Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина

Классы МПК:C07C279/12 замещенного атомами азота, не входящими в нитро- или нитрозогруппы
A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)
A61P31/06 для лечения туберкулеза
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "Международный институт эколого-технологических проблем" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-06-21
публикация патента:

Изобретение относится к новым соединениям - солям бис(3-гуанидинопропил)додециламина следующего строения:

соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632

где А=Cl, НРО4 --, цитрат, лактат, ацетат, бензоат, которые могут быть использованы для приготовления лекарственных препаратов для лечения инфекционных заболеваний, в частности туберкулеза, а также для приготовления дезинфекционных средств для предотвращения распространения туберкулезной инфекции. 1 табл., 1 ил. соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632

Рисунки к патенту РФ 2273632

соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным препаратам для лечения инфекционных заболеваний, в частности туберкулеза, а также к дезинфекционным средствам для предотвращения распространения туберкулезной инфекции. Изобретение может быть использовано также в ветеринарии для лечения инфекционных заболеваний животных.

Известно противотуберкулезное средство аминного типа, а именно бис(3-аминопропил)-н-додециламин следующей формулы:

соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632 ,

представляющее собой белый кристаллический порошок. Коммерчески доступной формой препарата является 30% водный раствор [«Некоторые аспекты создания эффективных дезинфицирующих средств на базе третичного амина - лонзабака 2100». Г.Г.Кардаш и др. «Медицинский алфавит». Альфмед. №11, 2003, стр.22-23].

Недостатками этого средства являются аминный запах, сильнощелочная реакция, аллергическая активность, раздражающие свойства, а также сравнительно невысокая туберкулецидная активность.

Эффективным антитуберкулезным средством является антибиотик стрептомицин, молекула которого представляет собой трициклический углевод, содержащий в одном из циклов две гуанидиновые группировки [Энциклопедия лекарств. 8-е изд., под ред. Ю.Ф.Крылова, М., «РЛС», 2001 г., стр.813].

Структурная формула стрептомицина имеет следующий вид:

соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632

Стрептомицин является достаточно токсичным и при длительном применении поражает слуховой нерв.

Известен также противотуберкулезный препарат - п-аминосалициловая кислота (ПАСК) и ее натриевая соль [Энциклопедия лекарств. 8-е изд., под ред. Ю.Ф.Крылова, М., «РЛС», 2001 г., стр.76]. Недостатками этого препарата, выбранного за прототип, является достаточно высокая токсичность, характерная для ароматических аминосоединений, отсутствие гидрофобности молекулы, необходимой для эффективного проникновения через восковую оболочку микобактерий туберкулеза.

Технической задачей изобретения является снижение токсичности и повышение эффективности действия препарата в борьбе с инфекцией.

Для решения технической задачи синтезирован дигидрохлорид бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина следующего строения:

соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632

где А=Cl, НРО4 --, цитрат, лактат, ацетат, бензоат.

Брутто-формула: C20H47 N7A2, Мсоли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632400.

Препарат синтезируется несложным химическим превращением исходя из доступного бис(3-аминопропил)-н-додециламина:

соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632

соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632

Дигидрохлорид бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина сохраняет физиологически активный скелет бис(3-аминопропил)-н-додециламина и в то же время не содержит в своем составе щелочных и склонных к легкому окислению кислородом воздуха первичноаминных группировок. Кроме того, подобно стрептомицину дигидрохлорид бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина содержит в молекуле две активные гуанидиновые группировки в стабильной и физиологически безопасной форме гидрохлорида. Длинноцепочечная гидрофобная додецильная группировка является наиболее активным углеводородным радикалом физиологически активных препаратов: ЧАС, гуанидинов, аминов. Она обеспечивает эффективное проникновение через восковую оболочку микобактерий туберкулеза. Очищенный кристаллизацией дигидрохлорид бис-(3-гуанидинопропил)-н-додециламина испытывали по общей методике [Методы испытания дезинфекционных средств для оценки их безопасности и эффективности. Москва, 1998 г.] на стандартном штамме синегнойной палочки и на антитуберкулезную активность (во ВНИИ дезинфекции) in vitro на сапрофитном штамме микобактерий туберкулеза Micobacterium M-5 и Micobacterium terrae. Для проверки эффективности обеззараживания препаратом по истечении определенного времени делались контрольные смывы с поверхности. Для культивирования микобактерий использовали картофельно-глицериновый агар или среду Петраньяни. Для исключения статического действия в опытах использовали нейтрализаторы: твин 80, сапонин, цистеин и гистидин. Критерием полного 99,9-100% обеззараживания поверхностей служили посевы с объектов, обработанных водопроводной водой.

Что касается токсичности солей бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина, то мы исходили из данных для разрешенного исходного вещества - известного препарата фирмы Лонза - Лонзабак 100 - бис (3 аминопропил)-н-додециламина - идя по пути исследовательского уменьшения его токсичности. Во-первых, две первичноаминные сильнощелочные и легко окисляющиеся кислородом воздуха аминогруппы были заменены на стабильные солеобразные группировки гуанидина. Тем самым благодаря близкому соседству с двумя сильными ионными центрами резко снижается основность третичной аминогруппировки. Таким образом, щелочные свойства известного антитуберкулезного препарата Лонзабака 100 снижаются до минимума. Возрастание молекулярного веса препарата в 1,5 раза по сравнению с Лонзабаком до 456 также является положительным фактором, поскольку известно, что через неповрежденные клеточные мембраны свободно проходят лишь препараты с молекулярной массой менее 400.

Они не представляют опасности в качестве щелочного агента. Молекулярный вес дигидрохлорида бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина, составляющий 456, в 1,5 раза превышает молекулярный вес исходного бис(3-амиинопропил)-н-додециламина и в 3,5 раза больше молекулярного веса п-аминосалициловой кислоты. Это обстоятельство косвенно свидетельствует о меньшей токсичности препарата. Свой вклад в сниженную токсичность препарата вкладывает гидрофобная н-додецильная группировка. Известно, что ЧАС, содержащие эту группировку в своем составе, обладают максимальной микробной активностью и минимальной токсичностью.

Таким образом, препараты - соли бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина - соответствуют III классу малоопасных препаратов.

Препарат может быть очищен перекристаллизацией из спирта и имеет вид белого порошка с горьковатым вкусом и температурой плавления 192°С.

Для доказательства приведенной структуры препарата изучен его ИК-спектр. На чертеже спектр дигидрохлорида бис(3-гуанидинопропил)додециламина (спектр 1) изображен на фоне ИК-спектра исходного бис(3-аминопропил)додециламина (спектр 2). Здесь, прежде всего, обращают на себя внимание две чрезвычайно интенсивные двойные полосы (соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632 C=N и соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632 NH), характерные для гуанидиновых соединений: 3470-3200 см-1 и 1700-1555 см-1. В другом известном гуанидиновом соединении - полигексаметиленгуанидине - эти полосы расположены соответственно при 3380-3180 см-1 и 1665-1560 см-1. У обоих этих полигуанидинов, кроме того, отмечается полоса при 515-520 см-1, относящаяся к угловым деформациям CNH-гуанидиния.

В исходном амине (спектр 2) колебания соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632 NH проявляются в более высокочастотной области: 3450 и 1610 см-1 и имеют в 3 раза меньшую интенсивность.

Соответственно сходной структуре скелетов молекул исходного амина и конечного гуанидина метиленовые частоты в них расположены в одних и тех же областях спектра: 2930, 2860, 1480 и 720 см -1, причем в амине их интенсивность даже выше, чем в гуанидине, соответственно большей доле углеводородной части молекулы.

Синтез дигидрохлорида бис(3-гуанидинопропил)додециламина осуществляют следующим образом.

Сначала к раствору бис(3-аминопропил)-н-додециламина добавляют 2 моля соляной кислоты в расчете на 1 моль триамина. Полученный раствор дигидрохлорида бис(3-аминопропил)-н-додециламина упаривают на водяной бане досуха. Дигидрохлорид триамина смешивают с дициандиамидом в эквимольной пропорции и нагревают до расплавления при температуре ˜200°С.

Полученный расплав дигидрохлорида бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина очищают кристаллизацией и испытывают на антитуберкулезную активность in vitro на штамме микобактерий туберкулеза М-5.

Пример 1

В стакане емкостью 200 мл к 125 мл 30% водного раствора бис(3-аминопропил)додециламина добавляют по каплям при перемешивании 26 мл концентрированной соляной кислоты. При этом из раствора может выпадать осадок соли - дигидрохлорида бис(3-аминопропил)-н-додециламина. Реакционную смесь обезвоживают на водяной бане досуха и получают 47 г дигидрохлорида бис(3-аминопропил)-н-додециламина в виде воскоподобной массы розоватого цвета.

К полученному дигидрохлориду бис(3-аминопропил)-н-додециламина добавляют 11 г порошкообразного дициандиамида и тщательно перемешивают. Смесь расплавляют в стаканчике при температуре 200°С. Расплав охлаждают до комнатной температуры и получают стеклообразную прозрачную светло-желтую соль - дигидрохлорид бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина.

Порцию 10 г сырого дигидрохлорида бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина растворяют при нагревании в 50 мл спирта, охлаждают до -4°С и отфильтровывают выпавшие кристаллы соли, которые подсушивают и анализируют.

Брутто-формула: C20H47 N7C12. Вычислено, %: С 52,85; Н 10,30; N 21,50; Cl 15,70. Найдено, %: С 52,50; Н 10,10; N 21,15; Cl 15,85.

Результаты определения противотуберкулезной активности препарата представлены в таблице.

Пример 2

Порцию 10 г сырого дигидрохлорида бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина растворяют в 25 мл воды и добавляют 3 мл 50% водного раствора едкого натра. Отделяют всплывающее основание бис(3-гуанидинопропил)додециламина, дважды промывают порциями по 10 мл воды и добавляют при перемешивании по каплям 0,75 мл концентрированной (85%) фосфорной кислоты. Получают ˜10 г практически безводного двузамещенного фосфата бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина.

Брутто-формула: С26Н48N7PO4. Вычислено, %: С 56,42; Н 8,68; N 17,72; Р 5,60. Найдено, %: С 56,04; Н 7,01; N 17,53; Р 5,91.

Температура плавления 212°С.

Пример 3

К водному раствору 10 г сырого дигидрохлорида бис(3-гуанидинопропил)додециламина, полученного по методике примера 2, добавляют водный раствор 3 г бензоата натрия. Отделяют дибензоат бис(3-гуанидинопропил)додециламина от водного раствора NaCl, промывают водой и высушивают.

Брутто-формула: C40 H57N7O4. Вычислено, %: С 68,60; Н 8,14; N 14,00. Найдено, %: С 67,90; Н 8,25; N 13,78.

Температура плавления 137°С.

Пример 4

К спиртовому раствору 9 г основания бис(3-гуанидинопропил)додециламина, полученного согласно примеру 2, добавляют 1 г дигидрата лимонной кислоты. Подсушивают полученный раствор и получают ˜10 г цитрата бис(3-гуанидинопропил)-додециламина.

Брутто-формула: С 30Н51N7О4,7. Вычислено, %: С 61,64; Н 8,73; N 16,78. Найдено, %: С 60,98; Н 9,07; N 15,71.

Температура плавления 172°С.

Пример 5

К спиртовому раствору 9 г основания бис(3-гуанидинопропил)додециламина согласно примеру 2 добавляют 1,2 г ледяной уксусной кислоты. Удаляют растворитель и получают диацетат бис(3-гуанидинопропил)додециламина.

Брутто-формула: C30H53N7 O4. Вычислено, %: С 62,60; Н 9,22; N 17,00. Найдено, %: С 61,75; Н 9,37; N 16,59.

Температура плавления 153°С.

Пример 6

Согласно примеру 5 синтезируют дилактат бис(3-гуанидинопропил)додециламина смешением спиртового раствора 10 г основания бис(3-гуанидинопропил)додециламина и 5 мл 40% водного раствора молочной кислоты. Удаляют растворители и получают дилактат бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина.

Брутто-формула: C32H57N7O6. Вычислено,%: С 61,08; Н 8,83; N 15,20. Найдено, %: С 60,58; Н 8,97; N 14,59.

Температура плавления 148°С.

В таблице приведены сравнительные данные по противотуберкулезной активности дигидрохлорида бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина по сравнению с известными лекарственными препаратами. Из таблицы видно, что дигидрохлорид бис(3-гуанидинопропил)додециламина превосходит известные препараты: бис (3-аминопропил)-н-додециламин и п-аминосалициловую кислоту.

Противотуберкулезная активность дигидрохлорида бис(3-гуанидинопропил)додециламина
ПрепаратДоза, % Время действия
10 мин 30 мин1 час
Дигидрохлорид бис(3-гуанидинопропил)-н-додециламина 0,25-- -
0,15+ --
Бис(3-аминопропил)-н-додециламин0,50 -- -
0,15+ +-
n-Аминосалициловая кислота0,50 ++-
0,15+ ++

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина следующего строения:

соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина, патент № 2273632

где А =Cl, HPO4 --, цитрат, лактат, ацетат, бензоат.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2273632

patent-2273632.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C279/12 замещенного атомами азота, не входящими в нитро- или нитрозогруппы

Патенты РФ в классе C07C279/12:
способы получения бикарбоната аргинина при низком давлении -  патент 2528051 (10.09.2014)
способы производства высококонцентрированного раствора бикарбоната аргинина при высоком давлении -  патент 2518901 (10.06.2014)
способы получения соли -  патент 2468003 (27.11.2012)
способ получения амидов креатина -  патент 2428414 (10.09.2011)
трисзамещенные производные аминогуанидина, используемые в качестве аналитических реагентов -  патент 2372329 (10.11.2009)
омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2272024 (20.03.2006)
аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на основе аналогов 15- дезоксиспергуалина -  патент 2130015 (10.05.1999)
аналоги 15-деоксиспергуалина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2114823 (10.07.1998)

Класс A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)

Патенты РФ в классе A61K31/155:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
желчные кислоты и бигуаниды как ингибиторы протеаз для сохранения целостности пептидов в пищеварительном канале -  патент 2525290 (10.08.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
кристаллические соли ситаглиптина -  патент 2519717 (20.06.2014)
местное гемостатическое средство -  патент 2519220 (10.06.2014)
способ лечения поверхностных термических ожогов -  патент 2519102 (10.06.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)

Класс A61P31/06 для лечения туберкулеза

Патенты РФ в классе A61P31/06:
способ лечения больных туберкулезом легких с сопутствующими неспецифическими бронхитами -  патент 2526121 (20.08.2014)
способ комплексной терапии впервые выявленного туберкулеза легких -  патент 2525580 (20.08.2014)
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2523792 (27.07.2014)
сокристаллическая форма фенбуфена -  патент 2521572 (27.06.2014)
способ лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких -  патент 2521197 (27.06.2014)
способ получения композиции рифабутина с повышенной биодоступностью, фармацевтическая композиция и способ лечения микобактериозов -  патент 2520603 (27.06.2014)
селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины -  патент 2519218 (10.06.2014)
способ лечения больных хроническими формами туберкулеза легких -  патент 2519140 (10.06.2014)
бициклические нитроимидазолы, ковалентно соединенные с замещенными фенилоксазолидинонами -  патент 2504547 (20.01.2014)
пиридиноилгидразоны диалкил(2-метил-4-оксопент-2-ил) фосфиноксидов, обладающие противотуберкулезной активностью -  патент 2498990 (20.11.2013)

Наверх