полиморфные формы рифаксимина, способы их получения и их применение в медицинских препаратах

Формула изобретения

1. Очищенный рифаксимин , представляющий собой полиморф антибиотика рифаксимина, где указанный рифаксимин имеет содержание воды меньше 4,5% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую пики при величинах углов дифракции 2 6,6°; 7,4°; 7,9°; 8,8°; 10,5°; 11,1°; 11,8°; 12,9°; 17,6°; 18,5°; 19,7°; 21,0°; 21,4°; 22,1°.

2. Рифаксимин по п. 1, где указанное содержание воды составляет от 2,0 до 3,0%.

3. Очищенный рифаксимин , представляющий собой полиморф антибиотика рифаксимина, где указанный рифаксимин имеет содержание воды больше 4,5% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую пики при величинах углов дифракции 2 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°; 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°.

4. Рифаксимин по п. 3, где указанное содержание воды составляет от 5,0 до 6,0%.

5. Очищенный рифаксимин , представляющий собой полиморф антибиотика рифаксимина, где указанный рифаксимин имеет содержание воды от 1,0 до 2,0% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую в основном аморфный профиль и несколько значительных пиков при величинах углов дифракции 2 5,0°; 7,1°; 8,4°.

6. Способ получения рифаксимина , при котором

осуществляют реакцию молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина в смеси растворителей воды и этилового спирта, взятых в объемном соотношении от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени от 2 до 8 ч при температуре от 40 до 60°С;

обрабатывают реакционную массу при комнатной температуре раствором аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и концентрированной водной соляной кислоты;

доводят величину pH реакционной массы до 2,0 концентрированным водным раствором соляной кислоты;

фильтруют суспензию;

промывают полученное твердое вещество смесью растворителей вода/этиловый спирт для получения сырьевого рифаксимина;

очищают сырьевой рифаксимин путем растворения в этиловом спирте при температуре от 45 до 65^оС;

осаждают сырьевой рифаксимин путем добавления воды и понижения температуры до значения между 28 и 32^оС для того, чтобы вызвать начало кристаллизации;

перемешивают получающуюся в результате суспензию при температуре от 40 до 50^оС в течение промежутка времени от 6 до 24 ч;

охлаждают суспензию до 0^оС в течение промежутка времени от 15 мин до одного часа;

фильтруют суспензию, промывают получающееся в результате твердое вещество водой, и

сушат его в вакууме или в условиях нормального давления с осушителем или без него при температуре от комнатной до 105 ^оС, в течение промежутка времени от 2 до 72 ч, до тех пор пока не будет достигнуто содержание воды меньше 4,5%.

7. Способ по п.6, где указанное содержание воды составляет от 2,0 до 3,0%.

8. Способ по п.6, где указанный 2-амино-4-метилпиридин составляет от 2,0 до 3,5 молярных эквивалентов.

9. Способ по п.6, где указанная вода, добавленная для осаждения сырьевого рифаксимина, взята в массовом количестве от 15 до 70% относительно массового количества этилового спирта, применяемого для растворения.

10. Способ получения рифаксимина , при котором

осуществляют реакцию молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина в смеси растворителей воды и этилового спирта, взятых в объемном соотношении от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени от 2 до 8 ч при температуре от 40 до 60^оС;

обрабатывают реакционную массу при комнатной температуре раствором аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и концентрированной водной соляной кислоты;

доводят величину pH реакционной массы до 2,0 концентрированным водным раствором соляной кислоты;

фильтруют суспензию;

промывают полученное твердое вещество смесью растворителей вода/этиловый спирт для получения сырьевого рифаксимина;

очищают сырьевой рифаксимин путем растворения в этиловом спирте при температуре от 45 до 65^оС;

осаждают сырьевой рифаксимин путем добавления воды и понижения температуры до величины между 28 и 32^оС, для того чтобы вызвать начало кристаллизации;

перемешивают получающуюся в результате суспензию при температуре от 40 до 50^оС в течение промежутка времени от 6 до 24 ч;

охлаждают суспензию до 0^оС в течение промежутка времени от 15 мин до одного часа;

фильтруют суспензию, промывают получающееся твердое вещество водой и

сушат его в вакууме или в условиях нормального давления с осушителем или без него при температуре от комнатной до 105^оС, в течение промежутка времени от 2 до 72 ч, до тех пор пока не будет достигнуто содержание воды больше 4,5%.

11. Способ по п.10, где указанное содержание воды составляет от 5,0 до 6,0%.

12. Способ по п.10, где указанный 2-амино-4-метилпиридин составляет от 2,0 до 3,5 молярных эквивалентов.

13. Способ по п.10, где указанная вода, добавленная для осаждения сырьевого рифаксимина, взята в массовом количестве от 15 до 70% относительно массового количества этилового спирта, применяемого для растворения.

14. Способ получения рифаксимина , при котором

осуществляют реакцию молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина в смеси растворителей воды и этилового спирта, взятых в объемном соотношении от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени от 2 до 8 ч при температуре от 40 до 60^оС;

обрабатывают реакционную массу при комнатной температуре раствором аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и концентрированной водной соляной кислоты;

доводят величину pH реакционной массы до 2,0 концентрированным водным раствором соляной кислоты;

фильтруют суспензию;

промывают полученное твердое вещество смесью растворителей вода/этиловый спирт для получения сырьевого рифаксимина;

очищают сырьевой рифаксимин путем растворения в этиловом спирте при температуре от 45 до 65^оС;

осаждают сырьевой рифаксимин путем добавления воды и понижения температуры до величины между 28 и 32^оС, для того чтобы вызвать начало кристаллизации;

охлаждают суспензию до 0^оС в течение промежутка времени от 6 до 24 ч;

фильтруют суспензию, промывают получающееся твердое вещество водой и

сушат его в вакууме или в условиях нормального давления с осушителем или без него при температуре от комнатной до 105^оС, в течение промежутка времени от 2 до 72 ч, до тех пор пока не будет достигнуто содержание воды от 1,0 до 2,0%.

15. Способ по п.14, где указанный 2-амино-4-метилпиридин составляет от 2,0 до 3,5 молярных эквивалентов.

16. Способ по п.14, где указанная вода, добавленная для осаждения сырьевого рифаксимина, взята в массовом количестве от 15 до 70% относительно массового количества этилового спирта, применяемого для растворения.

17. Способ получения рифаксимина , при котором

суспендируют рифаксимин в смеси растворителей этиловый спирт/вода, взятых в объемном соотношении 7:3;

при перемешивании нагревают суспензию при температуре от 38 до 50^оС в течение промежутка времени от 6 до 36 ч;

фильтруют суспензию;

промывают получающееся в результате твердое вещество водой и

сушат промытое твердое вещество до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды меньше 4,5%.

18. Способ по п.17, где указанное содержание воды составляет от 2,0 до 3,0%.

19. Способ получения рифаксимина , при котором

суспендируют рифаксимин в смеси растворителей этиловый спирт/вода, взятых в объемном соотношении 7:3;

при перемешивании нагревают суспензию при температуре от 38 до 50^оС в течение промежутка времени от 6 до 36 ч;

фильтруют суспензию;

промывают получающееся в результате твердое вещество водой и

сушат промытое твердое вещество до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды больше 4,5%.

20. Способ по п.19, где указанное содержание воды составляет от 5,0 до 6,0%.

21. Способ получения рифаксимина , при котором

растворяют рифаксимин или в этиловом спирте при температуре от 50 до 60^оС;

добавляют деминерализованную воду до тех пор, пока не будет достигнуто объемное соотношение этиловый спирт/вода 7:3;

охлаждают раствор при интенсивном перемешивании до 30 ^оС;

дополнительно охлаждают полученную в результате суспензию до 0^оС в течение промежутка времени от 6 до 24 ч;

фильтруют указанную суспензию;

промывают получающееся в результате твердое вещество водой и

сушат твердое вещество до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды меньше 2,0%.

22. Способ получения рифаксимина , при котором выдерживают рифаксимин в условиях окружающей среды, имеющей относительную влажность больше 50%, в течение промежутка времени от 12 до 48 ч, до тех пор пока указанный рифаксимин не превратится в рифаксимин .

23. Способ получения рифаксимина , при котором сушат рифаксимин при атмосферном давлении, или в вакууме, или в присутствии осушителя, при температуре от комнатной до 105°С в течение промежутка времени от 2 до 72 ч, до тех пор пока указанный рифаксимин не превратится в рифаксимин .

24. Композиция, обладающая антибиотическим действием, включающая в себя рифаксимин , рифаксимин или рифаксимин , или любые их комбинации, в комбинации с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Описание изобретения к патенту

Предшествующий уровень техники

Рифаксимин (международное непатентованное название (МНН); The Merck Index, XIII ed., 8304) представляет собой антибиотик, относящийся к классу рифамицина, а именно, он представляет собой пиридо-имидазо рифамицин, который описан в Итальянском патенте IT 1154655 и включен в нем в формулу изобретения. В Европейском патенте ЕР 0161534 описан и включен в формулу изобретения способ его получения из рифамицина О (The Merck Index, XIII ed., 8301).

Оба этих патента описывают очистку рифаксимина в общих словах, утверждая, что кристаллизация может быть осуществлена в пригодных растворителях или системах растворителей и кратко демонстрируя в нескольких примерах, что продукт, получающийся в результате реакции, может быть выкристаллизован из смеси 7:3 этиловый спирт/вода и может быть высушен как при атмосферном давлении, так и в вакууме. Ни один из этих патентов не описывает экспериментальные условия кристаллизации и сушки, а также какие-либо отличительные кристаллографические характеристики получающегося в результате продукта.

Наличие различных полиморфов не было известно ранее, и поэтому экспериментальные условия, описанные в обоих патентах, были проработаны для получения гомогенного продукта, обладающего пригодной чистотой с химической точки зрения, не принимая во внимание самих кристаллографических аспектов продукта.

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что существуют несколько полиморфных форм, образование которых помимо растворителя зависит от условий времени и температуры, при которых осуществляются и кристаллизация, и сушка.

Эти четкие полиморфные формы идентифицированы как рифаксимин (Фиг.1) и рифаксимин (Фиг.2) на основе их соответствующих специфических дифрактограмм, в то время как низкокристаллическая форма с высоким содержанием аморфных компонентов идентифицирована в настоящей заявке как рифаксимин (Фиг.3).

Полиморфные формы рифаксимина были описаны с использованием порошковой рентгеновской дифрактометрии.

Идентификация и характеризация этих полиморфных форм и, как принято в настоящее время, определение экспериментальных условий их получения очень важны для соединения, обладающего фармакологической активностью, которое, как рифаксимин, поставляется на рынок в качестве медицинского препарата для применения и у людей, и у животных. Известно, что полиморфизм соединения, которое может применяться в качестве действующего начала в медицинском препарате, может влиять на фармако-токсикологические свойства лекарства. Различные полиморфные формы действующего начала могут обладать различной биологической доступностью, растворимостью, стабильностью, цветом, сжимаемостью, текучестью и способностью подвергаться обработке с последующей модификацией профилей токсикологической безопасности, клинической эффективности и эффективности получения.

Значение различных полиморфных форм подтверждается тем фактом, что органы, регулирующие выдачу разрешений на поставку лекарств на рынок, требуют, чтобы способы получения действующих начал были стандартизованы и контролировались таким образом, чтобы давали возможность получать однородные и стабильные результаты в отношении полиморфизма партий продукта (CPMP/QWP/96, 2003 - Note for Guidance on Chemistry of new Active Substance; CPMP/ICH/367/96 - Note for guidance specifications: test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: chemical substances; Дата вступления в силу: май 2000 года).

Необходимость в вышеупомянутой стандартизации в дальнейшем еще усилилась, именно в области рифамициновых антибиотиков, Henwood S. Q., de Villiers M. M., Liebenberg W. and Lotter A. P., Drug Development and Industrial Pharmacy, 26 (4), 403-408, (2000), которые установили, что различные партии продукта рифампицина (МНН), выпущенные различными производителями, демонстрируют различные полиморфные характеристики и, как следствие, проявляют различные профили растворения наряду с последующим изменением соответствующих фармакологических свойств.

Путем применения способов кристаллизации и сушки, в общем описанных в предшествующих патентах IT 1154655 и ЕР 0161534, было обнаружено, что при некоторых экспериментальных условиях получается низкокристаллическая форма рифаксимина, тогда как при других экспериментальных условиях получаются другие кристаллические полиморфные формы рифаксимина. Кроме того, было обнаружено, что некоторые параметры, которые не были описаны в вышеупомянутых патентах (например, условия сохранения и относительная влажность окружающей среды), оказывают неожиданное действие на форму полиморфов.

Полиморфные формы рифаксимина в соответствии с настоящей заявкой на патент ранее не наблюдались и их существование не предполагалось. До сих пор общее суждение заключалось в том, что независимо от выбранного способа получения в пределах диапазона описанных условий всегда получается единственный гомогенный продукт независимо от условий, использованных для кристаллизации, сушки и сохранения.

В настоящее время было обнаружено, что образование форм , и зависит от присутствия воды в кристаллизационном растворителе, от температуры, при которой продукт кристаллизуется, и от количества воды, присутствующей в продукте по окончании фазы сушки.

Форма , форма и форма рифаксимина были синтезированы и являются предметом настоящего изобретения.

Кроме того, было обнаружено, что присутствие воды в рифаксимине в твердом состоянии является обратимым таким образом, что абсорбция и/или отдача воды могут происходить при пригодных условиях окружающей среды. Следовательно, рифаксимин подвержен превращению из одной формы в другую, оставаясь в то же время в твердом состоянии, не требуя растворения и перекристаллизации. Например, полиморф при добавлении воды путем гидратации до уровня, когда достигается содержание воды больше 4,5%, превращается в полиморф , который, в свою очередь, теряя воду при сушке до уровня, когда достигается содержание воды меньше 4,5%, превращается в полиморф .

Эти результаты очень важны, поскольку они определяют условия некоторых стадий промышленного получения, которые ранее не считали критическими при определении полиморфизма продукта, таких, например, как промывка кристаллического продукта, или условия сохранения конечного продукта, или характеристики контейнера, в котором сохраняется продукт.

Вышеупомянутые формы , и могут быть преимущественно использованы в виде чистых и гомогенных продуктов при приготовлении медицинских препаратов, содержащих рифаксимин.

Как отмечалось ранее, способ получения рифаксимина из рифамицина О, описанный и заявленный в EP 0161534, несовершенен с точки зрения очистки и идентификации полученного продукта. Он имеет некоторые ограничения также с точки зрения синтеза, например, из-за очень длительного времени реакции, составляющего от 16 до 72 часов, которое не пригодно для промышленного применения и, кроме того, из-за того, что он не обеспечивает восстановление in situ окисленного рифаксимина, который может образовываться в реакционной смеси.

Таким образом, еще один предмет настоящего изобретения представляет собой улучшенный способ промышленного получения форм , и рифаксимина, заявленных здесь в качестве продуктов и пригодных в качестве определенных и гомогенных действующих начал при приготовлении лекарственных препаратов, содержащих такое действующее начало.

Краткое изложение сущности изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения предложен очищенный рифаксимин , представляющий собой полиморф антибиотика рифаксимина, где указанный рифаксимин имеет содержание воды меньше 4,5% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую пики при величинах углов дифракции 2 6,6°; 7,4°; 7,9°; 8,8°; 10,5°; 11,1°; 11,8°; 12,9°; 17,6°; 18,5°; 19,7°; 21,0°; 21,4°; 22,1°. Предпочтительно рифаксимин имеет содержание воды от 2,0% до 3,0%.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен очищенный рифаксимин , представляющий собой полиморф антибиотика рифаксимина, где указанный рифаксимин имеет содержание воды больше 4,5% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую пики при величинах углов дифракции 2 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°; 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°. Предпочтительно рифаксимин имеет содержание воды от 5,0% до 6,0%.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложен очищенный рифаксимин , представляющий собой полиморф антибиотика рифаксимина, где указанный рифаксимин имеет содержание воды от 1,0% до 2,0% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую в основном аморфный профиль и несколько значительных пиков при величинах углов дифракции 2 5,0°; 7,1°; 8,4°.

Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя способ получения рифаксимина , при котором:

осуществляют реакцию молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина в смеси растворителей воды и этилового спирта, взятых в объемном соотношении от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени от 2 до 8 часов при температуре от 40°С до 60°С,

обрабатывают реакционную массу при комнатной температуре раствором аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и концентрированной водной соляной кислоты,

доводят величину pH реакционной массы до 2,0 концентрированным водным раствором соляной кислоты,

фильтруют суспензию,

промывают полученное твердое вещество смесью растворителей вода/этиловый спирт для получения сырьевого рифаксимина,

очищают сырьевой рифаксимин путем растворения в этиловом спирте при температуре от 45°С до 65°С,

осаждают сырьевой рифаксимин путем добавления воды и понижения температуры до значения между 28°С и 32°С для того, чтобы вызвать начало кристаллизации,

перемешивают получающуюся в результате суспензию при температуре от 40°С до 50°С в течение промежутка времени от 6 до 24 часов,

охлаждают суспензию до 0°С в течение промежутка времени от 15 минут до одного часа,

фильтруют суспензию, промывают получающееся в результате твердое вещество водой и

сушат его в вакууме или в условиях нормального давления, с осушителем или без него при температуре от комнатной до 105 ^оС, в течение промежутка времени от 2 до 72 часов до тех пор пока не будет достигнуто содержание воды меньше 4,5%.

Предпочтительно, указанное содержание воды составляет от 2,0% до 3,0%.

Еще один аспект данного изобретения включает в себя способ получения рифаксимина , при котором:

осуществляют реакцию молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина в смеси растворителей воды и этилового спирта, взятых в объемном соотношении от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени от 2 до 8 часов при температуре от 40°С до 60°С,

обрабатывают реакционную массу при комнатной температуре раствором аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и концентрированной водной соляной кислоты,

доводят величину pH реакционной массы до 2,0 концентрированным водным раствором соляной кислоты,

фильтруют суспензию,

промывают полученное твердое вещество смесью растворителей вода/этиловый спирт для получения сырьевого рифаксимина,

очищают сырьевой рифаксимин путем растворения в этиловом спирте при температуре от 45°С до 65°С,

осаждают сырьевой рифаксимин путем добавления воды и понижения температуры до величины между 28°С и 32°С, для того чтобы вызвать начало кристаллизации,

перемешивают получающуюся в результате суспензию при температуре от 40°С до 50°С в течение промежутка времени от 6 до 24 часов,

охлаждают суспензию до 0^оС в течение промежутка времени от 15 минут до одного часа,

фильтруют суспензию, промывают получающееся твердое вещество водой и

сушат его в вакууме или в условиях нормального давления, с осушителем или без него при температуре от комнатной до 105°С в течение промежутка времени от 2 до 72 часов до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды больше 4,5%.

При этом указанное содержание воды предпочтительно составляет от 5,0% до 6,0%.

Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя способ получения рифаксимина , при котором:

осуществляют реакцию молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина в смеси растворителей воды и этилового спирта, взятых в объемном соотношении от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени от 2 до 8 часов при температуре от 40°С до 60°С,

обрабатывают реакционную массу при комнатной температуре раствором аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и концентрированной водной соляной кислоты,

доводят величину pH реакционной массы до 2,0 концентрированным водным раствором соляной кислоты,

фильтруют суспензию,

промывают полученное твердое вещество смесью растворителей вода/этиловый спирт для получения сырьевого рифаксимина,

очищают сырьевой рифаксимин путем растворения в этиловом спирте при температуре от 45°С до 65°С,

осаждают сырьевой рифаксимин путем добавления воды и понижения температуры до величины между 28°С и 32°С, для того чтобы вызвать начало кристаллизации,

охлаждают суспензию до 0°С в течение промежутка времени от 6 до 24 часов,

фильтруют суспензию, промывают получающееся твердое вещество водой и

сушат его в вакууме или в условиях нормального давления, с осушителем или без него при температуре от комнатной до 105^оС в течение промежутка времени от 2 до 72 часов до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды от 1,0% до 2,0%.

В каждом из трех вышеуказанных способов получения полиморфных форм , и , количество используемого 2-амино-4-метилпиридина предпочтительно составляет от 2,0 до 3,5 молярных эквивалентов, а указанная вода, добавленная для осаждения сырьевого рифаксимина, взята в массовом количестве от 15% до 70% относительно массового количества этилового спирта, применяемого для растворения.

Другой аспект настоящего изобретения включает в себя способ получения рифаксимина , при котором:

суспендируют рифаксимин в смеси растворителей этиловый спирт/вода, взятых в объемном соотношении 7:3,

при перемешивании нагревают суспензию при температуре от 38^оС до 50^оС в течение промежутка времени от 6 до 36 часов,

фильтруют суспензию,

промывают получающееся в результате твердое вещество водой и

сушат промытое твердое вещество до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды меньше 4,5%.

При этом указанное содержание воды предпочтительно составляет от 2,0% до 3,0%.

Другой аспект настоящего изобретения включает в себя способ получения рифаксимина , при котором:

суспендируют рифаксимин в смеси растворителей этиловый спирт/вода, взятых в объемном соотношении 7:3,

при перемешивании нагревают суспензию при температуре от 38^оС до 50^оС в течение промежутка времени от 6 до 36 часов,

фильтруют суспензию,

промывают получающееся в результате твердое вещество водой и

сушат промытое твердое вещество до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды больше 4,5%.

При этом указанное содержание воды предпочтительно составляет от 5,0% до 6,0%.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения рифаксимина , при котором:

растворяют рифаксимин или в этиловом спирте при температуре от 50°С до 60°С,

добавляют деминерализованную воду до тех пор, пока не будет достигнуто объемное соотношение этиловый спирт/вода 7:3,

охлаждают раствор при интенсивном перемешивании до 30°С,

дополнительно охлаждают полученную в результате суспензию до 0°С в течение промежутка времени от 6 до 24 часов,

фильтруют указанную суспензию,

промывают получающееся в результате твердое вещество водой и

сушат твердое вещество до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды меньше 2,0%.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения рифаксимина , при котором выдерживают рифаксимин в условиях окружающей среды, имеющей относительную влажность больше 50%, в течение промежутка времени от 12 до 48 часов до тех пор, пока указанный рифаксимин не превратится в рифаксимин .

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения рифаксимина , при котором сушат рифаксимин при атмосферном давлении или в вакууме, или в присутствии осушителя, при температуре от комнатной до 105°С в течение промежутка времени от 2 до 72 часов до тех пор, пока указанный рифаксимин не превратится в рифаксимин .

Кроме того, еще в одном аспекте настоящего изобретения предложена композиция, обладающая антибиотическим действием, включающая в себя рифаксимин , рифаксимин или рифаксимин или любые их комбинации в комбинации с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Описание изобретения

Как указывалось выше, форма , форма и форма антибиотика, известного как рифаксимин (МНН), способы их получения и их применение при приготовлении лекарственных препаратов для перорального или местного применения, составляют предмет настоящего изобретения.

Первое воплощение настоящего изобретения включает в себя реакцию одного молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина, предпочтительно от 2,0 до 3,5 молярных эквивалентов, в смеси растворителей, состоящей из воды и этилового спирта в объемных соотношениях, составляющих от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени, составляющего от 2 до 8 часов, при температуре, составляющей от 40°С до 60°С.

По окончании реакции реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней раствор аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и водной концентрированной соляной кислоты при интенсивном перемешивании для восстановления небольшого количества окисленного рифаксимина, которое образуется в процессе реакции. Наконец, величину pH доводят приблизительно до 2,0 путем последующего добавления концентрированного водного раствора соляной кислоты, для того, чтобы лучше удалить избыток 2-амино-4-метилпиридина, используемого в реакции. Суспензию фильтруют, и полученное твердое вещество промывают той же самой смесью растворителей вода/этиловый спирт, используемой в реакции. Такой полуобработанный продукт назван "сырьевой рифаксимин".

Сырьевой рифаксимин может быть непосредственно подвергнут последующей стадии очистки. В качестве альтернативы, если полуобработанный продукт должен сохраняться в течение длительного времени, сырьевой рифаксимин может быть высушен в вакууме при температуре меньше 65°С в течение промежутка времени, составляющего от 6 до 24 часов. Такой полуобработанный продукт назван "высушенный сырьевой рифаксимин".

Полученный таким образом сырьевой рифаксимин и/или высушенный сырьевой рифаксимин очищают путем его растворения в этиловом спирте при температуре, составляющей от 45°С до 65°С, и его кристаллизации путем добавления воды, предпочтительно в массовом количестве, составляющем от 15% до 70% относительно количества по массе этилового спирта, используемого для растворения, и выдерживания полученной суспензии при температуре, составляющей от 50°С до 0°С, при перемешивании в течение промежутка времени, составляющего от 4 до 36 часов.

Суспензию фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме или при нормальном давлении с осушителем или без него при температуре, составляющей от комнатной температуры до 105°С, в течение промежутка времени, составляющего от 2 до 72 часов.

Получение форм , и зависит от условий, выбранных для кристаллизации. В частности, композиция смеси растворителей, из которой осуществляется кристаллизация, температура, при которой выдерживается реакционная смесь после кристаллизации, и промежуток времени, в течение которого поддерживается данная температура, как оказалось, являются критическими.

Точнее, рифаксимин получается в том случае, когда раствор доводят до температуры, составляющей от 28°С до 32°С, для того, чтобы вызвать начало осаждения, и полученную суспензию затем охлаждают до 0 ^оС и оставляют при этой температуре в течение промежутка времени, составляющего от 6 до 24 часов.

Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают деминерализованной водой и сушат до тех пор, пока содержание воды не достигнет от 1,0% до 2,0%.

Рифаксимины и получают в том случае, когда температуру сначала доводят до величины, составляющей от 28°С до 32°С, для того, чтобы вызвать начало кристаллизации, затем суспензию доводят до температуры, составляющей от 40°С до 50°С, и оставляют при такой температуре в течение промежутка времени, составляющего от 6 до 24 часов, затем суспензию быстро охлаждают до 0°С в течение промежутка времени, составляющего от 15 минут до одного часа, фильтруют, твердое вещество промывают водой и затем сушат.

Стадия сушки имеет важное значение при получении полиморфных форм и рифаксимина и должна контролироваться путем использования пригодного способа определения содержания воды, такого как, например, способ Карла Фишера, для того, чтобы контролировать количество воды, оставшейся в продукте после сушки.

Получение рифаксимина или рифаксимина в процессе сушки зависит от количества воды, оставшейся к концу, а именно, больше или меньше чем 4,5%, а не от экспериментальных условий давления и температуры, при которых достигается этот критический предел процентного содержания воды. Фактически, две полиморфные формы, а именно, с более высоким или низким содержанием воды, могут быть получены путем сушки в вакууме или при атмосферном давлении, при комнатной температуре или при высоких температурах, в присутствии или в отсутствие осушителей, при условии, что сушка осуществляется в течение необходимого промежутка времени, таким образом, что достигается процентное содержание воды, характерное для каждой полиморфной формы.

Полиморфная форма получается в том случае, когда сушку продукта, кристаллизацию и промывку водой останавливают при величине содержания воды больше 4,5% в соответствии с измерением по способу Карла Фишера, предпочтительно, при содержании воды от 5,0% до 6,0%. Полиморфную форму получают путем продолжения сушки до тех пор, пока не будет достигнута величина содержания воды меньше 4,5%, предпочтительно, от 2,0% до 3,0%. Как форма , так и формы и рифаксимина являются гигроскопичными, они обратимо абсорбируют воду при наличии подходящих условий давления и влажности в окружающей среде, и они подвержены превращению из одной формы в другую.

Полиморфная форма , которую выдерживают в условиях окружающей среды при относительной влажности больше 50% в течение промежутка времени, составляющего от 12 до 48 часов, превращается в полиморфную форму , которая, в свою очередь, путем сушки до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды меньше 4,5%, предпочтительно от 2,0% до 3,0%, превращается в полиморфную форму .

Еще один тип превращения происходит между формой и формами и . Он происходит в зависимости от величины температуры, поддерживаемой во время осаждения рифаксимина.

В частности, форма превращается в формы или при хранении формы рифаксимина в смеси растворителей этиловый спирт/вода в отношении 7:3 (об.%) при температуре, составляющей от 38°С до 50°С, при интенсивном перемешивании в течение длительного промежутка времени, составляющего предпочтительно, от 6 до 36 часов.

Фильтрация и промывка деминерализованной водой, затем сушка до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды больше 4,5%, предпочтительно, от 5,0% до 6,0%, приводят в результате к получению полиморфной формы , тогда как проведение сушки до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды меньше 4,5%, предпочтительно, от 2,0% до 3,0%, позволяет получить форму .

Рифаксимины и могут превращаться в рифаксимин путем их растворения в этиловом спирте и затем обработки полученного в результате раствора в соответствии с тем, как было описано ранее для получения формы .

Эти превращения из одной формы в другую очень важны в объеме настоящего изобретения, поскольку они могут представлять собой альтернативные способы получения формы, желательной для приготовления медицинских препаратов. Поэтому способ, который дает возможность для превращения рифаксимина в рифаксимин или эффективным промышленным путем, способ, который дает возможность для превращения рифаксимина или в рифаксимин эффективным промышленным путем, способ, который дает возможность для превращения рифаксимина в рифаксимин эффективным промышленным путем, или способ, который дает возможность для превращения рифаксимина в рифаксимин , представляют собой важные составляющие настоящего изобретения.

При способе, относящемся к превращению рифаксимина в рифаксимин или рифаксимин , суспендируют рифаксимин в смеси растворителей, состоящей из этилового спирта и воды, взятых в объемном соотношении 7:3, нагревают суспензию до тех пор, пока не будет достигнута температура, составляющая от 38°С до 50°С, и оставляют при этой температуре при интенсивном перемешивании в течение промежутка времени, составляющего от 6 до 36 часов. Суспензию затем фильтруют, твердое вещество промывают водой и сушат, что приводит в результате к полиморфной форме , когда сушку осуществляют до тех пор, пока не будет достигнуто процентное содержание воды, составляющее от 5,0% до 6,0%, измеренное по способу Карла Фишера, и полиморфной формы , когда сушку продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто процентное содержание воды, составляющее от 2,0% до 3,0%.

При способе получения формы из рифаксимина или растворяют форму или в этиловом спирте при перемешивании при температуре, составляющей от 50°С до 60°С, добавляют деминерализованную воду до тех пор, пока не будет достигнуто объемное соотношение этиловый спирт/вода 7:3, охлаждают раствор при интенсивном перемешивании до 30°С, охлаждают обильный осадок до 0°С и оставляют суспензию перемешиваться при 0°С в течение промежутка времени, составляющего от 6 до 24 часов. Суспензию затем фильтруют, твердое вещество промывают водой и сушат до тех пор, пока не будет достигнуто процентное содержание воды меньше 2,0%, таким образом получая рифаксимин .

При способе, относящемся к превращению формы в форму , выдерживают рифаксимин в форме порошка в условиях окружающей среды, где величина относительной влажности составляет более 50%, в течение необходимого промежутка времени, как правило составляющего от 12 до 48 часов, для того, чтобы получить содержание воды в порошке больше 4,5%.

При способе, относящемся к превращению формы в форму , порошок рифаксимина подвергают процессу сушки в вакууме или условиях нормального давления, в присутствии осушителя или без него, при температуре, находящейся в диапазоне от комнатной до 105°С, в течение промежутка времени, составляющего от 2 до 72 часов, для достижения содержания воды в порошке меньше 4,5%, предпочтительно, от 2,0% до 3,0%.

Из приведенного выше обсуждения понятно, что в течение фазы сохранения продукта следует соблюдать особенную осторожность, чтобы условия окружающей среды не вызывали изменения содержания воды в продукте. Этого можно достичь путем сохранения продукта в условиях окружающей среды, имеющих контролируемую влажность, или в закрытых контейнерах, которые не допускают значительного обмена водой с внешней окружающей средой.

Полиморф, названный рифаксимин , характеризуется содержанием воды ниже 4,5%, предпочтительно, от 2,0% до 3,0%, и рентгеновской порошковой дифрактограммой (показанной на Фиг.1), которая демонстрирует пики при величинах углов дифракции 2 6,6°; 7,4°; 7,9°; 8,8°; 10,5°; 11,1°; 11,8°; 12,9°; 17,6°; 18,5°; 19,7°; 21,0°; 21,4°; 22,1°.

Полиморф, названный рифаксимин , характеризуется содержанием воды больше 4,5%, предпочтительно, от 5,0% до 6,0%, и рентгеновской порошковой дифрактограммой (показанной на Фиг.2), которая демонстрирует пики при величинах углов дифракции 2 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°; 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°.

Полиморф, названный рифаксимин , характеризуется гораздо более скудной рентгеновской порошковой дифрактограммой из-за низкой степени кристалличности; значительные пики наблюдаются при величинах углов дифракции 2 5,0°; 7,1°; 8,4°, как показано на Фиг.3.

Дифрактограммы были получены при помощи прибора Philips X'Pert, обеспеченного геометрией Брэгга-Брентано (Bragg-Brentano) и следующими условиями работы:

Рентгеновская трубка: Медная

Используемое излучение: K (1), K (2)

Напряжение и сила тока генератора: 40 кВ, 40 мА

Монохроматор: Графитовый

Размер шага: 0,02

Время шага: 1,25 секунд

Начальная и конечная угловая величина 2: 3,0°÷30,0°

Оценка содержания воды, присутствующей в анализируемых образцах, во всех случаях осуществлялась с использованием способа Карла Фишера.

Формы , и могут быть преимущественно использованы при приготовлении медицинских препаратов, обладающих антибиотическим действием, содержащих рифаксимин, как для перорального, так и местного применения. Дозировка, как правило, составляет от 10 мг до 10 г, предпочтительно от 20 мг до 5 г, в сутки на взрослого человека. Если рифаксимины , или комбинируются с другими известными антибиотиками, такими как эритромицин, фторхинолоны, ванкомицин, тетрациклины, триметоприм, фусидовая кислота, изониазид, фосфомицин, клофазмин, дапсон или аминозид, дозировка рифаксимина может быть скорректирована подходящим образом.

Медицинские препараты для перорального применения содержат рифаксимин или , или вместе с обычными эксципиентами в качестве разбавителей, такими как маннит, лактоза и сорбит; связывающими веществами, такими как крахмалы, желатины, сахара, производные целлюлозы, природные смолы и поливинилпирролидон; смазывающие агенты, такие как тальк, стеараты, гидрированные растительные масла, полиэтиленгликоль и коллоидный диоксид кремния; разрыхлители, такие как крахмалы, целлюлозы, альгинаты, смолы и сшитые полимеры; красители, корригенты и подсластители.

Все твердые препараты, которые могут вводиться пероральным путем, могут применяться в объеме настоящего изобретения, например, покрытые и непокрытые таблетки, капсулы, приготовленные из мягкого и твердого желатина, пилюли, покрытые сахарами, лепешки, вафельные пластины, гранулы и порошки в запаянных упаковках.

Медицинские препараты для местного применения содержат рифаксимин или , или вместе с обычными эксципиентами, такими как белый вазелин, белый воск, ланолин и его производные, стеариловый спирт, пропиленгликоль, лаурилсульфат натрия, простые эфиры жирных полиоксиэтиленовых спиртов, сложные эфиры жирных полиоксиэтиленовых кислот, моностеарат сорбита, глицеролмоностеарат, моностеарат пропиленгликоля, полиэтиленгликоли, метилцеллюлоза, гидроксиметилпропилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, коллоидный алминий и силикат магния, альгинат натрия.

В объеме настоящего изобретения могут применяться все препараты для местного применения, например мази, помады, кремы, гели и лосьоны.

Данное изобретение ниже иллюстрируется некоторыми примерами, которые, как предполагается, не ограничивают данное изобретение. Результаты демонстрируют, что формы , и могут быть получены путем манипуляции с упомянутыми выше условиями кристаллизации и сушки.

Пример 1

Получение сырьевого рифаксимина и высушенного сырьевого рифаксимина

В трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, термометром и дефлегматором последовательно при комнатной температуре загружают 120 мл деминерализованной воды, 96 мл этилового спирта, 63,5 г рифамицина О и 27,2 г 2-амино-4-метилпиридина. После загрузки массу нагревают при 47±3°С, оставляют при этой температуре перемешиваться в течение 5 часов, затем охлаждают до 20±3°С и в течение 30 минут добавляют отдельно приготовленную смесь, состоящую из 9 мл деминерализованной воды, 12,6 мл этилового спирта, 1,68 г аскорбиновой кислоты и 9,28 г водной концентрированной соляной кислоты. По окончании добавления массу оставляют перемешиваться в течение 30 минут при внутренней температуре 20±3°С и затем при этой же температуре капают 7,72 г концентрированной соляной кислоты до получения pH 2,0.

По окончании добавления массу оставляют перемешиваться всегда при внутренней температуре, равной 20°С, в течение 30 минут, затем осадок фильтруют и промывают смесью, состоящей из 32 мл деминерализованной воды и 25 мл этилового спирта. Получаемый таким образом "сырьевой рифаксимин" (89,2 г) сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 12 часов, что позволяет получить 64,4 г "высушенного сырьевого рифаксимина", демонстрирующего содержание воды, равное 5,6%, и дифрактограмму, соответствующую полиморфной форме . Путем дополнительной сушки продукта в вакууме до постоянной массы получают 62,2 г высушенного сырьевого рифаксимина, имеющего содержание воды, равное 2,2%, дифрактограмма которого соответствует полиморфной форме .

Продукт является гигроскопичным, и полученная полиморфная форма является обратимой: полиморфная форма абсорбирует воду из атмосферы до достижения, в зависимости от относительной влажности и времени выдержки, содержания воды больше 4,5% и превращается в полиморфную форму , которая, в свою очередь, при сушке теряет часть воды, превращаясь в полиморфную форму , имеющую содержание воды, составляющее от 2,0% до 3,0%.

Пример 2

Получение рифаксимина

163 мл этилового спирта и 62,2 г высушенного сырьевого рифаксимина загружают при комнатной температуре в трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, термометром и дефлегматором. Суспензию нагревают при 57±3°С при перемешивании до полного растворения твердого вещества и при этой температуре в течение 30 минут добавляют 70 мл деминерализованной воды. После окончания добавления температуру доводят до 30°С в течение 40 минут и оставляют при этой температуре до обильной кристаллизации, затем температуру понижают до 0°С в течение 2 часов и оставляют при этой температуре в течение 6 часов. Суспензию затем фильтруют и твердое вещество промывают 180 г деминерализованной воды.

После сушки в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы получают 52,7 г чистого рифаксимина , демонстрирующего содержание воды 1,5%.

Форма характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, демонстрирующей значительные пики при величинах углов дифракции 2: 5,0°; 7,1°; 8,4°.

Пример 3

Получение рифаксимина

62,2 г высушенного сырьевого рифаксимина и 163 мл этилового спирта загружают при комнатной температуре в трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, термометром и дефлегматором. Суспензию нагревают при 57±3°С при перемешивании до полного растворения твердого вещества и при этой температуре в течение 30 минут добавляют 70 мл деминерализованной воды. После окончания добавления температуру доводят до 30°С в течение 40 минут и оставляют при этой температуре до обильной кристаллизации. Температуру суспензии затем доводят до приблизительно 40°С и оставляют перемешиваться при этой температуре в течение 20 часов, затем температуру понижают до 0°С в течение 30 минут и суспензию немедленно фильтруют. Твердое вещество промывают 180 мл деминерализованной воды и сушат в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы, получая 51,9 г формы рифаксимина, имеющего содержание воды, равное 2,5%, и рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую пики при величинах углов дифракции 2: 6,6°; 7,4°; 7,9°; 8,8°; 10,5°; 11,1°; 11,8°; 12,9°; 17,6°; 18,5°; 19,7°; 21,0°; 21,4°; 22,1°.

Пример 4

Получение рифаксимина

89,2 г сырьевого рифаксимина и 170 мл этилового спирта загружают при комнатной температуре в трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, термометром и дефлегматором, затем суспензию нагревают при 57±3°С до полного растворения твердого вещества. Температуру доводят до 50°С и при этой температуре в течение 30 минут добавляют 51,7 мл деминерализованной воды. После окончания добавления температуру доводят до 30°С в течение одного часа и суспензию оставляют при этой температуре на 30 минут, получая обильную кристаллизацию. Температуру суспензии затем доводят до 40°С и оставляют перемешиваться при этой температуре в течение 20 часов и затем температуру понижают до 0°С в течение 30 минут, после чего суспензию немедленно фильтруют. Твердое вещество промывают 240 мл деминерализованной воды и сушат в вакууме при 65°С до постоянной массы, получая 46,7 г рифаксимина , имеющего содержание воды, равное 2,5%.

Пример 5

Получение рифаксимина

Пример 3 повторяют путем увеличения температуры, при которой оставляют суспензию, до 50°С и уменьшения времени, в течение которого оставляют суспензию при этой температуре, до 7 часов. Полученный продукт соответствует продукту Примера 3.

Пример 6

Получение рифаксимина

Кристаллизацию высушенного сырьевого рифаксимина осуществляют в соответствии со способом, описанным в Примере 3. Сушку в вакууме при комнатной температуре контролируют с использованием способа Карла Фишера и ее останавливают когда содержание воды достигает 5,0%: получают 52,6 г рифаксимина , характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, демонстрирующей пики при величинах углов 2 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°; 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°.

Пример 7

Получение рифаксимина из рифаксимина

5 г рифаксимина суспендируют в смеси, состоящей из 13 мл этилового спирта и 5,6 мл воды, и суспензию нагревают при 40°С в течение 24 часов при перемешивании в колбе на 50 мл, оборудованной дефлегматором, термометром и механической мешалкой. Суспензию затем фильтруют и твердое вещество промывают водой и затем сушат в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы. Получают 4 г рифаксимина, демонстрирующего дифрактограмму рентгеновских лучей на порошке, соответствующую дифрактограмме полиморфной форме , и содержание воды 2,6%.

Пример 8

Получение рифаксимина из рифаксимина

15 г формы рифаксимина и 52,4 мл этилового спирта загружают трехгорлую колбу на 250 мл, оборудованную дефлегматором, термометром и механической мешалкой, суспензию нагревают при перемешивании при температуре 50°С до полного растворения твердого вещества.

В прозрачный раствор в течение 30 минут при перемешивании добавляют 22,5 мл воды, охлаждают до 30^оС и оставляют при этой температуре в течение 30 минут. Образующуюся суспензию охлаждают до 0°С при интенсивном перемешивании и оставляют при этой температуре в течение 6 часов. Часть суспензии после окончания этого периода времени отбирают, фильтруют, промывают деминерализованной водой и сушат в вакууме при 30°С до получения постоянной массы.

Полученный таким образом продукт, 3,7 г, демонстрирует дифрактограмму, соответствующую дифрактограмме формы , и содержание воды 1,7%.

Оставшуюся часть суспензии оставляют при 0°С в течение еще 18 часов при интенсивном перемешивании и затем фильтруют, промывают деминерализованной водой и сушат при 30°С в вакууме до получения постоянной массы. Получают 9 г продукта, который демонстрирует дифрактограмму, соответствующую дифрактограмме формы , и содержание воды 1,6%.

Пример 9

Получение рифаксимина из рифаксимина

5 г рифаксимина , имеющего содержание воды 5,0%, сушат в вакууме при +30°С в течение 8 часов, получая 4,85 г рифаксимина с содержанием воды 2,3%.

Пример 10

Получение рифаксимина из рифаксимина

5 г рифаксимина , имеющего содержание воды 2,5%, выдерживают в течение 40 часов в атмосфере с относительной влажностью 56%, созданной с помощью насыщенного водного раствора тетрагидрата нитрата кальция. По окончании этого периода времени, получают 5,17 г рифаксимина с содержанием воды 5,9%.

Примеры фармацевтических композиций с рифаксимином

Таблетки 200 мг

Ингредиенты	Количество (мг)
Рифаксимин	200
Натрия крахмала гликолят	15
Глицерина пальмитиново-стеариновый эфир	18
Осажденный диоксид кремния	1
Тальк	1
Микрокристаллическая целлюлоза	115
Гидроксипропилметилцеллюлоза	5,15
Титана диоксид	1,5
Динатрия эдетат	0,02
Пропиленгликоль	0,5
Красный оксид железа Е172	0,15

Отвешивают необходимые количества рифаксимина, натрия крахмала гликолята, пальмитиново-стеаринового эфира глицерина, талька и микрокристаллической целлюлозы.

Компоненты просеивают через сито с размером отверстий 0,8 меш, помещают в V-образный смеситель для порошков и смешивают в течение по меньшей мере 10 минут. Порошковую смесь помещают в бункер прессовочно-гранулирующей машины непрерывного действия, где посредством предварительного прессования, прессования, дробления, гранулирования и просеивания порошка получают гранулят нужного размера.

К грануляту, полученному посредством сухого прессования, добавляют пальмитиново-стеариновый эфир глицерина, тальк, микрокристаллическую целлюлозу, осажденный диоксид кремния, предварительно просеянные через сито с отверстиями 0,5 мм. Эту смесь снова помещают в смеситель и перемешивают в течение 7 минут.

Гранулят прессуют на ротационном прессе Kilian, оснащенном вогнутыми пуансонами диаметром 10 мм, и помещают в подходящий контейнер, снабженный мешалкой. Opadry OY-5-34907 и суспензию смешивают до полной гомогенизации.

Процесс нанесения оболочки осуществляют в подходящей камере с микроклиматическим контролем, используя автоматическое формовочное приспособление GS типа. Таблетки подогревают при 41-43°С теплым воздухом. В конце стадии нанесения оболочки таблетки сушат при 41-43°С теплым воздухом в течение 30 минут. Вода испаряется в ходе стадии нанесения оболочки.

Гранулят рифаксимина для пероральной суспензии (2 г/100 мл)

Ингредиенты	Количество (мг)
Рифаксимин	1200
Микрокристаллическая целлюлоза	70
Натрия карбоксиметилцеллюлоза	710
Пектин	780
Каолин	4002
Натрия сахарин	60
Натрия бензоат	36
Сахароза	17280
Черемуховый ароматизатор	240

Взвешивают необходимые количества рифаксимина, микрокристаллической целлюлозы, натрия карбоксиметилцеллюлозы, пектина и каолина, и все просеивают через сито с отверстиями диаметром 0,8 мм. Просеянные порошки помещают в V-образный смеситель и смешивают в течение 30 минут, а затем помещают в бункер прессовочно-гранулирующей машины непрерывного действия, где посредством предварительного прессования, прессования, дробления, гранулирования и просеивания порошка получают гранулят нужного размера.

Добавляют натрия сахарин, натрия бензоат и сахарозу, и смесь перемешивают в течение 20 минут. Гранулят помещают во флакон с линией, показывающей объем 60 мл, для приготовления суспензии путем добавления воды перед применением.