2,4-дифторфенильную группу,

3-хлор-2,5-дифторфенильную группу,

3-хлор-2,6-дифторфенильную группу,

2,3-дихлор-4-фторфенильную группу,

3-хлор-2-фтор-5-трифторметилфенильную группу,

2-хлор-3,5,6-трифторфенильную группу,

3-хлор-2,4,5-трифторфенильную группу,

3-хлор-2,4,6-трифторфенильную группу,

2,3-дихлор-4,5,6-трифторфенильную группу,

3,5-дихлор-3,4,6-трифторфенильную группу,

2,6-дихлор-3,4,5-трифторфенильную группу,

перфторфенильную группу, циклопропильную группу,

циклобутильную группу, циклопентильную группу,

циклогексильную группу, 2-гидроксициклопропильную группу,

3-гидроксициклобутильную группу,

3-гидроксициклопентильную группу,

2-гидроксициклогексильную группу,

3-гидроксициклогексильную группу,

4-гидроксициклогексильную группу, 4-инданильную группу и 1H-инден-4-ильную группу.

Кольцо Cy предпочтительно представляет фенильную группу,

нафтильную группу, 2-хлорфенильную группу,

3-хлорфенильную группу, 2-бромфенильную группу,

3-бромфенильную группу, 2-этилфенильную группу,

3-этилфенильную группу, 2-гидроксифенильную группу,

2-этоксифенильную группу, 3-(трифторметилокси)фенильную группу,

3-(метилсульфонил)фенильную группу, 2,3-дифторфенильную группу,

2,3-дихлорфенильную группу, 2-хлор-3-фторфенильную группу,

2-хлор-4-фторфенильную группу, 2-хлор-5-фторфенильную группу,

2-хлор-6-фторфенильную группу, 3-хлор-2-фторфенильную группу,

5-бром-2-хлорфенильную группу, 2-хлор-5-метилфенильную группу,

2-хлор-5-гидроксифенильную группу,

2-хлор-5-(метилсульфонил)фенильную группу,

2-хлор-3,6-дифторфенильную группу,

3-хлор-2,4-дифторфенильную группу,

3-хлор-2,6-дифторфенильную группу,

2-хлор-3-метилфенильную группу, 3-хлор-2-метилфенильную группу,

2-хлор-3-метоксифенильную группу,

3-хлор-2-метоксифенильную группу, 3-нитрофенильную группу,

3-цианофенильную группу, 4-метилфенильную группу,

3-трифторметилфенильную группу,

2-(трифторметилокси)фенильную группу,

3-гидроксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу,

3-аминофенильную группу, 2-(метиламино)фенильную группу,

2-(диметиламино)фенильную группу,

2-(диэтиламино)фенильную группу,

2-(N-этил-N-метиламино)фенильную группу,

2-(N-изопропил-N-метиламино)фенильную группу,

2-(N-бензил-N-метиламино)фенильную группу,

2-(N-ацетил-N-метиламино)фенильную группу,

2-(N-метил-N-метилсульфониламино)фенильную группу,

3-(метиламино)фенильную группу, 2-карбоксифенильную группу,

3-(диметиламинокарбонил)-фенильную группу,

3-(ацетиламино)фенильную группу, 2-бифенильную группу,

2-(метилсульфонил)фенильную группу,

2-хлор-5-метилсульфанилфенильную группу,

2-хлор-5-метилфенильную группу,

2-(метиламиносульфонил)фенильную группу,

2-(диметиламиносульфонил)фенильную группу или

3-(диметиламиносульфонил)фенильную группу,

особенно предпочтительно 2-хлорфенильную группу,

2-бромфенильную группу, 2-этилфенильную группу,

2-гидроксифенильную группу,

2-этоксифенильную группу, 2,3-дифторфенильную группу,

2,3-дихлорфенильную группу, 2-хлор-3-фторфенильную группу,

3-хлор-2-фторфенильную группу, 2-хлор-4-фторфенильную группу,

2-хлор-5-фторфенильную группу, 2-хлор-6-фторфенильную группу,

5-бром-2-хлорфенильную группу,

2-хлор-5-гидроксифенильную группу,

2-хлор-5-(метилсульфонил)фенильную группу,

2-хлор-3,6-дифторфенильную группу,

3-хлор-2,6-дифторфенильную группу,

2-хлор-3-метилфенильную группу,

2-хлор-3-метоксифенильную группу,

2-трифторметилфенильную группу,

2-(метилсульфонил)фенильную группу,

2-хлор-5-метилсульфанилфенильную группу,

2-хлор-5-метилфенильную группу или

2-(диметиламиносульфонил)фенильную группу, и

еще более предпочтительно 2,3-дихлорфенильную группу,

2,3-дифторфенильную группу, 2-хлор-3-фторфенильную группу или

3-хлор-2-фторфенильную группу.

R1 и группу B предпочтительно представляют фенильная группа, 3,4-дихлорфенильная группа, 2-бифенильная группа,

циклопропильная группа, 2-гидроксициклопропильная группа,

циклобутильная группа, 2-гидроксициклобутильная группа,

3-гидроксициклобутильная группа, циклопентильная группа,

2-гидроксициклопентильная группа,

3-гидроксициклопентильная группа, циклогексильная группа,

2-гидроксициклогексильная группа,

3-гидроксициклогексильная группа и

4-гидроксициклогексильная группа,

особенно предпочтительно фенильная группа,

3,4-дихлорфенильная группа, 2-бифенильная группа,

циклопропильная группа, циклобутильная группа,

циклопентильная группа и циклогексильная группа.

В качестве R32, R 33, R1 и группы B предпочтительны фенильная группа и циклогексильная группа.

Термин "гетероциклическая группа" означает насыщенный или ненасыщенный (включая частично ненасыщенные и полностью ненасыщенные) моноциклический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий, кроме атома углерода, по крайней мере, один, предпочтительно 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, конденсированное кольцо этих гетероциклов или конденсированное кольцо C3-10 углеродного кольца и гетероцикла, где углеродное кольцо выбирают из бензола, циклопентана и циклогексана.

Примеры "насыщенной моноциклической гетероциклической группы" включают пирролидинильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, 1,3-диоксоланильную группу, 1,3-оксатиоланильную группу, оксазолидинильную группу, тиазолидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, диоксанильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, 2-оксопирролидинильную группу, 2-оксопиперидинильную группу, 4-оксопиперидинильную группу, 2,6-диоксопиперидинильную группу и т.п. Предпочтительны пирролидинильная группа, пиперидинильная группа или морфолинильная группа.

Примеры "ненасыщенной моноциклический гетероциклической группы" включают пирролильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, имидазолильную группу, 1,2-дигидро-2-оксоимидазолильную группу, пиразолильную группу, диазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, 1,2,3-триазолильную группу, тетразолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, фуразанильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, 3,4-дигидро-4-оксопиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, 1,3,5-триазинильную группу, имидазолинильную группу, пиразолинильную группу, оксазолинильную группу (2-оксазолинильную группу, 3-оксазолинильную группу, 4-оксазолинильную группу), изоксазолинильную группу, тиазолинильную группу, изотиазолинильную группу, пиранильную группу, 2-оксопиранильную группу, 2-оксо-2,5-дигидрофуранильную группу и 1,1-диоксо-1H-изотиазолильную группу. Предпочтительные примеры включают пирролильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, пиридильную группу, 2-оксо-2,5-дигидрофуранильную группу и 1,1-диоксо-1H-изотиазолильную группу.

В качестве "гетероциклической группы, которая представляет собой конденсированное кольцо", можно указать индолильную группу (например, 4-индолильную группу, 7-индолильную группу и т.п.), изоиндолильную группу, 1,3-дигидро-1,3-диоксоизоиндолильную группу, бензофуранильную группу (например, 4-бензофуранильную группу, 7-бензофуранильную группу и т.п.), индазолильную группу, изобензофуранильную группу, бензотиофенильную группу (например, 4-бензотиофенильную группу, 7-бензотиофенильную группу и т.п.), бензоксазолильную группу (например, 4-бензоксазолильную группу, 7-бензооксазолильную группу и т.п. ), бензимидазолильную группу (например, 4-бензимидазолильную группу, 7-бензимидазолильную группу и т.п.), бензотиазолильную группу (например, 4-бензотиазолильную группу, 7-бензотиазолильную группу и т.п.), индолизинильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, 1,2-дигидро-2-оксохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, циннолинильную группу, фталазинильную группу, хинолизинильную группу, пурильную группу, птеридинильную группу, индолинильную группу, изоиндолинильную группу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу, бензо[1,3]диоксолильную группу, 3,4-метилендиоксипиридильную группу, 4,5-этилендиоксипиримидинильную группу, хроменильную группу, хроманильную группу, изохроманильную группу и т.п.

Предпочтительно, чтобы конденсированное кольцо состояло из моноциклического 5- или 6-членного гетероцикла и бензольного кольца. Конкретные примеры включают индолильную группу, бензофуранильную группу, бензотиофенильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу и бензо[1,3]диоксолильную группу и т.п.

Термин "гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из группы А" означает "гетероциклическую группу", как определено выше, которая необязательно замещена 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, выбранными из "группы А", как определено выше, и включает незамещенную "гетероциклическую группу".

"Гетероциклической группой" предпочтительно является моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, или гетероцикл, который представляет собой гетероцикл, конденсированный с бензольным кольцом.

Конкретные примеры "гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А", включают пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, морфолиногруппу, пирролильную группу, 2-пирролильную группу, 3-пирролильную группу, 2-фурильную группу, 3-фурильную группу, 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу, 4,5-дихлортиофен-3-ильную группу, 2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ильную группу, 1,1-диоксо-1H-изотиазол-5-ильную группу, 4-метилтиазол-5-ильную группу, имидазолильную группу, 2-имидазолильную группу, 3-имидазолильную группу, 4-имидазолильную группу, пиразолильную группу, 2-оксазолильную группу, 3-изоксазолильную группу, 2-тиазолильную группу, 3-изотиазолильную группу, 3-фторпиридин-2-ильную группу, 3-хлорпиридин-2-ильную группу, 3-хлор-4-фторпиридин-2-ильную группу, 3,5-дихлорпиридин-2-ильную группу, 3-пиридильную группу, 2-фторпиридин-3-ильную группу, 2-хлорпиридин-3-ильную группу, 2-хлор-4-фторпиридин-3-ильную группу, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ильную группу, 2,5-дихлорпиридин-3-ильную группу, 2-хлор-6-фторпиридин-3-ильную группу, 2,6-дихлорпиридин-3-ильную группу, 4-пиридильную группу, 2-фторпиридин-4-ильную группу, 2-хлорпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-3-фторпиридин-4-ильную группу, 2,3-дифторпиридин-4-ильную группу, 2,3-дихлорпиридин-4-ильную группу, 2,5-дихлорпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-6-фторпиридин-4-ильную группу, 2,6-дихлорпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-3,6-дифторпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-3,5-дифторпиридин-4-ильную группу, 2,3,6-трифторпиридин-4-ильную группу, 2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ильную группу, 2-индолильную группу, 3-индолильную группу, 4-индолильную группу, 7-индолильную группу, 2-бензофуранильную группу, 4-бензофуранильную группу,

7-бензофуранильную группу, 2-бензотиофенильную группу,

4-бензотиофенильную группу, 7-бензотиофенильную группу,

2-бензимидазолильную группу, 4-бензимидазолильную группу,

2-бензоксазолильную группу, 4-бензоксазолильную группу,

7-бензоксазолильную группу, 2-бензотиазолильную группу,

4-бензотиазолильную группу, 7-бензотиазолильную группу,

2-бензо[1,3]диоксолильную группу,

4-бензо[1,3]диоксолильную группу,

5-бензо[1,3]диоксолильную группу и т.п.

В качестве кольца Cy предпочтительны 2-пиридильная группа и 4-пиридильная группа,

в качестве R1 и группы B предпочтительны имидазолильная группа, 2-пиридильная группа, 2-бензотиофенильная группа, морфолиногруппа и 4-метилтиазол-5-ильная группа, и

в качестве R32 и R33 предпочтительна пирролидинильная группа.

Термин "C1-10алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B" означает C1-10алкильную группу, необязательно замещенную группой заместителей, выбранных из "атома галогена", как определено выше, и "группы B", как определено далее, и может представлять незамещенную алкильную группу. Алкильным фрагментом является алкильная группа с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащая 1-10 атомов углерода. Конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 1-этилпропильную группу, 2-этилпропильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, трет-пентильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, гептильную группу, изогептильную группу, 1-метилгексильную группу, 1,1-диметилпентильную группу, 1,2-диметилпентильную группу, 1,3-диметилпентильную группу, 1,4-диметилпентильную группу, 1,1,2-триметилбутильную группу, 1,1,3-триметилбутильную группу, 1,2,2-триметилбутильную группу, 1,2,3-триметилбутильную группу, 1,3,3-триметилбутильную группу, 1-этилпентильную группу, 1-этил-2-метилбутильную группу, 1-этил-3-метилбутильную группу, 2-этил-1-метилбутильную группу, 1-пропилбутильную группу, 1-этил-2,2-диметилпропильную группу, 1-изопропил-2-метилпропильную группу, 1-изопропил-1-метилпропильную группу, 1,1-диэтилпропильную группу, 1,1,2,2-тетраметилпропильную группу, 1-изопропилбутильную группу, 1-этил-1-метилбутильную группу, октильную группу, нонильную группу, деканильную группу и т.п., причем предпочтительны алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие 1-6 атомов углерода, особенно предпочтительны разветвленные алкильные группы, содержащие 1-6 атомов углерода.

Термин "группа B" представляет группу, состоящую из "C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, "гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, -ORa4, -SRa4 , -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5 , -SO2NRa4Ra5, -CORa6 , -NRa4CORa6, -SO2Ra6 , -NRa4SO2Ra6, -COORa4 и -NRa5COORa6.

В том смысле, как использовано в данном описании, Ra4 и Ra5 одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода, "C1-4алкильную группу", как определено выше, "C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, или "гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, и Ra6 представляет "C1-4алкильную группу", как определено выше, "C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, или "гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше.

Конкретные примеры -ORa4, -SRa4, -NRa4R a5, -CONRa4Ra5, -SO2NR a4Ra5, -CORa6, -NRa4COR a6, -SO2Ra6, -NRa4SO 2Ra6, -COORa4 и -NRa5COOR a6 включают заместители, перечисленные в определениях "-OR a1", "-SRa1", "-NRa1 Ra2", "-CONRa1Ra2", "-SO2NRa1Ra2", "-COR a3", "-NRa1CORa3", "-SO2Ra3", "-NRa1 SO2Ra3", "-COORa1" и "-NRa2COORa3" для "группы А", соответственно, и т.п.

Конкретные примеры "C 1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B" включают метильную группу, этильную группу,

пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу,

изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную

группу, пентильную группу, изопентильную группу,

1-метилбутильную группу, 1-этилпропильную группу,

2-этилпропильную группу, 1,1-диметилпропильную группу,

1,2-диметилпропильную группу, трет-пентильную группу,

гексильную группу, изогексильную группу,

1-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу,

1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу,

1-этилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу,

1-этил-2-метилпропильную группу,

1,1,2-триметилпропильную группу,

1,2,2-триметилпропильную группу,

1-этил-1-метилпропильную группу, гептильную группу,

изогептильную группу, 1-метилгексильную группу,

1,1-диметилпентильную группу, 1,2-диметилпентильную группу,

1,3-диметилпентильную группу, 1,4-диметилпентильную группу,

1,1,2-триметилбутильную группу, 1,1,3-триметилбутильную группу,

1,2,2-триметилбутильную группу, 1,2,3-триметилбутильную группу,

1,3,3-триметилбутильную группу, 1-этилпентильную группу,

1-этил-2-метилбутильную группу, 1-этил-3-метилбутильную группу,

2-этил-1-метилбутильную группу, 1-пропилбутильную группу,

1-этил-2,2-диметилпропильную группу,

1-изопропил-2-метилпропильную группу,

1-изопропил-1-метилпропильную группу,

1,1-диэтилпропильную группу,

1,1,2,2-тетраметилпропильную группу,

1-изопропилбутильную группу, 1-этил-1-метилбутильную группу,

фторметильную группу, трифторметильную группу,

хлорэтильную группу, 2-фторэтильную группу,

2-хлорэтильную группу, 3-фторпропильную группу,

2-хлорпропильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу,

2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу,

2-гидрокси-1-метилэтильную группу,

2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу,

1-(гидроксиметил)пропильную группу, 3-гидроксипропильную группу,

2-гидроксибутильную группу, 4-гидроксибутильную группу,

2-гидроксипентильную группу, 5-гидроксипентильную группу,

2,3-дигидроксипропильную группу, 2,3-дигидроксибутильную группу,

2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этильную группу,

2-гидрокси-2-метилпропильную группу,

1-(гидроксиметил)бутильную группу,

1-(гидроксиметил)-2-метилпропильную группу,

1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропильную группу,

1-(гидроксиметил)-2-метилбутильную группу,

2-гидрокси-1-фенилэтильную группу,

2-гидрокси-2-фенилэтильную группу,

1-(гидроксиметил)-2-фенилэтильную группу,

3-метил-1-(гидроксиметил)бутильную группу,

2-этил-1-(гидроксиметил)бутильную группу,

3-гидрокси-1-метилпропильную группу,

1,1-диметил-3-гидроксипропильную группу,

1,2-диметил-3-гидроксипропильную группу,

1-изопропил-3-гидроксипропильную группу,

2,2-диметил-1-(2-гидроксиэтил)пропильную группу,

1-этил-3-гидроксипропильную группу,

2-гидрокси-1-изопропилпропильную группу,

1-этил-1-(гидроксиметил)пропильную группу,

1,1-диметил-2-гидроксипропильную группу,

1,2-диметил-2-гидроксипропильную группу,

1-этил-2-гидроксипропильную группу,

4-гидрокси-1-метилбутильную группу,

2-этил-1-(гидроксиметил)-2-метилбутильную группу,

3,3-диметил-1-(гидроксиметил)бутильную группу,

1-(гидроксиметил)пентильную группу,

4-метил-1-(гидроксиметил)пентильную группу,

метоксиметильную группу, 2-метоксиэтильную группу,

метилсульфанилметильную группу,

2-(метилсульфанил)этильную группу, 2-аминоэтильную группу,

2-(диметиламино)этильную группу, карбоксиметильную группу,

2-карбоксиэтильную группу, 2-карбоксипропильную группу,

3-карбоксипропильную группу, карбамоилметильную группу,

2-карбамоилэтильную группу, метиламинокарбонилметильную группу,

диметиламинокарбонилметильную группу,

2-(фениламинокарбонил)этильную группу, 2-оксопропильную группу,

метилсульфонилметильную группу,

2-(метилсульфонил)этильную группу, сульфамоилметильную группу,

метиламиносульфонилметильную группу,

диметиламиносульфонилметильную группу,

трет-бутиламиносульфонилметильную группу,

2-(ацетиламино)этильную группу,

2-(метилсульфониламино)этильную группу,

2-(этоксикарбониламино)этильную группу, бензильную группу,

фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу,

4-фенилбутильную группу, 2-бифенилметильную группу,

3,4-дихлорбензильную группу, 2-гидрокси-2-фенилэтильную группу,

циклопентилметильную группу, циклогексилметильную группу,

2-циклогексилэтильную группу,

1-циклогексил-2-гидроксиэтильную группу,

1-циклогексилметил-2-гидроксиэтильную группу,

фениламинокарбонилметильную группу,

2-пиридин-2-илэтильную группу, 2-имидазол-1-илэтильную группу,

2-бензотиофен-2-илэтильную группу, 2-морфолиноэтильную группу,

2-(4-метилтиазолин-5-ил)этильную группу,

1-карбоксиэтильную группу, 1-карбамоилэтильную группу,

1-карбокси-2-метилпропильную группу,

1-карбамоил-2-метилпропильную группу,

2-гидрокси-1-(гидроксиметил)пропильную группу,

1-(гидроксиметил)-2-меркаптоэтильную группу,

1-(гидроксиметил)-3-(метилсульфанил)пропильную группу,

2-карбокси-1-(гидроксиметил)этильную группу,

2-карбамоил-1-(гидроксиметил)этильную группу,

2-(индол-3-ил)-1-(гидроксиметил)этильную группу,

2-(имидазол-4-ил)-1-(гидроксиметил)этильную группу,

2-(4-гидроксифенил)-1-(гидроксиметил)этильную группу,

3-карбамоил-1-(гидроксиметил)пропильную группу,

5-амино-1-(гидроксиметил)пентильную группу и т.п.

R1 предпочтительно представляет метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу,

2-фторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу,

2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу,

3-гидроксипропильную группу, 4-гидроксибутильную группу,

5-гидроксипентильную группу, 2,3-дигидроксипропильную группу,

2-гидрокси-1-метилэтильную группу,

2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу,

2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этильную группу,

1-(гидроксиметил)пропильную группу,

2-гидрокси-2-метилпропильную группу,

1-(гидроксиметил)бутильную группу,

1-(гидроксиметил)-2-метилпропильную группу,

1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропильную группу,

1-(гидроксиметил)-2-метилбутильную группу,

1-(гидроксиметил)-3-метилбутильную группу,

2-гидрокси-1-фенилэтильную группу,

2-гидрокси-2-фенилэтильную группу,

1-(гидроксиметил)-2-фенилэтильную группу,

2-метоксиэтильную группу, метилсульфанилметильную группу,

2-(метилсульфанил)этильную группу, 2-аминоэтильную группу,

2-(диметиламино)этильную группу, карбоксиметильную группу,

2-карбоксиэтильную группу, 3-карбоксипропильную группу,

карбамоилметильную группу, 2-карбамоилэтильную группу,

метиламинокарбонилметильную группу,

диметиламинокарбонилметильную группу,

2-(фениламинокарбонил)этильную группу, 2-оксопропильную группу,

метилсульфонилметильную группу,

2-(метилсульфонил)этильную группу, сульфамоилметильную группу,

метиламиносульфонилметильную группу,

диметиламиносульфонилметильную группу,

трет-бутиламиносульфонилметильную группу,

2-(ацетиламино)этильную группу,

2-(метилсульфониламино)этильную группу,

2-(этоксикарбониламино)этильную группу, бензильную группу,

фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу,

4-фенилбутильную группу, 2-бифенилметильную группу,

3,4-дихлорбензильную группу, циклопентилметильную группу,

циклогексилметильную группу,

1-циклогексил-2-гидроксиэтильную группу,

1-циклогексилметил-2-гидроксиэтильную группу,

2-пиридин-2-илэтильную группу, 2-имидазол-1-илэтильную группу,

2-морфолиноэтильную группу,

2-(4-метилтиазолин-5-ил)этильную группу или

бензотиофен-2-илметильную группу,

особенно предпочтительно алкильную группу, разветвленную в положении 1, и/или алкильную группу, замещенную гидроксигруппой. Конкретные примеры включают 2-гидрокси-1-метилэтильную группу, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропильную группу, 1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропильную группу, 1-(гидроксиметил)-2-метилбутильную группу, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этильную группу и 2-фенил-1-(гидроксиметил)этильную группу. Если эти особенно предпочтительные заместители существуют в оптически активной форме, тогда наиболее предпочтительна S форма.

R32 и R33 предпочтительно представляют метильную группу, этильную группу и трифторметильную группу, и Ra7 и Ra8 предпочтительно представляют метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу и циклогексилметильную группу, более предпочтительно метильную группу, этильную группу и изопропильную группу, и особенно предпочтительно метильную группу.

Кольцо Cy в формуле [I] представляет предпочтительно "C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, более предпочтительно

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где R4, R5, R6 и m имеют указанные выше значения. Более предпочтительным вариантом является тот же, что и для соединения 4-оксохинолина, представленного формулой [II], где m предпочтительно равно 0 или 1, более предпочтительно 0.

Группа А для кольца Cy представляет предпочтительно цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, "атом галогена", как определено выше, "C1-4 алкильную группу", как определено выше, "галогенC 1-4алкильную группу", как определено выше, "галогенC 1-4алкилоксигруппу", как определено выше, "-OR a1", как определено выше, "-SRa1", как определено выше, "-NRa1Ra2", как определено выше, "-CONRa1Ra2", как определено выше, "-SO2NRa1R a2", как определено выше, "-NRa1COR a3", как определено выше, "-SO2R a3", как определено выше, или "-NRa1 SO2Ra3", как определено выше, более предпочтительно цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, "атом галогена", "C1-4алкильную группу", "галогенC1-4алкильную группу", "галогенC 1-4алкилоксигруппу", "-ORa1", "-SRa1", "-NRa1Ra2 ", "-SO2Ra3", "-SO 2NRa1Ra2" или "-NR a1CORa3", и особенно предпочтительно "атом галогена", как определено выше.

Кольцо Cy более предпочтительно представляет

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где R6', R6'' и R6''' представляют заместители, выбранные из атома водорода и "группы А", как определено выше, и R4 и R5 имеют указанные выше значения.

R4 предпочтительно представляет фенильную группу, "атом галогена", как определено выше, "C 1-4алкильную группу", как определено выше, "галогенC 1-4алкилоксигруппу", как определено выше, "-OR a1", как определено выше, "-NRa1R a2", как определено выше, "-SO2NR a1Ra2", как определено выше, "-NR a1CORa3", как определено выше, "-SO 2Ra3", как определено выше, "-COOR a1", как определено выше или "-NRa1 SO2Ra3", как определено выше,

более предпочтительно "атом галогена", "C 1-4алкильную группу", "галогенC1-4 алкилоксигруппу", "-ORa1" или "-NR a1Ra2", и особенно предпочтительно "атом галогена", как определено выше,

R5 представляет предпочтительно атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, "атом галогена", как определено выше, "C1-4алкильную группу", как определено выше, "галогенC1-4 алкильную группу", как определено выше, "-ORa1 ", как определено выше, "-SRa1", как определено выше, "-NRa1Ra2", как определено выше, "-CONRa1Ra2", как определено выше, "-SO2NRa1R a2", как определено выше, или "-NRa1 CORa3", как определено выше,

более предпочтительно атом водорода, "атом галогена" или "C1-4 алкильную группу", и особенно предпочтительно "атом галогена".

R6 представляет предпочтительно "атом галогена", "C1-4алкильную группу", как определено выше, "-SO2Ra3", как определено выше, "-ORa1", как определено выше или "-SRa1", как определено выше, более предпочтительно "атом галогена".

R6' и R6''' предпочтительно одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или "атом галогена", как определено выше, R6'' представляет предпочтительно атом водорода, "атом галогена", как определено выше, "C1-4алкильную группу", как определено выше, "-SO2Ra3", как определено выше, "-ORa1", как определено выше, или "-SRa1", как определено выше, более предпочтительно, атом водорода, "атом галогена", "C1-4алкильную группу", как определено выше, или "-SRa1", как определено выше, и более предпочтительно атом водорода.

R1 представляет предпочтительно "C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, "гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, "-ORa4", как определено выше (именно здесь особенно предпочтительна метоксигруппа), "-NR a4Ra5", как определено выше (именно здесь конкретно предпочтительны аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа или диметиламиногруппа), "-NRa4CORa6 ", как определено выше (именно здесь особенно предпочтительна ацетиламиногруппа), "-NRa4SO2R a6", как определено выше (именно здесь особенно предпочтительны метилсульфониламиногруппа или N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппа), "-NRa5COORa6", как определено выше (именно здесь особенно предпочтительна метоксикарбониламиногруппа) или "C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", как определено выше, более предпочтительно, "C3-10 углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, или "C 1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", более предпочтительно "C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", как определено выше.

R2 представляет предпочтительно атом водорода.

R31 представляет предпочтительно атом водорода, цианогруппу, "атом галогена", как определено выше, гидроксигруппу или "C1-4алкоксигруппу", как определено выше, более предпочтительно атом водорода, цианогруппу, "атом галогена", как определено выше, или "C 1-4алкоксигруппу", как определено выше, более предпочтительно атом водорода, цианогруппу или "C1-4алкоксигруппу", как определено выше, особенно предпочтительно атом водорода.

R32 представляет предпочтительно атом водорода, цианогруппу, "атом галогена", как определено выше, "гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, "C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", как определено выше, "-ORa7", как определено выше, "-SRa7", как определено выше, "-NR a7Ra8", как определено выше, "-COOR a10", как определено выше, или "-N=CH-NR a10Ra11", как определено выше, более предпочтительно атом водорода, "-ORa7", как определено выше, "-SRa7", как определено выше, или "-NR a7Ra8", как определено выше, более предпочтительно атом водорода или "-ORa7", как определено выше, особенно предпочтительно "-ORa7".

R33 представляет предпочтительно атом водорода, "C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", как определено выше, "-ORa7", как определено выше, или "-NRa7Ra8", как определено выше, более предпочтительно атом водорода, "-ORa7 ", как определено выше, или "-NRa7R a8", как определено выше, более предпочтительно атом водорода или "-ORa7", как определено выше, особенно предпочтительно атом водорода.

Предпочтительно, чтобы один из R32 и R33 представлял атом водорода, а другой представлял "-ORa7", как определено выше.

Предпочтительно, чтобы R31 представлял атом водорода, и R32 или R33 отличались бы от атома водорода.

Термин "его фармацевтически приемлемая соль" означает соль, которая может быть любой, если только она является нетоксичной солью соединения вышеуказанных формул [I] или [II]. Например, ее можно получить в результате реакции с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромисто-водородная кислота и т.п.; с органическими кислотами, такими как щавелевая кислота, малоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, метилсульфоновая кислота, бензилсульфоновая кислота и т.п.; с неорганическими основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид аммония и т.п.; с органическими основаниями, такими как метиламин, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин, гуанидин, холин, цинхолин и т.п.; или с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, аланин и т.п. Настоящее изобретение охватывает содержащие воду продукты, гидраты и сольваты каждого из соединений.

Кроме того, соединения, представленные вышеуказанными формулами [I] и [II], имеют различные изомеры. Например, E-форма и Z-форма присутствуют в виде геометрических изомеров, и если присутствует асимметрический атом углерода, энантиомеры и диастереоизомеры присутствуют как стереоизомеры на его основе, и могут существовать таутомеры. Соответственно, настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси. Соединение настоящего изобретения предпочтительно выделяют и очищают от различных изомеров, побочных продуктов, метаболитов и пролекарств, причем предпочтительны соединения со степенью чистоты 90% или выше, или более предпочтительны со степенью чистоты выше 95%.

Настоящее изобретение охватывает также пролекарства и метаболиты каждого из соединений.

Термин "пролекарство" означает производное соединения настоящего изобретения, которое содержит химически или метаболически разлагаемую группу, и которое, после введения в организм, превращается в исходное соединение, демонстрируя присущую ему эффективность, включая комплекс и соль, не содержащие ковалентной связи.

Пролекарство используют, например, для улучшения абсорбции при пероральном введении или для доставки в нужное место.

В качестве участков, которые можно модифицировать, можно указать высокореакционноспособные функциональные группы соединения настоящего изобретения, такие как гидроксильная группа, карбоксильная группа, аминогруппа, группа тиола и т.п.

Примеры гидроксил-модифицирующих групп включают ацетильную группу, пропионильную группу, изобутирильную группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, 4-метилбензоильную группу, диметилкарбамоильную группу, сульфогруппу и т.п. Примеры карбоксил-модифицирующих групп включают этильную группу, пивалоилоксиметильную группу, 1-(ацетилокси)этильную группу, 1-(этоксикарбонилолкси)этильную группу, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильную группу, карбоксиметильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу, фенильную группу, o-толильную группу и т.п.

Примеры амино-модифицирующих групп включают гексилкарбамоильную группу, 3-метилтио-1-(ацетиламино)пропилкарбонильную группу, 1-сульфо-1-(3-этокси-4-гидроксифенил)метильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу и т.п.

Соединение настоящего изобретения можно вводить млекопитающему (человеку, мыши, крысе, хомяку, кролику, кошке, собаке, быку, овце, свинье и т.п.) в качестве анти-ВИЧ агента, ингибитора интегразы, противовирусного агента, и т.п.

Если соединение настоящего изобретения используют в виде фармацевтической композиции, его смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, разбавителями, увеличивающими объем агентами, дезинтеграторами, стабилизаторами, консервантами, буферами, эмульгаторами, вкусовыми агентами, красителями, подсластителями, загустителями, корректирующими агентами, агентами, способствующими растворению, и другими добавками, которые обычно известны per se, такими как вода, растительное масло, спирт (например, этанол или бензиловый спирт и т.д.), полиэтиленгликоль, глицеринтриацетат, желатин, углевод (например, лактоза, крахмал и т.д.), стеарат магния, тальк, ланолин, петролатум и т.п., формируют в виде таблеток, пилюль, порошков, гранул, суппозиториев, препаратов для инъекций, глазных капель, жидкостей, капсул, пастилок, аэрозолей, эликсиров, суспензий, эмульсий, сиропов и т.п. обычными способами и вводят системно или наружно, и перорально или парэнтерально.

Хотя доза меняется в зависимости от возраста, веса тела, симптомов, эффективности лечения, способа введения и т.п., она обычно составляет от 0,01 мг до 1 г на введение для взрослых, и ее вводят один или несколько раз в день перорально, или в дозированной форме для инъекций, такой как форма для внутривенных инъекций и т.п.

Для анти-ВИЧ агента обычно требуется продлить действие в течение длительного времени с тем, чтобы он был эффективен не только для кратковременного подавления роста вируса, но также для предотвращения нового роста вируса. Это означает, что необходимо длительное введение, и что неизбежно частое введение высоких единичных доз для поддержания эффекта в течение более длительного промежутка времени в течение ночи. Столь длительное введение высоких доз повышает риск возникновения побочных эффектов.

В свете этого, одним из предпочтительных типов соединений 4-оксохинолина настоящего изобретения является такое соединение, которое обеспечивает высокую степень абсорбции при пероральном введении, и такое соединение, которое способно поддерживать концентрацию вводимого соединения в крови в течение более длительного промежутка времени.

Под термином "профилактика СПИД" подразумевают, например, введение фармацевтического агента индивидууму, результаты теста на ВИЧ у которого положительны, но у которого еще не развилось болезненное состояние СПИД, введение фармацевтического агента индивидууму, который демонстрирует улучшение болезненного состояния СПИД после лечения, но который является все еще носителем ВИЧ, от которого необходимо избавиться, причем пациента беспокоит возможность рецидива, и введение фармацевтического агента до инфицирования ВИЧ без опасения возможного инфицирования.

Примеры "других анти-ВИЧ агентов" и "других анти-ВИЧ активных веществ", которые используют для комбинированной терапии с несколькими лекарствами, включают анти-ВИЧ антитела, ВИЧ вакцину, иммуностимуляторы, такие как интерферон и т.п., ВИЧ рибосому, ВИЧ антисмысловые препараты, ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор протеазы, ингибитор образования связи между рецептором связи (CD4, CXCR4, CCR5 и т.п.) клетки-хозяина, распознаваемым вирусом, и вирусом, и т.п.

Конкретные примеры ингибиторов ВИЧ обратной транскриптазы включают Retrovir(R) (зидовудин), Epivir(R) (ламивудин), Zerit(R) (санилвудин), Videx(R) (диданозин), Hivid(R) (залцитабин), Ziagen(R) (абакавирсульфат), Viramune(R) (невирапин), Stocrin(R) (эфавиренц), Rescriptor(R) (делавирдинмезилат), Combivir(R) (зидовудин+ламивудин), Trizivir(R) (абакавирсульфат+ламивудин+зидовудин), Coactinon(R) (эмивирин), Phosphonovir(R), Coviracil(R), аловудин (3'-фтор-3'-дезокситимидин), Thiovir (тиофосфономуравьиная кислота), Capravirin (5-[(3,5-дихлорфенил)тио]-4-изопропил-1-(4-пиридилметил)имидазол-2-метанолкарбаминовая кислота), тенофовирдисопроксилфумарат (фумарат бис(изопропоксикарбонилоксиметилового) эфира (R)-[[2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил]фосфоновой кислоты), DPC-083 ((4S)-6-хлор-4-[(1E)-циклопропилэтенил]-3,4-дигидро-4-трифторметил-2(1H)-хиназолинон), DPC-961 ((4S)-6-хлор-4-(циклопропилэтинил)-3,4-дигидро-4-(трифторметил)-2(1H)-хиназолинон), DAPD ((-)-соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 -D-2,6-диаминопуриндиоксолан), иммунокал, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC-120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, каправирин, UC-781, эмтрицитабин, аловудин, Phosphazid, UC-781, BCH-10618, DPC-083, Etravirine, BCH-13520, MIV-210, абакавирсульфат/ламивудин, GS-7340, GW-5634, GW-695634 и т.п. где (R) означает зарегистрированную торговую марку (здесь и далее то же самое) и названия других фармацевтических агентов являются общими названиями.

Конкретные примеры ингибиторов ВИЧ протеазы включают Crixivan(R) (индинавирсульфат этанолат), саквинавир, Invirase(R) (саквинавирмезилат), Norvir(R) (ритонавир), Viracept(R) (нелфинавир мезилат), лопинавир, Prozei(R) (ампренавир), Kaletra(R) (ритонавир+лопинавир), мозенавирдимезилат ([4R-(4соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ,5соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ,6соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 )]-1,3соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 бис[(3-аминофенил)метил]гексагидро-5,6-дигидрокси-4,7-бис(фенилметил)-2H-1,3-диазепин-2-ондиметансульфонат), типранавир (3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-фенилэтил-6-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил]-5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид), лазинавир (2-метоксиэтиленамид N-[5(S)-(трет-бутоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-(2,3,4-триметоксибензил)гексаноил]-L-валина), KNI-272 ((R)-N-трет-бутил-3-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-N-[(R)-2-N-(изохинолин-5-илоксиацетил)амино-3-метилтиопропаноил]амино-4-фенилбутаноил]-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоксамид), GW-433908, TMC-126, DPC-681, букминстерфуллерен, MK-944A (MK944 (N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5-[4-(2-бензо[b]фуранилметил)-2(S)-(трет-бутилкарбамоил)пиперазин-1-ил]пентанамид)+индинавирсульфат), JE-2147 ([2(S)-оксо-4-фенилметил-3(S)-[(2-метил-3-окси)фенилкарбониламино]-1-оксабутил]-4-[(2-метилфенил)метиламино]карбонил-4(R)-5,5-диметил-1,3-тиазол), BMS-232632 (диметиловый эфир (3S,8S,9S,12S)-3,12-бис(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6-[[4-(2-пиридинил)фенил]метил]-2,5,6,10,13-пентаазатетрадекандикарбоновой кислоты), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1-(3-амино-1H-индазол-5-илметил)-4,7-дибензил-3-бутил-5,6-дигидроксипергидро-1,3-диазепин-2-он), DMP-851, RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, типранавир, фосампренавирнатрий, фосампренавиркальций, дарунавир, GW-0385, R-944, RO-033-4649, AG-1859 и т.п.

Примеры ингибиторов ВИЧ интегразы представлены S-1360, L-870810 и т.п., примеры ингибиторов ДНК полимеразы или ингибиторов синтеза ДНК представлены Foscavir(R), ACH-126443 (L-2',3'-дидегидродидеокси-5-флуороцитидином), энтекавиром ((1S,3S,4S)-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]гуанином), каланолидом A ([10R-(10соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ,11соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ,12соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 )]-11,12-дигидро-12-гидрокси-6,6,10,11-тетраметил-4-пропил-2H,6H,10H-бензо[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]трипиран-2-оном), каланолидом B, NSC-674447 (1,1'-азобисформамидом), Iscador (экстракт viscum alubm), Rubutecan и т.п., ВИЧ антисмысловой препарат представлен HGTV-43, GEM-92 и т.п., анти-ВИЧ антитело или другие антитела представлены NM-01, PRO-367, KD-247, Cytolin(R), TNX-355 (CD4 антитело), AGT-1, PRO-140 (CCR5 антитело), анти-CTLA-4 MAb и т.п., примеры ВИЧ вакцин или других вакцин представлены ALVAC(R), AIDSVAX(R), Remune(R), ВИЧ gp41 вакциной, ВИЧ gp120 вакциной, ВИЧ gp140 вакциной, ВИЧ gp160 вакциной, ВИЧ p17 вакциной, ВИЧ p24 вакциной, ВИЧ p55 вакциной, AlphaVax векторной системой, canarypox gp160 вакциной, AntiTat, MVA-F6 Nef вакциной, ВИЧ rev вакциной, C4-V3 пептидом, p2249f, VIR-201, HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B и т.п., антифероном (вакциной интерферона-соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) и т.п., интерферон или агонисты интерферона представлены Sumiferon(R), MultiFeron(R), интерфероном-соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 , Reticulose, интерфероном альфа лейкоцитов человека и т.п., антагонисты CCR5 представлены SCH-351125 и т.п., фармацевтический агент, действующий на ВИЧ p24, представлен GPG-NH2 (глицил-пролил-глицинамид) и т.п., ингибитор ВИЧ слияния представлен FP-21399 (1,4-бис[3-[(2,4-дихлорфенил)карбониламино]-2-оксо-5,8-динатрийсульфонил]нафтил-2,5-диметоксифенил-1,4-дигидразоном), T-1249, синтетической полимерной конструкцией No3, пентафузидом, FP-21399, PRO-542, энфувиртидом и т.п., агонисты или антагонисты IL-2 представлены интерлейкином-2, Imunace(R), Proleukin(R), Multikine(R), Ontak(R) и т.п., антагонисты TNF-соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 представлены Thalomid(R) (талидомидом), Remicade(R) (инфликсимабом), курдлансульфатом (curdlan) и т.п.., ингибиторы соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 -глюкозидазы представлены Bucast(R) и т.п., ингибитор пуриннуклеозидфосфорилазы представлен пельдезином (peldesine)(2-амино-4-оксо-3H,5H-7-[(3-пиридил)метил]пирроло[3,2-d]пиримидином) и т.п., агонисты или ингибиторы апоптоза представлены Arkin Z(R), Panavir(R), Coenzyme Q10 (2-дека(3-метил-2-бутенилен)-5,6-диметокси-3-метил-п-бензохиноном) и т.п. ингибитор холинэстеразы представлен Cognex(R) и т.п., и иммуномодуляторы представлены Imunox(R), Prokine(R), Met-энкефалином (6-де-L-аргинин-7-де-L-аргинин-8-де-L-валинамид-адренорфином), WF-10 (10-кратно разбавленный раствор тетрахлордекаоксида), Perthon, PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD-070, AK-602 и т.п.

Кроме того, примерами являются Neurotropin(R), Lidakol(R), Ancer 20(R), Ampligen(R), Anticort(R), Inactivin(R) и т.п., PRO-2000, ген Rev M10, ВИЧ-специфические цитотоксические T клетки (CTL иммунотерапия, ACTG протокол 080 терапия, CD4-соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 генная терапия), SCA-связывающий белок, RBC-CD4 комплекс, Motexafin гадолиний, GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Ushercell, D2S, BufferGel(R), VivaGel(R), Glyminox вагинальный гель, натрийлаурилсульфат, 2F5, 2F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 и т.п.

Что касается "других анти-ВИЧ агентов" и "других анти-ВИЧ активных веществ", которые можно использовать при комбинированной терапии с использованием соединения настоящего изобретения и нескольких лекарств, то предпочтительны ингибитор обратной транскриптазы и ингибитор протеазы. В комбинации можно использовать два или три, или даже большее число фармацевтических агентов, причем одним из наиболее предпочтительных вариантов является комбинация фармацевтических агентов, обладающих различными механизмами действия. Кроме того, предпочтительно выбирать фармацевтические агенты, которые не приводят к удвоению побочных эффектов.

Специфические комбинации фармацевтических агентов включают комбинации из группы, включающей Эфавиренц, Тенофовир, Эмтрицитабин, Индинавир, Нелфинавир, Атаназавир, Ритонавир+Индинавир, Ритонавир+Лопинавир, Ритонавир+Саквинавир, Диданозин+Ламивудин, Зидовудин+Диданозин, Ставудин+Диданозин, Зидовудин+Ламивудин, Ставудин+Ламивудин и Эмтрив и соединение 4-оксохинолина [I] настоящего изобретения (Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. August 13, 2001). Особенно предпочтительна терапия двумя лекарствами, представляющими комбинацию с Эфавиренцом, Индинавиром, Нелфинавиром, Тенофовиром, Эмтрицитабином, Зидовудином и Ламивудином, и терапия тремя лекарствамим путем комбинирования с парами Зидовудин+Ламивудин, Тенофовир+Ламивудин, Тенофовир+Зидовудин, Тенофовир+Эфавиренц, Тенофовир+Нелфинавир, Тенофовир+Индинавир, Тенофовир+Эмтрицитабин, Эмтрицитабин+Ламивудин, Эмтрицитабин+Зидовудин, Эмтрицитабин+Эфавиренц, Эмтрицитабин+Нелфинавир, Эмтрицитабин+Индинавир, Нелфинавир+Ламивудин, Нелфинавир+Зидовудин, Нелфинавир+Эфавиренц, Нелфинавир+Индинавир, Эфавиренц+Ламивудин, Эфавиренц+Зидовудин, и Эфавиренц+Индинавир.

Некоторые примеры способов получения соединений, используемых для описания вариантов настоящего изобретения, представлены ниже. Однако способ получения соединений настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

Даже без описания способов получения, эффективного получения можно достичь, при необходимости, вводя защитные группы в функциональные группы с последующим их удалением на последующих стадиях, используя соединение с функциональной группой в качестве предшественника на каждой стадии, и превращая указанную группу в нужную функциональную группу на соответствующей стадии, изменяя порядок соответствующих способов получения и стадий, или используя другой способ.

Обработку соединений на каждой из стадий можно проводить обычными способами, где выделение и очистку осуществляют, выбирая или комбинируя при необходимости обычные способы, такие как кристаллизация, перекристаллизация, перегонка, разделение, хроматография на силикагеле, препаративная ВЭЖХ и т.п.

Способ получения 1-1

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где Hal представляет атом галогена, такой как атом хлора, атом брома и т.п.; Hal1 представляет атом галогена, такой как атом брома, атом йода и т.п.; R 1A представляет "C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", как определено выше; R2A представляет "C1-4алкильную группу", как определено выше, предпочтительно метильную группу или этильную группу; в соединении [6], каждый из R2A может отличаться друг от друга, но предпочтительно, чтобы они были одинаковыми; (R3)n представляет заместитель любого из R31, R32 и R33, которые могут быть, одинаковыми или различными; n равно целому числу от 1 до 3; где заместитель R3 не является одновременно заместителем в обоих * положениях, а другие символы имеют указанные выше значения.

Стадия 1

В токе аргона или азота осуществляют взаимодействие порошка цинка и 1,2-дибромэтана в растворителе при нагревании, и для осуществления реакции добавляют триметилсилилхлорид. Затем к реакционному раствору добавляют раствор соединения [1], в результате чего получают соединение [2].

Предпочтительными растворителями являются простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран (ТГФ) и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; и т.п.

Стадия 2

Соединение [2] подвергают взаимодействию с соединением [3] в растворителе в присутствии катализатора и, при необходимости, лиганда, такого как трифенилфосфин, три(2-фурил)фосфин и т.п., в токе аргона или азота, при охлаждении или при нагревании, получая соединение [4].

В качестве катализаторов можно указать палладиевые катализаторы, такие как бис(дибензилиденацетон)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(бензонитрил)палладий, дихлорэтилендиаминпалладий, ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и т.п., никелевый катализатор и т.п.

Предпочтительными растворителями являются простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран (ТГФ) и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.

Стадия 3

Соединение [4] восстанавливают обычным способом, таким как восстановление цинком или железом в нейтральных или щелочных условиях; железом и кислотой; оловом или хлоридом олова(II) и концентрированной хлористо-водородной кислотой; щелочью и сульфидом; щелочным гидросульфитом и т.п., каталитическим восстановлением в атмосфере водорода и т.п., получая соединение [5].

Например, к соединению [4] добавляют уксусную кислоту и порошок цинка при охлаждении и смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре, получая соединение [5]. Альтернативно, к раствору соединения [4] добавляют палладий-на-угле в смешанном растворителе, состоящем из ТГФ и метанола, и смесь подвергают взаимодействию в атмосфере водорода при комнатной температуре, получая соединение [5].

Стадия 4

Соединение [5] подвергают взаимодействию с соединением [6] в растворителе при нагревании.

В качестве предпочтительных растворителей можно указать спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п., и смеси этих растворителей.

Затем, после удаления растворителя осуществляют реакцию остатка в растворителе, таком как дифениловый эфир или смесь дифенилового эфира и дифенила, такого как Dowtherm A (торговая марка, Fluka) и т.п., в результате чего при нагревании получают соединение [7].

Стадия 5

Соединение [7] подвергают взаимодействию с соединением [8] в растворителе в присутствии основания, получая соединение [I-1].

В качестве оснований можно указать карбонат калия, карбонат натрия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и т.п., причем предпочтителен карбонат калия.

В качестве растворителей можно указать углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п. и смеси этих растворителей.

Стадия 6

Соединение [I-1] гидролизуют в растворителе при комнатной температуре или при нагревании в щелочных условиях, используя гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., или в кислотных условиях, используя хлористо-водородную кислоту, серную кислоту и т.п., получая соединение [I-2].

В качестве растворителей можно указать, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; воду и смеси этих растворителей.

Осуществляя реакцию по аналогичной методике способа получения 1-1, используя соединение [20], представленное формулой

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

вместо соединения [3], можно получить соединение [I].

Способ получения 1-2

Пример способа получения с использованием соединения [9], при котором вводят гидроксилзащитную группу

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где r равно целому числу от 1 до 6, RP1 представляет гидроксилзащитную группу, и другие символы имеют указанные выше значения.

Стадия 1

Осуществляют взаимодействие соединения [7], полученного по аналогичной методике способа получения 1-1, и соединения [9] по аналогичной методике способа получения 1-1, на стадии 5, получая соединение [10].

Стадия 2

Защитные группы у соединения [10] удаляют обычным способом, получая соединение [I-3].

В качестве гидроксилзащитных групп можно указать ацетильные группы, метилоксикарбонильные группы, метоксиметильные группы, метоксиэтоксиметильные группы, триметилсилильные группы, трет-бутилдиметилсилильные группы, трет-бутилдифенилсилильные группы и т.п.

Например, если RP1 представляет ацетильную группу или метилоксикарбонильную группу, в результате реакции при нагревании, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., происходит удаление защитных групп. Можно использовать обработку, включающую добавление концентрированной хлористо-водородной кислоты и нагревание, нагревание в концентрированном аммиаке и т.п.

Например, если RP1 представляет трет-бутилдиметилсилильную группу, удаление защитной группы можно осуществить, используя обработку тетрабутиламмонийфторидом в ТГФ при комнатной температуре, обработку в присутствии гидроксида натрия в ТГФ при нагревании, обработку смесью уксусная кислота-вода-ТГФ при комнатной температуре или при нагревании и т.п. На этой стадии удаление защитных групп у RP1 и гидролиз R2A можно осуществить в две стадии.

Способ получения 2-1

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где Hal2 представляет атом галогена и предпочтительно атом фтора или атом хлора, RC3 и RC4, одинаковые или различные, и каждый представляет низшую алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа и т.п., R1B представляет "C1-10 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", как определено выше, "C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, "гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, или "-ORa4", как определено выше, и другие символы имеют указанные выше значения, причем заместитель R3 не является заместителем в положении *.

Стадия 1

Здесь Hal1 представляет предпочтительно бром или йод, и соединение [12] можно получить обычным галогенированием.

Например, соединение [11] подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как N-бромсукцинимд, N-йодсукцинимид и т.п., в растворителе, таком как трифторметансульфоновая кислота, уксусная кислота, концентрированная серная кислота, ДМФ и т.п., при комнатной температуре или при нагревании, получая соединение [12].

Стадия 2

Галоидангидрид получают обычным способом, например, осуществляя взаимодействие соединения [12] при нагревании с галогенирующим агентом, таким как оксалилхлорид, тионилхлорид и т.п., в растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, толуол, ксилол и т.д.); галогенированный растворитель (например, дихлорметан, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.д.); этилацетат и т.п.

Так, например, если в качестве галогенирующего агента используют тионилхлорид, можно добавить каталитическое количество ДМФ.

Затем добавляют соединение [13], чтобы осуществить реакцию в растворителе в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, пиридин и т.п., при комнатной температуре или при нагревании, после чего полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением [14] при комнатной температуре или при нагревании, получая соединение [15].

В качестве растворителей можно указать углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как ацетонитрил и т.п., этилацетат и смеси этих растворителей.

Стадия 3

Осуществляют реакцию соединения [15] в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия и т.п., в растворителе, получая соединение [16].

В качестве одного из предпочтительных способов получения, можно осуществить реакцию соединения [15] в присутствии 1,8-диазацикло[5.4.0]-7-ундецена, в растворителе, при комнатной температуре или при нагревании, получая соединение [16].

В качестве растворителей можно указать углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п. и смеси этих растворителей.

Стадия 4

Соединение [16] подвергают взаимодействию с соединением [2] по аналогичной методике способа получения 1-1, на стадии 2, получая соединение [I-4].

Стадия 5

Соединение [I-4] гидролизуют по аналогичной методике способа получения 1-1, на стадии 6, получая соединение [I-5].

Способ получения 2-2

Пример способа получения, который включает введение и удаление гидроксилзащитной группы.

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где каждый символ имеет указанные выше значения.

Стадия 1

Соединение [12], полученное по аналогичной методике способа получения 2-1, на стадии 1, подвергают взаимодействию с соединением [13] и соединением [17] по аналогичной методике способа получения 2-1, на стадии 2, получая соединение [18].

Стадия 2

Защитную группу вводят в гидроксильную группу соединения [18] обычным способом и затем осуществляют циклизацию соединения по аналогичной методике способа получения 2-1, на стадии 3, получая соединение [19].

Альтернативно, осуществляют циклизацию соединения [18] по аналогичной методике способа получения 2-1, на стадии 3, и затем защитную группу вводят в гидроксильную группу обычным способом, получая соединение [19].

Например, если RP1 представляет трет-бутилдиметилсилильную группу, соединение [18] можно подвергнуть взаимодействию с имидазолом и трет-бутилдиметилсилилхлоридом в растворителе, таком как ДМФ и толуол при комнатной температуре.

Если RP1 представляет метоксикарбонильную группу, соединение [18] можно подвергнуть взаимодействию с пиридином и метилхлоркарбонатом в растворителе, таком как хлороформ, при охлаждении или при комнатной температуре.

Аналогичный способ получения можно использовать для NH2-R1A, где R1A представляет C1-10алкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одной гидроксильной группой вместо соединения [17].

Стадия 3

Соединение [19] подвергают взаимодействию с соединением [2] по аналогичной методике способа получения 1-1, на стадии 2, получая соединение [I-6].

Стадия 4

Соединение [I-6] гидролизуют обычным способом, по аналогичной методике способа получения 1-2, на стадии 2, получая соединение [I-7]. На этой стадии, удаление защитной группы у RP1 и гидролиз R2A можно осуществить в две стадии.

Способ получения 3

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где Ra7' представляет C1-10 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B, и другие символы имеют указанные выше значения.

Атом фтора у 4-оксохинолина можно превратить в -ORa7, -SRa7 или -NRa7 Ra8, осуществляя взаимодействие с нуклеофильным агентом обычным способом. Затем их можно превратить в -NRa7 CORa9 или -N=CH-NRa10Ra11 обычным способом.

Такой способ получения пригоден для введения заместителя в положение 7 4-оксохинолина.

Способ получения 3-1

Алкоксигруппу вводят в соединение [21] обычным способом, получая соединение [I-8].

Например, соединение [I-8] можно получить, осуществляя взаимодействие с алкоксидом металла при нагревании в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.п., с последующим осуществлением гидролиза.

Растворитель и алкоксид металла необходимо выбирать в соответствии с нужной алкоксигруппой. В случае метоксигруппы осуществляют реакцию с метоксидом натрия или метоксидом калия в метаноле, и в случае этоксигруппы, осуществляют реакцию с этоксидом натрия или этоксидом калия в этаноле.

Способ получения 3-2

Осуществляют аминирование соединения [21] обычным способом, получая соединение [I-9].

Например, соединение [I-9] можно получить, осуществляя реакцию с амином в неактивном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, хлороформ, дихлорметан, метанол, этанол, пиридин и т.п., при нагревании.

Кроме того, соединение [I-9] можно также получить, осуществляя взаимодействие с амином при облучении микроволнами в ДМФ.

Способ получения 4

Примеры способов получения промежуточного соединения [12] представлены ниже.

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где каждый символ имеет указанные выше значения.

Стадия 1

Защитную группу вводят в карбоксильную группу соединения [22] обычным способом, получая соединение [23].

В случае, например, этерификации, соединение [23] можно получить, осуществляя взаимодействие с алкилирующим агентом, таким как метилиодид и т.п., в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, толуол и т.п., в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия и т.п.

Стадия 2

Соединение [23] восстанавливают обычным способом, по аналогичной методике способа получения 1-1, на стадии 3, получая соединение [24].

Стадия 3

Соединение [24] галогенируют обычным способом, по аналогичной методике способа получения 2-1, на стадии 1, получая соединение [25].

Стадия 4

Осуществляют диазотирование соединения [25], используя нитрит натрия и хлористо-водородную кислоту или серную кислоту в воде, или в неактивном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, этилацетат, хлороформ, дихлорметан, метанол, этанол, пиридин и т.п., при охлаждении или при комнатной температуре, и затем осуществляют галогенирование, используя галогенид меди, такой как хлорид меди и т.п., и концентрированную хлористо-водородную кислоту при охлаждении или при нагревании, получая соединение [26]. В этом случае предпочтительно, чтобы Hal2 представлял атом хлора.

Стадия 5

Защитную группу у гидроксильной группы соединения [26] удаляют обычным способом, получая соединение [27].

Например, если RP1 представляет метильную группу, соединение [27] можно получить в результате реакции с трехбромистым бором в дихлорметане при охлаждении.

Стадия 6

Соединение [27] подвергают взаимодействию с соединением [8] в присутствии основания в растворителе, получая соединение [28].

В качестве соединения [8] можно указать, например, алкилирующие агенты, такие как этилйодид и т.п.

В качестве основания можно указать, карбонат калия, карбонат натрия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и т.п., причем предпочтителен карбонат калия.

В качестве растворителя можно указать, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; воду и смеси этих растворителей.

Стадия 7

Соединение [28] гидролизуют обычным способом, по аналогичной методике способа получения 1-1, на стадии 6, получая соединение [12'].

Стадия 8

Если RP1 в соединении [26] представляет целевой заместитель, соединение [12'] можно получить по аналогичной методике стадии 7.

Способ получения 5

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где каждый символ имеет указанные выше значения.

Стадия 1

Осуществляют галогенирование соединения [29] обычным способом, по аналогичной методике способа получения 2-1, на стадии 1, получая соединение [30].

Стадия 2

Соединение [30] подвергают взаимодействию с соединением [13] и соединением [17] по аналогичной методике способа получения 2-1, на стадии 2, получая соединение [31].

Стадия 3

Соединение [31] подвергают взаимодействию по аналогичной методике способа получения 2-1, на стадии 3, получая соединение [32].

Стадия 4

Соединение [32] подвергают взаимодействию по аналогичной методике способа получения 2-2, на стадии 2, получая соединение [33].

Стадия 5

Соединение [33] подвергают взаимодействию с соединением [2] по аналогичной методике способа получения 1-1, на стадии 2, получая соединение [I-10].

Стадия 6

Соединение [I-10] гидролизуют по аналогичной методике способа получения 1-2, на стадии 2, получая соединение [I-11].

Стадия 7

Соединение [I-12] можно получить, вводя алкоксигруппу в соединение [I-11] обычным способом, по аналогичной методике способа получения 3-1.

Соединение 4-оксохинолина, представленное формулой [I] настоящего изобретения, его фармацевтически приемлемая соль и способ получения разъясняются более подробно со ссылкой на примеры, которые не следует рассматривать как ограничивающие изобретение.

Сравнительный пример 1

Получение раствора хлорида 2,3-дихлорбензилцинка в ТГФ

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

В токе аргона к суспензии порошка цинка (55,1 г, 843 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ; 56 мл) добавляют 1,2-дибромэтан (2,9 мл, 33,8 ммоль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 мин. Затем добавляют триметилсилилхлорид (8,6 мл, 67,5 ммоль) при 0°C и смесь перемешивают при 0°C в течение 5 мин, после чего по каплям при охлаждении льдом добавляют раствор 2,3-дихлорбензилхлорида (82,4 г, 421,7 ммоль) в ТГФ (330 мл). После завершения добавления по каплям, смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа, получая раствор хлорида 2,3-дихлорбензилцинка в ТГФ.

Пример 1-1 Получение 6-(2,3-дихлорбензил)-1,4-дигидро-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

Стадия 1 Получение 1,2-дихлор-3-(4-нитробензил)бензола

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

В токе аргона бис(дибензилиденацетон)палладий (0) (3,2 г, 5,6 ммоль) и три(2-фурил)фосфин (2,6 г, 11,2 ммоль) растворяют в ТГФ (310 мл). К этому раствору по каплям через канюлю, при охлаждении льдом добавляют раствор хлорида 2,3-дихлорбензилцинка (421,7 ммоль) в ТГФ, полученный в сравнительном примере 1, и затем по каплям добавляют раствор 4-йодонитробензола (70,0 г, 281 ммоль) в ТГФ (700 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида и смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и твердый продукт, образовавшийся в результате концентрирования, собирают фильтрованием. Фильтрат снова концентрируют при пониженном давлении, и твердый продукт, выпавший в осадок в результате концентрирования, собирают фильтрованием. Твердые продукты, образовавшиеся в результате фильтрования, объединяют, промывают н-гексаном и сушат в вакууме, получая целевой продукт (60,2 г, выход 76%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,24 (2H, с), 7,09 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,18 (1H, дд, J=7,8 Гц, 7,9 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,15 (2H, д, J=8,7 Гц).

МС(ESI): M- 280

Стадия 2 Получение 4-(2,3-дихлорбензил)фениламина

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

1,2-дихлор-3-(4-нитробензил)бензол (25,0 г, 88,6 ммоль), полученный на стадии 1, растворяют в уксусной кислоте (400 мл) и порциями добавляют порошок цинка (70 г, 1,1 моль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и выпавший в результате концентрирования твердый осадок собирают фильтрованием. Твердое вещество, полученное в результате фильтрования, промывают диэтиловым эфиром и растворяют в этилацетате (500 мл) и воде (500 мл). Добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия, чтобы нейтрализовать водный слой. Органический слой отделяют и водный слой затем экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и выпавший в результате концентрирования твердый осадок собирают фильтрованием. Твердое вещество, полученное в результате фильтрования, промывают н-гексаном и сушат в вакууме, получая целевой продукт (18,1 г, выход 81%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,52 (2H, ушир.с), 4,01 (2H, с), 6,63 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,97 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,02 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,8 Гц, 7,8 Гц), 7,31 (1H, д, J=7,8 Гц).

МС(ESI): M+ 252

Стадия 3 Получение этил 6-(2,3-дихлорбензил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

4-(2,3-дихлорбензил)фениламин (10,0 г, 39,7 ммоль), полученный на стадии 2, растворяют в толуоле (100 мл) и добавляют диэтилэтоксиметиленмалонат (8,8 мл, 43,7 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и, чтобы растворить остаток, добавляют дифениловый эфир (100 мл). Смесь перемешивают при нагревании при 250°C в течение 3 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют н-гексан и осадок собирают фильтрованием, промывают хлороформом и сушат в вакууме, получая целевой продукт (10,1 г, выход 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,27 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,20 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,27 (2H, с), 7,34-7,41 (2H, м), 7,55-7,57 (3H, м), 7,90 (1H, с), 8,49 (1H, д, J=6,6 Гц), 12,26 (1H, ушир.с).

МС(ESI): M+ 376

Стадия 4 Получение этил 1-(2-ацетоксиэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Этил 6-(2,3-дихлорбензил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат, полученный на стадии 3 (400 мг, 1,1 ммоль), суспендируют в диметилформамиде (ДМФ; 8 мл) и добавляют 2-бромэтилацетат (152 мкл, 1,4 ммоль) и карбонат калия (440 мг, 3,2 ммоль). Смесь перемешивают при нагревании при 80°C. Во время перемешивания дважды добавляют 2-бромэтилацетат (152 мкл, 1,4 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°C всего в течение 1,5 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют насыщенный водный аммонийхлорид и осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая целевой продукт (468 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,25 (3H, т, J=9,3 Гц), 1,88 (3H, с), 4,20 (2H, кв., J=9,3 Гц), 4,27 (2H, с), 4,33-4,41 (2H, м), 4,59-4,62 (2H, м), 7,32-7,41 (3H, м), 7,54 (1H, дд, J=2,9 Гц, 10,2 Гц), 7,64 (1H, дд, J=2,4 Гц, 11,2 Гц), 7,81 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,88 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,57 (1H, с).

Стадия 5

Получение 6-(2,3-дихлорбензил)-1,4-дигидро-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Этил 1-(2-ацетоксиэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат, полученный на стадии 4 (6,0 г, 13,0 ммоль), суспендируют в этаноле (480 мл) и добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (84 мл, 21 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. После того как смеси дают остыть, реакционный раствор частично концентрируют при пониженном давлении. Добавляют хлористо-водородную кислоту, осадок собирают фильтрованием, промывают водой и этанолом и сушат в вакууме, получая целевой продукт (4,5 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества.

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, т, J=4,7 Гц), 4,36 (2H, с), 4,60 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,98 (1H, ушир.с), 7,37-7,39 (1H, м), 7,45 (1H, дд, J=1,4, 7,6 Гц), 7,57 (1H, дд, J=1,5, 8,0 Гц), 7,81 (1H, дд, J=2,1, 8,9 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,15 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,86 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 392

Т. плавления: 247-249°C

ПРИМЕР 1-2

Получение 6-(2,3-дихлорбензил)-1,4-дигидро-8-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

Стадия 1

Получение 2,3-дифтор-5-йодбензойной кислоты

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

2,3-дифторбензойную кислоту (5,0 г, 31,6 ммоль) растворяют в трифторметансульфоновой кислоте (25 мл) и добавляют N-йодсукцинимид (8,55 г, 38,0 ммоль) порциями при 0°C в токе аргона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, и реакционный раствор выливают в сульфит натрия в ледяной воде. Смесь перемешивают, осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая целевой продукт (7,5 г, выход 84%) в виде бледно-розового твердого вещества.

1 H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 7,74 (1H, м), 8,11 (1H, м).

МС(ESI): M- 283

Стадия 2

Получение этил 2-(2,3-дифтор-5-йодбензоил)-3-(2-гидроксиэтиламино)акрилата

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

2,3-дифтор-5-йодбензойную кислоту (3,0 г, 10,6 ммоль), полученную на стадии 1, растворяют в толуоле и добавляют тионилхлорид (3,0 мл, 41,1 ммоль) и ДМФ (каталитическое количество). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют ТГФ (15 мл), чтобы растворить остаток. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору 3-диметиламиноакрилата (1,66 г, 11,6 ммоль) и триэтиламина (1,77 мл, 12,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивают при нагревании при 50°C в течение 2,5 ч. После того как смеси дают остыть, реакционную смесь фильтруют и промывают ТГФ (10 мл). К фильтрату добавляют аминоэтанол (0,77 мл, 12,7 ммоль), и смесь перемешивают при нагревании при 40°C в течение 1 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=2:1), получая целевой продукт (3,8 г, выход 85%) как смесь E формы и Z формы в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,91-1,09 (3H, м), 1,80-1,89 (1H, м), 3,52-3,63 (2H, м), 3,83-3,91 (2H, м), 3,98-4,09 (2H, м), 7,36-7,52 (2H, м), 8,15 (1H, д, J=14,4 Гц), 9,6 (0,22H, ушир.с), 11,0 (0,78H, ушир.с).

МС(ESI): M+ 426

Стадия 3

Получение этил 2-(2,3-дифтор-5-йодбензоил)-3-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино]акрилата

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Этил 2-(2,3-дифтор-5-йодбензоил)-3-(2-гидроксиэтиламино)акрилат (2,0 г, 4,7 ммоль), полученный на стадии 2, растворяют в ДМФ (10 мл), добавляют имидазол (705 мг, 10,4 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,49 г, 9,9 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4), получая целевой продукт (2,3 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,07 (6H, с), 0,90 (9H, с), 1,07 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,45-3,55 (2H, м), 3,70-3,80 (2H, м), 4,04 (2H, кв., J=7,1 Гц), 7,30-7,50 (2H, м), 8,14 (1H, д, J=14,1 Гц), 10,80-11,10 (1H, м).

МС(ESI): M+ 540

Стадия 4

Получение этил 1,4-дигидро-8-фтор-6-йод-1-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Этил 2-(2,3-дифтор-5-йодбензоил)-3-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино]акрилат (2,3 г, 4,3 ммоль), полученный на стадии 3, растворяют в ТГФ (25 мл) и добавляют гидрид натрия (256 мг, 6,4 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Чтобы нейтрализовать реакционный раствор добавляют 1 н. хлористо-водородную кислоту (6,4 мл, 6,4 ммоль). Затем добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2 до этилацетат:гексан=2:1), получая целевой продукт (2,0 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,12 (6H, с), 0,79 (9H, с), 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,90-4,00 (2H, м), 4,37 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,40-4,50 (2H, м), 7,69 (1H, дд, J=2,0 Гц, 13,7 Гц), 8,40 (1H, с), 8,69 (1H, д, J=2,0 Гц).

МС(ESI): M+ 520

Стадия 5

Получение этил 6-(2,3-дихлорбензил)-1,4-дигидро-8-фтор-1-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

В токе аргона 1 M раствор (2,9 мл, 2,9 ммоль) хлорида 2,3-дихлорбензилцинка в ТГФ, полученного аналогично способу сравнительного примера 1, добавляют к ТГФ (20 мл) и затем добавляют бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (22 мг, 0,039 ммоль), три(2-фурил)фосфин (18 мг, 0,077 ммоль) и этил 1,4-дигидро-8-фтор-6-йод-1-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (1,0 г, 1,9 ммоль), полученный на стадии 4. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч и затем добавляют раствор (1,0 мл, 1,0 ммоль) хлорида 2,3-дихлорбензилцинка в ТГФ. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида и нерастворимые материалы отфильтровывают, используя целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1), и затем, используя ЖХ с программированием температуры (этилацетат:хлороформ=1:2), получают целевой продукт (562 мг, выход 53%) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,13 (6H, с), 0,79 (9H, с), 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,90-4,00 (2H, м), 4,23 (2H, с), 4,37 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,40-4,50 (2H, м), 7,10-7,50 (4H, м), 8,20-8,30 (1H, м), 8,39 (1H, с).

МС(ESI): M+ 552

Стадия 6

Получение этил 6-(2,3-дихлорбензил)-1,4-дигидро-8-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Этил 6-(2,3-дихлорбензил)-1,4-дигидро-8-фтор-1-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (350 мг, 0,63 ммоль), полученный на стадии 5, растворяют в ТГФ (25 мл) и добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 M раствор в ТГФ; 1,9 мл, 1,9 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют воду, и осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая целевой продукт (279 мг, выход количественный) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,27 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,65-3,80 (2H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,40-4,50 (2H, м), 4,99 (1H, м), 7,30-7,90 (5H, м), 8,47 (1H, с).

МС(ESI): M+ 438

Стадия 7

Получение 6-(2,3-дихлорбензил)-1,4-дигидро-8-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Этил 6-(2,3-дихлорбензил)-1,4-дигидро-8-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (80 мг, 0,18 ммоль), полученный на стадии 6, растворяют в смеси этанола (2 мл) и ТГФ (1 мл) и добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при нагревании при 60°C в течение 1 часа. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты. Осадок собирают фильтрованием, промывают 30% водным этанолом и сушат в вакууме, получая целевой продукт (70 мг, выход 93%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,78 (2H, м), 4,35 (2H, с), 4,64 (2H, м), 5,00 (1H, м), 7,39 (2H, м), 7,47 (1H, м), 7,58 (1H, м), 8,00 (1H, м), 8,81 (1H, с), 14,80 (1H, с).

МС (ESI): M+409

ПРИМЕР 3-38

Стадия 1

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

2-хлор-3-нитробензойную кислоту (6,00 г, 29,77 ммоль) растворяют в трифторметансульфоновой кислоте (40 мл) и порциями добавляют N-йодосукцинимид (7,37 г, 32,76 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при 40°C в течение 4 ч, и реакционный раствор добавляют к ледяной воде. После перемешивания осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме. Полученное твердое вещество растворяют в метаноле (50 мл), добавляют концентрированную серную кислоту (каталитическое количество), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4), получая целевой продукт (5,35 г, выход 53%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,98 (3H, с), 8,11 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,1 Гц).

Стадия 2

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (5,35 г, 15,67 ммоль), полученное на стадии 1, растворяют в метаноле (25 мл) и добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (10,00 мл, 4,00 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют 1 н. хлористо-водородную кислоту, твердый осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая целевой продукт (4,99 г, выход 97%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl 3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 8,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,39 (1H, д, J=2,1 Гц).

Стадия 3

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (4,99 г, 15,24 ммоль), полученное на стадии 2, растворяют в толуоле (50 мл) и добавляют тионилхлорид (5,00 мл, 68,54 ммоль) и диметилформамид (каталитическое количество). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют тетрагидрофуран (80 мл), чтобы растворить остаток. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору этил 3,3-диметиламиноакрилата (2,29 г, 16,00 ммоль) и триэтиламина (2,55 мл, 18,30 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), и смесь перемешивают при нагревании при 50°C в течение 10 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционной смеси добавляют аминоэтанол (1,10 мл, 18,23 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 40°C в течение 1,5 часа. После того как смеси дают остыть, к реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=2:1), получая целевой продукт (5,35 г, выход 75%) как смесь Е-формы и Z-формы в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,82-1,01 (3H, м), 3,63 (2H, ушир.), 3,85-4,06 (4H, м), 7,65-7,68 (1H, м), 8,02-8,06 (1H, м), 8,21-8,36 (1H, м), 9,78 (0,16H, ушир.), 11,15 (0,84H, ушир.).

Стадия 4

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (5,35 г, 11,42 ммоль), полученное на стадии 3, растворяют в диметилформамиде (50 мл) и добавляют имидазол (1,71 г, 25,12 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (3,62 г, 24,02 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении получают неочищенный продукт (7,10 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Стадия 5

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Неочищенный продукт (7,10 г), полученный на стадии 4, растворяют в тетрагидрофуране (70 мл) и при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (731 мг, 18,27 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 45 мин. К реакционному раствору добавляют 1 н. хлористо-водородную кислоту (18,3 мл) и воду и перемешивают, затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4 до 1:2), получая целевой продукт (5,58 г, выход 84%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,14 (6H, с), 0,73 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,74 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,02 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,39 (2H, кв., J=7,1 Гц), 8,13 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,50 (1H, с), 9,02 (1H, д, J=2,2 Гц).

Стадия 6

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (5,00 г, 9,15 ммоль), полученное на стадии 5, растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и в токе аргона добавляют бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (105 мг, 0,18 ммоль) и три(2-фурил)фосфин (85 мг, 0,37 ммоль). По каплям при 60°C добавляют раствор бромида 3-хлор-2-фторбензилцинка (11,90 ммоль) в тетрагидрофуране, полученный по способу примера 4-32, на стадии 4. После завершения добавления смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида и нерастворимое вещество отфильтровывают, используя целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2 до 1:1), получая целевой продукт (2,67 г, выход 52%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,19 (6H, с), 0,70 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,73 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,03 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,14 (2H, с), 4,38 (2H, кв., J=7,1 Гц), 7,02-7,14 (2H, м), 7,29-7,35 (1H, м), 7,73 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,50 (1H, с), 8,59 (1H, с).

Стадия 7

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (1,00 г, 1,79 ммоль), полученное на стадии 6, растворяют в уксусной кислоте (20 мл) и добавляют порошок цинка (1,16 г, 17,76 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, и к фильтрату добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат). К полученному остатку добавляют этиловый эфир, и смесь обрабатывают ультразвуком. После фильтрования смесь сушат в вакууме, получая целевой продукт (730 мг, выход 77%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,06 (6H, с), 0,77 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,01 (2H, с), 4,08 (2H, т, J=4,7 Гц), 4,39 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,50 (2H, ушир.с), 4,75 (2H, т, J=4,7 Гц), 6,81 (1H, с), 6,94-7,08 (2H, м), 7,20-7,26 (1H, м), 7,91 (1H, с), 8,34 (1H, с).

Стадия 8

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (100 мг, 0,19 ммоль), полученное на стадии 7, растворяют в диметилформамиде (2 мл) и добавляют метилиодид (0,029 мл, 0,47 ммоль) и гидрид натрия (23 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, смесь перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=2:1), получая грубо очищенный продукт (45 мг) в виде твердого вещества бледно красного цвета.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,33 - -0,29 (6H, м), 0,64-0,69 (9H, м), 1,23-1,41 (3H, м), 2,66-2,70 (6H, м), 3,55-3,59 (2H, м), 4,36-4,4,2 (4H, м), 4,82-4,96 (2H, м), 6,96-7,11 (2H, м), 7,23-7,30 (2H, м), 8,16-8,15 (1H, м), 8,40-8,66 (1H, м).

Стадия 9

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Грубо очищенный продукт (45 мг), полученный на стадии 8, растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и добавляют 1 M раствор тетрабутиламмонийфторида (1,00 мл, 1,00 ммоль) в ТГФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционному раствору добавляют этанол (1 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл, 1,00 ммоль), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты. Смесь перемешивают и дважды экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и подвергают хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол:уксусная кислота=10:1:0.1), получая грубо очищенный продукт. К грубо очищенному продукту добавляют водный этанол, и смесь обрабатывают ультразвуком. После фильтрования фильтрат сушат в вакууме, получая целевой продукт (22 мг, выход 27%) в виде бежевого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,67 (6H, с), 3,39 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,72 (1H, т), 4,97 (2H, т), 7,20-7,22 (1H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,65 (1H, с), 7,84 (1H, с), 15,10 (1H, с).

МС(ESI): M+ 419

ПРИМЕР 3-62

Стадия 1

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

2,4-дифтор-5-йодбензойную кислоту (3,00 г, 10,60 ммоль), полученную в примере 4-33, на стадии 1, растворяют в толуоле (10 мл) и добавляют тионилхлорид (3,00 мл, 41,10 ммоль) и диметилформамид (каталитическое количество). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют тетрагидрофуран (15 мл), чтобы растворить остаток. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору этил 3,3-диметиламиноакрилата (1,66 г, 11,60 ммоль) и триэтиламина (1,77 мл, 12,70 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь перемешивают при нагревании при 50°C в течение 2,5 ч. После того как смеси дают остыть, реакционную смесь фильтруют и промывают тетрагидрофураном (10 мл). К фильтрату добавляют аминоэтанол (0,77 мл, 12,76 ммоль), и смесь перемешивают при нагревании при 40°C в течение 1 часа. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=2:1), получая грубо очищенный продукт (3,00 г, выход 67%) как смесь E-формы и Z-формы в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (3,00 г, 7,06 ммоль), полученное на стадии 1, растворяют в диметилформамиде (15 мл) и добавляют имидазол (1,06 г, 15,52 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,23 г, 14,82 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4), получая целевой продукт (3,22 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,06 (6H, с), 0,90 (9H, с), 1,08 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,51 (2H, ушир.), 3,79 (2H, т, J=4,9 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,78 (1H, дд, J=7,9, 9,4 Гц), 7,71 (1H, дд, J=7,3, 7,3 Гц), 8,11 (1H, д, J=14,0 Гц), 10,91 (1H, ушир.).

Стадия 3

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (3,22 г, 5,97 ммоль), полученное на стадии 2, растворяют в тетрагидрофуране (35 мл) и при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (358 мг, 8,95 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют 1 н. хлористо-водородную кислоту (8,90 мл, 8,90 ммоль) и воду (35 мл), и смесь перемешивают. Осадок собирают фильтрованием и очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2 до 2:1), получая целевой продукт (2,52 г, выход 81%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,11 (6H, с), 0,79 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,96 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,23 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,38 (2H, кв., J=7,1 Гц), 7,14 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,47 (1H, с), 8,93 (1H, д, J=7,2 Гц).

Стадия 4

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (1,00 г, 1,93 ммоль), полученное на стадии 3, растворяют в тетрагидрофуране (20 мл). В токе аргона добавляют бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (22 мг, 0,039 ммоль) и три(2-фурил)фосфин (18 мг, 0,077 ммоль). К этой смеси по каплям при 60°C добавляют раствор бромида 3-хлор-2-фторбензилцинка (2,89 ммоль) в тетрагидрофуране, полученный как указано выше. После завершения добавления смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида. Нерастворимое вещество отфильтровывают, используя целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=2:1), получая целевой продукт (573 мг, выход 55%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,12 (6H, с), 0,78 (9H, с), 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,99 (2H, т), 4,13 (2H, с), 4,23 (2H, т), 4,37 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,96-7,13 (3H, м), 7,25-7,31 (1H, м), 8,39 (1H, д), 8,46 (1H, с).

Стадия 5

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (170 мг, 0,32 ммоль), полученное на стадии 4, растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (4,00 мл, 2,00 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, и осадок собирают фильтрованием, промывают 50% водным этанолом и сушат в вакууме, получая целевой продукт (117 мг, выход 94%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,73 (2H, ушир.), 4,25 (2H, с), 4,58 (2H, ушир.), 4,96 (1H, ушир.), 7,19-7,22 (1H, м), 7,30-7,36 (1H, м), 7,49-7,54 (1H, м), 8,03 (1H, д), 8,30 (1H, д), 8,88 (1H, с), 15,42 (1H, ушир.с).

Стадия 6

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (65 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 5, растворяют в диметилсульфоксиде (2,5 ml) и облучают микроволновым излучением при 50 ватт и 120°C или ниже в течение 20 мин. После того как смеси дают остыть, к реакционной смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая целевой продукт (66 мг, выход 96%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,88 (6H, с), 3,70-3,80 (2H, м), 4,22 (2H, с), 4,60-4,70 (2H, м), 5,05 (1H, т), 7,20-7,31 (3H, м), 7,50-7,60 (1H, м), 7,80 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,30-15,40 (1H, ушир.с).

МС(ESI): M+ 419

ПРИМЕР 3-73

Стадия 1

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

2,4-дифтор-5-йодбензойную кислоту (5,00 г, 17,60 моль) растворяют в толуоле (25 мл) и добавляют оксалилхлорид (2,00 мл, 22,93 ммоль) и диметилформамид (каталитическое количество). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После фильтрования реакционного раствора фильтрат концентрируют при пониженном давлении и добавляют толуол (20 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывают, используя целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и добавляют тетрагидрофуран (20 мл), чтобы растворить полученный остаток. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору этил 3,3-диметиламиноакрилата (3,28 г, 22,91 ммоль) и триэтиламина (3,70 мл, 26,55 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат (50 мл). Смесь перемешивают и разделяют. Органический слой промывают последовательно 1 н. хлористо-водородной кислотой (20 мл) и водой (200 мл), и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (7,24 г) в виде коричневого масла.

Стадия 2

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Неочищенный продукт (7,24 г), полученный на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляют (S)-2-амино-1-бутанол (1,89 г, 21,24 ммоль). Смесь перемешивают при нагревании при 60°C в течение 1,5 ч. После того как смеси дают остыть, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в диметилформамиде (20 мл). Добавляют карбонат калия (7,33 г, 53,02 ммоль), и смесь перемешивают при нагревании при 70°C в течение 1 ч. После того как смеси дают остыть, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (150 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок собирают фильтрованием. Полученное твердое вещество промывают водой (50 мл), затем смесью (50 мл) гексан:диэтиловый эфир=7:3, и сушат в вакууме, получая целевой продукт (4,69 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.

1 H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,97 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,95-2,05 (1H, м), 2,11-2,21 (1H, м), 4,05 (1H, ушир.), 4,34-4,39 (5H, м), 5,59 (1H, ушир.), 7,30 (1H, д, J=10,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=7,1 Гц), 8,58 (1H, с).

Стадия 3

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (4,69 г, 10,82 ммоль), полученное на стадии 2, растворяют в диметилформамиде (20 мл) и добавляют имидазол (950 мг, 13,95 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,95 г, 12,96 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой трижды промывают водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=3:7), получая целевой продукт (5,06 г, выход 86%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (CDCl 3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,08 (3H, с), -0,05 (3H, с), 0,77 (9H, с), 0,98 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,94-2,10 (2H, м), 3,90 (2H, ушир.), 4,35-4,43 (3H, м), 7,26 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,59 (1H, с), 8,95 (1H, д, J=7,2 Гц).

Стадия 4

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (5,06 г, 9,24 ммоль), полученное на стадии 3, растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и в токе аргона добавляют бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (266 мг, 0,46 ммоль) и три(2-фурил)фосфин (215 мг, 0,92 ммоль). По каплям добавляют раствор бромида 3-хлор-2-фторбензилцинка (18,50 ммоль) в тетрагидрофуране, полученный как указано выше. После завершения добавления смесь перемешивают при нагревании при 60°C в течение 1 часа. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, и смесь перемешивают и разделяют. Органический слой промывают последовательно 1 н. хлористо-водородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1 до 2:1), получая целевой продукт (3,86 г, выход 74%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,10 (3H, с), -0,06 (3H, с), 0,752 (9H, с), 0,98 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,4 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,90-2,12 (2H, м), 3,89 (2H, ушир.), 4,12 (2H, с), 4,35-4,49 (3H, м), 6,97-7,08 (2H, м), 7,22-7,29 (2H, м), 8,40 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,58 (1H, с).

Стадия 5

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

К соединению (3,86 г, 6,85 ммоль), полученному на стадии 4, добавляют 28% метоксид натрия в метаноле (40,00 мл, 0,20 моль), и воду (2,00 мл, 0,11 моль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5,5 часа. После того как смеси дают остыть, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют 6 н. хлористо-водородную кислоту. Смесь перемешивают и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из этанола (200 мл), получая целевой продукт (2,03 г, выход 68%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,80-2,10 (2H, м), 3,70-3,90 (2H, м), 4,02 (3H, с), 4,11 (2H, с), 5,00-5,19 (2H, м), 7,16-7,24 (2H, м), 7,44-7,48 (2H, м), 8,04 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,44 (1H, с).

МС(ESI): M+ 434

ПРИМЕР 3-75

Стадия 1

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

2-фтор-5-йодбензойную кислоту (6,60 г, 24,81 ммоль) растворяют в хлороформе (70 мл) и добавляют оксалилхлорид (4,30 мл, 49,29 ммоль) и диметилформамид (каталитическое количество). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют хлороформ (35 мл), чтобы растворить остаток. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору этил 3,3-диметиламиноакрилата (4,26 г, 29,75 ммоль) и триэтиламина (5,19 мл, 37,24 ммоль) в хлороформе (35 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Для разделения реакционного раствора добавляют воду, и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2 до 1:1), получая целевой продукт (6,40 г, выход 66%) как смесь E-формы и Z-формы в виде твердого вещества оранжевого цвета.

1H ЯМР (CDCl 3 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,94 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,88 (3H, ушир.с), 3,31 (3H, ушир.с), 3,97 (2H, кв.), 6,78 (1H, дд, J=8,4, 10,0 Гц), 7,65-7,67 (1H, м), 7,78 (1H, с), 7,85 (1H, ушир.с).

МС(ESI): M+ 392

Стадия 2

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (300 мг, 0,77 ммоль), полученное на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (1,5 мл) и добавляют (S)-(+)-трет-леуцинол (0,12 мл, 0,92 ммоль). Смесь перемешивают при нагревании при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток растворяют в диметилформамиде (1,2 мл). Добавляют карбонат калия (318 мг, 2,30 ммоль), и смесь перемешивают при нагревании при 70°C в течение 5,5 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 1 н. хлористо-водородную кислоту (5 мл) и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. Осадок собирают фильтрованием, полученное твердое вещество промывают 30% водным этанолом (6 мл), затем смесью (5 мл) гексан:диэтиловый эфир=2:1 и сушат в вакууме, получая целевой продукт (276 мг, выход 81%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,98 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,25-4,41 (4H, м), 4,64-4,70 (1H, м), 5,14 (1H, ушир.), 7,46 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,2, 9,1 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,69 (1H, с).

Стадия 3

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (276 мг, 0,62 ммоль), полученное на стадии 2, растворяют в диметилформамиде (1 мл) и добавляют имидазол (51 мг, 0,75 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (122 мг, 0,81 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду, смесь дважды экстрагируют этилацетатом, органический слой дважды промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=3:5), получая целевой продукт (314 мг, выход 91%) в виде белого аморфного вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,09 (3H, с), -0,01 (3H, с), 0,66 (9H, с), 1,04 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,10-4,14 (2H, м), 4,40 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,58-4,63 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 8,67 (1H, с), 8,87 (1H, д, J=2,1 Гц).

Стадия 4

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (314 мг, 0,56 ммоль), полученное на стадии 3, растворяют в тетрагидрофуране (1,2 мл) и в токе аргона добавляют бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (16 мг, 0,028 ммоль) и три(2-фурил)фосфин (13 мг, 0,056 ммоль). По каплям добавляют раствор бромида 3-хлор-2-фторбензилцинка (1,13 ммоль) в тетрагидрофуране, полученный как указано выше. После завершения добавления смесь перемешивают при нагревании при 50°C в течение 1,5 часа. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь перемешивают. Нерастворимое вещество отфильтровывают, используя целит. Фильтрат разделяют, органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1), получая целевой продукт (283 мг, выход 87%) в виде коричневого аморфного вещества.

1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,11 (3H, с), -0,01 (3H, с), 0,63 (9H, с), 1,06 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,08-4,16 (4H, м), 4,38 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,61-4,67 (1H, м), 6,95-7,08 (2H, м), 7,23-7,27 (1H, м), 7,47-7,49 (1H, м), 7,53-7,55 (1H, м), 8,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,68 (1H, с).

Стадия 5

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (283 мг, 0,49 ммоль), полученное на стадии 4, растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,00 мл, 1,00 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют уксусную кислоту (0,35 мл) и смесь перемешивают. Осадок собирают фильтрованием, и твердую часть суспендируют в диэтиловом эфире (10 мл). После фильтрования смесь сушат в вакууме, получая целевой продукт (157 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,00 (9H, с), 4,07-4,12 (2H, м), 4,30 (2H, с), 5,12-5,14 (2H, м), 7,20-7,25 (1H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,51-7,53 (1H, м), 7,87 (1H, д), 8,25 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,85 (1H, с), 15,20-15,21 (1H, ушир.).

МС(ESI): M+ 432

ПРИМЕР 4-20

Стадия 1

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

2-хлор-4-гидроксибензойную кислоту (5,18 г, 30,02 ммоль) растворяют в трифторметансульфоновой кислоте (25 г) и порциями добавляют N-йодсукцинимид (6,75 г, 30,00 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем добавляют трифторметансульфоновую кислоту (25 г). N-йодсукцинимид (2,02 г, 8,98 ммоль) добавляют порциями при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13,5 ч, и реакционную смесь добавляют к ледяной воде (300 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая целевой продукт в виде смеси 2-хлор-4-гидрокси-5-йодбензойной кислоты и 2-хлор-3,5-дийод-4-гидроксибензойной кислоты (8:2) (5,76 г).

Стадия 2

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Смесь (3,89 г), полученную на стадии 1, растворяют в диметилформамиде (20 мл) и добавляют карбонат калия (8,97 г, 64,90 ммоль) и изопропилйодид (6,50 мл, 65,15 ммоль). Смесь перемешивают при нагревании при 80°C в течение 2,5 часа. Реакционную смесь добавляют к 1 н. хлористо-водородной кислоте (100 мл), и затем добавляют толуол (100 мл). Смесь перемешивают, и нерастворимое вещество отфильтровывают, используя целит. Фильтрат разделяют, органический слой трижды промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:9), получая целевой продукт в виде смеси (4,08 г).

Стадия 3

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Смесь (4,08 г), полученную на стадии 2, растворяют в этаноле (20 мл) и добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (20,00 мл, 20,00 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют 1 н. хлористо-водородную кислоту (30 мл), и смесь перемешивают. Смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении получают целевой продукт в виде смеси (3,40 г).

Стадия 4

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Смесь (3,40 г), полученную на стадии 3, растворяют в толуоле (35 мл) и добавляют тионилхлорид (3,40 мл, 46,61 ммоль) и диметилформамид (каталитическое количество). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют тетрагидрофуран (25 мл), чтобы растворить остаток. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору этил 3,3-диметиламиноакрилата (4,29 г, 30,00 ммоль) и триэтиламина (4,17 мл, 30,00 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 14 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, смесь перемешивают и разделяют. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1.5 до 1.5:1), получая целевой продукт в виде смеси (2,71 г).

Стадия 5

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Смесь (300 мг), полученную на стадии 4, растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляют (S)-(+)-трет-леуцинол (0,10 мл, 0,77 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 мин. После того как смеси дают остыть, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в диметилформамиде (4 мл). Добавляют имидазол (110 мг, 1,61 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (214 мг, 1,42 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционному раствору добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4), получая целевой продукт в виде смеси (391 мг).

Стадия 6

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Смесь (391 мг), полученную на стадии 5, растворяют в толуоле (5 мл) и при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (29 мг, 0,73 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и к реакционной смеси добавляют диметилформамид (3 мл), карбонат калия (100 мг, 0,72 ммоль) и этилйодид (0,058 мл, 0,73 ммоль). Смесь перемешивают при нагревании при 60°C в течение 30 мин. После того, как смеси дают остыть, реакционную смесь добавляют к ледяной воде. Для нейтрализации добавляют 1 н. хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=4:5 до 2:1), получая целевой продукт (258 мг, выход 19%) в виде бледно-беложелтого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,09 (3H, с), 0,00 (3H, с), 0,67 (9H, с), 1,05 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,46 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,09-4,20 (2H, м), 4,39 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,43-4,49 (1H, м), 4,61-4,69 (1H, м), 6,87 (1H, с), 8,60 (1H, с), 8,94 (1H, с).

Стадия 7

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Этил 1,4-дигидро-1-{2,2-диметил-1-[(трет-бутилдиметилсилилокси)метил]пропил}-6-йод-7-изопропилокси-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат (258 мг, 0,42 ммоль), полученный на стадии 6, растворяют в тетрагидрофуране (5 мл). В токе аргона добавляют бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (9,7 мг, 0,017 ммоль) и по каплям при 60°C добавляют три(2-фурил)фосфин (7,8 мг, 0,034 ммоль) и раствор бромида 3-хлор-2-фторбензилцинка (0,63 ммоль) в тетрагидрофуране, полученный как указано выше. После завершения добавления смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида, смесь перемешивают и фильтруют через целит. К фильтрату добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток грубо очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1 до 2:1), получая грубо очищенный продукт (216 мг) в виде бледно-желтого масла.

Стадия 8

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Грубо очищенный продукт (216 мг), полученный на стадии 7, растворяют в смеси этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) и добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2,00 мл, 2,00 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и смесь перемешивают. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают смесью диэтилового эфира и гексана. После фильтрования твердую часть сушат в вакууме, получая целевой продукт (140 мг, выход 68%), в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,97 (9H, с), 1,18 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,26 (3H, д, J=6,0 Гц), 4,04-4,09 (4H, м), 5,09-5,13 (3H, м), 7,12-7,21 (2H, м), 7,43-7,51 (2H, м), 8,19 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,46 (1H, с).

МС(ESI): M+ 490

ПРИМЕР 4-32

Стадия 1

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

2,4-дифтор-5-йодбензойную кислоту (650,57 г, 2,29 моль) растворяют в толуоле (1300 мл) и добавляют тионилхлорид (184 мл, 2,52 моль) и диметилформамид (каталитическое количество). Смесь перемешивают при 90°C в течение 2 ч. После того как смеси дают остыть, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в толуоле (330 мл), затем концентрируют при пониженном давлении и все это повторяют снова. Остаток растворяют в толуоле (690 мл), полученный раствор добавляют по каплям к раствору этил 3,3-диметиламиноакрилата (361,52 г, 2,525 моль) и диизопропилэтиламина (480 мл, 2,75 моль) в толуоле (690 мл), и смесь перемешивают при нагревании при 90°C в течение 3 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционной смеси добавляют (S)-(+)-валинол (260,00 г, 2,52 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду (2600 мл), и смесь разделяют. Водный слой экстрагируют толуолом (680 мл). Органические слои объединяют, дважды промывают водой (2000 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении получают неочищенный продукт (1180 г) в виде коричневого масла.

Стадия 2

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Неочищенный продукт (1180 г), полученный на стадии 1, растворяют в диметилформамиде (2500 мл) и добавляют тонко измельченный карбонат калия (292,00 г, 1,06 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь добавляют к ледяной воде (примерно 10 л), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Осадок собирают фильтрованием и промывают водой (2000 мл). Полученное твердое вещество сушат в вакууме и суспендируют в этилацетате (5000 мл). В результате фильтрования и сушки в вакууме получают целевой продукт (774,63 г, выход 82%) в виде бело-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,10 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,27 (1H, ушир.), 3,77 (1H, ушир.), 3,86 (1H, ушир.), 4,23 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,56 (1H, ушир.), 5,12 (1H, т, J=4,9 Гц), 8,09 (1H, д, J=11,1 Гц), 8,62 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,68 (1H, с).

МС(ESI): M+ 448

Стадия 3

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (626,15 г, 1,40 моль), полученное на стадии 2, растворяют в хлороформе (1250 мл) и добавляют пиридин (433 мл, 5,60 моль) и 4-(диметиламино)пиридин (17,10 г, 0,14 моль). Раствор метилхлорформиата (529,30 г, 5,60 моль) в хлороформе (1250 мл) добавляют по каплям при 10°C или ниже. После завершения добавления смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь промывают последовательно водой (1250 мл), 2 н. хлористо-водородной кислотой (1250 мл), водой (630 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (630 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования остаток концентрируют при пониженном давлении, получая сырое требуемое вещество (834,02 г) в виде коричневого масла.

Стадия 4

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

(Получение тетрагидрофуранового раствора бромида 3-хлор-2-фторбензилцинка)

В токе аргона порошок цинка (113,02 г, 1,73 моль) суспендируют в тетрагидрофуране (350 мл) и добавляют при 60°C 1,2-дибромэтан (1,207 мл, 14,00 ммоль) и триметилсилилхлорид (8,88 мл, 70,00 ммоль). Смесь перемешивают при нагревании в течение 30 мин. По каплям при 60°C добавляют раствор 3-хлор-2-фторбензилбромида (406,73 г, 1,82 моль) в тетрагидрофуране (700 мл). Смесь перемешивают при нагревании в течение 1 часа, получая раствор бромида 3-хлор-2-фторбензилцинка.

(Основная стадия)

Неочищенный продукт (834,02 г), полученный на стадии 3, растворяют в тетрагирофуране (1060 мл) и добавляют дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (19,65 г, 28,00 ммоль) в токе аргона, и по каплям при 60°C добавляют раствор бромида 3-хлор-2-фторбензилцинка (1,82 моль). После завершения добавления смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часа. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют толуол (2120 мл) и 20% водный раствор аммонийхлорида (1410 мл), смесь перемешивают и разделяют. Органический слой дважды промывают 20% водным раствором аммонийхлорида (710 мл), дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (710 мл) и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (849,34 г) в виде коричневого масла.

Стадия 5

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Неочищенный продукт (849,34 г), полученный на стадии 4, растворяют в изопропаноле (1100 мл) и добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (1050 мл, 4,20 ммоль). Смесь перемешивают при нагревании при 50°C в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют активированный уголь (37 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтруют через целит, и к фильтрату добавляют 6 н. хлористо-водородную кислоту (740 мл) и этилацетат (3650 мл). Смесь перемешивают и разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, и остаток суспендируют в изопропаноле (1070 мл). Смесь перемешивают при 60°C в течение 1 часа. После того как смеси дают остыть, твердую часть собирают фильтрованием. Полученное твердое вещество промывают изопропанолом (740 мл) и сушат в вакууме, получая целевой продукт (446,51 г, выход 73%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,71 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,36 (1H, ушир.), 3,77 (1H, ушир.), 3,94 (1H, ушир.), 4,25 (2H, с), 4,77 (1H, ушир.), 5,16 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,19-7,23 (1H, м), 7,32-7,35 (1H, м), 7,48-7,52 (1H, м), 8,24-8,28 (2H, м), 9,00 (1H, с), 15,00 (1H, с).

МС(ESI): M+ 436

Стадия 6

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (443,59 г, 1,02 моль), полученное на стадии 5, растворяют в метаноле (2400 мл) и добавляют 28% метоксид натрия в метаноле (2077 мл, 10,17 моль) и воду (44,30 мл, 2,46 моль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 17,5 ч. К реакционному раствору добавляют активированный уголь (22 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (1770 мл), и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. Затем добавляют еще 6 н. хлористо-водородную кислоту (1790 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют этилацетат (1770 мл), и смесь разделяют. Органический слой дважды промывают 10% раствором соли (890 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и часть остатка перекристаллизовывают несколько раз (конечным растворителем для перекристаллизации была смесь метанол-вода), получая целевой продукт (28,60 г, выход 67%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,30-2,50 (1H, м), 3,70-3,90 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,12 (2H, с), 4,80-4,90 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,19-7,25 (2H, м), 7,46-7,51 (2H, м), 8,04 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,44 (1H, с).

МС (ESI): M+ 448

ПРИМЕР 4-33

Стадия 1

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

2,4-дифторбензойную кислоту (600,00 г, 3,80 моль) растворяют в концентрированной серной кислоте (2400 мл) и порциями при 5°C или ниже добавляют N-йодсукцинимид (854,40 г, 3,60 моль). После завершения добавления смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (примерно 10 л) и добавляют 10% водный раствор сульфита натрия (40 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Осадок собирают фильтрованием. Суспендирование в воде (примерно 3 л) и фильтрование повторяют до тех пор, пока рН фильтрата не становится меньше 3. Полученный твердый влажный продукт (1677 г) перекристаллизовывают из 50% водного этанола (3000 мл), получая целевой продукт (824,70 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 6,94 (1H, дд, J=10,3, 10,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=7,5 Гц).

Стадия 2

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (150,00 г, 0,53 моль), полученное на стадии 1, растворяют в этилацетате (750 мл) и добавляют оксалилхлорид (51,0 мл, 0,581 моль) и диметилформамид (каталитическое количество). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. После фильтрования реакционного раствора фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в толуоле (150 мл), смесь концентрируют при пониженном давлении и процесс повторяют снова. Тетрагидрофуран (300 мл) добавляют, чтобы растворить остаток, и полученный раствор добавляют по каплям к раствору этил 3,3-диметиламиноакрилата (83,2 г, 0,581 моль) и триэтиламина (96 мл, 0,686 моль) в тетрагидрофуране (450 мл). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. После того как смеси дают остыть, реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Добавляют этилацетат (750 мл), чтобы растворить остаток. Смесь промывают последовательно водным аммонийхлоридом (400 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая сырое требуемое вещество (206,50 г) в виде коричневого масла.

Стадия 3

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Неочищенный продукт (206,50 г), полученный на стадии 2, растворяют в тетрагидрофуране (800 мл) и добавляют гидрохлорид (S)-(+)-трет-леуцинола (81,10 г, 0,53 моль) и триэтиламин (74 мл, 0,53 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин. После фильтрования реакционной смеси фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в диметилформамиде (1000 мл). Добавляют карбонат калия (146,0 г, 1,06 моль), и смесь перемешивают при нагревании при 90°C в течение 3 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляют воду (700 мл) и осадок собирают фильтрованием и промывают водой. Собранную фильтрованием твердую часть суспендируют в 30% водном этаноле (1000 мл) и собирают фильтрованием. Эту операцию повторяют, используя смесь гексан:диэтиловый эфир=1:1. После фильтрования фильтрат сушат в вакууме, получая целевой продукт (184,74 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,968 (9H, с), 1,27 (3H, т), 3,96-3,98 (2H, м), 4,18-4,27 (2H, м), 4,80 (1H, т, J=7,0 Гц), 5,05 (1H, ушир.), 8,22 (1H, д, J=11,2 Гц), 8,60 (1H, с), 8,61 (1H, д, J=7,2 Гц).

Стадия 4

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (150,00 г, 0,33 моль) полученное на стадии 3, растворяют в диметилформамиде (600 мл) и добавляют имидазол (28,80 г, 0,42 моль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (28,80 г, 0,42 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляют воду (1200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (800 мл). Органический слой трижды промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:3 до 1:2), получая целевой продукт (164,30 г, выход 88%) в виде аморфного вещества белого цвета.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,08 (3H, с), 0,00 (3H, с), 0,67 (9H, с), 1,06 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,05-4,18 (2H, м), 4,36-4,43 (3H, м), 7,32 (1H, д, J=10,3 Гц), 8,65 (1H, с), 8,95 (1H, д, J=7,4 Гц).

Стадия 5

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (75,0 г, 0,13 моль) полученное на стадии 4, растворяют в тетрагидрофуране (580 мл). В токе аргона добавляют бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (2,99 г, 5,20 ммоль) и три(2-фурил)фосфин (2,41 г, 10,38 ммоль), и по каплям при 60°С добавляют раствор бромида 3-хлор-2-фторбензилцинка (0,17 моль) в тетрагидрофуране. После завершения добавления смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют этилацетат (75 мл) и насыщенный водный раствор аммонийхлорида (38 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и разделяют. Органический слой промывают дважды водой (75 мл) и затем насыщенным раствором соли (200 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2 до 1:1), получая целевой продукт (66,80 г, выход 73%) в виде коричневого аморфного вещества.

1H ЯМР (CDCl 3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,10 (3H, с), -0,01 (3H, с), 0,64 (9H, с), 1,06 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,04-4,15 (4H, м), 4,35-4,46 (3H, м), 6,95-7,03 (2H, м), 7,24-7,31 (2H, м), 8,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,66 (1H, с).

Стадия 6

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (2,41 г, 4,07 ммоль), полученное на стадии 5, растворяют в метаноле (20 мл) и добавляют 28% метоксид натрия в метаноле (8,4 мл, 40,70 ммоль) и воду (0,15 мл, 8,14 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. К реакционному раствору добавляют воду (1,4 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и фильтруют, используя целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и к остатку добавляют воду (25 мл) и 2 н. хлористо-водородную кислоту (20 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают ультразвуком в гексане (20 мл), и после выстаивания гексан удаляют декантированием. Эту процедуру повторяют трижды. К остатку добавляют диэтиловый эфир (30 мл), и смесь обрабатывают ультразвуком. Твердую часть собирают фильтрованием, и полученное твердое вещество растворяют, нагревая в этилацетате (15 мл). Добавляют гексан (15 мл), и в результате перекристаллизации получают целевой продукт (1,21 г, выход 64%) в виде белого твердого вещества.

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,99 (9H, с), 3,99-4,11 (7H, м), 5,11-5,20 (2H, м), 7,19-7,25 (2H, м), 7,49-7,52 (2H, м), 8,03 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,39 (1H, с).

МС(ESI): M+ 462

ПРИМЕР 4-37

Стадия 1

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

3-Метокси-2-нитробензойную кислоту (20,00 г, 0,10 моль) растворяют в диметилформамиде (100 мл) и добавляют карбонат калия (28,10 г, 0,20 моль) и метилиодид (7,60 мл, 0,12 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляют к воде (300 мл) и смесь перемешивают. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой (200 мл) и сушат в вакууме, получая сырое требуемое вещество (23,90 г) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Неочищенный продукт (23,90 г), полученный на стадии 1, суспендируют в смеси тетрагидрофурана (150 мл) и метанола (50 мл) и добавляют 5% палладий-на-угле (влажный) (2,30 г). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 19,5 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат (200 мл), и смесь фильтруют, используя целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, воду удаляют азеотропной перегонкой с толуолом, получая неочищенный продукт (18,80 г) в виде коричневого масла.

Стадия 3

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Неочищенный продукт (18,80 г), полученный на стадии 2, растворяют в диметилформамиде (200 мл) и порциями, при 5°С добавляют N-бромсукцинимид (17,98 г, 0,10 моль). После завершения добавления смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в воду (500 мл) и дважды экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органический слой промывают последовательно водой (300 мл), насыщенный водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ), получая целевой продукт (25,11 г, выход 95%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,86 (6H, с), 6,02 (2H, ушир.с), 6,90 (1H, с), 7,60 (1H, с).

Стадия 4

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (25,11 г, 96,54 ммоль), полученное на стадии 3, суспендируют в воде (50 мл) и добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (25 мл). По каплям, при 5°C добавляют водный раствор (100 мл) нитрита натрия (7,33 г, 106,22 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 5 мин. Реакционный раствор добавляют по каплям к раствору хлорида меди(I) (9,55 г, 96,47 ммоль) в концентрированной хлористо-водородной кислоте (75 мл) при комнатной температуре. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 ч. К реакционному раствору добавляют воду (200 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (400 мл). Органический слой промывают последовательно водой (400 мл) и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая целевой продукт (15,18 г, выход 56%) оранжевого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,92 (3H, с), 3,93 (3H, с), 7,16 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,2 Гц).

Стадия 5

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (74,80 г, 0,27 моль), полученное на стадии 4, растворяют в дихлорметане (300 мл) и по каплям при 10°C или ниже добавляют 1 M раствор трехбромистого бора в дихлорметане (700 мл, 0,70 моль). После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют к ледяной воде (1500 мл), и твердый осадок собирают фильтрованием. Фильтрат разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органические слои объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Твердую часть собирают фильтрованием, остаток растворяют в диэтиловом эфире (1000 мл) и для экстрагирования добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1000 мл). К водному слою добавляют 2 н. хлористо-водородную кислоту (500 мл). Смесь перемешивают и экстрагируют этилацетатом (800 мл). Смесь разделяют, органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая целевой продукт (63,83 г, выход 95%) в виде бежевого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 7,23 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,99 (1H, с), 13,55 (1H, ушир.с).

Стадия 6

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (63,83 г, 0,25 моль), полученное на стадии 5, растворяют в диметилформамиде (400 мл) и добавляют карбонат калия (87,70 г, 0,64 моль) и этилйодид (81,20 мл, 1,02 моль). Смесь перемешивают при нагревании при 50°C в течение 3 ч, и к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида (600 мл) и этилацетат (400 мл). Смесь разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (400 мл). Органические слои объединяют, промывают последовательно раствором соли (трижды) и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая целевой продукт (76,38 г, выход 98%) в виде коричневого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,39 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,48 (3H, т), 4,11 (2H, кв.), 4,38 (2H, кв., J=7,2 Гц), 7,12 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,0 Гц).

Стадия 7

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (76,38 г, 0,25 моль), полученное на стадии 6, растворяют в этаноле (250 мл) и добавляют 8 н. водный раствор гидроксида натрия (62,00 мл, 0,50 моль). Смесь перемешивают при нагревании при 50°C в течение 30 мин. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляют 2 н. хлористо-водородную кислоту (250 мл), смесь перемешивают и дважды экстрагируют этилацетатом (350 мл). Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая целевой продукт (68,79 г, выход 99%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,50 (3H, т, J=6,8 Гц), 4,12 (2H, кв., J=6,8 Гц), 7,19 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц).

Стадия 8

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (85,17 г, 0,31 моль), полученное на стадии 7, растворяют в толуоле (450 мл) и добавляют тионилхлорид (44,40 мл, 0,61 моль) и диметилформамид (каталитическое количество). Смесь перемешивают при 90°C в течение 1 часа. После того как смеси дают остыть, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в толуоле, смесь концентрируют при пониженном давлении. Эту процедуру повторяют дважды или большее количество раз. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (250 мл), и полученный раствор по каплям добавляют к раствору этил 3,3-диметиламиноакрилата (43,60 г, 0,31 моль) и триэтиламина (50,90 мл, 0,37 моль) в тетрагидрофуране (200 мл). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционной смеси добавляют воду (300 мл) и этилацетат (500 мл). Смесь перемешивают и разделяют. Органический слой промывают последовательно водой (300 мл) и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая сырое требуемое вещество (124,80 г) в виде коричневого масла.

Стадия 9

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Неочищенный продукт (124,80 г), полученный на стадии 8, растворяют в тетрагидрофуране (500 мл) и добавляют гидрохлорид (S)-(+)-трет-леуцинола (46,80 г, 0,31 моль) и триэтиламин (42,50 мл, 0,31 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. После фильтрования реакционной смеси фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате (800 мл), дважды промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая сырое требуемое соединение (131,30 г) в виде коричневого масла.

Стадия 10

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Неочищенный продукт (131,30 г), полученный на стадии 9, растворяют в диметилформамиде (400 мл) и добавляют имидазол (27,00 г, 0,40 моль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (41,30 г, 0,27 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционному раствору добавляют воду, и смесь дважды экстрагируют этилацетатом (500 мл). Органический слой трижды промывают водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая сырое требуемое вещество (159,80 г) в виде коричневого масла.

Стадия 11

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Неочищенный продукт (159,80 г), полученный на стадии 10, растворяют в толуоле (1100 мл) и добавляют гидрид натрия (15,80 г, 0,40 моль). Смесь перемешивают при нагревании при 100°C в течение 14 ч. К реакционному раствору добавляют при охлаждении льдом 1 н. хлористо-водородную кислоту (400 мл), смесь перемешивают и разделяют. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток растворяют в диметилформамиде (500 мл). Добавляют карбонат калия (42,10 г, 0,31 моль) и этилйодид (24,40 мл, 0,31 моль), и смесь перемешивают при нагревании при 50°C в течение 1,5 ч. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида (400 мл), смесь перемешивают и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой, дважды раствором соли и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:3 до 2:3), получая целевой продукт (76,50 г, выход 45%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,05 (3H, с), 0,01 (3H, с), 0,73 (9H, с), 0,98 (9H, с), 1,40 (3H, т), 1,53-1,59 (3H, м), 4,10-4,24 (4H, м), 4,34-4,44 (2H, м), 6,10-6,14 (1H, м), 7,22 (1H, с), 8,32 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,70 (1H, с).

Стадия 12

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (76,50 г, 0,14 моль), полученное на стадии 11, растворяют в тетрагидрофуране (500 мл) и в токе аргона добавляют бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (3,17 г, 5,51 ммоль) и три(2-фурил)фосфин (2,56 г, 11,03 ммоль). По каплям при 60°С добавляют раствор бромида 3-хлор-2-фторбензилцинка (0,28 моль) в тетрагидрофуране. После завершения добавления смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После того как смеси дают остыть, к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида (600 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтруют, используя целит. Затем смесь разделяют, водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. С другой стороны, органический слой концентрируют при пониженном давлении, и остаток растворяют в этилацетате. Все этилацетатные слои объединяют и промывают последовательно 1 н. хлористо-водородной кислотой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в диметилформамиде (400 мл) и добавляют карбонат калия (19,00 г, 0,14 моль) и этилйодид (11,00 мл, 0,14 моль). Смесь перемешивают при нагревании при 50°C в течение 1,5 ч. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида (400 мл), смесь перемешивают и экстрагируют этилацетатом (500 мл). Органический слой промывают водой, раствором соли (дважды) и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2 до 1:1), получая целевой продукт (72,10 г, выход 85%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: -0,07 (3H, с), 0,00 (3H, с), 0,70 (9H, с), 1,24 (9H, с), 1,39 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,51-1,54 (3H, м), 4,05 (2H, с), 4,07-4,19 (4H, м), 4,33-4,45 (2H, м), 6,12-6,15 (1H, м), 6,99-7,02 (2H, м), 7,04-7,09 (1H, м), 7,19-7,25 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,69 (1H, с).

Стадия 13

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Соединение (65,80 г, 0,11 моль), полученное на стадии 12, растворяют в этаноле (200 мл) и добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (640 мл, 0,64 моль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляют 2 н. хлористо-водородную кислоту (350 мл), смесь перемешивают и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и к остатку добавляют диэтиловый эфир (500 мл). Смесь обрабатывают ультразвуком, полученное твердое вещество собирают фильтрованием. Собранное твердое вещество добавляют к этилацетату (250 мл) и растворяют при нагревании. Добавляют гексан (50 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая целевой продукт (41,10 г, выход 81%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,93 (9H, с), 1,49 (3H, т, J=6,9 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,20 (2H, с), 4,22-4,33 (2H, м), 5,12 (1H, т), 6,36 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,21 (1H, м), 7,39-7,48 (2H, м), 7,54 (1H, с), 7,79 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,04 (1H, с).

МС (ESI): M+ 476

Примеры (1-3)-(1-102), (2-1)-(2-8), (3-1)-(3-86), (4-1)-(4-54)

По способу примеров 1-1 и 1-2 и вышеприведенных примеров, получают соединения примеров (1-3)-(1-102), (2-1)-(2-8), (3-1)-(3-86) и (4-1)-(4-54). Их химические структуры представлены в таблицах 1, 2, 3 и 4.

Экспериментальные примеры

Излагаемое ниже разъясняет методики оценки активности соединений настоящего изобретения в отношении ингибирования ВИЧ интегразы.

(i) Конструирование системы экспрессии рекомбинантного гена интегразы

185-й фенилаланин полной длины гена ВИЧ интегразы (J. Virol., 67, 425-437 (1993)) заменяют гистидином и встраивают в сайты NdeI и XhoI рестрикционного фермента плазмиды pET21a(+) (Novagen), в результате чего получают вектор экспрессии интегразы pET21a-IN-F185H.

(ii) Получение и очистка белка интегразы

Рекомбинант Escherichia coli BL21(DE3), трансформированный плазмидой pET21a-IN-F185H, полученной в (i), культивируют при встряхивании при 30°C в жидкой среде, содержащей ампициллин. Когда культура достигает логарифмической фазы роста, добавляют изопропил-соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 -D-тиогалактопиранозид для промотирования экспрессии гена интегразы. Культивирование продолжают в течение 3 ч для промотирования накопления белка интегразы. Рекомбинантные E. coli собирают в осадок разделением с помощью центрифугирования и хранят при -80°C.

E. coli суспендируют в лизисном буфере (20 мМ HEPES (pH 7,5), 5 мМ DTT, 10 мМ CHAPS, 10% глицерин), содержащем 1 M хлорид натрия, подвергают циклическому воздействию повышенного/пониженного давления для разрыва, и разделяют центрифугированием при 4°C, 40000×g, 60 мин для выделения водорастворимой фракции (надосадочная жидкость). Ее разводят десятикратно лизисным буфером, который не содержит хлорида натрия, смешивают с SP-Sepharose (Pharmacia Corporation) и перемешивают при 4°C в течение 60 мин, чтобы обеспечить адсорбцию белка интегразы на смоле. Смолу промывают лизисным буфером, содержащим 100 мМ хлорида натрия, и белок интегразы элюируют лизисным буфером, содержащим 1 M хлорид натрия.

Раствор элюированного белка интегразы вводят в колонку Superdex 75 (Pharmacia Corporation) для осуществления гель-фильтрации. Белок элюируют лизисным буфером, содержащим 1 M хлорид натрия.

Полученные фракции белка интегразы собирают и хранят при -80°C.

(iii) Получение раствора ДНК

Нижеследующие ДНК, синтезированные по способу Greiner, растворяют в TE буфере (10 мМ Трис-хлористо-водородная кислота (pH 8,0), 1 мМ EDTA) и смешивают с донорской ДНК, мишеневой ДНК, каждой комплементарной цепи (+ и - цепь) до 1 мкМ. Смесь нагревают при 95°C в течение 5 мин, 80°C в течение 10 мин, 70°C в течение 10 мин, 60°C в течение 10 мин, 50°C в течение 10 мин и 40°C в течение 10 мин и хранят при 25°C, получая двухцепочечную ДНК, которую используют для тестирования.

Донорская ДНК (-цепь, содержащая биотин, присоединенный к 5'-концу)

Донор+цепь: 5'-биотин-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3' (последовательность ID NO:1)

Донор-цепь: 5'-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3' (последовательность ID NO:2)

Мишеневая ДНК (+,-цепи, причем обе содержат дигоксигенин, присоединенный к 3'-концу)

Мишень+цепь: 5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3' (последовательность ID NO:3)

Мишень-цепь: 5'-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3' (последовательность ID NO:4)

(iv) Определение ингбирующей активности фермента (ВИЧ интегразы)

Донорскую ДНК разводят TE буфером до 10 нМ, из которых 50 мкл добавляют в каждую из лунок микротитровального планшета (Roche), покрытого стрептавидином, и оставляют адсорбироваться при 37°C в течение 60 мин. ДНК промывают фосфатным буфером (Dulbecco PBS, Sanko Junyaku Co., Ltd.), содержащим 0,1% Tween 20 и фосфатный буфер. Затем реакционную смесь (70 мкл) следующего состава, разведенное реакционной смесью тестируемое вещество (10 мкл) и 100 мкг/мл белка интегразы (10 мкл) добавляют в каждую из лунок и оставляют реагировать при 37°C в течение 60 мин.

Затем добавляют 50 нМ мишеневой ДНК (10 мкл), оставляют реагировать при 37°C в течение 10 мин и промывают фосфатным буфером, содержащим 0,1% Tween 20 для остановки реакции.

Затем добавляют раствор 100 мЕд/мл пероксидазы, меченной анти-дигоксигенин антителом (Roche, 100 мкл), и смесь оставляют реагировать при 37°C в течение 60 мин с последующей промывкой фосфатным буфером, содержащим 0,1% Tween 20.

Добавляют окрашенный раствор пероксидазы (Bio Rad, 100 мкл), и оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 4 мин. Цветную реакцию останавливают, добавляя 1 н. серную кислоту (100 мкл). Измеряют поглощение при 450 нм.

Активность ингибирования ВИЧ интегразы соединением настоящего изобретения (ИК50) рассчитывают на основании степени ингибирования, рассчитанной по следующей формуле. Результаты представлены в таблицах 5, 6 и 7.

Степень ингибирования(%)=[1-(объект-отрицательный контроль)/(контроль-отрицательный контроль)]×100

Объект; поглощение лунки в присутствии тестируемого соединения

Контроль; поглощение лунки в отсутствие тестируемого соединения

Отрицательный контроль; поглощение лунки в отсутствие тестируемого соединения, в отсутствие белка интегразы

Оценка антивирусной активности

Эффект комбинированного использования соединения настоящего изобретения совместно с известными анти-ВИЧ агентами можно определить следующим образом.

Например, эффект, возникающий при применении двух лекарств, нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (зидовудин, ламивудин, тенофовир), ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (эфавиренц) или ингибитора протеазы (индинавир, нелфинавир) и тестируемого вещества A, и т.п., оценивают в остроинфекционной системе, используя ВИЧ-1 IIIB-инфицированные CEM-SS клетки по способу XTT.

Кроме того, оценивают эффект трех лекарств при применении тестируемого вещества A, зидовудина и ламивудина, или тестируемого вещества A, тенофовира и ламивудина и т.п.

Перед тестом комбинированного применения определяют ИК50 и CC50 каждого фармацевтического агента отдельно. Эффект применения двух лекарств оценивают на основании комбинации пяти концентраций фармацевтического агента А и девяти концентраций фармацевтического агента В, которые были определены на основании вышеуказанных результатов. Для случая применения трех лекарств высокие концентрации фармацевтического агента В и фармацевтического агента С смешивают и полученные концентрации комбинируют с концентрациями фармацевтического агента A для оценки.

Экспериментальные результаты для тестируемого вещества и фармацевтического агента, которые комбинируют в случае отдельного применения и комбинированного применения, анализируют, используя программы Prichard и Shipman MacSynergy II версия 2.01 и Delta graph версия 1.5d. Трехмерный график строят для 95% (или 68%, 99%) доверительного уровня, используя процент ингибирования при концентрации каждого из комбинируемых фармацевтических агентов, которые получают из экспериментов в трех повторах, и эффект комбинированного применения оценивают на основании рассчитанных из его численных значений мкМ2%. Оценочные критерии представлены ниже.

Определение взаимодействия мкМ2%
Высокая степень синергизма>100
Малая степень синергизма +51 до +100
Аддитивность +50 до -50
Малая степень антагонизма -51 до -100
Высокая степень антагонизма<-100

Таблица 1

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Таблица 2

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Таблица 3

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Таблица 4

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

4-53 соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 4-54 соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

Таблица 5

прим. №Активность по ингибированию фермента(ВИЧ интегразы), ИК50 (мкМ)прим. №Активность по ингибированию фермента(ВИЧ интегразы), ИК50 (мкМ)
1-1 0,0291-20,033
1-30,36 1-40,24
1-6 0,141-7 0,067
1-8 0,0461-90,017
1-100,072 1-110,18
1-120,71 1-130,14
1-140,0751-15 0,23
1-16 0,0321-17 0,084
1-18 0,121-190,081
1-200,69 1-210,074
1-220,11 1-230,19
1-240,291-25 0,16
1-26 0,181-27 0,076
1-28 0,0591-290,24
1-300,14 1-310,17
1-320,068 1-330,14
1-340,351-36 0,18
1-37 0,111-38 0,17
1-39 0,181-400,11
1-410,21 1-420,13
1-430,024 1-440,051
1-450,211-46 0,42
1-47 0,0981-48 0,38
1-49 0,0531-500,11
1-510,18 1-630,02
1-640,056 1-650,12
1-660,0491-67 0,79
1-68 0,0491-69 0,074
1-70 0,0821-710,013
1-720,025 1-730,031
1-740,098 1-750,016
1-760,0281-77 0,063
1-78 0,591-79 0,077
1-80 0,351-860,15
1-870,14 1-880,45
1-920,28 1-930,37
1-960,231-97 0,13
2-1 0,172-20,18
2-30,11 2-40,018
2-50,302-6 0,092
2-7 0,0792-80,085

Таблица 6

прим. №Активность по ингибированию фермента(ВИЧ интегразы), ИК50 (мкМ)прим. №Активность по ингибированию фермента(ВИЧ интегразы), ИК50 (мкМ)
3-1 0,473-20,2
3-30,19 3-40,011
3-50,0243-6 0,011
3-8 0,343-90,084
3-100,018 3-120,016
3-130,029 3-140,014
3-170,0133-20 0,01
3-21 0,033-22 0,79
3-23 0,00723-240,039
3-250,069 3-260,011
3-270,075 3-330,0087
3-340,0113-35 0,011
3-36 0,0513-37 0,011
3-38 0,0153-390,049
3-420,72 3-430,018
3-440,0096 3-450,015
3-470,00863-48 0,021
3-49 0,00793-50 0,018
3-52 0,0123-530,0079
3-540,0064 3-550,0087
3-560,012 3-570,015
3-580,0083-59 0,008
3-60 0,00553-61 0,0076
3-62 0,0273-630,017
3-640,018 3-650,015
3-660,048 3-670,0064
3-690,00433-72 0,0038
3-73 0,00333-74 0,0049
3-76 0,00853-770,0089
3-780,016 3-790,0067
3-800,0088 3-860,14

Таблица 7

прим. №Активность по ингибированию фермента(ВИЧ интегразы), ИК50 (мкМ)прим. №Активность по ингибированию фермента(ВИЧ интегразы), ИК50 (мкМ) )
4-1 0,864-40,55
4-50,13 4-60,46
4-7 0,134-8 0,033
4-9 0,0214-110,22
4-120,065 4-130,30
4-150,031 4-160,0071
4-170,00314-18 0,0020
4-19 0,00294-20 0,0017
4-21 0,00454-220,0029
4-230,0038 4-240,0025
4-250,0019 4-260,0015
4-270,00294-28 0,0027
4-29 0,00454-30 0,0029
4-31 0,00214-320,0029
4-330,0020 4-340,0039
4-350,0043 4-360,0037
4-370,00194-38 0,0033
4-39 0,00414-40 0,0043
4-41 0,00234-420,0023
4-430,0028 4-440,0024
4-450,0034 4-460,0050
4-470,00234-48 0,0030
4-49 0,00574-50 0,0031

Далее представлены результаты ЯМР и масс-спектров примеров соединений, представленных в таблицах 1-4:

Пример 1-1

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, т, J=4,7 Гц), 4,36 (2H, с), 4,60 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,98 (1H, ушир.с), 7,37-7,39 (1H, м), 7,45 (1H, дд, J=1,4, 7,6 Гц), 7,57 (1H, дд, J=1,5, 8,0 Гц), 7,81 (1H, дд, J=2,1, 8,9 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,15 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,86 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 392

Пример 1-2

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,78 (2H, м), 4,35 (2H, с), 4,64 (2H, м), 5,00 (1H, м), 7,39 (2H, м), 7,47 (1H, м), 7,58 (1H, м), 8,00 (1H, м), 8,81 (1H, с), 14,80 (1H, с).

МС (ESI): M+409

Пример 1-3

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,85 (3H, с), 3,41 (2H, м), 4,37 (2H, с), 4,63 (2H, т, J=5,6 Гц), 7,25-7,29 (1H, м), 7,39 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 7,47 (1H, дд, J=1,5, 7,7 Гц), 7,58 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,84 (1H, дд, J=2,0, 8,9 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,15 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,91 (1H, с).

МС (ESI): M+ 469

Пример 1-4

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,38 (2H, с), 4,46 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,90 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,84 (1H, с), 7,14 (1H, с), 7,37-7,47 (3H, м), 7,59 (1H, м), 7,82 (1H, м), 8,01 (1H, м), 8,15 (1H, с), 8,66 (1H, с), 14,99 (1H, с).

МС (ESI): M+441

Пример 1-5

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,87 (3H, с), 3,12 (3H, с), 4,35 (2H, с), 5,59 (2H, с), 7,38-7,45 (2H, м), 7,57 (1H, м), 7,71-7,76 (2H, м), 8,12 (1H, с), 8,94 (1H, с).

МС (ESI): M+432

Пример 1-6

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,64 (3H, д, J=4,4), 4,35 (2H, с), 5,24 (2H, с), 7,35-7,47 (2H, м), 7,56-7,65 (2H, м), 7,80 (1H, м), 8,13 (1H, с), 8,32 (1H, кв., J=4,4 Гц), 9,00 (1H, с).

МС (ESI): M+418

Пример 1-7

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,36 (2H, с), 5,23 (2H, с), 7,35-7,45 (2H, м), 7,54-7,65 (3H, м), 7,83-7,88 (2H, м), 8,13 (1H, с), 9,01 (1H, с).

МС (ESI): M+404

Пример 1-8

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,57 (6H, д, J=6,5 Гц), 4,37 (2H, с), 5,24 (1H, м), 7,38 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц) 7,46 (1H, дд, J=1,6, 7,7 Гц), 7,58 (1H, дд, J=1,6, 7,7 Гц), 7,85 (1H, дд, J=2,1, 8,9 Гц), 8,15-8,18 (2H, м), 8,86 (1H, с).

МС (ESI): M+389

Пример 1-9

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,35 (2H, с), 5,98 (2H, с), 7,37-7,44 (4H, м), 7,57 (1H, м), 7,83 (1H, м), 8,10-8,12 (2H, м), 8,99 (1H, с).

МС (ESI): M+440

Пример 1-10

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,85 (2H, м), 4,36 (2H, с), 4,74 (2H, м), 7,38-7,46 (2H, м), 7,58 (1H, м), 7,85 (1H, м), 8,00 (1H, м), 8,14 (1H, с), 9,00 (1H, с).

МС (ESI): M+419

Пример 1-11

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,74 (2H, дт, J=4,8, 5,6 Гц), 4,59 (2H, т, J=4,9 Гц), 4,66 (2H, с), 4,98 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,48-7,53 (4H, м), 7,85-8,08 (5H, м), 8,18 (1H, м), 8,83 (1H, с), 15,24 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+373

Пример 1-12

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,70 (2H, м), 3,72 (3H, с), 4,27 (2H, с), 4,38 (2H, м), 4,96 (1H, ушир.), 7,32-7,41 (2H, м), 7,54 (1H, дд, J=1,8, 7,3 Гц), 7,61 (1H, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,55 (1H, с).

МС (ESI): M+405

Пример 1-13

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,67 (2H, м), 4,37 (2H, с), 4,73 (2H, м), 6,97 (1H, ушир.), 7,38-7,48 (3H, м), 7,58 (1H, м), 7,87 (1H, м), 8,01 (1H, м), 8,15 (1H, с), 8,93 (1H, с).

МС (ESI): M+418

Пример 1-14

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,30 (3H, с), 4,34 (2H, с), 5,62 (2H, с), 7,37 (1H, м), 7,44 (1H, м), 7,55 (1H, м), 7,72-7,78 (2H, м), 8,10 (1H, с), 8,90 (1H, с).

МС (ESI): M+403

Пример 1-15

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,31 (2H, с), 5,84 (2H, с), 7,26-7,41 (7H, м), 7,55 (1H, м), 7,73 (1H, м), 7,83 (1H, м), 8,13 (1H, м), 9,23 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+437

Пример 1-16

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,12 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,38 (2H, с), 4,78 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,20-7,28 (5H, м), 7,37-7,47 (3H, м), 7,58 (1H, м), 7,85 (1H, м), 8,09 (1H, м), 8,15 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,07 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+451

Пример 1-17

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,13 (2H, тт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,70 (1H, т, J=7,6 Гц), 4,36 (2H, с), 4,58 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,15-7,24 (5H, м), 7,38-7,44 (3H, м), 7,57 (1H, м), 7,82 (1H, м), 7,96 (1H, м), 8,13 (1H, с), 8,98 (1H, с), 15,14 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+465

Пример 1-18

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,89 (6H, д, J=6,7 Гц), 2,16 (1H, ткв., J=6,7, 7,6 Гц), 4,37 (2H, с), 4,39 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,38-7,47 (2H, м), 7,58 (1H, м), 7,83 (1H, дд, J=2,0, 8,9 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,97 (1H, с), 15,15 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+403

Пример 1-19

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,61-1,64 (2H, м), 1,76-1,84 (2H, м), 2,60 (2H, т, J=7,5 Гц), 4,36 (2H, с), 4,56 (2H, т, J=7,2 Гц), 7,15-7,17 (3H, м), 7,22-7,24 (2H, м), 7,38-7,40 (1H, м), 7,44 (1H, м), 7,56-7,59 (1H, м), 7,82 (1H, д, J=2 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,14 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,01 (1H, с), 15,15 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 514

Пример 1-20

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,28 (2H, с), 5,73 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,27-7,43 (11H, м), 7,55 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,60-7,62 (1H, м), 8,08 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,92 (1H, с), 14,97 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 502

Пример 1-21

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,45-1,49 (2H, м), 1,81-1,85 (2H, м), 3,42 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,36 (2H, с), 4,56 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,38 (1H, дд, J=7,7, 7,8 Гц), 7,44-7,46 (1H, м), 7,57 (1H, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 7,83 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 8,0 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,14 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,01 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 420

Пример 1-22

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,32 (2H, с), 6,16 (2H, с), 7,32-7,42 (4H, м), 7,51-7,55 (2H, м), 7,77-7,89 (3H, м), 8,06-8,12 (2H, м), 9,31 (1H, с), 15,02 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 494

Пример 1-23

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,31 (2H, с), 5,83 (2H, с), 7,19-7,21 (1H, м), 7,33-7,43 (2H, м), 7,54-7,59 (2H, м), 7,68-7,79 (3H, м), 8,12 (1H, с), 9,25 (1H, с), 15,05 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 508

Пример 1-24

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,18 (6H, с), 2,64 (2H, ушир.), 4,36 (2H, с), 4,63 (2H, ушир.), 7,38-7,40 (1H, м), 7,45 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,56-7,58 (1H, м), 7,84 (1H, м), 8,00 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,14 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,90 (1H, с), 15,15 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 419

Пример 1-25

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,93-1,98 (2H, м), 3,45 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,36 (2H, с), 4,59 (2H, т, J=7,0 Гц), 4,68 (1H, ушир.), 7,37 (1H, дд, J=7,7, 7,8 Гц), 7,44-7,468 (1H, м), 7,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,83-7,99 (1H, м), 8,00 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,14 (1H, с), 8,96 (1H, с), 15,16 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 406

Пример 1-26

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,21 (3H, с), 3,70 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,36 (2H, с), 4,75 (2H, т, J=4,8 Гц), 7,38 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,44-7,47 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=1,6, 7,8 Гц), 7,83 (1H, дд, J=2,1, 8,9 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,89 (1H, с), 15,14 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 406

Пример 1-27

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,36 (2H, с), 5,68 (2H, кв., J=8,7 Гц), 7,38 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,46 (1H, дд, J=1,7, 7,7 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,1, 8,9 Гц), 8,13-8,16 (2H, м), 9,11 (1H, с), 14,71 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 430

Пример 1-28

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,34 (2H, с), 4,78 (2H, с), 7,34-7,44 (2H, м), 7,55-7,57 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,76 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,09 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,37 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 406

Пример 1-29

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,04 (3H, с), 3,27-3,38 (2H, м), 4,37 (2H, с), 4,78 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,37-7,39 (1H, м), 7,45-7,47 (1H, м), 7,58-7,61 (1H, м), 7,85-7,87 (1H, м), 8,03-8,05 (1H, м), 8,15 (1H, с), 8,73 (1H, с), 8,81 (1H, с).

МС (ESI): M+ 473

Пример 1-30

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,20 (3H, д, J=6,2 Гц), 3,96 (1H, ушир.), 4,15-4,23 (1H, м), 4,36 (2H, с), 4,65-4,69 (1H, м), 5,02 (1H, ушир.), 7,37 (1H, дд, J=7,7, 8,0 Гц), 7,45 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,03 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,13 (1H, с), 8,84 (1H, с).

МС (ESI): M+ 406

Пример 1-31

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,19 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,00 (1H, ушир.), 7,27-7,40 (4H, м), 7,86 (1H, м), 8,02 (1H, м), 8,26 (1H, м), 8,86 (1H, с), 15,29 (1H, с).

МС (ESI): M+357

Пример 1-32

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,10 (3H, с), 2,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,37 (2H, с), 4,76 (2H, т, J=6,6 Гц), 7,38 (1H, дд, J=7,7, 7,8 Гц), 7,45-7,47 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=1,5, 7,9 Гц), 7,90 (1H, дд, J=2,0, 8,9 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,15 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,02 (1H, с), 15,12 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 422

Пример 1-33

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, с), 4,33 (2H, с), 4,60 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,98 (1H, ушир.), 7,30-7,33 (1H, м), 7,39-7,42 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,7, 8,9 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,09 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,14 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 375

Пример 1-34

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,33-1,44 (4H, м), 1,75-1,81 (2H, м), 3,36-3,38 (2H, м), 4,54 (2H, т, J=7,2 Гц), 7,38 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,46 (1H, д, J=6,1 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,14 (1H, с), 9,01 (1H, с), 15,19 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 434

Пример 1-35

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,33-2,45 (4H, ушир.), 2,64 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,52 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,27 (2H, с), 4,40 (2H, ушир.), 7,34-7,42 (2H, м), 7,55-7,60 (2H, м), 7,71 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,04 (1H, с), 8,57 (1H, с).

МС (ESI): M+ 461

Пример 1-36

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,08 (3H, с), 4,37 (2H, с), 7,37 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,44-7,46 (1H, м), 7,57 (1H, дд, J=1,7, 7,8 Гц), 7,84-7,87 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,12 (1H, с), 9,01 (1H, с), 15,20 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 362

Пример 1-37

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,36 (2H, с), 4,58 (2H, кв., J=7,1 Гц), 7,38 (1H, дд, J=7,8, 7,7 Гц), 7,44-7,46 (1H, м), 7,57 (1H, дд, J=1,5, 7,9 Гц), 7,83 (1H, дд, J=2,1, 8,8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,14 (1H, с), 9,02 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 376

Пример 1-38

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,90 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,77-1,85 (2H, м), 4,36 (2H, с), 4,51 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,38 (1H, дд, J=7,8, 7,6 Гц), 7,44-7,46 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=1,7, 7,8 Гц), 7,83 (1H, дд, J=2,1, 8,8 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,02 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 390

Пример 1-39

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,90 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30-1,37 (2H, м), 1,74-1,79 (2H, м), 4,36 (2H, с), 4,54 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,38 (1H, дд, J=7,6, 7,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=1,7, 7,6 Гц), 7,58 (1H, дд, J=1,7, 7,8 Гц), 7,83 (1H, дд, J=2,1, 8,9 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,01 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 404

Пример 1-40

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,27-1,29 (2H, м), 1,47-1,50 (2H, м), 1,59-1,66 (4H, м), 2,31-2,40 (1H, м), 4,36 (2H, с), 4,51 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,38-7,47 (2H, м), 7,57 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,82 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,14 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,028 (1H, с), 15,16 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 430

Пример 1-41

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,11 (3H, с), 3,77 (2H, т), 4,37 (2H, с), 4,99 (2H, т), 7,35-7,41 (1H, м), 7,47 (1H, д), 7,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,83-7,92 (2H, м), 8,16 (1H, с), 9,05 (1H, с).

МС (ESI): M+ 454

Пример 1-42

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,10 (4H, ушир.), 1,54-1,65 (4H, ушир.), 1,83 (1H, ушир.), 4,36 (2H, с), 4,40 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,38 (1H, дд, J=7,7, 7,8 Гц), 7,45-7,48 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=1,6, 7,8 Гц), 7,81-7,84 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,13 (1H, с), 8,93 (1H, с), 15,17 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 444

Пример 1-43

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,37 (2H, с), 4,49-4,56 (1H, м), 4,77-4,82 (1H, м), 4,91-4,97 (1H, м), 5,81 (1H, д, J=4,7 Гц), 7,30-760 (8H, м), 7,81 (1H, д, J=11,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,17 (1H, д), 8,93 (1H, с), 15,19 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 468

Пример 1-44

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,37 (2H, с), 4,72-4,76 (1H, м), 4,92 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,98-5,01 (1H, м), 7,38 (1H, дд, J=7,8, 8,1 Гц), 7,44-7,46 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=1,6, 7,9 Гц), 7,84 (1H, дд, J=2,1, 9,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,15 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,78 (1H, с), 8,98 (1H, с).

МС (ESI): M+ 394

Пример 1-45

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,21 (2H, ушир.), 4,27 (2H, с), 4,65 (2H, ушир.), 7,20-7,28 (2H, м), 7,33-7,41 (2H, м), 7,54-7,70 (5H, м), 7,77 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,05 (1H, с), 8,50 (1H, с), 8,52 (1H, с).

МС (ESI): M+ 453

Пример 1-46

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,93 (2H, т), 4,35 (2H, с), 4,48 (2H, с), 7,38 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,45 (1H, д, J=6,2 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,82 (1H, д), 8,02 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,13 (1H, с), 8,92 (1H, с).

МС (ESI): M+ 391

Пример 1-47

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,13 (6H, с), 4,35 (2H, с), 4,50 (2H, с), 4,90 (1H, ушир.с), 7,35-7,46 (2H, м), 7,57 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,78 (1H, д, J=7,1 Гц), 8,10 (1H, с), 8,19 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,88 (1H, с), 15,22 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 420

Пример 1-48

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,68 (3H, с), 3,46 (2H, ушир.), 4,36 (2H, с), 4,56 (2H, ушир.), 7,38-7,60 (3H, м), 7,81-8,13 (4H, м), 8,80 (1H, с).

МС (ESI): M+ 433

Пример 1-49

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,00 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,41 (2H, ушир.), 3,82 (2H, кв.), 4,36 (2H, с), 4,57 (2H, ушир.), 7,24 (1H, м), 7,38 (1H, м), 7,46 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,83 (1H, м), 8,03 (1H, м), 8,13 (1H, с), 8,82 (1H, с).

МС (ESI): M+ 463

Пример 1-50

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,26 (2H, с), 4,61 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,00 (1H, ушир.), 7,17-7,36 (3H, м), 7,83 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,21 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,22 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 360

Пример 1-51

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,61 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,00 (1H, ушир.), 7,24-7,28 (1H, м), 7,44-7,55 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=2,1, 8,8 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,13 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,86 (1H, с), 15,22 (1H, с).

МС (ESI): M+ 376

Пример 1-52

1H ЯМР (CDCl 3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,05 (2H, с), 4,40 (2H, кв., J=7,1 Гц), 5,35 (2H, с), 7,13-7,28 (8H, м), 7,33-7,35 (2H, м), 8,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,58 (1H, с).

МС (ESI): M+ 398

Пример 1-53

1H ЯМР (CDCl 3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,10 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,13-7,50 (12H, м), 8,41 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,87 (1H, с), 14,96 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 370

Пример 1-54

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,16 (2H, с), 5,44 (2H, с), 7,19-7,34 (5H, м), 7,74 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,83 (1H, дд, J=2,0, 8,9 Гц), 8,22 (1H, д, J=1,9 Гц), 9,08 (1H, с), 13,58 (1H, ушир.с), 15,13 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 338

Пример 1-55

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,89 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,25-1,35 (5H, м), 1,66-1,76 (2H, м), 4,09 (2H, с), 4,21 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,34 (2H, т, J=7,2 Гц), 7,20-7,33 (5H, м), 7,66 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 7,74 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,06 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,64 (1H, с).

МС (ESI): M+ 364

Пример 1-56

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,43 (2H, м), 1,84-1,94 (2H, м), 4,15 (2H, с), 4,28 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,20-7,34 (5H, м), 7,52 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,65 (1H, дд, J=2,1, 8,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,72 (1H, с), 15,04 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 336

Пример 1-57

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,85 (3H, с), 4,11 (2H, с), 4,39 (2H, кв., J=7,2 Гц), 7,17-7,35 (6H, м), 7,51 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,42 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,45 (1H, с).

МС (ESI): M+ 322

Пример 1-58

1H ЯМР (CDCl3 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,99 (3H, с), 4,16 (2H, с), 7,19-7,33 (5H, м), 7,52 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,0, 8,7 Гц), 8,41 (1H, с), 8,72 (1H, с).

МС (ESI): M+ 294

Пример 1-59

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,08-2,15 (2H, м), 2,69 (2H, т, J=7,8 Гц), 4,16 (2H, с), 4,57 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,15-7,31 (10H, м), 7,81 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,20 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,96 (1H, с), 15,21 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 398

Пример 1-60

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,11 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,18 (2H, с), 4,77 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,19-7,35 (10H, м), 7,86 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,22 (1H, с), 8,76 (1H, с), 15,14 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 384

Пример 1-61

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,99-2,03 (2H, м), 2,37 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,17 (2H, с), 4,54 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,21-7,34 (5H, м), 7,87 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,21 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,98 (1H, с), 12,01 (1H, ушир.с), 15,28 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 366

Пример 1-62

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,15 (2H, с), 5,48 (2H, с), 7,06-7,10 (1H, м), 7,20-7,22 (1H, м), 7,28-7,34 (6H, м), 7,56-7,58 (2H, м), 7,74 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,84 (1Н, д, 8,9 Гц), 8,23 (1H, с), 9,10 (1H, с), 10,63 (1H, ушир.с), 15,18 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 413

Пример 1-63

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,72 (2H, м), 4,26 (2H, с), 4,35 (2H, м), 5,23 (1H, ушир.), 7,32-7,41 (2H, м), 7,53-7,58 (2H, м), 7,72 (1H, м), 8,05 (1H, с), 8,63 (1H, с).

МС (ESI): M+391

Пример 1-64

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,72 (2H, м), 4,23 (2H, с), 4,35 (2H, м), 5,24 (1H, ушир.), 7,25-7,40 (3H, м), 7,57 (1H, м), 7,72 (1H, м), 8,03 (1H, с), 8,63 (1H, с).

МС (ESI): M+375

Пример 1-65

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,12 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,31 (2H, с), 4,78 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,20-7,36 (7H, м), 7,46-7,48 (2H, м), 7,86 (1H, м), 8,09 (1H, м), 8,15 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,08 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+417

Пример 1-66

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,79 (2H, м), 4,39 (2H, с), 4,65 (2H, м), 5,04 (1H, м), 7,31-7,47 (3H, м), 7,88 (1H, м), 8,07 (1H, м), 8,19 (1H, м), 8,90 (1H, с), 15,25 (1H, с).

МС (ESI): M+375

Пример 1-67

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,74 (2H, м), 4,35 (2H, с), 4,62 (2H, м), 5,00 (1H, ушир.), 7,62 (1H, м), 7,81 (1H, м), 7,90 (1H, м), 8,02-8,13 (2H, м), 8,23 (1H, м), 8,32 (1H, м), 8,87 (1H, с).

МС (ESI): M+368

Пример 1-68

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,09 (3H, с), 4,35 (2H, с), 5,75 (2H, с), 7,37 (1H, м), 7,44 (1H, м), 7,55 (1H, м), 7,83 (1H, м), 8,01 (1H, м), 8,12 (1H, м), 9,10 (1H, с).

МС (ESI): M+407

Пример 1-69

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,20 (3H, с), 4,36 (2H, с), 6,22 (2H, с), 7,36-7,47 (2H, м), 7,58 (1H, м), 7,86 (1H, м), 8,12-8,15 (2H, м), 9,04 (1H, с).

МС (ESI): M+439

Пример 1-70

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,22 (9H, с), 4,36 (2H, с), 5,99 (2H, с), 7,35-7,46 (3H, м), 7,58 (1H, м), 7,84 (1H, м), 8,08-8,11 (2H, м), 8,95 (1H, с), 14,75 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+496

Пример 1-71

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,62 (3H, д, J=4,7 Гц), 4,36 (2H, с), 6,11 (2H, с), 7,36-7,47 (2H, м), 7,54-7,60 (2H, м), 7,84 (1H, м), 8,10-8,13 (2H, м), 8,98 (1H, с), 14,79 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+454

Пример 1-72

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,77 (6H, с), 4,37 (2H, с), 6,20 (2H, с), 7,39 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 7,47 (1H, дд, J=1,7, 7,8 Гц), 7,59 (1H, дд, J=1,7, 7,8 Гц), 7,89 (1H, м), 8,11-8,14 (2H, м), 9,04 (1H, с), 14,69 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+468

Пример 1-73

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, ушир.), 4,36 (2H, с), 4,60 (2H, м), 5,00 (1H, ушир.), 7,39-7,49 (2H, м), 7,82 (1H, м), 8,04 (1H, м), 8,11 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,14 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+393

Пример 1-74

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,41 (1H, м), 3,51 (1H, м), 3,82 (1H, м), 4,26 (1H, м), 4,36 (2H, с), 4,79 (1H, м), 4,93 (1H, м), 5,19 (1H, м), 7,38 (1H, м), 7,46 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,84 (1H, м), 7,97 (1H, м), 8,15 (1H, м), 8,84 (1H, с).

МС (ESI): M+421

Пример 1-75

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,32 (2H, с), 5,98 (2H, с), 7,31-7,43 (5H, м), 7,80 (1H, м), 8,06 (1H, м), 8,12 (1H, м), 8,99 (1H, м), 14,81 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+424

Пример 1-76

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,62 (3H, д, J=4,4 Гц), 4,32 (2H, с), 6,11 (2H, с), 7,30-7,43 (3H, м), 7,53 (1H, кв., J=4,4 Гц), 7,84 (1H, м), 8,06 (1H, с), 8,12 (1H, м), 8,98 (1H, м), 14,74 (1H, с).

МС (ESI): M+438

Пример 1-77

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,77 (6H, с), 4,33 (2H, с), 6,19 (2H, с), 7,27-7,44 (3H, м), 7,89 (1H, м), 8,06-8,14 (2H, м), 9,03 (1H, с), 14,64 (1H, с).

МС (ESI): M+452

Пример 1-78

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,74 (2H, дт, J=4,8, 5,6 Гц), 4,17 (2H, с), 4,60 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,99 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,20-7,32 (5H, м), 7,82 (1H, м), 7,99 (1H, м), 8,21 (1H, м), 8,84 (1H, с), 15,27 (1H, с).

МС (ESI): M+323

Пример 1-79

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,34 (3H, с), 3,75 (2H, ушир.), 4,30 (2H, с), 4,61 (2H, т, J=4,7 Гц), 5,00 (1H, ушир.), 7,21-7,31 (3H, м), 7,81 (1H, дд, J=2,0, 8,9 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,86 (1H, с), 15,23 (1H, с).

МС (ESI): M+371

Пример 1-80

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,76 (2H, м), 4,31 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,01 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,36-7,47 (2H, м), 7,65 (1H, м), 7,81 (1H, м), 8,02 (1H, м), 8,14 (1H, м), 8,86 (1H, с).

МС (ESI): M+401

Пример 1-81

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,26 (3H, с), 3,75 (2H, м), 4,12 (2H, с), 4,60 (2H, м), 4,99 (1H, м), 7,10-7,18 (4H, м), 7,80 (1H, м), 7,99 (1H, м), 8,20 (1H, м), 8,85 (1H, с), 15,29 (1H, с).

МС (ESI): M+337

Пример 1-82

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,73 (2H, дт, J=4,8, 5,2 Гц), 3,84 (3H, с), 4,28 (2H, с), 4,60 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,00 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,04-7,07 (2H, м), 7,30 (1H, м), 7,79 (1H, м), 8,00 (1H, м), 8,11 (1H, м), 8,84 (1H, с), 15,22 (1H, с).

МС (ESI): M+387

Пример 1-83

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,50 (2H, с), 4,62 (2H, м), 7,60-8,15 (5H, м), 8,35 (1H, с), 8,68 (1H, м), 8,87 (1H, с), 15,25 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+324

Пример 1-84

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,33 (2H, с), 4,62 (2H, м), 7,57 (2H, д, J=6,3 Гц), 7,89 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,62 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,88 (2H, с).

МС (ESI): M+324

Пример 1-85

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,21 (3H, с), 3,77 (2H, м), 4,61 (2H, м), 4,66 (2H, с), 5,02 (1H, м), 7,38 (1H, м), 7,55 (1H, м), 7,68 (1H, м), 7,81 (1H, м), 8,00-8,05 (2H, м), 8,19 (1H, м), 8,87 (1H, с).

МС (ESI): M+401

Пример 1-86

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,73 (2H, м), 4,15 (2H, с), 4,58 (2H, м), 5,00 (1H, м), 7,23-7,50 (10H, м), 7,88-7,92 (2H, м), 8,83 (1H, с).

МС (ESI): M+399

Пример 1-87

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,30 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,00 (1H, ушир.), 7,26-7,38 (2H, м), 7,43-7,49 (2H, м), 7,82 (1H, м), 8,02 (1H, м), 8,14 (1H, м), 8,86 (1H, с), 15,32 (1H, с).

МС (ESI): M+357

Пример 1-88

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,74 (2H, м), 4,25 (2H, с), 4,60 (2H, м), 4,98 (1H, ушир.), 7,25-7,53 (6H, м), 7,59-7,66 (3H, м), 7,87 (1H, м), 8,10 (1H, м), 8,29 (1H, м), 8,85 (1H, с), 15,30 (1H, с).

МС (ESI): M+399

Пример 1-89

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,79 (2H, м), 4,33 (2H, с), 4,64 (2H, м), 5,03 (1H, м), 7,57-7,65 (3H, м), 7,76 (1H, м), 7,91 (1H, м), 8,06 (1H, м), 8,32 (1H, м), 8,90 (1H, с), 15,31 (1H, с).

МС (ESI): M+391

Пример 1-90

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,30 (3H, т, J=6,8 Гц), 3,74 (2H, м), 3,98 (2H, кв., J=6,8 Гц), 4,12 (2H, с), 4,60 (2H, м), 5,01 (1H, м), 6,76 (1H, м), 6,82-6,84 (2H, м), 7,20 (1H, м), 7,82 (1H, м), 7,99 (1H, м), 8,22 (1H, м), 8,85 (1H, с).

МС (ESI): M+367

Пример 1-91

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,25 (2H, с), 4,61 (2H, м), 7,53 (1H, м), 7,66-7,71 (2H, м), 7,83-7,89 (2H, м), 8,02 (1H, м), 8,28 (1H, м), 8,87 (1H, с).

МС (ESI): M+348

Пример 1-92

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,48 (3H, м), 3,74 (2H, м), 4,26 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,09 (1H, ушир.), 7,19 (1H, м), 7,39 (2H, м), 7,82 (1H, м), 8,04 (1H, м), 8,13 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,22 (1H, с).

МС (ESI): M+403

Пример 1-93

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,24 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,02 (1H, ушир.), 7,38-7,47 (4H, м), 7,80 (1H, м), 8,03 (1H, м), 8,16 (1H, м), 8,86 (1H, с), 15,23 (1H, с).

МС (ESI): M+407

Пример 1-94

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,76 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,01 (3H, м), 6,41 (3H, м), 6,93 (1H, м), 7,78 (1H, м), 8,00 (1H, м), 8,20 (1H, м), 8,86 (1H, с).

МС (ESI): M+338

Пример 1-95

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,00 (3H, с), 3,76 (2H, м), 4,13 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,01 (1H, м), 6,98 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,43 (2H, м), 7,81 (1H, м), 8,01 (1H, м), 8,21 (1H, м), 8,86 (1H, с), 9,87 (1H, с).

МС (ESI): M+380

Пример 1-96

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,73 (2H, м), 4,18 (2H, с), 4,59 (2H, м), 4,98 (1H, ушир.), 7,26 (1H, с), 7,29 (1H, м), 7,39 (1H, м), 7,53 (1H, м), 7,99 (1H, с), 8,24 (1H, м), 8,85 (1H, с), 15,25 (1H, с).

МС (ESI): M+401

Пример 1-97

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,28 (3H, с), 3,75 (2H, м), 4,25 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,04 (1H, ушир.), 7,13 (1H, с), 7,29-7,36 (2H, м), 7,81 (1H, м), 8,03 (1H, м), 8,13 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,24 (1H, с).

МС (ESI): M+371

Пример 1-98

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,59 (6H, с), 3,75 (2H, м), 4,33 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,00 (1H, м), 7,59-7,64 (3H, м), 7,73 (1H, м), 7,87 (1H, м), 8,03 (1H, м), 8,27 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,27 (1H, с).

МС (ESI): M+430

Пример 1-99

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,26 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,00 (1H, ушир.), 7,21 (1H, м), 7,38-7,51 (2H, м), 7,83 (1H, м), 8,03 (1H, м), 8,22 (1H, с), 8,87 (1H, с).

МС (ESI): M+375

Пример 1-100

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,76 (2H, м), 4,26 (2H, с), 4,61 (2H, м), 4,99 (1H, м), 7,25 (1H, м), 7,61 (1H, м), 7,81 (1H, м), 8,04 (1H, м), 8,16 (1H, м), 8,87 (1H, с), 15,16 (1H, с).

МС (ESI): M+393

Пример 1-101

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,79 (2H, м), 4,01 (3H, с), 4,19 (2H, с), 4,64-4,65 (2H, м), 5,02 (1H, т, J=5,5 Гц), 7,25 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,31-7,35 (2H, м), 7,56-7,58 (1H, м), 7,82 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,38 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 422

Пример 1-102

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,19 (2H, м), 1,30 (2H, м), 3,83 (1H, м), 4,37 (2H, с), 7,38 (1H, м), 7,46 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,89 (1H, м), 8,12 (1H, м), 8,24 (1H, м), 8,73 (1H, с), 15,05 (1H, с).

МС (ESI): M+387

Пример 2-1

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,37 (2H, с), 6,88 (2H, ушир.с), 7,35-7,47 (2H, м), 7,58 (1H, м), 7,87 (1H, дд, J=2,1, 8,9 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,86 (1H, с), 15,24 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+362

Пример 2-2

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (3H, ушир.с), 4,36 (2H, с), 7,35 (1H, м), 7,42 (1H, м), 7,54 (1H, м), 7,72 (1H, м), 7,85 (1H, м), 8,10 (1H, с), 9,03 (1H, с), 11,61 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+420

Пример 2-3

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,16 (3H, с), 4,36 (2H, с), 7,35-7,45 (2H, м), 7,58 (1H, дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,76-7,85 (2H, м), 8,10 (1H, с), 8,96 (1H, с), 12,02 (1H, ушир.с), 14,77 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 405

Пример 2-4

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,32 (3H, с), 4,37 (2H, с), 7,38 (1H, м), 7,46 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,86 (1H, м), 8,06-8,10 (2H, м), 8,82 (1H, с), 14,60 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+440

Пример 2-5

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,46 (3H, с), 3,53 (3H, с), 4,37 (2H, с), 7,38 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 7,47 (1H, дд, J=2,1, 7,8 Гц), 7,58 (1H, дд, J=2,1, 7,8 Гц), 7,88 (1H, дд, J=1,8, 8,7 Гц), 7,97 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,12 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,11 (1H, с), 15,54 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+454

Пример 2-6

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,96 (6H, с), 4,36 (2H, с), 7,38 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=2,0, 7,8 Гц), 7,57 (1H, дд, J=2,0, 7,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,25 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,25 (1H, с), 15,14 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+390

Пример 2-7

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,84 (3H, д), 4,35 (2H, с), 7,19 (1H, кв.), 7,38 (1H, м), 7,45 (1H, м), 7,55 (1H, м), 7,85 (1H, м), 8,09-8,11 (2H, м), 8,99 (1H, м).

МС (ESI): M+376

Пример 2-8

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,09 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,13 (2H, дкв., J=6,1, 7,1 Гц), 4,36 (2H, с), 7,19 (1H, т, J=6,1 Гц), 7,38 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,46 (1H, дд, J=1,7, 7,7 Гц), 7,58 (1H, дд, J=1,7, 7,8 Гц), 7,85 (1H, дд, J=2,1, 8,8 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,99 (1H, с), 15,14 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+390

Пример 3-1

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 3,79 (3H, с), 4,28 (2H, с), 4,57 (2H, м), 5,02 (1H, м), 7,17 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,57 (2H, м), 7,76 (1H, м), 8,83 (1H, м), 15,75 (1H, с).

МС (ESI): M+421

Пример 3-2

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,24 (3H, с), 3,77 (2H, дд, J=5,2, 5,6 Гц), 4,27 (2H, с), 4,61 (2H, т, J=5,2 Гц), 5,05 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,23 (2H, м), 7,34 (1H, м), 7,76 (1H, м), 8,03 (1H, м), 8,08 (1H, м), 8,86 (1H, с), 15,23 (1H, с).

МС (ESI): M+371

Пример 3-3

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,73 (5H, с), 4,21 (2H, с), 4,61 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,01 (1H, т, J=5,2 Гц), 5,02 (1H, м), 7,12 (1H, м), 7,25 (1H, м), 7,37 (1H, м), 7,81 (1H, м), 8,01 (1H, м), 8,19 (1H, м), 8,86 (1H, с), 15,26 (1H, с).

МС (ESI): M+387

Пример 3-4

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,80 (2H, м), 4,01 (3H, с), 4,12 (2H, с), 4,65 (2H, м), 5,02 (1H, м), 7,17-7,50 (4H, м), 8,03 (1H, с), 8,81 (1H, с), 15,45 (1H, с).

МС (ESI): M+405

Пример 3-5

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,74 (2H, т), 4,17 (2H, с), 4,56 (2H, т), 5,02 (1H, ушир.), 7,20 (1H, м),7,31 (1H, м), 7,38 (1H, м), 7,52-7,56 (2H, м), 8,86 (1H, с), 13,63 (1H, с).

МС (ESI): M+407

Пример 3-6

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,78 (2H, т), 4,18 (2H, с), 4,44-4,49 (2H, м), 5,08 (1H, т), 7,20-7,25 (2H, м), 7,34-7,40 (1H, м), 7,56 (1H, д), 7,82 (1H, с), 8,77 (1H, с), 11,10-11,30 (1H, ушир.), 15,49 (1H, с).

МС (ESI): M+ 408

Пример 3-7

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,68 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,74 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,04 (2H, с), 4,60 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,01 (1H, т), 5,27 (1H, кв., J=5,2 Гц), 6,51-6,56 (2H, м), 6,95 (1H, д), 7,07-7,09 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,21 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,33 (1H, с).

МС (ESI): M+ 353

Пример 3-8

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,62 (6H, с), 3,74 (2H, т), 4,24 (2H, с), 4,60 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,01 (1H, т), 6,97-7,05 (2H, м), 7,21 (2H, м), 7,77 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,97 (1H, д), 8,16 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,29 (1H, с).

МС (ESI): M+ 367

Пример 3-9

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,35 (2H, с), 7,11 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,37-7,40 (1H, м), 7,44 (1H, д), 7,56 (1H, д), 7,69-7,74 (6H, м), 8,19 (1H, с), 8,68 (1H, с), 14,99 (1H, с).

МС (ESI): M+ 424

Пример 3-10

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,84-3,95 (4H, м), 4,36 (2H, с), 5,11-5,19 (3H, м), 7,38 (1H, м), 7,45 (1H, д), 7,57 (1H, д), 7,82 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,90 (1H, с), 15,21 (1H, с).

МС (ESI): M+ 422

Пример 3-11

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,76 (2H, т), 4,05 (2H, с), 4,59 (2H, т), 5,00 (1H, т), 6,61 (1H, д), 6,64 (1H, с), 6,70 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,09-7,11 (1H, м), 7,81 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,21 (1H, с), 8,86 (1H, с), 9,30 (1H, с), 15,30 (1H, с).

МС (ESI): M+ 340

Пример 3-12

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,80-1,90 (2H, м), 2,45-2,50 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 4,36 (2H, с), 5,11-5,16 (1H, м), 7,38-7,40 (1H, м), 7,45 (1H, д), 7,57 (1H, д), 7,81 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,93 (1H, д), 8,14 (1H, с), 8,68 (1H, с), 15,16 (1H, с).

МС (ESI): M+ 402

Пример 3-13

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,70-1,90 (4H, м), 1,91-2,00 (2H, м), 2,20-2,30 (2H, м), 4,37 (2H, с), 5,20-5,30 (1H, м), 7,38-7,40 (1H, м), 7,45 (1H, д), 7,57 (1H, д), 7,86 (1H, д), 8,16 (1H, д), 8,19 (1H, с), 8,75 (1H, с), 15,16 (1H, с).

МС (ESI): M+ 416

Пример 3-14

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,70-3,80 (2H, м), 3,96 (3H, с), 4,32 (2H, с), 4,81 (2H, т), 4,90 (1H, т), 7,35-7,43 (2H, м), 7,54-7,59 (2H, м), 7,69 (1H, с), 8,69 (1H, с), 15,16 (1H, с).

МС (ESI): M+ 422

Пример 3-15

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,88 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,70-3,80 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,61 (2H, т), 4,99 (1H, т), 7,20-7,23 (1H, м), 7,33 (1H, с), 7,37-7,38 (2H, дx2), 7,86 (1H, д), 8,02 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,26 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,30 (1H, с).

МС (ESI): M+ 395

Пример 3-16

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,71 (6H, с), 3,70-3,76 (2H, м), 4,58 (2H, с), 4,60 (2H, т, J=5,2 Гц), 5,02 (1H, т), 7,42 (1H, д), 7,51 (1H, м), 7,64 (1H, м), 7,80 (1H, д), 7,84 (1H, д), 8,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,11 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,25 (1H, с).

МС (ESI): M+ 431

Пример 3-17

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,73-3,75 (2H, м), 4,24 (2H, с), 4,61 (2H, т), 5,00 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,31 (1H, м), 7,48-7,51 (1H, м), 7,84 (1H, д), 8,02 (1H, д), 8,21 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,22 (1H, с).

МС (ESI): M+ 394

Пример 3-18

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,70-3,80 (2H, м), 4,56 (2H, с), 4,60 (2H, т), 5,00 (1H, т), 7,38-7,43 (2H, м), 7,52-7,54 (1H, м), 7,78 (1H, д), 7,87 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,98 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,11 (1H, с), 8,84 (1H, с), 12,60-13,00 (1H, ушир.), 15,29 (1H, с).

МС (ESI): M+ 368

Пример 3-19

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,74-3,77 (2H, м), 4,58 (2H, с), 4,61 (2H, т), 5,02 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,29 (1H, д), 7,46 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,70 (1H, м), 7,81 (1H, д), 7,87 (1H, д), 8,01 (1H, с), 8,18 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,27 (1H, с).

МС (ESI): M+ 417

Пример 3-20

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,37 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,70-3,80 (2H, м), 4,22 (2H, с), 4,28 (2H, кв., J=6,9 Гц), 4,65 (2H, т), 5,00 (1H, т), 7,30-7,34 (3H, м), 7,60 (1H, д), 7,92 (1H, с), 8,80 (1H, с), 15,44 (1H, с).

МС (ESI): M+ 436

Пример 3-21

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,76 (2H, м), 4,40 (2H, с), 4,63 (2H, т, J=5,1 Гц), 5,02 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,20 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,35-7,39 (1H, м), 7,62 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,00 (1H, с), 8,32 (1H, с), 8,89 (1H, с), 15,87 (1H, с).

МС (ESI): M+ 426

Пример 3-22

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,80 (2H, т, J=5,3 Гц), 4,48 (2H, с), 4,75 (2H, т, J=4,6 Гц), 5,06 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,24 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,39-7,42 (1H, м), 7,65 (1H, д, J=6,7 Гц), 7,95 (1H, с), 8,40 (1H, с), 9,00 (1H, с), 14,62 (1H, с).

МС (ESI): M+ 460

Пример 3-23

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,53 (3H, д, J=6,4 Гц), 3,76-3,83 (2H, м), 4,26 (2H, с), 5,19-5,23 (2H, м), 7,20-7,22 (1H, м), 7,41-7,49 (2H, м), 7,86 (1H, д), 8,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,24 (1H, с), 8,88 (1H, с).

МС (ESI): M+ 390

Пример 3-24

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,53 (3H, д, J=6,8 Гц), 3,76-3,82 (2H, м), 4,26 (2H, с), 5,19-5,23 (2H, м), 7,22-7,24 (1H, м), 7,41-7,49 (2H, м), 7,86 (1H, д), 8,17 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,24 (1H, с), 8,88 (1H, с).

МС (ESI): M+ 390

Пример 3-25

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,40-3,50 (2H, м), 4,34 (2H, с), 4,57 (2H, т), 4,89 (1H, т), 7,24-7,27 (1H, м), 7,45-7,51 (2H, м), 8,35 (1H, с), 8,45 (1H, с), 9,00 (1H, с), 14,30-14,40 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+ 444

Пример 3-26

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,84-3,96 (4H, м), 4,26 (2H, с), 5,13-5,18 (3H, м), 7,19-7,21 (1H, м), 7,40-7,48 (2H, м), 7,84 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,23 (1H, с), 8,90 (1H, с), 15,24 (1H, с).

МС (ESI): M+ 406

Пример 3-27

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,77 (2H, т, J=5,2 Гц), 4,53 (2H, с), 4,68 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,01 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,32 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,39-7,43 (1H, м), 7,64 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,07 (1H, с), 8,79 (1H, с), 8,96 (1H, с), 14,61 (1H, с).

МС (ESI): M+ 417

Пример 3-28

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,97 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,58 (3H, с), 2,84 (2H, кв., J=7,2 Гц), 3,77 (2H, т), 4,21 (2H, с), 4,60 (2H, т), 5,00 (1H, т), 7,00-7,02 (1H, м), 7,12 (1H, д), 7,20-7,24 (2H, м), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,17 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,31 (1H, с).

МС (ESI): M+381

Пример 3-29

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,78 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,42 (2H, м), 2,56 (3H, с), 2,76 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,74 (2H, т), 4,23 (2H, с), 4,60 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,02 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,00-7,03 (1H, м), 7,09 (1H, д), 7,20-7,21 (2H, м), 7,77 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,15 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,30 (1H, с).

МС (ESI): M+395

Пример 3-30

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,52 (3H, с), 3,77 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,01 (2H, с), 4,30 (2H, с), 4,61 (2H, т), 4,90-5,10 (1H, ушир.), 7,03-7,09 (2H, м), 7,20-7,26 (7H, м), 7,76 (1H, д), 7,98 (1H, д), 8,17 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,30 (1H, с).

МС (ESI): M+443

Пример 3-31

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,94 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,75 (2H, м), 4,13-4,18 (1H, м), 4,44-4,48 (1H, м), 4,61 (2H, т), 5,02 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,33-7,37 (3H, м), 7,52 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,81 (1H, д), 8,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,15 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,27 (1H, с).

МС (ESI): M+431

Пример 3-32

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,01 (6H, д), 2,52 (3H, с), 3,12-3,19 (1H, м), 3,73-3,75 (2H, м), 4,20 (2H, с), 4,60 (2H, т), 5,02 (1H, т), 7,00-7,02 (1H, м), 7,11 (1H, д), 7,19-7,22 (2H, м), 7,77 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,98 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,18 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,31 (1H, с).

МС (ESI): M+395

Пример 3-33

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,86 (9H, с), 4,26 (2H, с), 7,22-7,24 (1H, м), 7,42-7,49 (2H, м), 7,79 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,28 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,98 (1H, с), 15,16 (1H, с).

МС (ESI): M+388

Пример 3-34

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,71 (2H, м), 3,96 (3H, с), 4,21 (2H, с), 4,81 (2H, т), 4,89 (1H, т), 7,19-7,24 (1H, м), 7,40-7,52 (3H, м), 7,77 (1H, с), 8,68 (1H, с), 15,17 (1H, с).

МС (ESI): M+406

Пример 3-35

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,09 (2H, с), 4,83 (2H, т), 5,33 (1H, т), 5,81 (2H, с), 7,15 (1H, с), 7,15-7,24 (1H, м), 7,36 (1H, м), 7,48 (1H, м), 7,57 (1H, с), 8,77 (1H, с), 15,37 (1H, с).

МС (ESI): M+391

Пример 3-36

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,79 (2H, т), 4,60 (2H, с), 4,68 (2H, т), 5,05 (1H, т), 7,11 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,30-7,34 (1H, м), 7,57 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,02 (1H, с), 8,38 (1H, с), 8,95 (1H, с), 13,60-14,00 (1H, ушир.), 14,88 (1H, с).

МС (ESI): M+436

Пример 3-37

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,70-3,72 (2H, м), 4,98 (3H, с), 4,23 (2H, с), 4,81 (2H, т), 4,89 (1H, т), 7,20-7,26 (1H, м), 7,50 (1H, с), 7,62-7,67 (2H, м), 8,68 (1H, с), 15,10 (1H, с).

МС (ESI): M+424

Пример 3-38

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,67 (6H, с), 3,39 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,72 (1H, т), 4,97 (2H, т), 7,20-7,22 (1H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,65 (1H, с), 7,84 (1H, с), 15,10 (1H, с).

МС (ESI): M+419

Пример 3-39

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,10 (3H, с), 4,50-4,60 (2H, м), 4,23 (2H, с), 4,65 (2H, т), 5,00 (1H, т), 7,20-7,30 (1H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,65 (1H, с), 8,20 (1H, с), 8,83 (1H, с), 10,20 (1H, с), 15,00 (1H, с).

МС (ESI): M+433

Пример 3-40

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,74-3,75 (2H, м), 4,55 (2H, с), 4,65 (2H, т), 5,00 (1H, т), 7,17 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,34-7,39 (1H, м), 7,62 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,73 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,34 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,97 (1H, с), 14,62 (1H, с).

МС (ESI): M+417

Пример 3-41

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,45 (3H, с), 2,97 (3H, с), 3,74-3,76 (2H, м), 4,12 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,03 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,24-7,30 (1H, м), 7,30-7,39 (3H, м), 7,76 (1H, д), 8,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,13 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,23 (1H, с).

МС (ESI): M+ 395

Пример 3-42

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,88 (6H, т, J=7,2 Гц), 2,91 (4H, кв., J=6,8 Гц), 3,75 (2H, м), 4,23 (2H, с), 4,60 (2H, т), 5,02 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,00-7,06 (1H, м), 7,14-7,25 (3H, м), 7,77 (1H, д), 7,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,16 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,32 (1H, с).

МС (ESI): M+ 395

Пример 3-43

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,78 (6H, с), 3,99 (2H, с), 4,25 (2H, с), 4,23 (2H, с), 5,52 (1H, ушир.), 7,20-7,22 (1H, м), 7,42-7,49 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,27 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=9,2 Гц), 9,05 (1H, с).

МС (ESI): M+ 404

Пример 3-44

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,36 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,70-3,80 (2H, м), 4,12 (2H, с), 4,24 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,62 (2H, т), 5,00 (1H, т), 7,16-7,27 (3H, м), 7,40-7,50 (1H, м), 8,12 (1H, с), 8,80 (1H, с), 15,50 (1H, с).

МС (ESI): M+ 420

Пример 3-45

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,70-3,80 (2H, м), 3,84 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,19 (2H, с), 4,75 (2H, т), 4,92 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,21-7,28 (2H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 7,95 (1H, с), 8,75 (1H, с), 15,09 (1H, с).

МС (ESI): M+ 436

Пример 3-46

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,62 (3H, с), 3,74 (2H, м), 4,02 (2H, с), 4,61 (2H, т), 5,01 (1H, т), 5,50-5,60 (1H, м), 6,30-6,43 (3H, м), 6,95-7,01 (1H, м), 7,82 (1H, д), 7,99 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,21 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,33 (1H, с).

МС (ESI): M+ 353

Пример 3-47

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,42 (3H, т, J=6,8 Гц), 3,70-3,80 (2H, м), 4,20-4,23 (4H, м), 4,84-5,00 (3H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,40-7,49 (3H, м), 7,77 (1H, с), 8,67 (1H, с).

МС (ESI): M+ 420

Пример 3-48

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,78 (3H, с), 3,60-3,70 (2H, м), 4,16 (2H, с), 4,75-4,79 (2H, м), 5,38 (1H, т), 6,20-6,27 (1H, м), 7,07 (1H, с), 7,20-7,23 (1H, м), 7,39-7,49 (3H, м), 8,80 (1H, с), 15,32 (1H, с).

МС (ESI): M+ 405

Пример 3-49

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,94 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,72-1,78 (2H, м), 3,77 (2H, м), 4,13-4,14 (4H, м), 4,62 (2H, т), 5,00 (1H, ушир.), 7,12-7,18 (2H, м), 7,26 (1H, с), 7,44-7,46 (1H, м), 8,13 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,49 (1H, с).

МС (ESI): M+ 434

Пример 3-50

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,00 (3H, с), 3,08 (3H, с), 3,75-3,77 (2H, м), 4,16 (2H, с), 4,57 (2H, т), 5,00 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,09-7,18 (2H, м), 7,24 (1H, с), 7,40-7,41 (1H, м), 7,85 (1H, с), 8,01 (1H, с), 8,72 (1H, с), 15,67 (1H, с).

МС (ESI): M+ 446

Пример 3-51

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,72 (3H, с), 3,72-3,80 (2H, м), 3,95 (3H, с), 4,06 (2H, с), 4,40-4,50 (2H, м), 5,00 (1H, т), 7,12 (1H, с), 7,15-7,19 (2H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,88 (1H, с), 8,51 (1H, с).

МС (ESI): M+ 420

Пример 3-52

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,77 (2H, м), 4,17 (2H, с), 4,72 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,97 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,08 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,09-7,25 (2H, м), 7,31-7,36 (2H, м), 7,43-7,49 (3H, м), 8,04 (1H, с), 7,76 (1H, с), 15,02 (1H, с).

МС (ESI): M+ 468

Пример 3-53

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,24 (6H, д, J=7,2 Гц), 3,75 (2H, т), 4,08 (2H, с), 4,61 (2H, т), 4,99-5,04 (2H, м), 7,11-7,20 (2H, м), 7,28 (1H, с), 7,43-7,45 (1H, м), 8,17 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,52 (1H, с).

МС (ESI): M+ 434

Пример 3-54

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,60-1,70 (2H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,70-3,80 (2H, м), 4,15 (2H, с), 4,82 (2H, т), 5,50 (1H, т), 6,20 (1H, т), 7,08 (1H, с), 7,10-7,20 (1H, м), 7,40-7,51 (3H, м), 8,78 (1H, с), 15,30-15,40 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+ 433

Пример 3-55

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,24 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,08 (2H, м), 3,71-3,80 (2H, м), 4,15 (2H, с), 4,83 (2H, т), 5,43 (1H, т), 6,21 (1H, т), 7,10 (1H, с), 7,17-7,23 (1H, м), 7,36-7,52 (3H, м), 8,78 (1H, с).

МС (ESI): M+ 419

Пример 3-56

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,53 (3H, д, J=6,8 Гц), 3,72 (2H, м), 3,99 (3H, с), 4,21 (2H, с), 5,12 (1H, т), 5,70-5,90 (1H, м), 7,20-7,21 (1H, м), 7,40-7,55 (3H, м), 7,76 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,00-15,20 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+ 420

Пример 3-57

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,52 (3H, д, J=6,8 Гц), 3,71 (2H, т), 4,00 (3H, с), 4,23 (2H, с), 5,10 (1H, т), 5,80-5,90 (1H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,51 (1H, с), 7,60-7,67 (2H, м), 8,85 (1H, с), 14,90-15,10 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+ 438

Пример 3-58

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,03 (3H, д, J=8,4 Гц), 1,78-1,87 (2H, м), 3,73-3,75 (2H, м), 4,12 (2H, т), 4,20 (2H, с), 4,85 (2H, т), 4,92 (1H, т), 7,20 (1H, м), 7,39-7,51 (3H, м), 7,76 (1H, с), 8,68 (1H, с), 15,17 (1H, с).

МС (ESI): M+ 434

Пример 3-59

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,35 (6H, с), 3,72-3,75 (2H, м), 4,20 (2H, с), 4,83-4,91 (4H, м), 7,20 (1H, м), 7,39-7,49 (3H, м), 7,74 (1H, с), 8,66 (1H, с), 15,18 (1H, с).

МС (ESI): M+ 434

Пример 3-60

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,86 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,80-2,10 (2H, м), 3,70-3,90 (2H, м), 4,26 (2H, с), 5,00-5,10 (1H, м), 5,17 (1H, т, J=5,4 Гц), 7,19-7,24 (1H, м), 7,39-7,51 (2H, м), 7,84 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,23 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,24 (1H, с).

МС (ESI): M+ 404

Пример 3-61

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,36 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,78-3,80 (2H, м), 4,12 (2H, с), 4,26 (2H, кв., J=7,0 Гц), 5,21-5,30 (2H, м), 7,16-7,24 (2H, м), 7,40-7,46 (2H, м), 8,14 (1H, с), 8,81 (1H, с), 15,40-15,60 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+ 434

Пример 3-62

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,88 (6H, с), 3,70-3,80 (2H, м), 4,22 (2H, с), 4,60-4,70 (2H, м), 5,05 (1H, т), 7,20-7,31 (3H, м), 7,50-7,60 (1H, м), 7,80 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,30-15,40 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+ 419

Пример 3-63

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,90-1,29 (5H, м), 1,62-1,80 (6H, м), 3,75-3,78 (2H, м), 3,96 (2H, д, J=10,8 Гц), 4,13 (2H, с), 4,60-4,62 (2H, м), 5,02 (1H, т), 7,06-7,24 (2H, м), 7,14 (1H, с), 7,42-7,44 (1H, м), 8,16 (1H, с), 8,79 (1H, с).

МС (ESI): M+ 488

Пример 3-64

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,85-0,89 (6H, м), 2,96-3,00 (2H, м), 3,10-3,20 (2H, м), 3,33-3,40 (2H, м), 4,22 (2H, с), 4,74 (1H, т), 5,09-5,10 (2H, м), 7,20 (1H, м), 7,38-7,47 (2H, м), 7,59 (1H, с), 7,89 (1H, с), 8,72 (1H, с), 15,08 (1H, с).

МС (ESI): M+ 447

Пример 3-65

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,91 (3H, д, J=4,7 Гц), 3,75-3,81 (2H, м), 4,01 (2H, с), 4,50-4,55 (2H, м), 5,04 (1H, т, J=5,5 Гц), 6,59 (1H, с), 6,60-6,68 (1H, м), 7,15-7,24 (2H, м), 7,51-7,55 (1H, м), 7,63 (1H, с), 8,65 (1H, с), 15,90 (1H, с).

МС (ESI): M+ 405

Пример 3-66

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,91-2,00 (4H, м), 3,40-3,50 (4H, м), 3,70-3,81, (2H, м), 4,30 (2H, с), 4,50-4,55 (2H, м), 5,05 (1H, т), 6,87 (1H, с), 7,10-7,12 (1H, м), 7,18-7,21 (1H, м), 7,49-7,52 (1H, м), 7,72 (1H, с), 8,69 (1H, с), 15,65 (1H, с).

МС (ESI): M+ 445

Пример 3-67

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,44 (3H, т), 1,55 (3H, д), 3,70-3,77, (2H, м), 4,19 (2H, с), 4,28 (2H, кв., J=8,8 Гц), 5,14 (1H, т), 5,83-5,90 (1H, м), 7,20 (1H, м), 7,39-7,40 (1H, м), 7,48-7,50 (2H, м), 7,75 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,13 (1H, с).

МС (ESI): M+ 434

Пример 3-68

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,86 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,37 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,80-2,00, (2H, м), 3,70-3,90 (2H, м), 4,12 (2H, с), 4,20-4,28 (2H, м), 5,00-5,17 (2H, м), 7,14-7,30 (2H, м), 7,42-7,49 (2H, м), 8,14 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,50 (1H, с).

МС (ESI): M+ 448

Пример 3-69

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,09-1,27 (5H, м), 1,68-1,82 (6H, м), 3,71-3,73 (2H, м), 3,99 (2H, д, J=5,6 Гц), 4,20 (2H, с), 4,80-4,85 (2H, м), 4,92 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,20 (1H, м), 7,38-7,40 (1H, м), 7,40-7,53 (2H, м), 7,75 (1H, с), 8,68 (1H, с), 15,16 (1H, с).

МС (ESI): M+ 488

Пример 3-70

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,70 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,30-2,40 (1H, м), 3,75-3,78 (1H, м), 3,95-4,00 (1H, м), 4,25 (2H, с), 4,80-4,85 (1H, м), 5,18 (1H, т), 7,20-7,21 (1H, м), 7,41-7,48 (2H, м), 7,84 (1H, д), 8,21 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,92 (1H, с), 15,21 (1H, с).

МС (ESI): M+ 418

Пример 3-71

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,85 (3H, д), 0,90 (3H, д), 1,40-1,50 (1H, м), 1,80-1,91 (2H, м), 3,71-3,80 (2H, м), 4,25 (2H, с), 5,15-5,20 (2H, м), 7,20-7,21 (1H, м), 7,41-7,48 (2H, м), 7,84 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,22 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,83 (1H, с), 15,20 (1H, с).

МС (ESI): M+ 432

Пример 3-72

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,86 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,23 (6H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 3,70-3,90 (2H, м), 4,09 (2H, с), 5,00-5,18 (3H, м), 7,12-7,21 (2H, м), 7,44-7,47 (2H, м), 8,20 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,54 (1H, с).

МС (ESI): M+ 462

Пример 3-73

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,80-2,10 (2H, м), 3,70-3,90 (2H, м), 4,02 (3H, с), 4,11 (2H, с), 5,00-5,19 (2H, м), 7,16-7,24 (2H, м), 7,44-7,48 (2H, м), 8,04 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,44 (1H, с).

МС (ESI): M+ 434

Пример 3-74

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,23 (6H, дx2), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,77 (2H, т), 4,09 (2H, с), 4,90-5,10 (1H, м), 5,19-5,30 (2H, м), 7,12-7,21 (2H, м), 7,41-7,47 (2H, м), 8,20 (1H, с), 8,81 (1H, с), 15,55 (1H, с).

МС (ESI): M+ 448

Пример 3-75

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,00 (9H, с), 4,07-4,12 (2H, м), 4,30 (2H, с), 5,12-5,14 (2H, м), 7,20-7,25 (1H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,51-7,53 (1H, м), 7,87 (1H, д), 8,25 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,85 (1H, с), 15,20-15,21 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+ 432

Пример 3-76

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,70-3,81 (4H, м), 4,15 (2H, с), 4,24 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,60-4,62 (2H, м), 5,00-5,02 (2H, м), 7,15-7,20 (1H, м), 7,32-7,34 (2H, м), 7,44-7,49 (1H, м), 8,06 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,48 (1H, с).

МС (ESI): M+ 436

Пример 3-77

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,90-1,92 (2H, м), 3,53-3,54 (2H, м), 3,70-3,80 (2H, м), 4,12 (2H, с), 4,20-4,30 (2H, м), 4,60-4,70 (3H, м), 5,02 (1H, т), 7,16-7,22 (2H, м), 7,30 (1H, с), 7,40-7,50 (1H, м), 8,11 (1H, с), 8,80 (1H, с).

МС (ESI): M+ 450

Пример 3-78

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,10-3,20 (2H, м), 3,60-3,80 (4H, м), 4,15 (2H, с), 4,78-4,85 (3H, м), 5,30-5,40 (1H, м), 6,10-6,20 (1H, м), 7,15-7,20 (2H, м), 7,30-7,52 (3H, м), 8,77 (1H, с), 15,33 (1H, с).

МС (ESI): M+ 435

Пример 3-79

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,89 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,90-2,00 (2H, м), 3,70-3,80 (2H, м), 3,99 (3H, с), 4,22 (2H, с), 5,15 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,70-5,80 (1H, м), 7,19-7,24 (1H, м), 7,38-7,52 (2H, м), 7,55 (1H, с), 7,77 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,12 (1H, с).

МС (ESI): M+ 434

Пример 3-80

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,59 (3H, д, J=7,2 Гц), 2,61 (3H, с), 2,80 (3H, с), 4,20 (2H, с), 4,96 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,50-6,60 (1H, м), 7,19-7,23 (1H, м), 7,40-7,49 (2H, м), 7,60 (1H, с), 7,80 (1H, с), 8,81 (1H, с), 15,06 (1H, с).

МС (ESI): M+ 433

Пример 3-81

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 4,10-4,40 (4H, м), 5,50-5,60 (1H, м), 6,20-6,30 (1H, м), 7,19-7,22 (1H, м), 7,30-7,40 (6H, м), 7,40-7,50 (1H, м), 7,77 (1H, д), 8,00 (1H, д), 8,21 (1H, с), 9,03 (1H, с), 15,11 (1H, с).

МС (ESI): M+ 452

Пример 3-82

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,86 (3H, т), 1,18-1,34 (2H, м), 1,87-1,98 (2H, м), 3,73-3,84 (2H, м), 4,25 (2H, с), 5,13-5,17 (2H, м), 7,21 (1H, м), 7,41-7,48 (2H, м), 7,83 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,19 (1H, д), 8,22 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,22 (1H, с).

МС (ESI): M+ 418

Пример 3-83

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,72 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,90-1,20 (5H, м), 2,10-2,30 (1H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,90-4,10 (1H, м), 4,26 (2H, с), 4,90-5,00 (1H, м), 5,10-5,20 (1H, м), 7,20-7,25 (1H, м), 7,40-7,52 (2H, м), 7,84 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,23 (1H, с), 8,26 (1H, д), 8,92 (1H, с), 15,22 (1H, с).

МС (ESI): M+ 432

Пример 3-84

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,54 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,81-3,82 (2H, м), 4,02 (3H, с), 4,12 (2H, с), 5,22 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,23-5,40 (1H, м), 7,15-7,26 (2H, м), 7,44-7,50 (2H, м), 8,05 (1H, с), 8,82 (1H, с), 15,46 (1H, с).

МС (ESI): M- 418

Пример 3-85

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,25-3,38 (2H, м), 3,82-3,89 (2H, м), 4,21 (2H, с), 5,27 (1H, т), 5,40-5,50 (1H, м), 7,10-7,21 (6H, м), 7,30-7,40 (1H, м), 7,40-7,50 (1H, м), 7,77 (1H, д), 8,14 (1H, д), 8,14 (1H, с), 8,96 (1H, с), 15,15 (1H, с).

МС (ESI): M+ 466

Пример 3-86

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,70-3,80 (2H, м), 4,42 (2H, с), 4,69 (2H, т), 4,95 (1H, т), 7,37-7,42 (1H, м), 7,51 (1H, д, J=6,2 Гц), 7,59 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,48 (1H, с), 8,99 (1H, с), 9,04 (1H, с), 14,68 (1H, с).

МС (ESI): M+ 393

Пример 4-1

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,26 (3H, с), 3,74 (2H, м), 4,42 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,09 (1H, ушир.), 7,78 (1H, м), 7,84 (2H, м), 8,04-8,07 (2H, м), 8,18 (1H, м), 8,86 (1H, с), 15,19 (1H, с).

МС (ESI): M+435

Пример 4-2

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,73 (2H, м), 4,23 (2H, с), 4,59 (2H, м), 4,99 (1H, ушир.), 7,20 (1H, м), 7,31-7,34 (2H, м), 7,44 (1H, м), 7,85 (1H, м), 8,01 (1H, с), 8,26 (1H, м), 8,85 (1H, с), 15,27 (1H, с).

МС (ESI): M+407

Пример 4-3

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,15 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,57 (2H, кв., J=7,6 Гц), 3,73 (2H, м), 4,13 (2H, с), 4,59 (2H, м), 4,99 (1H, м), 7,05 (2H, м), 7,13 (1H, м), 7,20 (1H, м), 7,81 (1H, м), 7,98 (1H, м), 8,21 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,28 (1H, с).

МС (ESI): M+351

Пример 4-4

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,07 (3H, т, J=7,53 Гц), 2,58 (2H, кв., J=7,53 Гц), 3,76 (2H, м), 4,22 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,02 (1H, м), 7,19-7,23 (4H, м), 7,76 (1H, м), 8,01 (1H, м), 8,09 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,26 (1H, с).

МС (ESI): M+351

Пример 4-5

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,28 (3H, с), 3,75 (2H, м), 4,24 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,04 (1H, ушир.), 7,13 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,28-7,36 (2H, м), 7,81 (1H, д, J=6,7 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,13 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,24 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 372

Пример 4-6

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,29 (2H, с), 4,62 (2H, м), 5,07 (1H, м), 7,19 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,52 (1H, м), 7,84 (1H, м), 8,05 (1H, м), 8,19 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,20 (1H, с).

МС (ESI): M+375

Пример 4-7

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,29 (2H, с), 4,61 (2H, т, J=5,0 Гц), 5,01 (2H, т, J=5,4 Гц), 7,45 (1H, д), 7,51 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,74 (1H, д), 7,84 (1H, дд), 8,01 (1H, д), 8,15 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,21 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 436

Пример 4-8

Пример 4-9

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,76 (2H, м), 4,34 (2H, с), 4,59 (2H, м), 5,01 (1H, м), 7,37 (2H, м), 7,62 (1H, м), 8,07 (2H, м), 8,88 (1H, с), 14,99 (1H, с).

МС (ESI): M+409

Пример 4-10

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,20 (3H, с), 3,74 (2H, м), 4,31 (2H, с), 4,61 (2H, т), 5,00 (1H, т), 7,55-7,66 (2H, м), 7,78 (1H, д), 7,84-7,89 (2H, м), 8,03 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,30 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,27 (1H, ушир.с).

МС (ESI): M+ 402

Пример 4-11

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,18 (2H, с), 4,61 (2H, м), 5,02 (1H, м), 6,69 (1H, м), 6,77 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,80 (1H, м), 8,02 (1H, м), 8,15 (1H, с), 8,86 (1H, с), 9,66 (1H, с), 15,24 (1H, с).

МС (ESI): M+373

Пример 4-12

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,75 (2H, м), 4,29 (2H, с), 4,58 (2H, м), 5,00 (1H, с), 7,31 (1H, м), 7,35 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,71 (1H, м), 7,82 (1H, м), 8,86 (1H, с).

МС (ESI): M+409

Пример 4-13

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,34 (3H, т, J=6,8 Гц), 3,73 (2H, м), 4,00 (2H, кв., J=6,8 Гц), 4,09 (2H, с), 4,59 (2H, м), 5,00 (1H, м), 6,89 (1H, м), 6,95 (1H, м), 7,19 (1H, м), 7,27 (1H, м), 7,83 (1H, м), 7,97 (1H, м), 8,24 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,33 (1H, с).

МС (ESI): M+367

Пример 4-14

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 3,73 (2H, м), 4,06 (2H, с), 4,60 (2H, м), 5,05 (1H, м), 6,74 (1H, м), 6,85 (1H, м), 7,05 (1H, м), 7,14 (1H, м), 7,82 (1H, м), 7,99 (1H, м), 8,19 (1H, с), 8,84 (1H, с), 9,55 (1H, с), 15,34 (1H, с).

МС (ESI): M+339

Пример 4-15

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 2,49 (3H, с), 3,77 (2H, м), 4,27 (2H, с), 4,60 (2H, м), 5,01 (1H, с), 7,17 (1H, м), 7,35 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,78 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,81 (1H, с), 15,22 (1H, с).

МС (ESI): M+406

Пример 4-16

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 1,35 (3H, д), 1,40 (3H, д), 1,54 (3H, д, J=6,8 Гц), 3,72 (2H, м), 4,20 (2H, с), 4,86-4,92 (1H, м), 5,12 (1H, т, J=5,2 Гц), 5,80-5,90 (1H, м), 7,20 (1H, м), 7,39-7,52 (3H, м), 7,74 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,13 (1H, с).

МС (ESI): M+ 448

Пример 4-17

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,89 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,35-1,37 (6H, д), 1,88-2,06 (2H, м), 3,73-3,79 (2H, м), 4,20 (2H, с), 4,80-5,00 (1H, м), 5,16 (1H, т), 5,81-5,84 (1H, м), 7,20 (1H, м), 7,40-7,53 (3H, м), 7,75 (1H, с), 8,83 (1H, с), 15,09 (1H, с).

МС (ESI): M+ 462

Пример 4-18

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,80-1,40 (6H, м), 1,40-1,60 (2H, м), 1,70-1,80 (1H, м), 1,80-2,10 (2H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,26 (2H, с), 4,80-5,00 (1H, м), 5,19 (1H, т), 7,22-7,25 (1H, м), 7,42-7,49 (2H, м), 7,85 (1H, д), 8,22 (1H, с), 8,26 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,95 (1H, с).

МС (ESI): M+ 458

Пример 4-19

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,70 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,14 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,21-1,24 (6H, м), 2,20-2,40 (1H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,09 (2H, с), 4,80-4,90 (1H, м), 5,00-5,20 (2H, м), 7,12-7,22 (2H, м), 7,43-7,47 (2H, м), 8,19 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,51 (1H, с).

МС (ESI): M+ 476

Пример 4-20

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,97 (9H, с), 1,18 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,26 (3H, д, J=6,0 Гц), 4,04-4,09 (4H, м), 5,09-5,13 (3H, м), 7,12-7,21 (2H, м), 7,43-7,51 (2H, м), 8,19 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,46 (1H, с).

МС (ESI): M+ 490

Пример 4-21

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,89 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,44 (3H, т), 1,92-2,06 (2H, м), 3,78 (2H, м), 4,19 (2H, с), 4,25 (2H, кв.), 5,17 (1H, т, 5,6 Гц), 5,78-5,83 (1H, м), 7,20 (1H, м), 7,39-7,51 (3H, м), 7,76 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,11 (1H, с).

МС (ESI): M+ 448

Пример 4-22

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,80-1,30 (6H, м), 1,50-1,80 (5H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 4,26 (2H, с), 5,10-5,20 (2H, м), 7,22 (1H, м), 7,30-7,50 (2H, м), 7,85 (1H, д), 8,23 (1H, д), 8,23 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,20 (1H, с).

МС (ESI): M+ 472

Пример 4-23

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,85 (3H, д), 0,91 (3H, д), 1,24-1,27 (6H, м), 1,35-1,43 (1H, м), 1,70-1,80 (1H, м), 1,91-1,95 (1H, м), 3,75-3,80 (2H, м), 4,08 (2H, с), 5,00-5,10 (1H, м), 5,16-5,19 (2H, м), 7,14-7,21 (2H, м), 7,43-7,44 (2H, м), 8,18 (1H, с), 8,79 (1H, с).

МС (ESI): M+ 490

Пример 4-24

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,72 (3H, д), 1,09 (3H, д), 1,37-1,40 (6H, м), 2,35-2,38 (1H, м), 3,77-3,79 (1H, м), 3,91-3,94 (1H, м), 4,20 (2H, с), 4,92-4,96 (1H, м), 5,23 (1H, т), 5,74-5,76 (1H, м), 7,21 (1H, м), 7,40-7,53 (3H, м), 7,75 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,08 (1H, с).

МС (ESI): M+ 476

Пример 4-25

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,84 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,87 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,37 (3H, д, J=11,2 Гц), 1,42 (3H, д, J=10,8 Гц), 1,83-1,87 (2H, м), 3,79-3,80 (2H, м), 4,20 (2H, с), 4,90-4,96 (1H, м), 5,20 (1H, т), 6,08-6,10 (1H, м), 7,21 (1H, м), 7,39-7,55 (3H, м), 7,75 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,08 (1H, с).

МС (ESI): M+ 490

Пример 4-26

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,91 (9H, с), 1,35 (3H, д), 1,44 (3H, д), 4,02-4,03 (2H, м), 4,20 (2H, с), 4,92-4,95 (1H, м), 5,15 (1H, т), 6,43 (1H, т), 7,19-7,21 (1H, м), 7,39-7,48 (2H, м), 7,55 (1H, с), 7,79 (1H, с), 8,80 (1H, с), 15,05 (1H, с).

МС (ESI): M+ 490

Пример 4-27

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,76 (3H, т), 0,97-1,03 (2H, м), 1,12 (3H, д), 2,10-2,20 (1H, м), 3,75-3,80 (1H, м), 3,98-4,02 (1H, м), 4,02 (3H, с), 4,11 (2H, с), 4,92-4,95 (1H, м), 5,19 (1H, т), 7,16-7,25 (2H, м), 7,44-7,50 (2H, м), 8,02 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,40 (1H, с).

МС (ESI): M+ 462

Пример 4-28

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,74 (3H, т, J=7,6 Гц), 0,99-1,03 (2H, м), 1,11 (3H, д), 1,37 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,10-2,20 (1H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,96-4,00 (1H, м), 4,11 (2H, с), 4,26 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,92-5,00 (1H, м), 5,18 (1H, т), 7,14-7,18 (1H, м), 7,24-7,25 (1H, м),7,40 (1H, с), 7,44-7,46 (1H, м), 8,12 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,46 (1H, с).

МС (ESI): M+ 476

Пример 4-29

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,89 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,98-2,01 (2H, м), 2,70 (3H, с), 3,80-3,90 (2H, м), 4,21 (2H, с), 5,10-5,21 (2H, м), 7,15-7,22 (2H, м), 7,49-7,51 (1H, м), 7,65 (1H, с), 8,04 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,25 (1H, с).

МС (ESI): M+ 450

Пример 4-30

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,70 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,37 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,30-2,40 (1H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,11 (2H, с), 4,20-4,30 (2H, м), 4,80-4,90 (1H, м), 5,18 (1H, т), 7,14-7,20 (1H, м), 7,24-7,26 (1H, м), 7,43-7,49 (2H, м), 8,13 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,49 (1H, с).

МС (ESI): M+ 462

Пример 4-31

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,97 (9H, с), 1,37 (3H, т, J=6,9 Гц), 4,02-4,11 (4H, м), 4,25-4,31 (2H, м), 5,10-5,20 (2H, м), 7,14-7,26 (2H, м), 7,44-7,49 (2H, м), 8,12 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,43 (1H, с).

МС (ESI): M+ 476

Пример 4-32

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,30-2,50 (1H, м), 3,70-3,90 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,12 (2H, с), 4,80-4,90 (1H, м), 5,19 (1H, т), 7,19-7,25 (2H, м), 7,46-7,51 (2H, м), 8,04 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,44 (1H, с).

МС (ESI): M+ 448

Пример 4-33

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,99 (9H, с), 3,99-4,11 (7H, м), 5,11-5,20 (2H, м), 7,19-7,25 (2H, м), 7,49-7,52 (2H, м), 8,03 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,39 (1H, с).

МС (ESI): M+ 462

Пример 4-34

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,93 (9H, с), 3,90-4,03 (5H, м), 4,22 (2H, с), 5,10 (1H, т), 6,20 (1H, т), 7,20-7,30 (1H, м), 7,40-7,57 (2H, м), 7,60 (1H, с), 7,79 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,05 (1H, с).

МС (ESI): M+ 462

Пример 4-35

1 H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,86 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,19-1,29 (8H, м), 1,90-1,93 (2H, м), 3,72-3,80 (2H, м), 4,08 (2H, с), 5,02-5,04 (1H, м), 5,10-5,20 (2H, м), 7,11-7,22 (2H, м), 7,43-7,46 (2H, м), 8,18 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,51 (1H, с).

МС (ESI): M+ 476

Пример 4-36

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,88 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,20-1,35 (2H, м), 1,36 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,80-2,00 (2H, м), 3,70-3,80 (2H, м), 4,11 (2H, с), 4,25 (2H, кв., J=7,2 Гц), 5,17 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,14-7,18 (1H, м), 7,24-7,26 (1H, м), 7,41 (1H, с), 7,41-7,45 (1H, м), 8,13 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,48 (1H, с).

МС (ESI): M+ 462

Пример 4-37

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,93 (9H, с), 1,49 (3H, т), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,20 (2H, с), 4,22-4,33 (2H, м), 5,12 (1H, т), 6,36 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,21 (1H, м), 7,39-7,48 (2H, м), 7,54 (1H, с), 7,79 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,04 (1H, с).

МС (ESI): M+ 476

Пример 4-38

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,89 (3H, т, J=8,0 Гц), 1,23-1,40 (2H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 3,75-3,90 (2H, м), 4,02 (3H, с), 4,11 (2H, с), 5,10-5,21 (2H, м), 7,16-7,24 (2H, м), 7,44-7,49 (2H, м), 8,03 (1H, с), 8,80 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.).

МС (ESI): M+ 448

Пример 4-39

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,74 (3H, т, J=7,1 Гц), 0,84-1,24 (11H, м), 2,10-2,30 (1H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,09 (2H, с), 4,80-5,17 (3H, м), 7,15-7,22 (2H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 8,19 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,51 (1H, с).

МС (ESI): M+ 490

Пример 4-40

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,80-0,89 (1H, м), 1,04-1,30 (11H, м), 1,50-1,60 (2H, м), 1,70-1,80 (1H, м), 1,93-2,01 (2H, м), 3,73-3,76 (1H, м), 3,96-4,00 (1H, м), 4,07 (2H, с), 4,80-4,89 (1H, м), 5,00-5,17 (2H, м), 7,12-7,21 (2H, м), 7,40-7,42 (2H, м), 8,17 (1H, с), 8,87 (1H, с).

МС (ESI): M+ 516

Пример 4-41

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,80-1,30 (6H, м), 1,46 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,50-1,70 (2H, м), 1,70-1,80 (1H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 3,70-3,81 (1H, м), 3,92-4,00 (1H, м), 4,20 (3H, с), 4,23 (2H, кв., J=6,6 Гц), 5,20 (1H, т, J=4,8 Гц), 5,70-5,81 (1H, м), 7,19-7,24 (1H, м), 7,38-7,51 (3H, м), 7,77 (1H, с), 8,91 (1H, с), 15,11 (1H, с).

МС (ESI): M+ 502

Пример 4-42

1 H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,84-1,30 (6H, м), 1,50-1,70 (2H, м), 1,70-1,90 (1H, м), 1,94-2,10 (2H, м), 3,70-3,79 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,10 (2H, с), 4,80-5,00 (1H, м), 5,19 (1H, м), 7,19-7,30 (2H, м), 7,43-7,48 (2H, м), 8,02 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,45 (1H, с).

МС (ESI): M+ 488

Пример 4-43

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,80-1,00 (1H, м), 1,14-1,28 (5H, м), 1,37 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,50-1,70 (2H, м), 1,70-1,80 (1H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,11 (2H, с), 4,25 (2H, кв.), 4,80-5,00 (1H, м), 5,18 (1H, м), 7,17-7,26 (2H, м), 7,41-7,47 (2H, м), 8,13 (1H, с), 8,89 (1H, с).

МС (ESI): M+ 502

Пример 4-44

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,80-1,00 (1H, м), 1,00-1,40 (5H, м), 1,50-1,70 (2H, м), 1,70-1,80 (1H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,21 (2H, с), 5,20 (1H, м), 5,60-5,70 (1H, м), 7,19-7,25 (1H, м), 7,39-7,54 (3H, м), 7,77 (1H, с), 8,92 (1H, с).

МС (ESI): M+ 488

Пример 4-45

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,74 (3H, д, J=4,0 Гц), 1,08 (3H, д, J=8,0 Гц), 1,45 (3H, т, J=8,0 Гц), 2,36-2,40 (2H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,89-3,93 (1H, м), 4,19 (2H, с), 4,26 (2H, кв., J=8,0 Гц), 5,20 (1H, т, J=8,0 Гц), 5,69-5,73 (1H, м), 7,17-7,20 (1H, м), 7,39 (1H, м), 7,48-7,51 (2H, м), 7,76 (1H, с), 8,89 (1H, с).

МС (ESI): M+ 462

Пример 4-46

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,73 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,08 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,20-2,40 (2H, м), 3,81-3,91 (1H, м), 3,91-3,99 (1H, м), 3,99 (3H, с), 4,22 (2H, с), 5,20 (1H, м), 5,55-5,58 (1H, м), 7,10-7,22 (1H, м), 7,41-7,55 (3H, м), 7,77 (1H, с), 8,91 (1H, с), 15,09 (1H, с).

МС (ESI): M+ 448

Пример 4-47

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,85 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,10-1,34 (2H, м), 1,33 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,70-2,00 (2H, м), 3,75 (2H, м), 4,17 (2H, с), 4,80-4,90 (1H, м), 5,14 (1H, м), 5,80-6,00 (1H, м), 7,10-7,20 (1H, м), 7,30-7,50 (3H, м), 7,72 (1H, с), 8,80 (1H, с).

МС (ESI): M+ 476

Пример 4-48

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,89 (3H, т), 1,20-1,40 (2H, м), 1,44 (3H, т), 1,80-2,00 (2H, м), 3,78 (2H, м), 4,20 (2H, с), 4,23 (2H, кв., J=6,8 Гц), 5,16 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,90-5,92 (1H, м), 7,15-7,21 (1H, м), 7,39-7,52 (3H, м), 7,76 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,10 (1H, с).

МС (ESI): M+ 462

Пример 4-49

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,89 (3H, т), 1,23-1,35 (2H, м), 1,87-1,96 (2H, м), 3,72-3,79 (2H, м), 3,98 (3H, с), 4,21 (2H, с), 5,15 (1H, т, J=5,2 Гц), 5,85-5,88 (1H, м), 7,15-7,21 (1H, м), 7,39-7,48 (2H, м), 7,54 (1H, с), 7,76 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,10 (1H, с).

МС (ESI): M+ 448

Пример 4-50

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,80-1,00 (1H, м), 1,11-1,20 (4H, м), 1,20-1,30 (1H, м), 1,35 (3H, д), 1,40 (3H, д), 1,55-1,70 (2H, м), 1,72-1,80 (1H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 3,77-3,79 (1H, м), 3,95-3,98 (1H, м), 4,20 (2H, с), 4,91-4,94 (1H, м), 5,24 (1H, т), 5,81-5,83 (1H, м), 7,15-7,21 (1H, м), 7,39-7,50 (2H, м), 7,53 (1H, с), 7,74 (1H, с), 8,89 (1H, с), 15,09 (1H, с).

МС (ESI): M+ 516

Пример 4-51

1H ЯМР (ДМСО-d 6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,91 (9H, с), 1,48 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,90-4,00 (2H, м), 4,13 (2H, с), 4,22 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,90-5,00 (1H, м), 6,10-6,20 (1H, м), 7,17-7,22 (1H, м), 7,34-7,36 (2H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 7,77 (1H, с), 8,75 (1H, с).

МС (ESI): M+ 476

Пример 4-52

1H ЯМР (ДМСО-d 6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,93 (9H, с), 3,90-4,02 (2H, м), 4,15 (2H, с), 4,80-4,81 (1H, м), 5,05 (1H, м), 7,19-7,21 (1H, м), 7,35-7,40 (1H, м), 7,43-7,45 (1H, м), 7,57 (1H, д), 8,01-8,03 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,12 (1H, с), 8,76 (1H, с).

МС (ESI): M+ 432

Пример 4-53

1H ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,81 (3H, д), 1,20 (3H, д), 2,28-2,41 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,00-4,05 (2H, м), 4,08 (2H, с), 4,51-4,60 (1H, м), 7,02-7,08 (2H, м), 7,19 (1H, с), 7,28-7,30 (1H, м), 8,15 (1H, с), 8,60 (1H, с).

МС (ESI): M+ 448

Пример 4-54

1H ЯМР (ДМСО-d6 300 МГц) (соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361 ) м.д.: 0,95 (9H, с), 3,96 (3H, с), 3,96-4,03 (4H, м), 4,83 (1H, м), 5,17 (1H, м), 7,13-7,23 (2H, м), 7,28 (1H, с), 7,42-7,47 (1H, м), 7,80 (1H, с), 8,73 (1H, с).

МС (ESI): M+ 462

Список последовательностей

последовательность ID NO:1: донор+цепь для определения активности ВИЧ интегразы

последовательность ID NO:2: донор - цепь для определения активности ВИЧ интегразы

последовательность ID NO:3: мишень+цепь для определения активности ВИЧ интегразы

последовательность ID NO:4: мишень - цепь для определения активности ВИЧ интегразы

Промышленная применимость

Как очевидно из вышеприведенных результатов, соединения настоящего изобретения обладают высокой ингибирующей активностью в отношении ВИЧ интегразы.

Поэтому соединения настоящего изобретения полезны в качестве фармацевтических агентов для профилактики или лечения СПИД, в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих активностью в отношении ингибирования ВИЧ интегразы. Кроме того, при совместном использовании с другими анти-ВИЧ агентами, такими как ингибиторы протеазы, ингибиторы обратной транскриптазы и т.п., указанные соединения могут стать более эффективными анти-ВИЧ агентами. Так как соединения настоящего изобретения обладают высокой ингибирующей способностью, специфической в отношении интеграз, они могут обеспечить получение безопасных фармацевтических агентов с наименьшими побочными эффектами для человека.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. АнтиВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где

кольцо Су представляет фенильную группу, нафтильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы А,

где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, С1-4 алкильной группы, галогенС1-4алкильной группы, галогенСмалкилоксигруппы, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2 , -CONRa1Ra2, -SO2NRa1 Ra2, -NRa1CORa3, -SO2 Ra3, -NRa1SO2Ra3 и -COORa1,

где Ral и Ra2 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С1-4алкильную группу или бензильную группу, и R a3 представляет С1-4алкильную группу;

R1 представляет заместитель, выбранный из следующей группы В, или С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы В, где группа В представляет группу, состоящую из фенильной группы, необязательно замещенной фенильной группой или 1-5 атомами галогена; С3-6циклоалкильной группы, имидазолильной группы, бензотиофенильной группы, тиазолильной группы, необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами, морфолинильной группы, пиридильной группы, -OR a4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONR a4Ra5, -SO2NRa4Ra5 , -CORa6, -NRa4CORa6, -SO 2Ra6, -NRa4SO2Ra6 , -COORa4 и -NRa5COORa6,

где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С1-4алкильную группу или фенильную группу, Ra6 представляет С 1-4алкильную группу;

R2 представляет атом водорода или С1-4алкильную группу;

R31 представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, атом галогена или С1-4алкоксигруппу;

Х представляет C-R32; и

Y представляет C-R33 или атом азота,

где R32 и R33, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, пирролидинильную группу, C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, -OR a7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NR a7CORa9, -COORa10 или -N=CH-NR a10Ra11,

где Ra7 и Ra8 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, фенильную группу или С1-10алкильную группу, необязательно замещенную С3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, Ra9 представляет С1-4алкильную группу, и Ra10 и Ra11, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С1-4алкильную группу.

2. АнтиВИЧ агент по п.1, где Y представляет C-R 33.

3. АнтиВИЧ агент по п.1, где кольцо Су представляет

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где

R4 и R6, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из группы А (которая имеет значения, указанные в п.1);

R 5 представляет заместитель, выбранный из атома водорода и группы А (которая имеет значения, указанные в п.1); и

m равно 0 или целому числу от 1 до 3, и если m равно 2 или 3, тогда R6 для каждого из m могут быть одинаковыми или различными.

4. АнтиВИЧ агент по п.1, где R2 представляет атом водорода.

5. Соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [II], или его фармацевтически приемлемая соль:

соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора   вич интегразы, патент № 2275361

где

R4 и R6, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из следующей группы А,

где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, С1-4алкильной группы, галогенС1-4алкильной группы, галогенС1-4алкилоксигруппы, -ORa1 , -SRa1, -NRa1Ra2, -CONR a1Ra2, -SO2NRa1Ra2 , -NRa1CORa3, -SO2Ra3 , -NRa1SO2Ra3 и -COORa1 ,

где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С1-4алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет С 1-4алкильную группу;

R5 представляет заместитель, выбранный из атом водорода и вышеуказанной группы А;

m равно 0 или целому числу от 1 до 3, и если m равно 2 или 3, тогда R6 для каждого из m могут быть одинаковыми или различными;

R1 представляет заместитель, выбранный из следующей группы В или C1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы В,

где группа В представляет группу, состоящую из фенильной группы, необязательно замещенной фенильной группой или 1-5 атомами галогена;

С3-6циклоалкильной группы, имидазолильной группы, бензотиофенильной группы, тиазолильной группы, необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами, морфолинильной группы, пиридильной группы -ORa4 , -SRa4, -NRa4Ra5, -CONR a4Ra5, -SO2NRa4Ra5 , -CORa6, -NRa4CORa6, -SO 2Ra6, -NRa4SO2Ra6 , -COORa4 и -NRa5COORa6,

где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С1-4алкильную группу или фенильную группу, и Ra6 представляет С 1-4алкильную группу;

R31 представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, атом галогена или С1-4алкоксигруппу; и

R32 и R 33, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, пирролидинильную группу, С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, ORa7,-SRa7, -NRa7 Ra8, -NRa7CORa9, -COORa10 или -N=CH-NRa10Ra11,

где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, фенильную группу или С1-10алкильную группу, необязательно замещенную С3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, Ra9 представляет С 1-4алкильную группу, и Ra10 и Ra11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С1-4алкильную группу.

6. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где R31 представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу или С1-4алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение 4-оксохинолина по п.6, где R31 представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где

R32 и R33, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, пирролидинильную группу, С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, ORa7, -SRa7 , -NRa7Ra8, -NRa7CORa9 , -COORa10 или -N=CH-NRa10Ra11 ,

где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, фенильную группу или С 1-10алкильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильной группой или гидроксигруппой, Ra9 представляет С1-4алкильную группу, и Ra10 и Ra11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где

R32 представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, пирролидинильную группу, С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, OR a7, -SRa7, -NRa7Ra8, -COOR a10 или -N=CH-NRa10Ra11,

где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С1-10алкильную группу, необязательно замещенную С3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, и Ra10 и Ra11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение 4-оксохинолина по п.9, где R32 представляет атом водорода, -ORa7 или -NRa7Ra8, где Ra7 и R a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С1-10алкильную группу, необязательно замещенную С3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение 4-оксохинолина по п.8, где

R33 представляет атом водорода, С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, -ORa7, -NRa7 Ra8 или -NRa7CORa9,

где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, фенильную группу или С 1-10алкильную группу, необязательно замещенную С3-6 циклоалкильной группой или гидроксигруппой, и Ra9 представляет С1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение 4-оксохинолина по п.11, где

R33 представляет атом водорода, -OR a7 или -NRa7Ra8,

где R a7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, фенильную группу или C1-10 алкильную группу, необязательно замещенную С3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение 4-оксохинолина по любому из пп.8-12, где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет С1-10алкильную группу, необязательно замещенную С3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где

R4 и R5 , одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C1-4алкильной группы, галогенС1-4 алкильной группы, галогенС1-4алкилоксигруппы, -OR a1, -NRa1Ra2, -CONRa1R a2, -SO2NRa1Ra2, -NR a1CORa3, -SO2Ra3, -NR a1SO2Ra3 и -COORa1,

где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С1-4алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет С 1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение 4-оксохинолина по п.14, где

R4 представляет фенильную группу, атом галогена, С 1-4алкильную группу, галогенС1-4алкилоксигруппу, -ORa1, -NRa1Ra2, -SO2 NRa1Ra2, -NRa1CORa3 , -SO2Ra3, -HRa1SO2 Ra3 или -COORa1,

где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С1-4алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет С1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение 4-оксохинолина по п.15, где R4 представляет атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где

R5 представляет атом водорода, цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, атом галогена, С1-4алкильную группу, галогенС1-4алкильную группу, галогенС1-4алкилоксигруппу, -ORa1 , -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2 , -SO2NRa1Ra2, -NRa1 CORa3 или -SO2Ra3,

где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С1-4алкильную группу, и Ra3 представляет С1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где R6 представляет атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где m равно 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение 4-оксохинолина по п.5, где R1 представляет:

фенильную группу, необязательно замещенную фенильной группой или 1-5 атомами галогена, С 3-6циклоалкильную группу, -NRa4Ra5 , -NRa4CORa6, -NRa4SO2 Ra6 и NRa5COORa6,

где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С1-4алкильную группу или фенильную группу, и Ra6 представляет С1-4 алкильную группу,

или

С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы В (которая имеет значения, указанные в п.5),

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение 4-оксохинолина по п.20, где

R1 представляет C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы В (которая имеет значения, указанные в п.5),

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение 4-оксохинолина по п.5, которое выбирают из группы, в которую включены следующие соединения:

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-1),

6-(2,3-дихлорбензил)-8-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-2),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метансульфониламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-3),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-имидазол-1-илэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-4),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметилкарбамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-5),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилкарбамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-6),

1-карбамоилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-7),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-8),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-сульфамоилметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-9),

1-(2-карбоксиэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-10),

1-(2-гидроксиэтил)-6-нафталин-1-илметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-11),

метиловый эфир 6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1-12),

1-(2-карбамоилэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-13),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-(2-оксопропил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-14),

1-бензил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-15),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-фенетил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-16),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-фенилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-17),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-изобутил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-18),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(4-фенилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-19),

1-бифенил-2-илметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-20),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(4-гидроксибутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-21),

1-бензо[b]тиофен-2-илметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-22),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3,4-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-23),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-диметиламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-24),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-25),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метоксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-26),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-27),

1-карбоксиметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-28),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-29),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-30),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метилсульфанилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-32),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-33),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(5-гидроксипентил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-34),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-35),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-36),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-37),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-пропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-38),

1-бутил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-39),

1-циклопентилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-40),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метансульфонилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-41),

1-циклогексилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-42),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-43),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-фторэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-44),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-(2-пиридин-2-илэтил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-45),

1-(2-аминоэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота (пример 1-46),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-47),

1-(2-ацетиламиноэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-48),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-этоксикарбониламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-49),

6-(2,3-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-50),

6-(2-хлор-4-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-51),

6-(2-хлорбензил)-4-оксо-1-фенетил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-65),

6-(2-хлор-3-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-66),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилсульфанилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-68),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метансульфонилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-69),

1-трет-бутилсульфамоилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-70),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-71),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-72),

6-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-73),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-74),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-сульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-75),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-метилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-76),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-диметилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-77),

6-(2-хлор-3-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-79),

6-(2-бромбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-80),

6-(2-хлор-3-метоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-82),

1-(2-гидроксиэтил)-6-(2-метансульфонилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-85),

6-бифенил-2-илметил-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-86),

6-(2-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-87),

6-(2-хлор-5-метилсульфанилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-92),

1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-6-(2-трифторметилоксибензил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-93),

6-(2-хлор-5-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-97),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-99),

6-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-100),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-101),

1-циклопропил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-102),

1-амино-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-1),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метоксикарбониламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-2),

1-ацетиламино-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-3),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метансульфониламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-4),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(N-метансульфонил-N-метиламино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-5),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота (пример 2-6),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-7),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-этиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-8),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-1),

6-(3-хлор-2-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-2),

6-(3-хлор-2-метоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-3),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-4),

6-(2,3-дихлорбензил)-5-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-5),

6-(2,3-дихлорбензил)-7-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-6),

1-(2-гидроксиэтил)-6-(2-метиламинобензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-7),

6-(2-диметиламинобензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-8),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-9),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-10),

1-циклобутил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-12),

1-циклопентил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-13),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-14),

6-(2-диметилсульфамоилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-16),

6-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-17),

6-(2-карбоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-18),

1-(2-гидроксиэтил)-6-(2-метилсульфамоилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-19),

6-(2,3-дихлорбензил)-7-этокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-20),

7-хлор-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-21),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-7-трифторметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-22),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-23),

(R)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-24),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-трифторметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-25),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-26),

7-циано-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-27),

6-(2-этилметиламинобензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-28),

6-[2-(N-метил-N-пропиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-29),

6-[2-(N-бензил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-30),

6-[2-(N-метансульфонил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-31),

6-[2-(N-изопропил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-32),

1-трет-бутил-6-(3-хлор-2-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-33),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-34),

8-амино-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-35),

7-карбокси-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-36),

6-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-37),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-диметиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-38),

8-ацетиламино-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-39),

5-циано-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-40),

6-[2-(N-ацетил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-41),

6-(2-диэтиламинобензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-42),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-43),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-44),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7,8-диметокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-45),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-47),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-48),

6-(3-Хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-7-пропилокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-49),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-(диметиламинометиленамино)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-50),

метиловый эфир 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 3-51),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-фенокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-52),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-53),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-пропиламино-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-54),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-55),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-56),

(S)-6-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-57),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-пропилокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-58),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-59),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-60),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-61),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-диметиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-62),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-циклогексилметокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-63),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-диэтиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-64),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-метиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-65),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-7-пирролидин-1-ил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-66),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-67),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-68),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-циклогексилметокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-69),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-70),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-71),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-72),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-73),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-7-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-74),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-75),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-(2-гидроксиэтилокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-76),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-(3-гидроксипропилокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-77),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-(2-гидроксиэтиламино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-78),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-79),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-диметиламино-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-80),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-81),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-82),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-83),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-84),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-бензил-2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-85),

6-(2-хлор-5-метансульфонилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-1),

6-(2-этилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота (пример 4-4),

6-(2-хлор-5-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-5),

6-(2-хлор-5-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-6),

6-(5-бром-2-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-7),

6-(2,3-дихлорбензил)-7-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-9),

6-(2-хлор-5-гидроксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-11),

6-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-12),

6-(2-этоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-13),

6-(2-гидроксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-14),

6-(2,3-дихлорбензил)-7-метил-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-15),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота (пример 4-16),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]- 8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-17),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-18),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-19),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-20),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-[1-(гидроксиметил)-пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-21),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-22),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-23),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-24),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-25),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-26),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-27),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-28),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-7-метилсульфанил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-29),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-30),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-31),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-32),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-33),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-34),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота (пример 4-35),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-36),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-37),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-38),

6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-39),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-40),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-этокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-41),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-42),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-7-этокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-43),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-44),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-45),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-46),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-47),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-48),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-49),

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-50) и

(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-52),

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Ингибитор интегразы, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

24. Противовирусный агент, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

25. Противовирусный агент по п.24, который является антиВИЧ агентом.

26. АнтиВИЧ композиция, содержащая соединение 4-оксохинолина по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более из других типов антиВИЧ активных веществ в качестве активного ингредиента.

27. АнтиВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из пп.1-22, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для терапии несколькими лекарствами, включающей другой (другие) антиВИЧ агент(агенты).

28. Применение соединения 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемой соли для получения ингибитора интегразы.

29. Применение соединения 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемой соли для получения противовирусного агента.

30. Применение по п.29, где противовирусный агент является антиВИЧ агентом.

31. Способ ингибирования интегразы, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемой соли.

32. Способ профилактики или лечения вирусного инфекционного заболевания, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемой соли.

33. Способ по п.32, где вирусное инфекционное заболевание представляет собой ВИЧ инфекционное заболевание.

34. Способ по п.33, который включает далее введение указанному млекопитающему эффективного количества, по крайней мере, одного другого антиВИЧ активного вещества.

35. Фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы, которая содержит соединение 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

36. Противовирусная композиция, содержащая соединение 4-оксохинолина по любому из пп.5-22 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

37. Противовирусная композиция по п.36, которая представляет собой антиВИЧ композицию.

38. Коммерческая упаковка, включающая композицию по п.35 и прилагаемую к ней письменную инструкцию, причем в письменной инструкции указано, что композиция может или должна быть использована для ингибирования интегразы.

39. Коммерческая упаковка, включающая композицию по п.36 и прилагаемую к ней письменную инструкцию, причем в письменной инструкции указано, что композиция может или должна быть использована для профилактики или лечения вирусного инфекционного заболевания.

40. Коммерческая упаковка по п.39, где композиция представляет композицию по п.37 и где в письменной инструкции в качестве вирусного инфекционного заболевания указано ВИЧ инфекционное заболевание.

Приоритет от 20.11.2002 по пунктам 1-21 и 23-40 для объектов, где Х представляет С-R32; Y представляет C-R33 , R31 представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, атом галогена или С1-4алкоксигруппу; R32 и R33, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, галогенС1-4 алкильную группу; R1 представляет заместитель, выбранный из группы В, или C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы В, и Ra1 и Ra2 в группе А, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С 1-4алкильную группу и по пункту 22 для соединений примеров от 1-1 до 1-102 и примеров от 2-1 до 2-8.

Приоритет от 11.03.2003 по пунктам 1-21 и 23-40 для объектов, где радикалы имеют другие, отличные от указанных выше, значения и по пункту 22 для соединений примеров от 3-1 до 3-86.

Приоритет от 16.05.2003 по пункту 22 для соединений примеров от 4-1 до 4-54.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2275361

patent-2275361.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D215/56 с атомами кислорода в положении 4

Патенты РФ в классе C07D215/56:
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2440987 (27.01.2012)
производное 6-(гетероциклзамещенный бензил)-4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора интегразы вич -  патент 2399616 (20.09.2010)
производные 3-карбамоил-2-пиридона -  патент 2392271 (20.06.2010)
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2382779 (27.02.2010)
новые композиции, содержащие хинолиновые соединения -  патент 2339622 (27.11.2008)
способ получения 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолонов -  патент 2333909 (20.09.2008)
стабильный кристалл 4-оксохинолинового соединения -  патент 2330845 (10.08.2008)
способ получения производных хинолина -  патент 2291861 (20.01.2007)
производные хинолина в качестве антагонистов гонадотропин высвобождающего гормона и способ их получения (варианты) -  патент 2280031 (20.07.2006)

Класс C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

Патенты РФ в классе C07D401/06:
3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора -  патент 2524245 (27.07.2014)
кристаллические формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, пригодные для лечения аномального роста клеток у млекопитаюших -  патент 2518898 (10.06.2014)
ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2518071 (10.06.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу -  патент 2512318 (10.04.2014)
[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пиперидин-1-ил]-[7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-трифторметокси-1н-индол-3-ил]-метанон как ингибитор триптазы тучных клеток -  патент 2509766 (20.03.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения -  патент 2504543 (20.01.2014)
соединения, обладающие активностью антагонистов crth2 -  патент 2503672 (10.01.2014)
производные (гетеро)арилциклогексана -  патент 2502733 (27.12.2013)
7-пиперидиноалкил-3,4-дигидрохинолоновые производные, обладающие антагонистическим действием на рецептор мсн (меланин-концентрирующего гормона) -  патент 2498981 (20.11.2013)
карбазольные соединения и терапевтические применения соединений -  патент 2497807 (10.11.2013)

Класс C07D409/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

Патенты РФ в классе C07D409/06:
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
новое урациловое соединение или его соль, обладающие ингибирующей активностью относительно дезоксиуридинтрифосфатазы человека -  патент 2495873 (20.10.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)
аминопропилиденовое производное -  патент 2483063 (27.05.2013)
терапевтические замещенные лактамы -  патент 2481342 (10.05.2013)
гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) -  патент 2479577 (20.04.2013)
производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона -  патент 2479575 (20.04.2013)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и набор, включающий такую композицию -  патент 2478631 (10.04.2013)
антигипертензивные соединения двойного действия, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения -  патент 2476427 (27.02.2013)
замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды -  патент 2448104 (20.04.2012)

Класс C07D417/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

Класс A61K31/47  хинолины; изохинолины

Патенты РФ в классе A61K31/47:
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2528046 (10.09.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
способ лечения апикального периодонтита -  патент 2521204 (27.06.2014)
производные 3-карбоксамида-4-оксохинолина, полезные в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза -  патент 2518897 (10.06.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)
комбинированный антибактериальный препарат для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2504388 (20.01.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)

Класс A61P31/12 противовирусные средства

Патенты РФ в классе A61P31/12:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ получения противовирусных фракций (антивирус-с) -  патент 2526799 (27.08.2014)
средство для снижения репродукции вируса гепатита с -  патент 2526179 (20.08.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
пептидные производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусное действие -  патент 2524216 (27.07.2014)
способ получения противовирусного средства и противовирусное средство -  патент 2522880 (20.07.2014)
способ изготовления вакцины против ящура -  патент 2522868 (20.07.2014)
способ получения антирабической вакцины -  патент 2522866 (20.07.2014)

Класс A61P31/18 против вируса иммунодефицита

Патенты РФ в классе A61P31/18:
ингибиторы протеинфосфатазы-1 и их применение -  патент 2527561 (10.09.2014)
синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений -  патент 2527451 (27.08.2014)
производные 1,2,5-оксадиазолов, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования интегразы вич-1 -  патент 2515413 (10.05.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
новая антиретровирусная комбинация -  патент 2508105 (27.02.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
профилактическая вакцина против вич, основанная на вич-специфических антителах -  патент 2505604 (27.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения -  патент 2505286 (27.01.2014)
ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека -  патент 2503679 (10.01.2014)
применение адаптированных рекомбиназ для лечения ретровирусных инфекций -  патент 2501860 (20.12.2013)


Наверх