способы получения кристаллов в-типа натеглинида

Классы МПК:C07C233/63 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода углеводородного радикала, замещенного карбоксильными группами
C07C227/42 кристаллизация
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):АДЗИНОМОТО КО., ИНК. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2001-10-23
публикация патента:

Данное изобретение относится к способам получения натеглинида (химическое название: N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланин), который применим как терапевтическое средство при диабете, так как он эффективно снижает глюкозу крови при пероральном введении. В частности, изобретение относится к способам получения кристаллов В-типа натеглинида, по существу свободных от кристаллов Н-типа. Данный способ включает в себя высушивание сольватированных влажных кристаллов натеглинида при температуре 60оС и ниже до тех пор, пока по существу не останется растворителя и осуществление их кристаллизационного превращения в кристаллы В-типа при температуре от 60оС до 110оС. Технический результат по заявленному способу заключается в том, что кристаллы В-типа натеглинида могут быть получены в промышленном масштабе, при этом не допускается одновременное присутствие других форм кристаллического полиморфизма. 2 н. и 8 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Способ получения кристаллов В-типа натеглинида, по существу свободных от кристаллов Н-типа, который включает высушивание сольватированных влажных кристаллов натеглинида при температуре 60оС или ниже до тех пор, пока не останется растворителя, нагревание продукта при температуре от 60 до 110оС для превращения кристаллической формы продукта в кристаллы В-типа.

2. Способ по п.1, при котором полученные кристаллы В-типа натеглинида являются кристаллами, в которых кристаллы Н-типа не определяются посредством DSC.

3. Способ по п.1, при котором высушивание проводят при температуре 50°С или ниже.

4. Способ по п.1, при котором высушивание проводят до тех пор, пока, по существу, больше не останется растворителя.

5. Способ по п.1, при котором высушивание проводят до тех пор, пока количество растворителя составит 5 мас.% или ниже.

6. Способ по п.1, при котором сольватированные влажные кристаллы являются гидратами.

7. Способ по п.1, при котором кристаллизационное превращение осуществляют нагреванием сольватированных влажных кристаллов при 60-110°С.

8. Способ по п.1, при котором упомянутые две стадии высушивания указанных сольватированных влажных кристаллов натеглинида при низкой температуре и кристаллизационное превращение осуществляют в промышленном масштабе.

9. Способ получения кристаллов В-типа натеглинида, по существу свободных от кристаллов Н-типа, который включает высушивание сольватированных исходных веществ, содержащих гидраты натеглинида, полученные кристаллизацией из раствора, содержащего натеглинид, при охлаждении при температуре 50°С или ниже до тех пор, пока не останется растворителя, и нагревание продукта при температуре от 60 до 110°С для превращения кристаллической формы продукта в кристалл В-типа.

10. Способ по п.9, при котором полученные кристаллы В-типа натеглинида являются кристаллами, в которых кристаллы Н-типа не определяются посредством DSC.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки изобретения

Данное изобретение относится к способам получения натеглинида (его химическое название: N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланин), который применим как терапевтическое средство при диабете. В частности, изобретение относится к способам получения кристаллов В-типа натеглинида по существу без кристаллов Н-типа.

Известно, что натеглинид используется как терапевтическое средство при диабете, так как он эффективно снижает глюкозу крови при пероральном введении (патентная публикация Японии No Hei 4-15221). В этой связи, кристаллизацию следует проводить с осторожностью при точно контролируемых условиях для того, чтобы отделить кристаллы Н-типа, и трудность такого способа кристаллизации является проблематичной (смотри патент Японии No 2508949).

С другой стороны, один из кристаллических полиморфов натеглинида имеет преимущество в том смысле, что кристаллы В-типа можно легко получать в результате проведения кристаллизации при охлаждении. Однако существует вероятность, что кристаллы В-типа превращаются в кристаллы Н-типа во время стадии получения. Действительно было установлено, что, если натеглинид производят в промышленном масштабе, кристаллы Н-типа загрязняют полученные кристаллы В-типа. Что касается натеглинида, который применяют как лекарственное средство, предпочтительно, чтобы загрязнение кристаллическими полиморфами было насколько возможно незначительным. Поскольку однородная кристаллическая форма является наиболее желательной, требуется разработка способа получения кристаллов В-типа натеглинида, не допускающего одновременного присутствия других форм кристаллических полиморфов, при котором фармацевтическая композиция содержит исключительно кристаллы В-типа.

Описание изобретения

Цель данного изобретения заключается в обеспечении способов получения кристаллов В-типа натеглинида в промышленном масштабе, не допускающих сосуществования других форм кристаллического полиморфизма.

В ходе исследования для целей эффективного применения кристаллов В-типа натеглинида было обнаружено, что отдельная кристаллическая форма натеглинида может быть получена в промышленном масштабе в результате подбора условий процесса производства натеглинида, и, таким образом, на основании этого открытия данное изобретение было завершено.

То есть данное изобретение обеспечивает способ получения кристаллов В-типа натеглинида по существу без кристаллов Н-типа, который включает в себя высушивание сольватированных влажных кристаллов натеглинида при низкой температуре до тех пор, пока не останется растворителя и осуществление кристаллизационного превращения их.

Предпочтительно, данное изобретение обеспечивает способ получения кристаллов В-типа натеглинида, по существу без кристаллов Н-типа, который включает в себя высушивание сольватированных исходных веществ, содержащих гидраты натеглинида, полученные кристаллизацией из раствора, содержащего натеглинид, при охлаждении при температуре 50°С или ниже до тех пор, пока не останется растворителя, и нагревание продукта при температуре от 60 до 110°С, чтобы превратить кристаллическую форму продукта в кристалл В-типа.

Наилучший способ осуществления изобретения

Примеры сольватированных влажных кристаллов натеглинида, использованных в данном изобретении, включают в себя сольваты со спиртом, таким как метанол, этанол и изопропиловый спирт, ацетатом, таким как метилацетат и этилацетат, или водой. Сольваты со спиртом или гидраты обычно используют как сольватированные влажные кристаллы натеглинида, например, в случаях сольватов с этанолом, натеглинид добавляют к 60% водному раствору этанола так, чтобы концентрация натеглинида оказалась 5 мас.%, растворяют при температуре около 30°С и охлаждают до 10°С или ниже, чтобы получить сольваты.

Из приведенного, предпочтительным является то, что гидраты могут быть легко получены посредством добавления воды к спиртовому раствору натеглинида, предпочтительно этанольному раствору, охлаждения его до 10°С или ниже, вследствие чего кристаллы выпадают в осадок, и выделения кристаллов из этого раствора.

Полученные сольватированные влажные кристаллы высушивают до тех пор, пока не останется растворителя. На упомянутой стадии используемая температура может изменяться в зависимости от типа и количества растворителя, связанного с кристаллами, и обычно может составлять 60°С или ниже, предпочтительно 50°С или ниже. Поскольку нижний предел температуры не установлен, обычно с экономической точки зрения используют температуру 20°С или выше. Обычно предпочтительным оказывается то, что высушивание можно проводить при пониженном давлении, и высушивание может быть завершено в короткий период времени, в течение которого давление снижается настолько, насколько возможно в промышленных условиях.

Тогда как высушивание при низкой температуре можно продолжать до тех пор, пока по существу не останется растворителя, полное отсутствие растворителя не требуется, и растворитель может присутствовать в количестве около 5 мас.%, так как он будет теряться также в ходе кристаллизационного превращения.

Полученные высушенные кристаллы превращаются в кристаллы В-типа нагреванием при 60-110°С, предпочтительно 70-110°С. Обычно кристаллизационное превращение, предпочтительно, проводят в течение 0,5-48 часов, более предпочтительно в течение от 1 до 24 часов.

В кристаллах В-типа загрязняющие кристаллы Н-типа можно анализировать с помощью DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии). Предпочтительно, чтобы при исследовании кристаллов В-типа натеглинида при DSC присутствие кристаллов Н-типа не определялось.

Повышение температуры высушивания на ранней стадии не вызывает никаких существенных проблем, если влажные кристаллы В-типа натеглинида высушивают в небольшой порции в лаборатории, так как после отделения кристаллов растворитель остается только в небольшом количестве, а сушильный аппарат быстро достигает максимально пониженного давления. Однако кристаллы В-типа без кристаллов Н-типа могут быть получены в соответствии со способами данного изобретения даже при производстве в промышленном масштабе, например при производстве 5 кг или более кристаллов В-типа на одну производственную партию, в которой растворитель остается в кристаллах в большом количестве после отделения от жидкости, в которой проводили кристаллизацию, а период времени, необходимый для достижения максимально сниженного давления на стадии высушивания, оказывается относительно длительным.

В дальнейшем данное изобретение наглядно представляется со ссылкой на следующие примеры, которые не предназначены для ограничения изобретения.

Пример 1

24,5 кг кристаллов Н-типа натеглинида добавляли к 360 л этанола и растворяли при перемешивании при комнатной температуре. К смеси добавляли 240 л воды и после обеспечения растворения охлаждали до 5°С, а затем раствор оставляли для созревания при 5°С в течение 1 часа. Осажденные таким образом кристаллы отделяли, чтобы получить 43,0 кг влажных кристаллов. Кристаллы высушивали на решетчатой сушилке при 45°С в течение 24 часов (содержание влажности около 1 мас.%), а затем при 90°С в течение 12 часов, чтобы осуществить кристаллизационное превращение для получения 13,3 кг высушенных кристаллов. Кристаллы подвергали DSC, с помощью которой установили наличие пика, специфичного для кристаллов В-типа (точка плавления: около 130°С), без выявления пика, специфичного для кристаллов Н-типа (точка плавления: около 139°С). На этом основании был сделан вывод, что полученные кристаллы являются кристаллами только В-типа, которые по существу свободны от кристаллов Н-типа.

Сравнительный пример 1

37,0 кг кристаллов Н-типа натеглинида добавляли к 540 л этанола и растворяли при перемешивании при комнатной температуре. К смеси добавляли 360 л воды и после обеспечения растворения охлаждали до 5°С, а затем раствор оставляли для созревания при 5°С в течение 1 часа. Осажденные таким образом кристаллы отделяли, чтобы получить 46,7 кг влажных кристаллов. Кристаллы высушивали на конической сушилке при 30°С в течение 3 часов (содержание влажности около 10 мас.%), а затем при 90°С в течение 12 часов, чтобы осуществить кристаллизационное превращение для получения 25,9 кг высушенных кристаллов. Кристаллы подвергали DSC, при которой, помимо пиков, специфичных для кристаллов В-типа, были выявлены пики, специфичные для кристаллов Н-типа.

Сравнительный пример 2

37,0 кг кристаллов Н-типа натеглинида добавляли к 540 л этанола и растворяли при перемешивании при комнатной температуре. К смеси добавляли 360 л воды и после обеспечения растворения охлаждали до 5°С, а затем раствор оставляли для созревания при 5°С в течение 1 часа. Осажденные таким образом кристаллы отделяли, чтобы получить 44,5 кг влажных кристаллов. Кристаллы высушивали на конической сушилке при 30°С в течение 3 часов (содержание влажности около 10 мас.%), а затем при 90°С в течение 15 часов, чтобы осуществить кристаллизационное превращение для получения 26,6 кг высушенных кристаллов В-типа. Кристаллы подвергали DSC, при которой, помимо пиков, специфичных для кристаллов В-типа, были выявлены пики, специфичные для кристаллов Н-типа.

При использовании условий согласно изобретению можно получать кристаллы В-типа натеглинида в промышленном масштабе, не допуская присутствия других кристаллических форм, и может быть обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллы В-типа натеглинида в виде одного типа кристаллов натеглинида, при низкой стоимости.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2275354

patent-2275354.pdf

Класс C07C233/63 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода углеводородного радикала, замещенного карбоксильными группами

замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения -  патент 2477279 (10.03.2013)
(3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения -  патент 2469020 (10.12.2012)
эфиры n-алкилкарбониламинокислот и n-алкилкарбониламинолактоны и их применение -  патент 2417218 (27.04.2011)
новое производное антраниловой кислоты или его соль -  патент 2394021 (10.07.2010)
кристаллический n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланин формы с для лечения сахарного диабета типа 2 и способ его получения -  патент 2324676 (20.05.2008)
способы получения кристаллов натеглинида -  патент 2318801 (10.03.2008)
способ получения ацилфенилаланинов -  патент 2287520 (20.11.2006)
способы получения кристаллов натеглинида -  патент 2273629 (10.04.2006)
производные аминомасляной, аминопентановой и аминогексановой кислот -  патент 2215735 (10.11.2003)
композиция селективных ингибиторов вирусных или бактериальных нейраминидаз (варианты), соединение и способ лечения или профилактики заболевания гриппом -  патент 2181357 (20.04.2002)

Класс C07C227/42 кристаллизация

Наверх