Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая композиция на его основе

Классы МПК:C07C317/32 с сульфоновыми или сульфоксидными группами, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета
C07D239/60 три или более атомов кислорода или серы
A61K31/505  пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
A61P31/08 для лечения лепры
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ООО "ИнфоКом-XXI" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-01-12
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату формулы (I), проявляющему антибактериальную, антимикобактериальную и иммунотропную активности. 4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид,   6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая   композиция на его основе, патент № 2275356 описана также фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I). 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к области биологически активных веществ, в частности к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату, которые обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Известен пара-пара-(2,4-диоксо-6-метилпиримидинил-5-сульфонамино)-дифенилсульфон формулы (А) -диуцифон

4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид,   6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая   композиция на его основе, патент № 2275356

обладающий противолепрозной и иммуномодулирующей активностью (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Москва, OOO "Новая волна", издатель С.Б.Дивов, 2002 г., 14-е изд., т.2, стр.321). Токсичность диуцифона составляет 2600 мг/кг (перорально). Однако указанное вещество плохо или совсем не растворяется в воде, что снижает его биологическую доступность и, следовательно, биологическую активность. В связи с этим лечебные дозы лекарственных препаратов на основе диуцифона должны быть достаточно высокими. Плохая растворимость и низкая биологическая доступность диуцифона не позволяет ему протекать через клеточную мембрану, где, как правило, расположены возбудители микобактериозов, и участвовать в их жизнедеятельности.

В основу изобретения положена задача - изыскание новых близких по структуре соединений, обладающих более высокой активностью, более низкой токсичностью и не имеющих вышеперечисленных недостатков.

Задача решается предложенным 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметил-аммониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонатом формулы (I)

4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид,   6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая   композиция на его основе, патент № 2275356

4,4'-Сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат формулы (I) представляет собой аморфный порошок от бледно-желтого до зеленовато-желтого цвета с температурой плавления Тпл =200-205°С (с разложением). Растворим в воде, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, органических растворителях.

Предложенное соединение получают путем взаимодействия N-диметиламинометилен-N'-диметиламмониометилен-4,4'-сульфонилбис-анилин, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфоната с хлористым водородом в растворителе.

Соединения формулы (I) обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью.

Задача также решается предложенной фармацевтической композицией, включающей активное вещество и целевые добавки, отличие которой состоит в том, что в качестве активного вещества она содержит 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат формулы (1) в эффективном количестве.

Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида введения. Согласно изобретению, предлагаемая фармацевтическая композиция содержит активного вещества в количестве от 100 до 400 мг. Токсичность предложенных соединений была определена путем введения в желудок (перорально) мышам. Исследуемое соединение вводили в виде раствора белым мышам массой 19-21 грамм (питомник РАМН, отделение "Крюково"). Показателем токсичности служили гибель животных и выраженность клинической картины отравления. По результатам опытов расчетным путем определялась величина среднесмертельной дозы (LD50 ) при введении предложенного соединения группам из 6-12 животных. Расчет проводился статистическими методами, рекомендованными Государственной Фармакопеей СССР XI издания. На основании LD 50 определялась принадлежность исследуемого вещества к определенному классу токсичности по Hodge & Sterner.

В результате проведенных исследований установлено, что острая токсичность LD50 перорально составляет 3700 мг/кг, т.е. по Hodge & Sterner относится к классу "Малотоксичные соединения". Таким образом, токсичность предложенного соединения формулы (I) значительно ниже токсичности ранее известного соединения формулы (А) - диуцифона.

Определение иммунотропной активности предложенного соединения

За основу для определения иммунотропной активности предложенного соединения была взята методика, основанная на отношении числа зон гемолиза эритроцитов вокруг антителообразующих клеток в опыте к числу зон гемолиза в контроле.

В эксперименте было использовано 130 мышей линии Fl (CBA×C57 BL). Животные, используемые в эксперименте, содержались в помещении вивария в соответствии с действующими правилами и получали корма в соответствии с утвержденными рационами питания. Все животные поступали из питомника РАМН, отделение "Крюково".

Определение иммунотропной активности предложенного соединения было проведено в четырех опытах.

Для уточнения пика иммунотропной активности предложенного соединения и подсчета антителообразующих клеток в опытной и контрольной группах эксперименты проводили не только на четвертые и пятые сутки после иммунизации, но и на третьи сутки.

Результаты экспериментов представлены в таблицах 1, 2, 3, 4.

Таблица 1.

(третьи сутки после иммунизации)
Разведение комплемента 1:15Число антителообразующих клеток
контроль опыт
10,7 n=1320,2 n=13
Индекс стимуляции иммунного ответа = 1,9
Таблица 2.

(четвертые сутки после иммунизации)
Разведение комплемента 1:15 Число антителообразующих клеток
контроль опыт
10,1 n=1048,7 n=9
Индекс стимуляции иммунного ответа = 4,1
Таблица 3.

(четвертые сутки после иммунизации)
Разведение комплемента 1:15Число антителообразующих клеток
контроль опыт
7 n=1237,4 n=11
Индекс стимуляции иммунного ответа = 5,3
Таблица 4.

(пятые сутки после иммунизации)
Разведение комплемента 1:15 Число антителообразующих клеток
контроль опыт
71 n=12145,5 n=16
Индекс стимуляции иммунного ответа = 2,1

Полученные в проведенных опытах результаты наглядно демонстрируют зависимость развития иммунного ответа на введение предложенного соединения формулы (I) в разные сроки после иммунизации. На третьи сутки от начала введения предложенного соединения иммунный ответ в опытной группе отличался от контрольной незначительно (Индекс стимуляции (ИС) = 1,9). На четвертые сутки индекс стимуляции в среднем увеличился в 2,8 раза, что свидетельствует о высокой степени иммунотропной активности предложенного соединения. На пятые сутки индекс стимуляции оказался значительно ниже, чем на четвертые, что, вероятно, объясняется снижением пика иммунотропной активности предложенного соединения к этому времени.

Проведенные исследования показали, что индекс стимуляции иммунного ответа предложенного соединения составил 4,7, что свидетельствует о достаточно высокой иммунотропной активности предложенного соединения.

Определение противолепрозной активности предложенного соединения

Противолепрозная активность предложенного соединения формулы (I) изучалась в сравнении с диуцифоном на мышах-гибридах СВА×C57Bl, зараженных лабораторным штаммом К-1 микобактерий лепры.

Под наблюдением было три группы мышей по 20 мышей в каждой группе, все они содержались в одинаковых условиях. Контрольная группа в течение 6 месяцев один раз в неделю через зонд получала 0,5 мл крахмальной суспензии. Основная группа получала в течение всего срока препарат диуцифон и предложенное соединение в дозе 50 мкг в 0,5 мл крахмальной суспензии 5 раз в неделю. По истечении 6 месяцев животные были забиты цервикальным смещением позвоночника.

При бактериоскопическом исследовании места заражения лапку растирали в двух мл 0,1% раствора альбумина, из 0,01 мл суспензии делали мазок, окрашивали по Циль-Нильсену, подсчитывали количество микобактерий лепры в 60-ти полях зрения и определяли количество микобакгерий на 1 мышь в каждой группе.

Результаты исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Влияние соединения (А) - диуцифона и предложенного соединения формулы (I) на количество микобактерий в лапке зараженных животных
 Количество мышей в группе Количество микобактерий в лапке ×106 Процент инфицированных животных Р относительно контроля
Контроль 201,37±0,103 100 
Диуцифон200,435±0,110 80<0,001
предложенное соединение20 0,08±0,00350 <0,001

Согласно приведенным данным соединение формулы (I) обладает высокой бактериостатической активностью относительно микобактерий лепры, значительно превосходящей антимикобактериальную активность известного соединения формулы (А).

Способ получения предложенных соединений формулы (I) иллюстрируется следующим примером.

Пример: Получение 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфоната

К перемешиваемой суспензии 5,65 г (0,01 моля) чистого N-диметиламинометилен-N'-диметиламмониометилен-4,4'-сульфонилбис-анилин, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфоната (сульпифона) в абсолютном спирте при охлаждении прикапывают 3,65 г (0,1 моля) раствора газообразного хлористого водорода в абсолютном эфире. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре оптимальное время. Образующийся осадок 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфоната отфильтровывают, промывают абсолютными спиртом и эфиром. Далее сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Выход целевого продукта - 4,81 г (80%).

Температура плавления (с разложением) = 200-205°С.

С23Н29ClN6S2O 7

Найдено, %: С 45,66; Н 4,66; Cl 5,76; N 13,92; S 10,57.

Вычислено, %: С 45,66; Н 4,86; Cl 5,90; N 13,98; S 10,67.

ПМР-спектр (ДМСО, 4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид,   6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая   композиция на его основе, патент № 2275356 , м.д.): 3,20 (12Н, с, +NH(CH3 )2; 8,40 (2Н, с, СН=N); 7,85 (4Н, g, Ph); 7,52 (4Н, g, Ph); 2,38 (3Н, с, =С-СН3); 10,88 (1Н, с, -С(=O)-NH-C(=O)-); 10,62 (1Н, с, -С(=O)-NH-С(СН 3)=).

ИК-спектр (4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид,   6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая   композиция на его основе, патент № 2275356 , см-1): 3440 (NH), 3068, 2930 (СН), 2360, 1920 ((CH3)2-NH+), 1710, 1684 (С=O, С=С), 1616, 1592 (C=N, C=C), 1500, 1480 (С=С), 1340, 1150 (-SO 2-), 1230, 1210, 1032 (SO3 -).

Примеры рецептур фармацевтических композиций

Капсулы

Активное вещество - соединение формулы (I) в количестве 100 мг, 200 мг. Получают фасованием ручным способом в капсулы №1 и №0 с помощью капсульниц с запорным устройством. Состав: соединение формулы (I) - 100 мг или 200 мг без наполнителя и консервантов. Желатиновые капсулы состоят: хинолин эпу - 0,05%, титана диоксид - 1%, желатин - до 100%. Входящие в состав капсул вещества разрешены к медицинскому применению в России.

Таблетки

Активной вещество - соединение формулы (I) в количестве 100 мг, 200 мг - массовая часть 40%.

Целевые добавки (лактоза, аэросил, стеарат кальция) - массовая часть 60%.

Смешивают основные и вспомогательные вещества в соотношении, указанном в таблице 6 (расчет на массу таблетки).

Таблица 6
Масса таблетки (Мт), г Массовый состав, %
0,250 0,500
Соединение формулы (I) - 0,1 Соединение формулы (I) - 0,2 40
Лактоза - 0,144 Лактоза - 0,28857,6
Аэросил - 0,004Аэросил - 0,008 1,6
Стеарат Са - 0,002 Стеарат Са - 0,0040,8

Прессование таблеток осуществляют на прессе РТМ-12. На таблетки наносят покрытие на основе ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ) на аппарате "Strea-1". Состав покрытия (массовой части): ацетон - 56,4; этиловый спирт 96% - 37,6; касторовое масло - 1,0; АФЦ - 5,0; тропеалин добавляют до светло-коричневой окраски раствора. Расход покрытия: количество покрытия (мл) = 50% от массы таблетки (г).

Инъекции

Соединение формулы (I) для инъекции представляет собой рассыпку порошка, включающего активное вещество, его фармацевтические приемлемые соли в дозировках 100-400 мг.

Таблица 7
СоставляющиеКоличество, мл
12 3
соединение формулы (I)100 мг200 мг 400 мг
Растворительбидистиллированная вода 5--
новакаин 0,5%- 5-
новакаин 0,25%-- 5

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. 4,4'-Сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат формулы (I)

4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид,   6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая   композиция на его основе, патент № 2275356

2. Сульфонат формулы (I) по п.1, проявляющий антибактериальную, антимикобактериальную и иммунотропную активности.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью, включающая активное вещество и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат формулы (I) по п.1 в эффективном количестве.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2275356

patent-2275356.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C317/32 с сульфоновыми или сульфоксидными группами, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета

Патенты РФ в классе C07C317/32:
способ синтеза производных амино-метилтетралина -  патент 2512285 (10.04.2014)
сокристаллическая форма бикалутамида -  патент 2510392 (27.03.2014)
ингибиторы сфингозинкиназы -  патент 2447060 (10.04.2012)
производные тетралина и индана и их применения -  патент 2396255 (10.08.2010)
производные тетралина и индана и их применения в качестве антагонистов 5-нт -  патент 2388748 (10.05.2010)
ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы -  патент 2312861 (20.12.2007)
производные альфа-(n-сульфонамидо)ацетамида как ингибиторы бета-амилоида -  патент 2300518 (10.06.2007)
трисазосоединения, содержащие галогензамещенные пиримидиновые реакционноспособные группы, и их применение для окрашивания -  патент 2298000 (27.04.2007)
способ получения солей сульфонилбензоилгуанидиния -  патент 2258699 (20.08.2005)
тиолсульфоновые соединения в качестве ингибитора матриксной металлопротеазы и способы лечения -  патент 2221781 (20.01.2004)

Класс C07D239/60 три или более атомов кислорода или серы

Патенты РФ в классе C07D239/60:
комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия и способ его получения -  патент 2475482 (20.02.2013)
n, n'-(сульфонилди-1, 4-фенилен) бис [(n'', n'''-диметил)метилиминометан] 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил- 2, 4-диоксо-5-пиримидинсульфонат, обладающий иммунотропной активностью -  патент 2357960 (10.06.2009)
комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения -  патент 2330025 (27.07.2008)
способ получения 4,6-диметокси-2-метилсульфонилпиримидина (варианты) и применение -  патент 2276142 (10.05.2006)
гетероциклилсульфиновые кислоты и их производные, фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция -  патент 2263666 (10.11.2005)
антивирусные производные пиримидиндиона, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2203891 (10.05.2003)
способ получения несимметричного 4,6-бис(арилокси) пиримидина, промежуточное соединение -  патент 2180334 (10.03.2002)
производные фенилсульфонилмочевины и их соли, производные сольфонамида в качестве исходных соединений для их получения, гербицидное средство и способ борьбы с сорной растительностью -  патент 2158732 (10.11.2000)
производные пиримидина -  патент 2155755 (10.09.2000)
новые противовирусные гомокарбоциклические нуклеозидные производные замещенных пиримидиндионов, способ их получения и композиция, содержащая их в качестве активных ингредиентов -  патент 2138487 (27.09.1999)

Класс A61K31/505  пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

Патенты РФ в классе A61K31/505:
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы -  патент 2523448 (20.07.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
производное 5-оксипиримидина, обладающее противоопухолевой активностью -  патент 2518889 (10.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена -  патент 2508109 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)

Класс A61P31/08 для лечения лепры

Патенты РФ в классе A61P31/08:
свободное от белка детское питание -  патент 2441399 (10.02.2012)
сульфонные производные 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана, обладающие противолепрозной и противотуберкулезной активностью -  патент 2415845 (10.04.2011)
способ лечения поражения печени у больных лепрой -  патент 2414895 (27.03.2011)
производные бензимидазола в качестве селективных ингибиторов кислотной помпы -  патент 2412188 (20.02.2011)
способ получения экстракта, обладающего противолепрозной активностью -  патент 2410111 (27.01.2011)
средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее пиридонкарбоновые кислоты в качестве активного компонента -  патент 2299205 (20.05.2007)
средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее гетероциклические производные бензоксазина в качестве активного компонента -  патент 2297420 (20.04.2007)
6-алкил-5-(2-изоникотиноилсульфогидразоил)урацилгидрохлорид и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2264396 (20.11.2005)
новые лекарственные формы димоцифона в терапии лепры, зудящих и аллергодерматозов, герпетиформного дерматита дюринга -  патент 2200550 (20.03.2003)


Наверх