ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких

Классы МПК:C07C233/64 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец
C07C233/57 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец
C07D233/64 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца, например гистидин
A61K31/166  имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол
A61K31/4164  1,3-диазолы
A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний
A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
2000-12-12
публикация патента:

Изобретение относится к производным адамантана формулы (I)

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где D представляет собой СН2 или СН2 СН2; Е представляет собой С(О)NH или NHC(O); R 1 и R2, каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R1 и R2 не могут одновременно означать водород; R3 представляет собой группу формулы -R4-X-R5 (II), где R 4 представляет собой С16 алкильную группу; Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR13; R5 представляет собой С16 алкил или С26 алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гдроксила, (ди)-С 16-алкиламино, -Y-R6,

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним С16 алкилом; Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH; R6 представляет собой группу -R7Z, где R7 представляет собой С26 алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R6 дополнительно представляет собой водород, С16 алкил, С16 алкилкарбонил; R13 представляет собой водород, С38 циклоалкил, С38 циклоалкилметил, или R13 представляет собой С16 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом, или его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, которые являются эффективными антагонистами рецептора P2X7, и могут быть использованы для лечения ревматоидного артрита или хронического обструктивного заболевания легких. Также описаны способы их получения, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, способ получения фармацевтической композиции и их применение в терапии. 7 н. и 12 з. п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к производным адамантана, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные вещества, способу получения фармацевтических композиций и их применению в терапии.

Рецептор Р2Х7 (ранее известный как рецептор P2Z), который представляет собой блокируемый лигандом ионный канал, присутствует на клетках разных типов, преимущественно участвующих в воспалительных/иммунных процессах, в частности на макрофагах, мастоцитах и лимфоцитах (Т и В). Активация рецептора Р2Х7 внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом, вызывает высвобождение интерлейкина-1производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 (IL-1производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025) и образование гигантских клеток (макрофагов/микроглиальных клеток), дегрануляцию (мастоцитов) и выделение L-селектина (лимфоцитов). Рецепторы Р2Х7 расположены также на антиген-представляющих клетках (АРС), кератиноцитах, ацинарных клетках слюны (клетки околоушной железы), гепатоцитах, эритроцитах, эритролейкозных клетках, моноцитах, фибробластах, клетках костного мозга, нейронах и мезангиальных клетках почек.

Была бы желательна разработка соединений, эффективных в качестве антагонистов рецептора Р2Х 7, необходимых для лечения воспалительных, иммунных или сердечно-сосудистых заболеваний, в этиологии которых может играть роль рецептор Р2Х7.

В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где D представляет собой СН2 или СН2 СН2;

Е представляет собой C(O)NH или NHC(O);

R1 и R2, каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R1 и R2 не могут одновременно означать водород;

R3 представляет собой группу формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу;

Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR13;

R5 представляет собой C16 алкил или С2 6 алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, (ди)-C16-алкиламино, -Y-R6 ,

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним C1-C6 алкилом;

Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH;

R6 представляет собой группу -R7Z, где R7 представляет собой С26 алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R6 дополнительно представляет собой водород, C16 алкил, C1 -C6 алкилкарбонил;

R13 представляет собой водород, С3-C8 циклоалкил, С 38 циклоалкилметил, или R13 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом;

при условии, что, когда Е представляет собой C(O)NH, X представляет собой О, NH или N(C1-C6 алкил), тогда R5 не является незамещенной C1-C6 алкильной группой;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В настоящем описании изобретения, за исключением особо оговоренных случаев, алкильный заместитель или алкильная часть в замещающей группе может быть прямым или разветвленным. В настоящем изобретении алкильная группа или часть может содержать до 6 атомов углерода, примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. С26 алкенильная группа может быть прямой или разветвленной. В ди-С16-алкиламиногруппе алкильные части могут быть одинаковыми или различными.

Предпочтительно, D представляет собой СН2.

Предпочтительно, Е представляет собой NHC(О).

Предпочтительно, R1 и R2, каждый, независимо, представляют собой атом водорода, хлора или брома.

Предпочтительно, Х представляет собой атом кислорода или группу NR13.

Предпочтительно, R13 представляет собой водород, (СН2) 2OH, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогексилметил.

Предпочтительно, R5 представляет собой C 16 алкильную группу, замещенную одним заместителем -Y-R6.

Предпочтительно, Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH.

Предпочтительно, R6 представляет собой -(СН2)2 OH, -(СН2)3ОН, водород, метил, изопропил, метилкарбонил или трет-бутилкарбонил.

Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются:

дигидрохлорид 2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтиламино) этиламино] метил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропиламино)метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[(5-гидроксипентиламино)метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтилтио)этиламино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3. 1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;

ацетат 2-хлор-5-[3-(метиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3. 1.13 '7] дец-1-илметил) бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамида;

дигидрохлорид 5-[3-[(2-амино-2-метилпропил)амино]пропил]2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;

2-хлор-5-[3-[(4-гидроксибутил)амино]пропил]-N-(трицикло [ 3.3. 1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;

дигидрохлорид 2-хлор-5- [3- [ [2- (метиламино) этил] амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;

гидрохлорид (S)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида;

гидрохлорид (R) -2-хлор-5- [3- [ (2-гидроксипропил) амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид (R) -2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]-пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;

2-хлор-5-[3-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил] амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамид;

гидрохлорид 5-[3-[[2-(ацетиламино)этил]амино]пропил]-2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;

дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-метоксипропил)амино]пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидрокси-3-метилбутил) амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(2-метоксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида;

2-хлор-5-[[3-(метиламино)пропокси]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[ (3-гидроксипропил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.I 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[[[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид;

5-[[(3-аминопропил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец- 1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[[[2-[(1-метилэтил)амино]этил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

соль трифторуксусной кислоты 2,2-диметилпропилового эфира 3- [ [3- [4-хлор-3- [ [ (трицикло[3. 3.1. 13,7]дец,-1-илметил)амино]карбонил]фенил]пропил]амино]пропановой кислоты;

2-хлор-5-[3-[(2 -гидроксиэтил)пентиламино]пропил]-N-(трицикло[ 3.3. 1.13,7] дец- 1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(метил-2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

5-[3-(бутилэтиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(метилпентиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]этиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пропил]-N-(трицикло [3. 3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(дипропиламино)пропил]-N-(трицикло[ 3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)(1-метилэтил)амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

5-[3-[бутил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло [3. 3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(диэтиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(диметиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

5-[3-(бутилметиламино)пропил]-2-xnop-N-(трицикло [3.3. 1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)пропиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3. 1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(дибутиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(этилпропиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[метил(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3. 1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[циклогексил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(циклогексилметиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил] амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) -5- [3-[(1,2,2-триметилпропил)амино]пропил]бензамид;

5- [3- (бутиламино) пропил] -2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) -бензамид;

2-хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(1-метилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(метилтио)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-фторэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1. 13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил)бензамида;

5-[[[(1-аминоциклопропил) метил] (2-гидроксиэтил) амино] метил] -2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамид;

5-[[(2-гидроксиэтил)[2-(метиламино)этил]амино]метил]-2-метил-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5- [3-[[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил) этил] амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид; и

2-хлор-5-[3-[[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид и

их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В настоящем изобретении далее предложен способ получения описанного выше соединения формулы (I), когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу NR13, который заключается в том, что:

соединение общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где L1 представляет собой удаляемую группу (например, атом галогена или трифторметансульфонатную группу) и D, Е, R1, R2 и R4 имеют значения, указанные в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где Х' представляет собой атом кислорода или серы или группу NR13 и R5 имеет значения, указанные в формуле (I), необязательно в присутствии приемлемой соли серебра, и полученное соединение формулы (I) необязательно преобразуют в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Предложен также способ получения соединения формулы (I), когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу NR13, который заключается в том, что:

соединение общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где R20 представляет собой связь или C 15 алкильную группу и D, Е, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где R5 и R13 имеют значения, указанные в формуле (I), в присутствии восстановителя; и полученное соединение формулы (I) необязательно преобразуют в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Способы по данному изобретению можно удобно осуществлять в растворителе, например, органическом растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или тетрагидрофуран, при температуре в интервале от 0 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.

Соединения формулы (V), в которых R 20 представляет собой связь, могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где Hal представляет собой атом галогена, такой как бром, и D, Е, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле (I), с основанием, таким как трет-бутиллитий, и далее с формилирующим агентом, таким как диметилформамид.

Соединения формулы (VII) могут быть удобно получены путем взаимодействия соединения общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где R25 представляет собой NH2 или CO2Н и D имеет значения, указанные в формуле (I), с соединением общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где R30 представляет собой СО2Н или NH2, и R1, R2 и Hal имеют значения, указанные выше в формуле (VII).

Соединения формулы (V), в которых R20 представляет собой C1 -C5 алкильную группу, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (V), в котором R20 представляет собой связь, с (метоксиметил)дифенилфосфиноксидом в присутствии основания или с соединением общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где n равно 0, 1, 2 или 3 и R и R', каждый, независимо, представляют собой C1-C6 алкильные группы, с последующим гидрированием.

Альтернативно, соединения формулы (V), в которой R20 представляет собой С 25 алкильную группу, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VII) с алкенолом (например, 2-пропен-1-ол (аллиловый спирт), бут-3-енол, пент-4-енол или гекс-5-енол) в присутствии палладиевого катализатора, с последующим гидрированием и оксилением, при использовании, например, реактива перйодинана Десса-Мартина (две последние стадии могут не потребоваться, когда алкенол представляет собой аллиловый спирт).

В качестве другой альтернативы, соединения формулы (V), в которых R 20 представляет собой C2-C5 алкильную группу, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VII) со сложным эфиром алкеновой кислоты (например, метилакрилат или этилакрилат) в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, с последующим восстановлением сложноэфирной группы в гидроксильную группу и окислением в альдегид при помощи окислителя (например, реактив перйодинана Десса-Мартина).

Соединения формулы (I), в которых R5 представляет собой C26 алкильную группу, замещенную группой -Y-R6, где Y представляет собой О, S или NH и R6 представляет собой указанную выше группу -R 7Z, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (I), в которой R5 представляет собой С26 алкильную группу, замещенную гидроксильной группой, с активирующим гидроксил агентом (таким как метансульфонилхлорид) в присутствии основания (такого как триэтиламин) с последующим взаимодействием с соединением формулы HO-R7Z, HS-R7Z или H2N-R 7Z.

Соединения формулы (I), где Е представляет собой группу NHC(О), могут быть получены из соединения общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в формуле (I), и Х представляет собой О, S или NR13, путем взаимодействия с адамантилметиламином или адамантилэтиламином в присутствии связующего вещества, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол.

Соединения формулы (I), где Е представляет собой группу C(O)NH, могут быть получены из соединения общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в формуле (I), и Х представляет собой О, S или NR13, путем взаимодействия с адамантилацетилхлоридом или адамантилпропаноилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин.

Соединения формулы (XI) могут быть получены из соединения общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где L2 представляет собой удаляемую группу (такую как атом галогена или трифторметансульфонатная группа), и R1, R2 и R4 имеют значения, указанные в формуле (I), путем взаимодействия с указанным выше соединением формулы (IV), необязательно, в присутствии соли серебра, такой как трифторметансульфонат серебра.

Соединения формулы (XII) могут быть получены из соединения общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где L3 представляет собой удаляемую группу (такую как атом галогена или трифторметансульфонатная группа) и R1, R2 и R4 имеют значения, указанные в формуле (I), путем взаимодействия с указанным выше соединением формулы (IV) необязательно в присутствии соли серебра, такой как трифторметансульфонат серебра.

Следует отметить, что некоторые соединения формулы (I) можно преобразовать в другие соединения формулы (I). Например, соединения формулы (I), в которой -Y-R6 представляет собой -ОН, можно преобразовать в соединения, в которых Y представляет собой О и R6 представляет собой C1-C6 алкоксикарбонил, путем взаимодействия с ацилирующим агентом. Кроме того, соединения формулы (I), в которой Х представляет собой NR13 и R13 не является водородом и представляет собой, например, циклогексильную группу, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I), в которой Х представляет собой NH, с циклогексаноном в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия.

Соединения формулы (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (X), (XIII) и (XIV), а также соединения HO-R7Z, HS-R 7X и H2N-R7Z являются коммерчески доступными, или они описаны в научной литературе или их можно легко получить известными методами.

Специалистам в данной области должно быть известно, что в соответствии со способами по настоящему изобретению некоторые функциональные группы, такие как гидроксильные, карбоксильные, альдегидные, карбонильные или аминогруппы, в исходных реагентах или промежуточных соединениях должны быть защищены защитными группами. Поэтому способы получения соединений формулы (I) могут включать на некоторой стадии удаление одной или нескольких защитных групп.

Способы введения и удаления защитных групп у функциональных групп описаны в публикациях "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Вышеуказанные соединения формулы (I) можно перевести в фармацевтически приемлемую соль или сольват, предпочтительно, в кислотно-аддитивную соль, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или паратолуолсульфонат, или в соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия.

Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Следует отметить, что в объем данного изобретения входят все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смесь также образуют аспект настоящего изобретения.

Преимуществом соединений по настоящему изобретению является то, что они обладают фармакологической активностью и являются модуляторами активности рецепторов Р2Х7. Поэтому их можно использовать в качестве фармацевтических средств при лечении или профилактике ревматоидного артрита, остеоартрита, псориаза, аллергического дерматита, астмы, повышенной чувствительности дыхательных путей, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), бронхита, септического шока, гломерулонефрита, слизистого колита, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, атеросклероза, роста и образования метастазов клеток злокачественного новообразования, миобластомного лейкоза, диабетов, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера, менингита, остеопороза, ожогов, ишемической болезни сердца, инсульта, заболевания периферических сосудов и варикозного расширения вен.

Таким образом, настоящее изобретение относится к описанному выше соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, предназначенным для использования в терапии.

Другой целью данного изобретения является применение вышеописанного соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства, предназначенного для использования в терапии.

В настоящем описании изобретения термин "терапия" представляет собой также "профилактику", за исключением особо оговоренных случаев. Термины "терапевтический" и "терапевтически" имеют аналогичные значения.

Профилактика непосредственно связана с лечением субъектов, ранее перенесших какое-либо заболевание или характеризующихся повышенным риском его возникновения. Субъектами с повышенным риском возникновения конкретного заболевания обычно являются лица с наследственным анамнезом данного заболевания, а также лица, у которых в результате генетического тестирования или обследования выявлена предрасположенность к какому-либо заболеванию.

Данное изобретение далее относится к способу подавления иммунитета (например, при лечении ревматоидного артрита, слизистого колита, атеросклероза, псориаза, заболевания легких, например, COPD или бронхита, заболеваний центральной нервной системы, например, болезни Альцгеймера или инсульта), который включает введение нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества описанного выше соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В случае вышеуказанного терапевтического применения вводимая доза будет изменяться в зависимости от используемого соединения, способа введения, требуемого лечения и конкретного заболевания. Для подавления иммунитета суточная доза соединения формулы (I) обычно составляет от 0,001 мг/кг до 30 мг/кг.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты можно использовать в чистом виде, но обычно их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (I)/соль/сольват (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 0,05 до 99 мас.% (массовых процентов), более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,90 мас.% фармацевтически приемлемого адъюванта, разбавителя или носителя; все проценты выражены в массовых процентах в расчете на общую массу композиции.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения фармацевтической композиции по данному изобретению, который включает смешивание соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтическую композицию по данному изобретению можно вводить местно (например, в легкие и/или дыхательные пути или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошков или системно, например, перорально в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, парентерально в форме растворов или суспензий, подкожно, ректально в форме суппозиториев или чрескожно.

Далее настоящее изобретение описано с отсылкой к нижеследующим иллюстративным примерам.

Пример 1

Дигидрохлорид 2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтиламино)этиламино]-метил] -N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

а) 5 -Бром-2-хлор-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид

К суспензии 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (5,00 г) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляют оксалилхлорид (3,7 мл) и ДМФ (5 капель). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество. Твердое вещество растворяют в дихлорметане (20 мл) и по каплям добавляют к раствору 1-адамантанметиламина (3,36 г) и N,N-диизопропилэтиламина (5,55 мл) в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, 10% водным раствором карбоната калия, 10% водным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором соли. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (7,84 г).

МС (APCI +ve) 382/384/386 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,42 (1Н, т); 7,63 (1Н, дд); 7,57 (1Н,м); 7,45 (1Н, д), 2,93 (2Н, д); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,69-1,58 (6Н, м); 1,51 (6Н, с).

b) 2-Хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид

Раствор 5-бром-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамида (3,25 г, пример 1а) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере азота. Раствор 1,4 М метиллития в диэтиловом эфире (6,1 мл) добавляют к полученному раствору в течение 2 минут. Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 минут, затем по каплям добавляют 1,7 М раствор трет-бутиллития в пентане (10,0 мл). Смесь перемешивают при -78°С еще 10 минут и добавляют диметилформамид (1,0 мл). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 30 минут, гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (2,76 г).

МС (APCI +ve) 332/334 (М+Н)+

1 H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 10,04 (1Н, с); 8,49 (1H, т); 7,96-7,91 (2Н, м); 7,74 (1H, д); 2,96 (2Н, д); 1,95 (ЗН, с); 1,64 (6Н, м); 1,53 (6Н, д).

с) Дигидрохлорид 2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтиламино)этиламино]-метил] -N-(трицикло[ 3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида

Смесь 2-хлор-5-формил-N(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида (0,244 г, пример 1b), 2-(2-аминоэтиламино)этанола (0,154 г), паратолуолсульфоновой кислоты (0,005 г) и толуола (30 мл) нагревают с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 3 часов, охлаждают и концентрируют при пониженном давлении, получая масло. Полученное масло растворяют в этаноле (30 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. К раствору порциями добавляют твердый борогидрид натрия (0,030 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование дихлорметаном/метанолом/35% водным раствором аммиака, 7:3:0,3) и получают свободное основание. Полученное основание растворяют в метаноле (10 мл), обрабатывают 4 М раствором соляной кислоты в диоксане (4 мл) и получают твердый осадок. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,165 г).

МС (APCI + -ve) 420/422 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,36 (1Н, т); 7,61-7,57 (3Н, м); 5,31 (1Н с, ушир.); 4,22 (2Н, с, ушир.); 3,68 (2Н, с, ушир.); 3,05 (2Н, с, ушир.); 2,95 (2Н, д); 1,95 (3Н, с, ушир.); 1,69-1,59 (6Н, м); 1,53 (6Н, с, ушир.).

Пример 2

2-Хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]метил]-N-(трицикло-[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

К раствору 2-хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.13,1 ]дец-1-илметил)бензамида (0,150 г, пример 1b) и 2-(2-аминоэтокси)этанола (0,065 мл) в 1,2-дихлорэтане (6 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,134 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (20 мл) и дихлорметан (20 мл) и распределяют слои. Органическую часть промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОД-ВЭЖХ, производя элюирование градиентом 0-10% этанола в дихлорметане, и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,016 г).

МС (APCI +ve) 421/423 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,29 (1Н, с, ушир.); 7,42-7,34 (3Н, м); 4,60 (1Н, с, ушир.); 3,71 (2Н, с); 3,47 (4Н, с); 3,40 (2Н, д); 2,93 (2Н, д); 2,63 (2Н, д); 1,94 (3Н, с); 1,64 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 3

2-Хлор-5-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропиламино)метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Данное соединение получают способом, описанным в примере 2, исходя из 2-хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамида (0,150 г, пример 1b), 3-амино-2,2-диметилпропанола (0,093 г) и триацетоксиборогидрида натрия (0,134 г) в 1,2-дихлорэтане (6 мл). После соответствующей обработки остаток очищают ОД-ВЭЖХ, производя элюирование градиентом 0-10% этанола в дихлорметане, и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,035 г).

МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,29 (1H, т); 7,41-7,34 (3Н, м); 4,60 (1H, с, ушир.); 3,70 (2Н, с); 3,16 (2Н, с); 2,93 (2Н, д); 2,29 (2Н, с); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, д); 0,80 (6Н, с).

Пример 4

2-Хлор-5-[(5-гидроксипентиламино)метил]-N-(трицикло [3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Смесь 2-хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамида (0,100 г, пример 1b), 5-амино-1-пентанола (0,031 мг) и изопропоксида титана (IV) (0,111 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученный вязкий раствор разбавляют абсолютным этанолом (2 мл). Добавляют цианоборогидрид натрия (0,013 г) и раствор перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Добавляют воду (5 мл), перемешивая раствор, и образовавшийся осадок фильтруют и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт растворяют в дихлорметане (20 мл) и фильтруют, чтобы удалить оставшийся неорганический остаток. Фильтрат сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОД-ВЭЖХ, производя элюирование градиентом 0-10% этанола в дихлорметане, и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,031 г).

МС (APCI +ve) 419/421 (М)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,28 (1Н, т); 7,41-7,34 (3Н, м); 5,30 (1Н, с); 4,31 (1H, т); 3,67 (2Н, с); 3,37-3,32 (2Н, м); 2,93 (2Н, д); 2,46-2,42 (2Н, м); 1,94 (3Н, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,43-1,36 (2Н, м); 1,32-1,28 (2Н, м); 1,27-1,21 (2Н, м).

Пример 5

2-Хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтилтио)этиламино]метил]-N-(трицикло-[3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Данное соединение получают способом, описанным в примере 2, исходя из 2-хлор-5-формил-N(трицикло [3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамида (0,800 г, пример 1b), 2-(2-аминоэтилтио)этанола (0,584 г) и триацетоксиборогидрида натрия (0,715 г) в 1,2-дихлорэтане (15 мл). После соответствующей обработки остаток очищают ОД-ВЭЖХ, производя элюирование градиентом 0-10% этанола в дихлорметане, и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,536 г).

МС (APCI +ve) 437/439 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,29 (1Н, т); 7,42-7,35 (3Н, м); 4,78 (1Н, с, ушир.); 3,71 (2Н, с); 3,50 (2Н, т); 2,93 (2Н, д); 2,68-2,58 (4Н, м); 2,56-2,52 (2Н, м); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 6

Ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил) бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

а) Метиловый эфир (2Е)-3-[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил) амино] карбонил] фенил] -2-пропеновой кислоты

5-Бром-2-хлор-N(трицикло [3.3.1.13,7 ] дец-1- илметил)бензамид (5 г), метилакрилат (1,4 мл), триэтиламин (2,1 мл), ацетат палладия (0,070 г) и триортотолилфосфин (0,185 г) объединяют в N,N-диметилформамиде (20 мл). Смесь нагревают в запаянной трубке в атмосфере азота при 90°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между дихлорметаном и разбавленной соляной кислотой, смешанные фазы фильтруют через целит и разделяют. Органический слой промывают разбавленной соляной кислотой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с образованием остатка, который растирают с диэтиловым эфиром и фильтруют, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (4,1 г).

МС (APCI +ve) 388/390 (M+H) +

1H-ЯМР (CDCl3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,84 (1H, д); 7,64 (1Н, д); 7,49 (1H, дд); 7,43 (1H, д); 6,45 (1H, д); 6,24 (1H, т, ушир.); 3,81 (3Н, с); 3,19 (2Н, д); 2,02 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,59 (6Н, д).

b) Метиловый эфир 4-хлор-3[[(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]бензолпропановой кислоты

5% Родий на угле (0,40 г) добавляют к раствору метилового эфира (2Е) -3[4-хлор-3[[ (трицикло [3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]-2-пропеновой кислоты (пример 6а, 2,2 г) в этилацетате/дихлорметане (4:1) (160 мл) и смесь гидрируют под давлением 3 бара в течение 24 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде масла (2,3 г).

МС (APCI+ve) 390/392 (М+Н)+

1H-ЯМР (COCl3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,55 (1Н, д); 7,31 (1H, д); 7,20 (1Н, дд); 6,26 (1H, т, ушир.); 3,68 (3Н, с); 3,17 (2Н, д); 2,95 (2Н, т); 2,63 (2Н, т); 2,02 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,59 (6Н, д).

с) 4-Хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]бензолпропановая кислота

Раствор гидроксида натрия (0,475 г) в воде (30 мл) добавляют к раствору метилового эфира 4-хлор-3-[ [ (трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-амино]карбонил]бензолпропановой кислоты (пример 6b, 2,3 г) в метаноле (30 мл). Через 5 часов реакционную смесь концентрируют до половины объема в вакууме и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Образовавашийся осадок белого твердого вещества собирают фильтрованием и сушат в вакууме при 50°С, получая при этом указанное в подзаголовке соединение (1,2 г).

МС (APCI +ve) 376/378 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 11,18 (1H, с); 8,28 (1H, т); 7,37 (1H, д); 7,28 (1H, дд); 7,26 (1H, д); 2,92 (2Н, д); 2,82 (2Н, т); 2,54 (2Н, т); 1,94 (3Н, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

d) 2-Хлор-5-(3-гидроксипропил)-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-l-илметил)бензамид

Изобутилхлорформиат (0,575 мл) и триэтиламин (0,63 мл) добавляют к раствору 4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]-бензолпропановой кислоты (пример 6с, 1,64 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С. Через 1 час осадок удаляют фильтрованием и фильтрат добавляют порциями к раствору борогидрида натрия (0,18 г) в воде (10 мл) при 0°С. Еще через 1 час реакционную смесь выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу дважды экстрагируют разбавленной соляной кислотой, дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном/метанолом, 96:4), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (1,3 г).

МС (APCI +ve) 362/364 (М+Н) +

1H-ЯМР (COCl3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,55 (1Н, д); 7,31 (1H, д); 7,19 (1Н, дд); 6,28 (1H, с, ушир.); 3,66 (2Н, т); 3,17 (2Н, д); 2,72 (2Н, т); 1,92 (ЗН, с); 1,88 (2Н, квинтет); 1,68 (6Н, кв.); 1,59 (6Н, с); 1,28 (1H, т).

е) 2-Хлор-5-[3-[(метилсульфонил)окси]пропил]-N-(трицикло[ 3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид

Метансульфонилхлорид (1,1 мл) и триэтиламин (2 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-(3-гидроксипропил)-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида (пример 6d, 2,65 г) в дихлорметане при 0°C. Через 1 час реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют один раз водой, дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение в виде масла, которое медленно отверждается (3,2 г).

МС (APCI +ve) 440/442 (М+Н)+

1H-ЯМР (COCl3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,55 (1Н, д); 7,34 (1H, д); 7,20 (1Н, дд); 6,32 (1H, т, ушир.); 4,21 (2Н, т); 3,18 (2Н, д); 3,01 (3Н, с); 2,77 (2Н, т); 2,09 (2Н, квинтет); 2,01 (3Н, с); 1,69 (6Н, кв.); 1,59 (6Н, д).

f) Ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида

Этаноламин (0,07 мл) добавляют к суспензии 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 6е, 0,170 г) в н-бутаноле (5 мл) и нагревают при 100°С в запаянной трубке в течение 12 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль) (0,070 г).

МС (APCI +ve) 405/407 (M+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,28 (1H, т); 7,36 (1H, д); 7,25 (1Н, дд); 7,20 (1H, д); 3,44 (2Н, т); 2,92 (2Н, д); 2,50-2,65 (6Н, м); 1,94 (3Н, с); 1,87 (3Н, с); 1,74-1,61 (8Н, м); 1,52 (6Н, с).

Пример 7

Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

3-Аминопропанол (1 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N(трицикло [3.3.1.13,7 ] дец-1-илметил)бензамида (0,270 г, пример 6е) в тетрагидрофуране (30 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, производя элюирование градиентом ацетонитрила/0,1% водного раствора ацетата аммония (25-95%), и получают указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль). Продукт обрабатывают 4 М раствором соляной кислоты в диоксане, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (0,070 г).

МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,67 (2Н, с); 8,31 (1H, т); 7,41 (1Н, д); 7,30-7,25 (2Н, м); 4,74 (1H, т); 3,47 (2Н, кв.); 2,95-2,85 (6Н, м); 2,67 (2Н, т); 2,00-1,84 (5Н, м); 1,76 (2Н, квинтет); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 8

Ацетат 2-хлор-5-[3-(метиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Метиламин (2 М раствор в тетрагидрофуране, 8 мл) добавляют к 2-хлор-5-[3-[(метилсульфонил)окси]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамиду (0,250 г, пример 6е) и нагревают в запаянной трубке при 70°С в течение 18 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль) (0,140 г).

МС (APCI +ve) 375/377 (M+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,30 (1H, т); 7,37 (1Н, д); 7,24 (1H, дд); 7,21 (1H, д); 2,92 (2Н, д); 2,62 (2Н, т); 2,53 (2Н, т); 2,30 (3Н, с); 1,94 (3Н, с); 1,86 (3Н, с); 1,57-1,77 (8Н, м); 1,52 (6Н, с).

Пример 9

Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1 -илметил) бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Изопропиламин (0,5 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил)окси] пропил]-N(трицикло [3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамида (0,250 г, пример 6е) в тетрагидрофуране (20 мл) и нагревают при 70°С в запаянной трубке в течение 24 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают экстракцией в твердой фазе на смоле SCX. Указанный в заголовке продукт выделяют в виде соли хлористо-водородной кислоты (0,10 г).

МС (APCI +ve) 403/405 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,67 (2Н, с); 8,31 (1H, т); 7,41 (1Н, д); 7,30 (1H, дд); 7,26 (1H, д); 3,33-3,22 (1H, м); 2,93 (2Н, д); 2,87 (2Н, с); 2,69 (2Н, т); 1,86-1,95 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,22 (6Н, д).

Пример 10

Дигидрохлорид 5-[3-[(2-амино-2-метилпропил)амино]пропил]-2-хлор-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

2-Метил-1,2-пропандиамин (0,12 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[(метилсульфонил)окси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида (0,250 г, пример 6е) в тетрагидрофуране (4 мл) и нагревают при 60°С в запаянной трубке в течение 12 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%) и получают указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль). Полученную соль обрабатывают 4 М раствором соляной кислоты в диоксане, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде дигидрохлорида (0,045 г).

МС (APCI +ve) 432/434 (M+R)+

1H-ЯМР (ДМСО-d 6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 9,40 (2Н, м); 8,60 (3Н, м); 8,32 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,31 (1Н, д); 7,27 (1Н, с); 3,20 (2Н, с); 2,92 (4Н, д); 2,71 (2Н, т); 2,01 (2Н, квинтет); 1,94 (3Н, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,39 (6Н, с).

Пример 11

2-Хлор-5-[3-[(4-гидроксибутил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

4-Амино-1-бутанол (0,11 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N(трицикло [3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамида (0,25 г, пример 6е) в тетрагидрофуране (4 мл) и нагревают при 60°С в запаянной трубке в течение 12 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%) и получают указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль). Полученную соль обрабатывают 2 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют в этилацетат, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,065 г).

МС (APCI +ve) 433/435 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,28 (1H, т); 7,35 (1Н, д); 7,24 (1H, дд); 7,20 (1H, д); 3,37 (2Н, т); 2,92 (2Н, д); 2,63 (2Н, т); 2,40-2,60 (4Н, м); 1,92 (3Н, с); 1,70-1,55 (8Н, м); 1,52 (6Н, с); 1,40-1,45 (4Н, м).

Пример 12

Ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил]-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

2-Гидрокси-2-метил-1-пропиламин [полученный способом, описанным в журнале Journal American Chemical Society (1941), 63, р. 1034] (0,25 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил)окси] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (0,250 г, пример 6е) в бутан-1-оле (8 мл) и нагревают при 100°С в запаянной трубке в течение 24 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают экстракцией в твердой фазе на смоле SCX и препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль) (0,160 г).

МС (APCI +ve) 433/435 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6 ): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,29 (1H, т); 7,36 (1Н, д); 7,26 (1H, д); 7,21 (1H, с); 2,92 (2Н, д); 2,63 (2Н, т); 2,55 (2Н, т); 2,40 (2Н, с); 1,94 (3Н, с); 1,88 (3Н, с); 1,80-1,58 (8Н, м); 1,52 (6Н, с); 1,08 (6Н, с).

Пример 13

Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(метиламино)этил]амино]пропил] N(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

а) 2-Хлор-5-(3-оксопропил)бензойная кислота

2-Хлор-5-иодбензойную кислоту (5,0 г), хлорид тетрабутиламмония (5,0 г), гидрокарбонат натрия (5,3 г) и аллиловый спирт (1,6 мл) объединяют в N,N-диметилформамиде (50 мл) и добавляют PdCl2 (0,6 г) в атмосфере азота. Через 24 часа к сырой реакционной смеси добавляют этилацетат и 2 М раствор соляной кислоты и отфильтровывают осажденный Pd. Органическую фазу отделяют и трижды промывают 2 М раствором соляной кислоты и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование этилацетатом:уксусной кислотой, 19:1), получая указанный в подзаголовке продукт в виде масла (2,77 г).

МС m/z 212/214

1H-ЯМР (CDCl 3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 9,82 (1Н, с); 7,83 (1Н, д); 7,42 (1Н, д); 7,30 (1Н, дд); 2,98 (2Н, т); 2,83 (2Н, т).

b) 2-Хлор-5-[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил][2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]метиламино]этил]амино]пропил]бензойная кислота

Триацетоксиборогидрид натрия (310 мг) добавляют к раствору эфира (2-аминоэтил)метил-1,1-диметилэтилкарбаминовой кислоты [полученного способом, описанным в журнале J. Med. Chem. (1990), 33(1), 100] (0,156 г) и 2-хлор-5-(3-оксопропил)бензойной кислоты (0,21 г, пример 13а) в метаноле (15 мл). Через 24 часа добавляют уксусную кислоту (0,2 мл) и смесь упаривают досуха. Остаток снова растворяют в дихлорметане (10 мл) и добавляют триэтиламин (0,45 мл) и эфир (1,1-диметилэтокси)карбонил-1,1-диметилэтилугольной кислоты (1 г). Через 24 часа реакционную смесь дважды промывают 10% KHSO4 и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование изогексаном:этилацетатом: уксусной кислотой, 80:20:1 и затем этилацетатом:уксусной кислотой, 100:1), получая при этом указанный в подзаголовке продукт в виде масла (0,2 г).

МС (APCI +ve) 471/473 (М+Н)+

c) Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(метиламино)этил]амино] пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 з,7]дец-1-илметил)бензамида

PyBrOP (0,2 г) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил] [2[[(1,1-диметилэтокси) карбонил] метиламино] этил] амино] пропил] бензойной кислоты (0,2 г, пример 13b), адамантанметиламина (0,1 мл) и триэтиламина (0,15 мл) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Через 1 час реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, затем дважды промывают раствором хлорида аммония, дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают и очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном:метанолом, 2-10%). Продукт снова растворяют в дихлорметане:метаноле (1:1) (15 мл) и добавляют 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (2 мл). Смесь перемешивают до полного удаления защитных групп и очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты). Продукт преобразуют в гидрохлорид, производя обработку 4 М раствором соляной кислоты в 1,4-диоксане, метаноле, и получают указанное в заголовке соединение (0,055 г).

МС (APCI +ve) 418/420 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 9,50-9,00 (4Н, м); 7,42 (1Н, д); 7,29 (1Н, д); 7,27 (1Н, с); 3,25 (4Н, с, ушир.); 3,05-2,90 (4Н, м); 2,70 (2Н, т); 2,60 (З, с); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 14

Гидрохлорид (S)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил] N(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

а) 2-Хлор-5-иод-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид

2-Хлор-5-иодбензойную кислоту (10,0 г) суспендируют в дихлорметане (160 мл), затем добавляют оксалилхлорид (4,0 мл) и N,N-диметилформамид (40 мкл). Через 24 часа растворитель выпаривают, получая белое твердое вещество, которое снова растворяют в дихлорметане (160 мл). Добавляют триэтиламин (14,8 мл) и адамантилметиламин (6,9 мл), охлаждая смесь до температуры ниже 30°С. Мутную смесь перемешивают в течение 1 часа и упаривают, получая бледно-желтое твердое вещество. Полученное вещество перемешивают в смеси этилацетата (400 мл) и 2 М раствора хлористо-водородной кислоты (300 мл) до растворения твердого вещества и получают 2 прозрачные фазы. (Верхнюю) органическую фазу отделяют и промывают 2 М водным раствором гидроксида натрия (300 мл), сушат (Na2SO4 ) и упаривают до образования желтого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют и изогексане (100 мл), фильтруют и промывают дополнительным количеством изогексана (40 мл). Полученное не совсем белое твердое вещество сушат в вакуумной печи при 40°С (14,0 г).

МС (APCI +ve) 430/432 (M+H)+

1H-ЯМР (CDCl3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,00 (1H, д); 7,66 (1Н, дд); 7,14 (1H, д); 6,17 (1H, с, ушир.); 3,17 (2Н, д); 2,01 (ЗН, с); 1,69 (6Н, кв.); 1,58 (6Н, д).

b) 2-Хлор-5-(3-оксопропил) -N(трицикло [3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамид

2-Хлор-5-иод-N(трицикло [3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамид (5,00 г, пример 14а), хлорид тетрабутиламмония (3,40 г) и гидрокарбонат натрия (2,44 г) вводят в колбу. Добавляют Pd(OAc)2 (0,0533 г), толуол (50 мл) и аллиловый спирт (1,01 мл) и получают бледно-коричневую смесь, которую нагревают при 80°С в течение 5 часов. Полученную темно-коричневую смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить твердый остаток. Продукт промывают дополнительным количеством толуола (2 х 50 мл) и объединенные экстракты в толуоле промывают водой (100 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют до образования светло-коричневого твердого вещества (3,82 г).

МС (APCI +ve) 360/362 (М+Н)+

1 H-ЯМР (COCl3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 9,81 (1H, с), 7,56 (1H, с); 7,32 (1H, д); 7,19 (1H, д); 6,28 (1H, с, ушир.); 3,18 (2Н, д); 2,96 (2Н, т); 2,81 (2Н, т); 2,01 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,58 (6Н, с).

c) Гидрохлорид (5)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил) амино] пропил] -N(трицикло[3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида

Триацетоксиборогидрид натрия (0,6 г) добавляют к раствору 2-хлор-5(3-оксопропил) -N(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида (0,5 г, пример 14b) и (S)-2-гидроксипропиламина (0,31 г) в дихлорметане (5 мл). Через 24 часа сырую реакционную смесь очищают флеш-хроматографией (производя элюирование 5-20% метанола в дихлорметане + 1% аммиака) и осаждают гидрохлорид из простого эфира/метанола (19:1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,19 г).

МС (APCI +ve) 419/421 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,70-8,40 (2Н, д, ушир.); 8,30 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1Н, дд); 7,24 (1Н, д); 5,32 (1Н, д); 3,97-3,90 (1Н, м); 3,00-2,85 (5Н, м); 2,75 (1Н, т); 2,65 (2Н, т); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,64 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,09 (3Н, д).

Пример 15

Гидрохлорид (R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил]-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.

МС (APCI +ve) 419/421 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,70-8,40 (2Н, д, ушир.); 8,30 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1Н, дд); 7,24 (1Н, д); 5,32 (1Н, д); 3,97-3,90 (1Н, м); 3,00-2,85 (5Н, м); 2,75 (1Н, т); 2,65 (2Н, т); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,64 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,09 (3Н, д).

Пример 16

Гидрохлорид (R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]-пропил] -N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.

МС (APCI +ve) 419/421 (М+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,80-8,40 (2Н, д, ушир.); 8,31 (1Н, т); 7,42 (1Н, д); 7,28 (1Н, дд); 7,25 (1Н, д); 5,36 (1Н, с); 3,65-3,60 (1Н, д, ушир.); 3,55-3,45 (1Н, м); 3,25-3,15 (1Н, м); 2,95-2,85 (4Н, м); 2,65 (2Н, т); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,20 (3Н, д).

Пример 17

2-Хлор-5-[3-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино]пропил] -N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.

МС (APCI +ve) 449/451 (M+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,27 (1H, т); 7,36 (1Н, д); 7,24 (1H, дд); 7,21 (1H, д); 4,32 (2Н, с); 3,22 (4Н, с); 2,92 (2Н, д); 2,65 (2Н, т); 2,45 (2Н, кв.(по краю сигнала ДМСО)); 1,92 (ЗН, с); 1,70-1,57 (8Н, м); 1,52 (6Н, с); 0,85 (3Н, с).

Пример 18

Гидрохлорид 5-[3-[[2-(ацетиламино)этил]амино]пропил]-2-хлор-N(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил]бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.

МС (APCI +ve) 446/448 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,90 (2Н, с/ ушир.); 8,32 (1H, т); 8,22 (1H, т); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1H, дд); 7,24 (1Н, д); 3,33 (2Н, кв.); 2,95-2,85 (6Н, м); 2,63 (2Н, т); 2,00-1,86 (5Н, м); 1,84 (3Н.с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 19

Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [ 3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.

МС (APCI +ve) 460/462 (M+H)+

1H-ЯМР (AMCO-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 10,70 (1H, с); 9,48 (2Н, с); 8,31 (1H, т); 7,42 (1H, д); 7,30 (1H, дд); 7,27 (1H, д); 3,50-3,30 (2Н, м); 3,25-3,10 (4Н, м); 3,00-2,90 (4Н, д, ушир.); 2,71 (2Н, т); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,24 (6Н, т).

Пример 20

Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-метоксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.

МС (APCI +ve) 433/435 [М+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,77 (2Н, с, ушир.); 8,31 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1Н, дд); 7,25 (1Н, д); 3,40 (2Н, т); 3,23 (ЗН, с); 3,00-2,75 (6Н, м); 2,67 (2Н, т); 2,00-1,80 (7Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 21

Гидрохлорид 2-хлор-5 -[3 -[(3 -гидрокси-3 -метилбутил) амино] пропил] -N(трицикло [3.3.1.13,7 ] дец-1-илметил)бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.

МС (APCI+ve) (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,57 (2Н, с, ушир.); 8,30 (1Н, т); 7,42 (1Н, д); 7,29 (1Н, дд); 7,25 (1Н, д); 4,61 (1Н, с); 3,05-2,85 (6Н, м); 2,64 (2Н, т); 2,00-1,82 (5Н, м); 1,73-1,53 (8Н, м); 1,52 (6Н,с); 1,12 (6Н,с).

Пример 22

Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(2-метоксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.

т.п.245-248°С

МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6 ): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,79 (2Н, с); 8,30 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,27 (1Н, дд); 7,25 (1Н, д); 3,58 (2Н, т); 3,30 (3Н, с); 3,09 (2Н, с, ушир.); 2,95-2,85 (4Н, м); 2,67 (2Н, т); 1,95-1,86 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 23

2-Хлор-5-[[3-(метиламино)пропокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

a) 2-Хлор-5-[[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]метиламино]-пропокси]метил]бензойная кислота

1,1-диметилэтиловый эфир (3-гидроксипропил)метилкарбаминовой кислоты (0,272 г) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,110 г). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 5-(бромметил)-2-хлорбензойную кислоту (0,300 г) в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь нагревают при 55°С в течение 6 часов. Раствор охлаждают, выливают в насыщенный водный раствор гидросульфата калия, экстрагируют в этилацетат (3 раза), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,431 г).

МС (ESI +ve) 358 (М+Н) + (ESI -ve) 356 (M-H)+

b) 1,1-Диметилэтиловый эфир [3-[[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метокси]пропил]метилкарбаминовой кислоты

2-Хлор-5[[3[[(1,1-диметилэтокси)карбонил] метиламино] пропокси] -метил]бензойную кислоту (0,318 г, пример 23а), карбонилдиимидазол (0,165 г) и диметилформамид (10 мл) нагревают при 50°С в атмосфере азота в течение 30 минут. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и добавляют 1-адамантанметиламин (0,18 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, выливают в этилацетат и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование изогексаном/этилацетатом, 2:1), получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,236 г).

МС (ESI +ve) 505 (M+H)+

с) 2-Хлор-5-[[3-(метиламино)пропокси]метил]-N-(трицикло [3. 3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид

1,1-Диметилэтиловый эфир [3[ [4-хлор-3[[(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метокси]пропил]метилкарбаминовой кислоты (0,236 г, пример 23b), 4 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (5 мл) и метанол (5 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 3 часов, выливают в 25% водный раствор аммиака и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание. Продукт очищают хроматографией на колонках с силикагелем, производя элюирование дихлорметаном:метанолом:аммиаком (19:1:0,1), и получают указанное в заголовке соединение в виде масла (0,106 г).

МС (APCI +ve) 405/407 (M+H)+

1H-ЯМР (CDCI 3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,64 (1H, с); 7,39-7,33 (2Н, м); 6,29 (1H, т, ушир.); 4,49 (2Н, с); 3,55 (2Н, т); 3,18-3,17 (2Н, д); 2,72-2,68 (2Н, т); 2,44 (ЗН, с); 2,01 (3Н, с, ушир.);

1,86-1,79 (2Н, м); 1,75-1,63 (6Н, м); 1,59 (6Н, с).

Пример 24

Соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[ (2гидроксиэтил) амино]этокси] метил ]-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

а) 5-(Бромметил)-2-хлор-N-(2-трицикло [3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамид

К раствору 2-хлор-5-(бромметил)бензойной кислоты (1,0 г) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляют диметилформамид (0,05 мл) и затем оксалилхлорид (0,52 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток сушат в высоком вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (20 мл) и добавляют к раствору гидрохлорида 2-адамантанметиламина (0,95 г) в дихлорметане (20 мл) и диизопропилэтиламине (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Органическую часть промывают водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с образованием твердого вещества. Сырое вещество перекристаллизовывают из дихлорметана/гексана, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,3 г).

b) 1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.13,7]-дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метокси]этил](2-гидроксиэтил)-карбаминовой кислоты

Смесь 5-(бромметил) -2-хлор-N(2-трицикло [3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 24а, 0,300 г), 1,1-диметилэтилового эфира бис(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (0,312 г) и трифторацетата серебра (0,336 г) в дихлорметане (30 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 часов. Раствор сливают с солей серебра и дихлорметан удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают на силикагеле (производя элюирование этилацетатом), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде масла (0,249 г).

MC (ESI +ve) мол. масса 521/523 (М+Н)+

с) Соль уксусной кислоты 2-хлор-5[ [2-[2-гидроксиэтил)амино]этокси] метил] -N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида

1,1-Диметилэтиловый эфир [2[ [4-хлор-З[ [ (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метокси]этил](2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (0,286 г, пример 23b), 4 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (10 мл) и метаноле (10 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 20 часов, выливают в 25% водный раствор аммиака и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание. Полученный продукт очищают хроматографией на колонках с силикагелем, производя элюирование дихлорметаном:метанолом:аммиаком (19:1:0,1), и затем очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% водный раствор ацетата аммония:ацетонитрил, от 75:25 до 5:95), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (0,051 г).

MC (APCI +ve) 421/423 (М+Н)+

1H-ЯМР (CDCl 3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,66 (1Н, д); 7,38 (1H, д); 7,31 (1Н дд); 6,68 (1H, т, ушир.); 4,52 (2Н с), 3,72 (2Н, т); 3,63 (2Н, т); 3,17 (2Н, д); 2,95 (2Н, т); 2,85 (2Н, т); 2,01 (3Н, с, ушир.), 1,91 (2Н, с); 1,75-1,63 (6Н, м); 1,59 (6Н, с).

Пример 25

Соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(3-гидроксипропил)амино]-этокси] метил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

a) 2-Хлор-5-[(2-гидроксиэтокси)метил]-N-(трицикло [3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамид

Смесь 5-(бромметил) -2-хлор-N-(2-трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида (пример 24а, 0,300 г), этиленгликоля (0,094 г) и трифторацетата серебра (0,336 г) в дихлорметане (10 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем раствор сливают с солей серебра и дихлорметан удаляют в вакууме. Сырое вещество очищают на силикагеле (производя элюирование этилацетатом), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде масла (0,228 г).

МС (ESI +ve) мол. масса 378/380 (M+H)+

b) 2-Хлор-5-[[2-[(метилсульфонил)окси]этокси]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

2-Хлор-5-[(2-гидроксиэтокси)метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамид (0,228 г, пример 25а) и триэтиламин (0,21 мл) в дихлорметане (10 мл) охлаждают до 5°С в атмосфере азота и добавляют метансульфонилхлорид (0,1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, выливают в 2 н. раствор соляной кислоты и экстрагируют в этилацетат. Объединенные экстракты промывают 2 н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Органическую часть фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,160 г).

1H-ЯМР (CDCl3 ): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,66 (1H, с); 7,41-7,33 (2Н, м); 6,32 (1H, т, ушир.); 4,57 (2Н с); 4,40-4,38 (2Н, м); 3,77-3,75 (2Н, м); 3,17-3,15 (2Н, д); 3,04 (3Н, с); 2,01 (ЗН, с, ушир.), 1,75-1,64 (6Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.).

с) Соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида

2-Хлор-5-[[2-[(метилсульфонил)окси]этокси]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид (0,160 г, пример 25b), 3-амино-1-пропанол (0,27 мл) и н-бутанол (4 мл) нагревают в запаянной трубке при 110°С в течение 24 часов. Затем смесь охлаждают, выливают в 2 н. раствор гидроксида натрия и экстрагируют в этилацетат. Экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном:метанолом: аммиаком, 19:1:0,1) и затем ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% водный раствор ацетата аммония:ацетонитрил, от 75:25 до 5:95), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,081 г).

МС (APCI +ve) 435/437 (М+Н)+

1H-ЯМР (CDCl3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,75 (1Н, с); 7,37 (1H, д); 7,27 (1Н д); 6,83 (1H, т, ушир.); 4,56 (2Н, с); 3,90 (4Н, с, ушир.); 3,21 (4Н, с, ушир.); 3,17 (2Н, д); 2,01 (5Н, с, ушир.); 1,75-1,63 (6Н, м); 1,59 (6Н, с).

Пример 26

2-Хлор-5-[[[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

а) 5-Бром-2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамид

К суспензии 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (5,00 г) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляют оксалилхлорид (3,7 мл) и ДМФ (5 капель). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество. Твердое вещество растворяют в дихлорметане (20 мл) и по каплям добавляют к раствору 1-адамантанметиламина (3,36 г) и N,N-диизопропилэтиламина (5,55 мл) в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают водой, 10% водным раствором карбоната калия, 10% водным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (7,84 г).

МС (APCI +ve) 383/385 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,42 (1Н, т); 7,63 (1H, дд); 7,57 (1Н, м); 7,45 (1H, д), 2,93 (2Н, д); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,69-1,58 (6Н, м); 1,51 (6Н, с).

b) 2-Хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид

Раствор 5-бром-2-хлор-Ы(трицикло [3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамида (3,25 г, пример 25а) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере азота. Раствор 1,4 М метиллития в диэтиловом эфире (6,1 мл) добавляют к полученному раствору в течение 2 минут. Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 минут, затем по каплям добавляют 1,7 М раствор трет-бутиллития в пентане (10,0 мл). Смесь перемешивают при -78°С еще 10 минут и добавляют диметилформамид (1,0 мл). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 30 минут, гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (2,76 г).

МС (APCI +ve) 332/334 (M+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 10,04 (1Н, с); 8,49 (1H, т); 7,96-7,91 (2Н, м); 7,74 (1H, д); 2,96 (2Н, д), 1,95 (3Н, с); 1,64 (6Н, м); 1,53 (6Н, д).

с) 2-Хлор-5-[[[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид

Смесь 2-хлор-5-формил-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (0,244 г, пример 25b), N-изопропил-1,3-пропандиамина (0,211 г), паратолуолсульфоновой кислоты (0,005 г) и толуола (30 мл) кипятят с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 3 часов. Смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении с образованием масла. Полученное масло растворяют в этаноле (30 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Порциями добавляют твердый борогидрид натрия (0,040 г), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование дихлорметаном/метанолом/35% водным раствором аммиака, 9:1:0,1), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,015 г) и побочный продукт (см. пример 27).

МС (APCI +ve) 432/434 (М+Н)+

1H-ЯМР (CDCl3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,64 (1Н, с); 7,37-7,32 (2Н, м); 6,28 (1Н с, ушир.); 3,78 (2Н, с); 3,18 (2Н, д); 2,84-2,74 (1Н, м); 2,70-2,64 (4Н, м); 2,01 (ЗН, с, ушир.); 1,76-1,63 (8Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.); 1,05 (6Н, д).

Пример 27

5-[[(3-Аминопропил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают в виде побочного продукта в приведенном выше примере 26с (0,125 г).

МС (APCI +ve) 390/392 (М+Н)+

1H-ЯМР (CDCl 3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,65 (1Н, с); 7,37-7,32 (2Н, м); 6,31 (1Н, т, ушир.); 3,79 (2Н, с); 3,18 (2Н, д); 2,77 (2Н, т); 2,68 (2Н, т); 2,01 (3Н, с, ушир.); 1,75-1,61 (8Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.).

Пример 28

2-Хлор-5-[[[2-[(1-метилэтил)амино]этил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Данное соединение синтезируют аналогично примеру 26, используя 2-хлор-5-формил-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид (0,500 г, пример 25b) и N-изопропилэтилендиамин (0,186 г), и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,105 г).

МС (APCI +ve) 418/420 (M+H)+

1H-ЯМР (CDCl3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,65 (1Н, с); 7,34 (2Н, с); 6,26 (1Н, т, ушир.); 3,79 (2Н, с); 3,18 (2Н, д); 2,79-2,69 (5Н, м); 2,01 (ЗН, с, ушир.); 1,75-1,64 (6Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.); 1,50 (2Н, с, ушир.), 1,05 (6Н, д).

Пример 29

Соль трифторуксусной кислоты 2,2-диметилпропилового эфира 3-[ [3-[4-хлор-3[[(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) амино]-карбонил]фенил]пропил]амино]пропановой кислоты производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

а) 2-Хлор-5-иод-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

2-Хлор-5-иодбензойную кислоту (10,0 г) суспендируют в дихлорметане (160 мл), затем добавляют оксалилхлорид (4,0 мл) и N,N-диметилформамид (40 мкл). Через 24 часа растворитель выпаривают и получают белое твердое вещество, которое снова растворяют в дихлорметане (160 мл). Добавляют триэтиламин (14,8 мл) и адамантанметиламин (6,9 мл), охлаждая смесь до температуры ниже 30°С. Полученную слегка мутную смесь перемешивают в течение 1 часа, растворитель выпаривают и получают бледно-желтое твердое вещество. Твердое вещество перемешивают в смеси этилацетата (400 мл) и 2 М раствора соляной кислоты (300 мл) до полного растворения, получая при этом две прозрачные фазы. (Верхнюю) органическую фазу отделяют и промывают 2 М раствором гидроксида натрия (300 мл), сушат (Na 2SO4) и упаривают с образованием желтого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в изогексане (100 мл), фильтруют и промывают дополнительным количеством изогексана (40 мл), образовавшееся не совсем белое твердое вещество сушат в вакууме при 40°С, получая при этом указанное в подзаголовке соединение (14,0 г).

МС (APCI +ve) 430/432 (M+H)+

1H-ЯМР (CDCl3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,00 (1H, д), 7,66 (1H, дд); 7,14 (1Н, д); 6,17 (1H, с, ушир.); 3,17 (2Н, д); 2,01 (ЗН, с); 1,69 (6Н, кв.); 1,58 (6Н, д).

b) 2-Хлор-5-(3-оксопропил) -N-(трицикло [3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамид

2-Хлор-5-иод-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид (5,00 г, пример 29а), хлорид тетрабутиламмония (3,40 г) и гидрокарбонат натрия (2,44 г) вводят в колбу и добавляют Pd(OAc)2 (53,3 мг), толуол (50 мл) и аллиловый спирт (1,01 мл). Бледно-коричневую смесь нагревают при 80°С в течение 5 часов и охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и остатки промывают дополнительным количеством толуола (50 мл + 50 мл). Объединенные растворы в толуоле промывают водой (100 мл), сушат над MgSO4 и упаривают с образованием светло-коричневого твердого вещества (3,82 г).

МС (APCI +ve) 360/362 (М+Н)+

1H-ЯМР (COCl 3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 9,81 (1H, с), 7,56 (1H, с); 7,32 (1H, д); 7,19 (1H, д); 6,28 (1H, с, ушир.); 3,18 (2Н, д); 2,96 (2Н, т); 2,81 (2Н, т); 2,01 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,58 (6Н, с).

c) 2-Хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

Триацетоксиборогидрид натрия (1,86 г) добавляют к раствору 2-хлор-5-(3-оксопропил) -N(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамида (1,57 г, пример 29b) и 3-амино-1-пропанола (0,8 мл) в дихлорметане (150 мл). Через 24 часа сырую реакционную смесь очищают хроматографией (производя элюирование 5-20% метанола в дихлорметане + 1% аммиака), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,05 г).

МС (APCI +ve) 419/421 (M+H) +

d) 2,2-Диметилпропиловый эфир 3-[[3-[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил] фенил]пропил][1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]пропановой кислоты

2-Хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N(трицикло [ 3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид (0,271 г, пример 29с), N,N-диизопропилэтиламин (0,50 мл) и тетрагидрофуран (10 мл) перемешивают в атмосфере азота. По каплям добавляют триметилацетилхлорид (0,26 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов, выливают в воду и экстрагируют в этилацетат. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (производя элюирование изогексаном/этилацетатом, 4:1), получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,158 г) в виде масла.

МС (ESI +ve) 603/605 (М+Н)+

e) Соль трифторуксусной кислоты 2,2-диметилпропилового эфира 3-[[3-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]пропил]амино]пропановой кислоты

2,2-Диметилпропиловый эфир 3-[[3-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]пропил] [1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]пропановой кислоты (0,158 г, пример 29d), трифторуксусную кислоту (2 мл) и дихлорметан (2 мл) перемешивают в атмосферое азота в течение 15 минут и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,170 г).

МС (APCI+ve) 503/505 (М+Н)+

1H-ЯМР (CDCl3 ): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,40 (1Н, д); 7,32 (1H, д); 7,14 (1Н дд); 4,12 (2Н, т); 3,16 (2Н, д); 3,09-2,89 (4Н, м); 2,64 (2Н, т); 2,06-1,92 (7Н, м); 1,75-1,63 (6Н, м); 1,58 (6Н, с); 1,18 (9Н, с).

Пример 30

5(2-Аминоэтил) -2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

а) 2-Хлор-5-(цианометил)-N-(трицикло[3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамид

Цианид калия (525 мг) и 18-краун-6 (150 мг) добавляют к раствору 5-(бромметил) -2-хлор-N-(2-трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил) бензамида (пример 24а, 1,8 г) в этаноле (50 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и упаривают досуха, остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую часть отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование градиентом изогексана/этилацетата, от 4:1 до 6:4), получая при этом указанный в подзаголовке продукт в виде розового твердого вещества (1,0 г).

МС (APCI +ve) 343/345 (M+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,38 (1H, т); 7,52 (1Н, д); 7,43-7,38 (2Н, м); 4,08 (2Н, с); 2,94 (2Н, д); 1,92 (ЗН, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

b) 1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]этил]карбаминовой кислоты

Борогидрид натрия (1,6 г) добавляют порциями к охлажденному раствору 2-хлор-5-(цианометил)-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 30а, 2,1 г), 1,1-диметилэтилового эфира (1,1-диметилэтокси)карбонилугольной кислоты (2,67 г) и хлорида кобальта(II) (1,6 г) в метаноле (100 мл). Через 1,5 часа растворитель выпаривают и остаток суспендируют между этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, после чего нерастворимые соли кобальта фильтруют. Органическую фазу отделяют, и промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая при этом указанный в подзаголовке продукт в виде пены (2,2 г).

МС (APCI +ve) 447/449 (M+H)+

1H-ЯМР (CDCl3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,54 (1Н, д); 7,34 (1H, д); 7,19 (1Н, дд); 6,28 (1H, с, ушир.); 4,54 (1H, с, ушир.); 3,39 (2Н, кв.); 3,18 (2Н, д); 2,80 (2Н, т); 2,04 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,64 (6Н, с); 1,42 (9Н, с).

с) Гидрохлорид 5-(2-аминоэтил)-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида

Хлористоводородную кислоту (4 М раствор в 1,4-диоксане, 3,0 мл) добавляют к раствору 1,1-диметилэтилового эфира [2-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]этил]карбаминовой кислоты (2,2 г, пример 30b) в метаноле/дихлорметане (1:1) (50 мл). Через 24 часа растворитель выпаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде пены (1,85 г).

МС (APCI +ve) 347/349 (М+Н)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,31 (1H, т); 8,15 (3, с, ушир.); 7,43 (1H, д); 7,31 (2Н, м); 3,05-2,98 (2Н, м); 2,95-2,85 (4Н, м); 1,94 (3Н, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 31

2-Хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)пентиламино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 475/477 (М+Н)+

Пример 32

2-Хлор-5-[3-(метил-2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 415/417 (M+H)+

Пример 33

2-Хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 446/448 (М+Н)+

Пример 34

5-[3-(Бутилэтиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 445/447 (М+Н)+

Пример 35

2-Хлор-5-[3-(метилпентиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 445/447 (М+H)+

Пример 36

2-Хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]этиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 488/490 (M+H)+

Пример 37

2-Хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 419/421 (М+Н)+

Пример 38

2-Хлор-5[3(дипропиламино) пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 445/447 (М+Н)+

Пример 39

2-Хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 447/449 (М+Н)+

Пример 40

5-[3-[Бутил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло-[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 461/463 (М+H)+

Пример 41

2-Хлор-5-[3-(диэтиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)+

Пример 42

2-Хлор-5-[3(диметиламино) пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 389/391 (M+H)+

Пример 43

5-[3-(Бутилметиламино)пропил]-2-хлор-Н-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 431/433 (М+Н)+

Пример 44

2-Хлор-5-[3[ (2-гидроксиэтил)пропиламино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 447/449 (М+Н)+

Пример 45

2-Хлор-5-[3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1. l3,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 433/435 (М+Н)+

Пример 46

2-Хлор-5-[3(дибутиламино) пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 473/475 (M+H)+

Пример 47

2-Хлор-5-[3-(этилпропиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f. МС (APCI +ve) 431/433 (М+Н)+

Пример 48

2-Хлор-5-[3-[метил(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)+

Пример 49

2-Хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 460/462 (М+Н)+

Пример 50

2-Хлор-5-[3-[циклогексил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 487/489 (M+H)+

Пример 51

2-Хлор-5-[3-(циклогексилметиламино)пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 457/459 (M+H)+

Пример 52

2-Хлор-5-[3-(циклогексиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 443/445 (М+Н)+

Пример 53

2-Хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил] амино] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 461/463 (М+Н)+

Пример 54

2-Хлор-5-[3-(циклопропиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 401/403 (М+Н)+

Пример 55

2-Хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 432/434 (М+Н)+

Пример 56

2-Хлор-5[3-[ (3-гидрокси-2, 2-диметилпропил) амино]пропил] -N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 447/449 (М+Н)+

Пример 57

2-Хлор-5-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)+

Пример 58

2-Хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]амино]пропил]-N-(трицикло [ 3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 446/448 (M+H)+

Пример 59

2-Хлор-5-[3-(циклопентиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил]бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 429/431 (M+H)+

Пример 60

2-Хлор-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-5-[3-[(1,2,2-триметилпропил)амино]пропил]бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 445/447 (M+H)+

Пример 61

5-[3-(Бутиламино) пропил] -2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-ил-метил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)+

Пример 62

2-Хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]пропил] N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 447/449 (M+H)+

Пример 63

2-Хлор-5-[3-[(1-метилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3. 1.13,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)+

Пример 64

2-Хлор-5-[3-[[2-(метилтио)этил]амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 435/437 (M+H)+

Пример 65

2-Хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 433/435 (M+H)+

Пример 66

2-Хлор-5-[3-[(циклогексилметил)амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 457/459 (М+Н)+

Пример 67

2-Хлор-5-[3-(2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 401/403 (M+H)+

Пример 68

2-Хлор-5-[3-[(2-фторэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3. 3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 407/409 (М+Н)+

Пример 69

2-Хлор-5-[3-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 433/435 (М+Н)+

Пример 70

Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

a) 2-Хлор-5(3-иодпропил)-N-(трицикло [3.3.1.13,7 ]дец-1-илметил)бензамид

2-Хлор-5(3-гидроксипропил) -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид (5,9 г, пример 6d), иод (6,2 г, 24,4 ммоль), трифенилфосфин (6,4 г, 24,4 ммоль) и имидазол (1,66 г, 24,4 ммоль) перемешивают в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором Na2S2 O3 и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат (Na2SO4 ), концентрируют и очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование EtOAc:изогексаном, 1:3), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (6,8 г).

МС (APCI +ve) 472/474 (М+Н)+

b) Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида

Трифторацетат серебра (0,7 г, 3,2 ммоль) добавляют к 1,1-диметилэтил-(З-гидроксипропил)метилкарбаминовой кислоте (1,8 г, 9,5 ммоль) [Synth. Commun. (1995), 25 (14), 2135-43] в дихлорметане (20 мл). Через 10 минут добавляют 2-хлор-5-(3-иодпропил) -N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид (1,0 г, пример 70а) и смесь перемешивают в течение 24 часов. Полученную смесь промывают водой и концентрируют. Продукт обрабатывают 4 М раствором соляной кислоты в 1,4-диоксане/ метаноле, концентрируют и очищают ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (26 мг) в виде белого твердого вещества.

МС (APCI +ve) 433/435 (M+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d 6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,79-8,35 (1Н, м), 8,29 (1Н, т, J = 6,2 Гц), 7,38 (1Н, д, J = 8,1 Гц), 7,31-7,14 (м, 2Н), 3,48-3,31 (4Н, м), 2,98-2,81 (4Н, м), 2,63 (2Н, т, J = 7,6 Гц), 2,50 (3Н, с), 1,94 (3Н, с), 1,87-1,73 (4Н, м), 1,64 (6Н, м), 1,52 (6Н, м).

Пример 71

5-[[[(1-Аминоциклопропил)метил](2-гидроксиэтил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

a) 5-Бромметил-2-хлорбензойная кислота

К перемешиваемому раствору 2-хлор-5-метилбензойной кислоты (25 г) в хлороформе (500 мл) при 50°С добавляют N-бромсукцинимид (27,40 г). Колбу продувают азотом и одной порцией добавляют азобисизобутиронитрил (0,10 г). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Добавляют дополнительное количество азобисизобутиронитрила (0,10 г) и смесь нагревают еще 3 часа. Раствор концентрируют в вакууме, снова растворяют в диэтиловом эфире и фильтруют, чтобы удалить нерастворимый сукцинимид. Эфирный раствор промывают 2 н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Раствор концентрируют до объема, равного 150 мл, и разбавляют изогексаном. Затем выполняют частичную концентрационную кристаллизацию. Смесь оставляют выстаиваться на бане со льдом в течение 1 часа. Образовавшиеся кристаллы фильтруют, промывают изогексаном и сушат в вакууме, получая при этом указанное в подзаголовке соединение (17 г).

b) 5-Бромметил-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид

К перемешиваемому раствору 5-бромметил-2-хлорбензойной кислоты (пример 71а, 12,4 г) в дихлорметане (250 мл) и диметилформамиде (0,12 мл) при 0°С добавляют оксалилхлорид (8,7 мл). Охлаждающую баню удаляют и раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. После прекращения выделения газа раствор концентрируют в вакууме. Остаток снова растворяют в дихлорметане (300 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают диизопропилэтиламином (12,4 мл) и адамантилметиламином (7,54 мл). Раствор выдерживают при 0°С в течение 15 минут, выливают в диэтиловый эфир (1 л) и промывают 1 н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли. Органическую часть сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (19 г).

МС (APCI +ve) 396/398 (M+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): 8,39 (1Н, т); 7,50-7,40 (2Н, м); 4,74 (2Н, с); 2,92 (2Н, д); 2,50 (3Н, с); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,67 (3Н, д); 1,59 (3Н, д); 1,52 (6Н, с).

c) 2-Хлор-5-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

Смесь 5-(бромметил)-2-хлор-N-(2-трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида (пример 71b, 0,300 г) и этаноламина (0,5 мл) в толуоле (40 мл) нагревают при 100°С в течение 24 часов. Смесь охлаждают, выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют в этилацетат, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде смолы (0,280 г).

МС (APCI +ve) мол. масса 377/379 (М+Н)+

d) 1,1-Диметилэтиловый эфир [1-[[[[4-хлор-3-[[ (трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метил](2-гидроксиэтил)амино]-метил]циклопропил]карбаминовой кислоты

2-Хлор-5-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид (0,250 г, пример 71с), 1,1-диметилэтиловый эфир (1-формилциклопропил)карбаминовой кислоты (0,260 г), триацетоксиборогидрид натрия (0,600 г) и дихлорметан (50 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 24 часов. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют в дихлорметан, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают на силикагеле (этилацетат), получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,302 г).

МС (APCI +ve) мол. масса 546/548 (М+H)+

е) 5-[[[(1-Аминоциклопропил) метил] (2-гидроксиэтил) амино] метил] -2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

1,1-Диметилэтиловый эфир [1-[[[[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) амино] карбонил] фенил] метил] (2-гидроксиэтил)амино]метил]циклопропил]карбаминовой кислоты (пример 71d, 0,302 г) растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют 4 н. раствор HCl в диоксане (10 мл). Смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, выливают в 25% водный раствор аммиака и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание. Продукт очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование дихлорметаном/метанолом/ аммиаком, 19:1:0,1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (0,230 г).

MC (APCI +ve) мол. масса 446/448 (M+H)+

1H-ЯМР (CDCl3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,69 (1Н, с); 7,37 (2Н, м); 6,38 (1Н, т, ушир.); 3,73 (2Н, с); 3,64 (2Н, т); 3,18 (2Н, д); 2,74 (2Н, т); 2,49 (2Н, с); 2,21 (3Н, с, ушир.); 2,01 (3Н, с, ушир.); 1,75-1,64 (6Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.); 0,59 (2Н, т); 0,40 (2Н, т).

Пример 72

5-[[(2-Гидроксиэтил)[2-(метиламино)этил]амино]метил]-2-метил-N(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

а) 1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[(2-гидроксиэтил)[[4-метил-3-[[ (трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) амино] карбонил] фенил] -метил]амино]этил]метилкарбаминовой кислоты

2-Хлор-5-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-N-(трицикло [3.3. 1.13,7] дец-1-илметил) бензамид (0,30 г, пример 71с), 1,1-диметилэтиловый эфир метил-(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (0,276 г), триацетоксиборогидрид натрия (0,720 г) и дихлорметан (50 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 24 часов. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют в дихлорметан, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном/метанолом, 19:1), получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,285 г).

МС (APCI +ve) мол. масса 534/536 (М+Н)+

b) 5-[[(2-Гидроксиэтил)[2-(метиламино)этил]амино]метил]2-метил-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[(2-гидроксиэтил)[[4-метил-3-[[(трицикло[3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метил]амино]этил]метил-карбаминовой кислоты (пример 72а, 0,285 г) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют 4 н. раствор HCl в диоксане (10 мл) и смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре. Раствор выливают в 25% водный раствор аммиака и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном: метанолом: аммиаком, 8:2:0,2), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (0,167 г).

МС (APCI +ve) мол. масса 434/436 (М+Н)+

1H-ЯМР (CDCI3): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 7,65 (1Н, с); 7,35 (2Н, с); 6,41 (1Н, т, ушир.); 3,67 (2Н, с); 3,57 (2Н, т); 3,17 (2Н, д); 2,68-2,61 (6Н, м); 2,38 (3Н, с); 2,01 (3Н, с, ушир.); 1,76-1,63 (6Н, м); 1,60 (6Н, с, ушир.).

Пример 73

2-Хлор-5-[3-[[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Данное соединение синтезируют из 2-хлор-5-[3- [(метилсульфонил)окси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 6е, 0,5 г) и 3-метилгистамина (0,22 г) способом, описанным в примере 6f, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,060 г).

МС (APCI +ve) 469/471 (M+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6 ): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 9,45-9,30 (2Н, м); 9,02 (1Н, с); 8,32 (1Н, т); 7,55 (1Н, с); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1Н, д); 7,26 (1Н, д); 3,82 (3Н, с); 3,30-3,20 (2Н, м); 3,15 (2Н, т); 2,95-2,85 (4Н, м); 2,70 (2Н, т); 2,02-1,93 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 74

2-Хлор-5-[3-[[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Данное соединение синтезируют из 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 6е, 1 мг) и гистамина способом, описанным в примере 6f, получая при этом указанное в заголовке соединение.

МС (APCI +ve) 455/457 (M+H)+

Пример 75

2-Хлор-5-[3-[[3-(1H-имидазол-1-ил) пропил] амино] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил) бензамид

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Данное соединение синтезируют из 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.13,7] дец-1-илметил) бензамида (пример 6е, 1 мг) и 1-(3-аминопропил)имидазола способом, описанным в примере 6f, получая при этом указанное в заголовке соединение.

МС (APCI +ve) 469/471 (М+Н)+

Пример 76

Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7] дец-1-илметил) бензамида

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

Триацетоксиборогидрид натрия (4,10 г) добавляют к раствору 2-хлор-5(3-оксопропил) -N-(трицикло [3.3.1.13,7]дец-1-илметил)бензамида (3,46 г, пример 14b) и 3-аминопропанола (1,73 мл) в дихлорметане (200 мл). Через 24 часа сырую реакционную смесь очищают флеш-хроматографией (производя элюирование 5-20% метанола/дихлорметана + 1% аммиака) и осаждают гидрохлорид из простого эфира/метанола (19:1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,60 г).

МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025 8,67 (2Н, с); 8,31 (1Н, т); 7,41 (Н, д); 7,30-7,25 (2Н, м); 4,74 (1Н, т); 3,47 (2Н, кв.); 2,95-2,85 (6Н, м); 2,67 (2Н, т); 2,00-1,84 (5Н, м); 1,76 (2Н, квинтет); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Фармакологический анализ

Известно, что некоторые соединения, такие как бензоилбензоиладенозинтрифосфат (bbATP), являются агонистами рецептора P2X7, вызывая образование пор в плазматической мембране (Drug Development Research (1996), 37 (3), р.126). Поэтому при активации указанного рецептора при помощи bbATP в присутствии бромида этидия (флуоресцентный ДНК-зонд) наблюдается увеличение флуоресценции внутриклеточного ДНК-связанного бромида этидия. Увеличение флуоресценции можно использовать в качестве единицы измерения активации рецептора Р2Х7 и таким образом производить количественное определение воздействия соединения на рецептор Р2Х7.

Все соединения указанных в заголовках примеров подвергнуты испытанию на антагонистическую активность в отношении рецептора Р2Х7. Испытание выполняют на 96-луночных титрационных микропланшетах с плоским основанием, лунки которых заполняют 250 мкл испытуемого раствора, содержащего 200 мкл суспензии клеток ТНР-1 (2,5×106 клеток/мл), включающей 10-4 М бромида этидия, 25 мкл буферного раствора с большим содержанием калия, включающего 10-5 М bbATP, и 25 мкл буферного раствора с большим содержанием калия, включающего 3 × 10-5 М испытуемого соединения. Планшет покрывают пластиковой пластиной и инкубируют при 37°С в течение одного часа. Затем планшет считывают в флуоресцентном планшет-ридере Перкина-Элмера со следующими характеристиками: возбуждение (Ех) 520 нм, излучение (Em) 595 нм, ширина щели: Ех 15 нм, Em 20 нм. В целях сравнения bbATP (агонист рецептора Р2Х7) и пиридоксаль-5-фосфат (антагонист рецептора Р2Х7) используют в испытании отдельно в качестве контрольных веществ. На основании полученных данных для каждого испытуемого соединения вычисляют значение pIC50, которое является отрицательным логарифмом концентрации испытуемого соединения, необходимой для уменьшения активности агониста bbATP на 50%. Все соединения, описанные в примерах, характеризуются наличием антагонистической активности и имеют значение pIC50 > 5,0.

В таблице 1 представлены конкретные данные для некоторых представительных соединений по настоящему изобретению.

Таблица 1
Соединение по примеру номерpIC 50Эндогенное очищение мкл/мин/10 6 клеток
Пример 1 8,69
Пример 69,010
Пример 158,5 6
Пример 18 8,83
Пример 218,55

При этом все заявленные соединения обладают низкой токсичностью.

Пример фармацевтической композиции.

Таблетка (для перорального введения)

Активный ингредиент (производное адамантана) 60% масс.
Лактоза14% масс.
Микрокристаллическая целлюлоза15% масс.
Стеарат магния 1% масс.
Кроскамеллоза натрия 5% масс.
Предварительно желатинированный крахмал5% масс.
 100% масс.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где D представляет собой СН2 или СН2 СН2;

Е представляет собой С(О)NH или NHC(O);

R1 и R2, каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R1 и R2 не могут одновременно означать водород;

R3 представляет собой группу формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

R4 представляет собой С16 алкильную группу;

Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR13;

R5 представляет собой С16 алкил или С2 6 алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, (ди)-С16-алкиламино, -Y-R6 ,

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним С16 алкилом;

Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH;

R6 представляет собой группу -R7Z, где R7 представляет собой С26 алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R6 дополнительно представляет собой водород, С16 алкил, С16 алкилкарбонил;

R13 представляет собой водород, С38 циклоалкил, С 38 циклоалкилметил, или R13 представляет собой С16 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом;

при условии, что, когда Е представляет собой С(О)NH, Х представляет собой О, NH или N(C1-C6 алкил), тогда R5 не является незамещенной С16 алкильной группой,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение по п. 1, где D представляет собой СН 2.

3. Соединение по п. 1 или 2, где Е представляет собой NHC(O).

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R 1 и R2, каждый, независимо, представляют собой атом водорода, хлора или брома.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Х представляет собой атом кислорода или группу NR13.

6. Соединение по п. 5, где R13 представляет собой водород, -(СН 2)2ОН, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогексилметил.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 представляет собой С16 алкильную группу, замещенную одним заместителем -Y-R6.

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH.

9. Соединение по п. 8, в котором R6 представляет собой -(СН2)2ОН, -(СН 2)3ОН, водород, метил, изопропил, метилкарбонил или трет-бутилкарбонил.

10. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, выбранные из группы, включающей:

дигидрохлорид 2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтиламино)этиламино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропиламино)метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[(5-гидроксипентиламино)метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтилтио)этиламино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

ацетат 2-хлор-5-[3-(метиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

дигидрохлорид 5-[3-[(2-амино-2-метилпропил)амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[3-[(4-гидроксибутил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(метиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид (S)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид (R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид (R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]-пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[3-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

гидрохлорид 5-[3-[[2-(ацетиламино)этил]амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-метоксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(2-метоксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[[3-(метиламино)пропокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[[[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]амино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

5-[[(3-аминопропил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[[[2-[(1-метилэтил)амино]этил]амино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

соль трифторуксусной кислоты 2,2-диметилпропилового эфира 3-[[3-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]пропил]амино]пропановой кислоты;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)пентиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(метил-2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

5-[3-(бутилэтиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(метилпентиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]этиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(дипропиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

5-[3-[бутил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(диэтиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(диметиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

5-[3-(бутилметиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)пропиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(дибутиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(этилпропиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[метил(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[циклогексил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(циклогексилметиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)-5-[3-[(1,2,2-триметилпропил)амино]пропил]бензамид;

5-[3-(бутиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)-бензамид;

2-хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(1-метилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(метилтио)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-фторэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамида;

5-[[[(1-аминоциклопропил)метил](2-гидроксиэтил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

5-[[(2-гидроксиэтил)[2-(метиламино)этил]амино]метил]-2-метил-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид; и

2-хлор-5-[3-[[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-илметил)бензамид.

11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-10, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7.

12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-10, предназначенные для лечения ревматоидного артрита.

13. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-10, предназначенные для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

14. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, где Х представляет собой атом кислорода или серы или группу NR13, который заключается в том, что соединение общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где L1 представляет собой удаляемую группу и D, E, R1, R2 и R4 имеют значения, указанные в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где Х' представляет собой атом кислорода или серы или группу NR13 и R5 имеет значения, указанные в формуле (I),

необязательно в присутствии приемлемой соли серебра, и полученное соединение формулы (I) необязательно преобразуют в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

15. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, где Х представляет собой группу NR13, который заключается в том, что, соединение общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где R20 представляет собой связь или С 15 алкильную группу и D, E, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая   композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения   ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания   легких, патент № 2272025

где R5 и R13 имеют значения, указанные в формуле (I), в присутствии восстановителя; и полученное соединение формулы (I) необязательно преобразуют в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7 , содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пп. 1-10, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

17. Способ получения фармацевтической композиции по п. 16, который включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1-10 с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

18. Способ лечения ревматоидного артрита, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1-10.

19. Способ лечения хронического обструктивного заболевания легких, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1-10.

Приоритет по пунктам:

17.12.1999 по пп.1-19;

27.06.2000 по п.10;

22.07.2000 по пп.1-9 и 11-19.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2272025

patent-2272025.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C233/64 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец

Патенты РФ в классе C07C233/64:
применение производных 4-бифенилкарбоновой кислоты в качестве органического механолюминесцентного материала и механолюминесцентная композиция -  патент 2484117 (10.06.2013)
(r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2458051 (10.08.2012)
способ выявления соединений, снижающих функциональную активность протеазы вируса иммунодефицита человека, и способ ингибирования димеризации субъединиц протеазы вич -  патент 2399612 (20.09.2010)
ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств -  патент 2339614 (27.11.2008)
производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения -  патент 2254333 (20.06.2005)
фенилаланиноловые производные -  патент 2238265 (20.10.2004)
замещенные фенильные производные, их получение и применение -  патент 2218328 (10.12.2003)
бифенильные производные и фармацевтическая и косметическая композиции, содержащие их -  патент 2193552 (27.11.2002)
амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение -  патент 2141478 (20.11.1999)
конденсированное производное бензазепина, промежуточное соединение для его получения, фармацевтическая композиция -  патент 2129123 (20.04.1999)

Класс C07C233/57 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец

Патенты РФ в классе C07C233/57:
синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ -  патент 2517179 (27.05.2014)
способ получения мемантина и промежуточного продукта -  патент 2478611 (10.04.2013)
способ получения 1,3-дикарбонильных производных адамантанов -  патент 2476421 (27.02.2013)
1,3-дикарбонильные производные адамантанов и способ их получения -  патент 2458911 (20.08.2012)
способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты) -  патент 2455282 (10.07.2012)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
ингибиторы сфингозинкиназы -  патент 2447060 (10.04.2012)
производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания -  патент 2200732 (20.03.2003)
4-броманилид n -аллил-n-(адамантоил - 1`)-антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность -  патент 2030394 (10.03.1995)

Класс C07D233/64 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца, например гистидин

Патенты РФ в классе C07D233/64:
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
фенилимидазольные соединения -  патент 2497811 (10.11.2013)
производные 1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-фенилпропана -  патент 2481333 (10.05.2013)
антигипертензивные соединения двойного действия, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения -  патент 2476427 (27.02.2013)
4-имидазолины в качестве лигандов taar -  патент 2465269 (27.10.2012)
способ получения транс-урокановой кислоты -  патент 2445307 (20.03.2012)
соединения и композиции - модуляторы сигнального пути hedgehog -  патент 2423354 (10.07.2011)
фармацевтически приемлемые соли (s)-n-[4-(1-адамантил)бензоил]- -аминокислот и способ их получения -  патент 2417988 (10.05.2011)
фармацевтическая композиция, содержащая n-ацильные производные аминокислот, и их применение в качестве противоаллергических, антианафилактических и противовоспалительных средств -  патент 2406727 (20.12.2010)
производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств -  патент 2382766 (27.02.2010)

Класс A61K31/166  имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол

Патенты РФ в классе A61K31/166:
тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения -  патент 2528396 (20.09.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
кристаллические формы соединения 3-карбоксипропил-аминотетралина -  патент 2512390 (10.04.2014)
кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты -  патент 2507196 (20.02.2014)
антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения -  патент 2505527 (27.01.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот -  патент 2500666 (10.12.2013)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы -  патент 2489093 (10.08.2013)

Класс A61K31/4164  1,3-диазолы

Патенты РФ в классе A61K31/4164:
способ повышения биоцидного и лечебного действия крема - суспензии с метронидазолом -  патент 2527330 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия -  патент 2518741 (10.06.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола -  патент 2518740 (10.06.2014)
способ лечения крупного рогатого скота при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта -  патент 2514109 (27.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
фенилимидазольные соединения -  патент 2497811 (10.11.2013)
фармацевтическая антибактериальная композиция для местного применения на основе активных биометаллокомплексов -  патент 2489147 (10.08.2013)

Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний

Патенты РФ в классе A61P37/00:
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения больных с онкологическими заболеваниями и/или иммунодепрессиями -  патент 2528877 (20.09.2014)
лейколектины и их применение -  патент 2528860 (20.09.2014)
средство для лечения аутоиммунных заболеваний -  патент 2528337 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа -  патент 2527068 (27.08.2014)
профилактическая вакцина от туберкулеза -  патент 2526910 (27.08.2014)
гипоаллергенная дерматологическая композиция -  патент 2526833 (27.08.2014)
композиция для парентерального введения, способ получения и применение композиции -  патент 2526826 (27.08.2014)

Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

Патенты РФ в классе A61P11/00:
лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля -  патент 2529783 (27.09.2014)
способ лечения внебольничной пневмонии у детей -  патент 2529782 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля -  патент 2528093 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
способ профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят -  патент 2524664 (27.07.2014)


Наверх