лиофилизированная композиция

Классы МПК:A61K31/425  тиазолы
A61K31/335  только с атомами кислорода в качестве гетероатомов, например фунгихромин
A61K31/365 лактоны
A61K9/19 лиофилизированные
A61K47/10 спирты; фенолы; их соли
A61K47/26 углеводы
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):
Патентообладатель(и):НОВАРТИС АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
1999-02-03
публикация патента:

Лиофилизированная композиция содержит эпотилон в эффективном количестве и маннит или циклодекстрин. 2-ой вариант лиофилизированной композиции включает эпотилон и гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Предпочтительное содержание эпотилона в лиофилизированной композиции составляет от 0,1 до 1,5%, а циклодекстрина - от 90 до 99% в пересчете на общую массу твердых веществ. Лиофилизированные композиции с эпотилоном могут применяться для приготовления противоопухолевого лекарственного средства, пригодного для парентерального введения, при этом лиофилизированная композиция может быть восстановлена, предпочтительно непосредственно перед введением. Лиофилизированные композиции с эпотилоном отличаются улучшенными характеристиками растворимости эпотилона и могут сохранять стабильность в течение 24-36 месяцев при температуре от 2 до 30°С без изменения характеристик растворимости. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

Формула изобретения

1. Лиофилизированная композиция, включающая (I) эпотилон в эффективном количестве и (II) маннит или циклодекстрин.

2. Лиофилизированная композиция, включающая эпотилон в эффективном количестве и гидроксипропил-бета-циклодекстрин.

3. Лиофилизированная композиция по п.1 или 2, в которой содержание эпотилона составляет от 0,1 до 1,5% в пересчете на общую массу твердых веществ.

4. Лиофилизированная композиция по п.1 или 2, в которой содержание эпотилона составляет от 0,1 до 1,5% в пересчете на общую массу твердых веществ и содержание циклодекстрина составляет от 90 до 99% в пересчете на общую массу твердых веществ.

5. Восстановленная лиофилизированная композиция, включающая фармацевтическую композицию по п.1 или 2 в фармацевтически приемлемом растворителе.

6. Восстановленная лиофилизированная композиция, включающая фармацевтическую композицию по п.3 в фармацевтически приемлемом растворителе.

7. Восстановленная лиофилизированная композиция, включающая фармацевтическую композицию по п.4 в фармацевтически приемлемом растворителе.

8. Применение лиофилизированной композиции по п.1 или 2 для приготовления противоопухолевого лекарственного средства, пригодного для парентерального введения.

9. Применение лиофилизированной композиции по п.3 для приготовления противоопухолевого лекарственного средства, пригодного для парентерального введения.

10. Применение лиофилизированной композиции по п.4 для приготовления противоопухолевого лекарственного средства, пригодного для парентерального введения.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к содержащим эпотилоны фармацевтическим композициям, в частности к фармацевтическим композициям, которые предназначены для парентерального, например внутривенного, введения.

Эпотилоны представляют собой класс стабилизирующих микротрубки цитотоксических агентов (см. Gerth К. и др., J. Antibiot. 49, 560-563 (1966), или Hoefle и др., DE 4138042) формулы I. Типичные представители этого класса включают эпотилон А, где R обозначает атом водорода, и эпотилон В, где R обозначает метильную группу.

лиофилизированная композиция, патент № 2268045

Они представляют собой 16-членные макролиды, содержащие семь хиральных центров, а также могут характеризоваться наличием различных функционально активных групп. Например, они могут включать другие кольцевые системы, такие как эпоксидное и/или тиазольное кольцо. Они могут включать две свободные, способные к образованию производных гидроксильные группы, а сам макролид может содержать сложноэфирную связь. Эпотилоны и их синтез описаны, например, в заявках WO 93/10121 и DE 4138042 А2, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Типичные производные эпотилона и их синтез описаны в заявках WO 97/19086 и WO 98/25929, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. При упоминании эпотилонов предпочтительно подразумеваются эпотилон А или эпотилон В либо их соли и производные или же их соответствующие смеси. Эпотилон А или В может использоваться по отдельности, или они могут использоваться в виде смесей эпотилонов А и В, однако предпочтительно они применяются либо в виде только эпотилона А, либо в виде только эпотилона В, более предпочтительно в виде только эпотилона В.

Хорошо известно, что цитотоксические агенты применяются для лечения опухолей. Противоопухолевая активность многих этих соединений обусловлена ингибированием пролиферации клеток и последующей индукцией апоптоза и гибели клеток. Большинство цитотоксических агентов проявляют свое действие посредством влияния на синтез ДНК и/или РНК. Однако активность определенных цитотоксических агентов, например представителей семейства таксана, например паклитаксела, а также эпотилонов связана с их взаимодействием с динамикой микротрубок. Микротрубки являются важным и перспективным объектом для создания новых противораковых композиций.

Однако известно лишь небольшое число публикаций, касающихся композиций, в которые могут быть включены эпотилоны. При создании изобретения было установлено, что 16-членная макролидная система особенно подвержена разложению. Более того, плохая растворимость этих соединений существенно затрудняет изготовление на их основе фармацевтических композиций для парентерального введения. Плохо растворимые соединения, как правило, могут быть растворены путем нагревания растворителя в процессе растворения. Однако эти соединения в результате их высокой реакционной способности могут разлагаться при повышенных температурах. Кроме того, эти обладающие высокой реакционной способностью соединения могут разлагаться при хранении в виде водных растворов в течение продолжительного периода времени. Для такого агента, оказывающего воздействие на микротрубки, как Taxol®, описаны концентрированные растворы, которые могут разбавляться в водной среде перед внутривенным введением. Однако в таких растворах, как правило, применяют поверхностно-активное вещество, такое как Cremophor® (полиэтоксилированное касторовое масло). Хорошо известно, что поверхностно-активные вещества, такие как Cremophor®, могут вызывать аллергические реакции у пациентов.

Таким образом, существует потребность в создании пригодных для продажи фармацевтических композиций, которые включают эпотилоны, например фармацевтических композиций, которые могут храниться, например, в холодильнике, например, при 2-8°С.

При создании изобретения были разработаны новые подходы по улучшению растворимости эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, и/или придания им более быстрой растворимости, которые не предусматривают использования поверхностно-активного вещества, например поверхностно-активного вещества, значение ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса) которого составляет 10 или более, например Cremophor®, и которые не оказывают отрицательного воздействия на эффективность этих соединений.

Таким образом, одним из объектов изобретения является фармацевтическая композиция, включающая эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В, которая далее в описании обозначена как композиция по настоящему изобретению.

Предпочтительна фармацевтическая композиция в форме концентрата для инфузии, которая включает эпотилон и фармацевтически приемлемый органический растворитель, например композиция, в которой отсутствует поверхностно-активное вещество, значение ГЛБ которого составляет 10 или более, например Cremophor®. В концентрате для инфузии не требуется применение поверхностно-активного вещества для улучшения растворимости эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, и/или для придания им более быстрой растворимости. Как указано выше, поверхностно-активные вещества, такие как полигидрогенизированное природное или гидрогенизированное касторовое масло, значение ГЛБ которых составляет более 10, например Cremophor®, могут вызывать аллергические реакции, и они могут выщелачивать пластификаторы из стандартных емкостей, пробирок и т.д. из поливинилхлорида (ПВХ). Таким образом, в тех случаях, когда они применяются, могут требоваться специальные устройства для инфузии, например пробирки для нитроглицерина и не содержащие пластификаторов емкости, такие как стеклянная посуда, пробирки и т.п.

Вышеуказанный фармацевтически приемлемый органический растворитель может быть выбран из любых таких органических растворителей, применение которых известно в данной области. Такой растворитель может использоваться индивидуально или в сочетании с другими растворителями. Предпочтительно этот растворитель является жидким при комнатной температуре. Предпочтительно растворитель выбирают из группы, включающей (I) спирт с длиной углеводородной цепи по меньшей мере 2, например С25, в частности С2, или С3, или С4, либо (II) N-алкилпирролидон, например С14 пирролидон, в частности N-метилпирролидон. Типичные примеры спиртов включают, в частности, смешивающиеся с водой спирты, например абсолютный этанол или глицерин. Другие спирты включают гликоли, например любой гликоль, который может быть получен из оксида, такого как этиленоксид, например пропиленгликоль. Другими примерами являются полиолы, например полиалкиленгликоль, в частности поли(С 23)алкиленгликоль. Типичным примером является полиэтиленгликоль, например с молекулярной массой предпочтительно 200-600 Да, более предпочтительно 200-400 Да, наиболее предпочтительно 300 Да. Полиэтиленгликоли могут применяться в дистиллированной форме и могут характеризоваться, например, наличием одной или нескольких из следующих особенностей: (I) содержание этиленоксида - максимум 20 част./млн, обычно менее 1 част./млн, например 0,1-0,5 част./млн, (II) значение рН - в диапазоне от 4 до 7 и (III) отсутствие восстановителей и альдегидов (что определяют путем оценки интенсивности окрашивания исследуемой жидкости в сравнении с контрольным раствором, содержащим соли хлорида железа (раствор желтого цвета) или соли хлоридов кобальта (растворы красного цвета) согласно экспериментальным методам, описанным в European Pharmacopoeia, 3-е изд., 1997, Council of Europe, Strasbourg, глава 2.2.2. Degree of coloration of liquids, стр. 15-17 (публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки). Для специалистов в данной области техники очевидно, что полиэтиленгликоли с различными молекулярными массами могут применяться только тогда, когда они являются физиологически приемлемыми. Вышеуказанные растворители могут, как очевидно, содержать остаточные количества воды, полученные при их приготовлении или поглощенные из атмосферы, например до насыщающей концентрации, например до 2%, в частности до 0,5%, обычно менее 0,1%, например от 0,01 до 0,05%. При необходимости фармацевтически приемлемый растворитель может быть смешан с водой ("добавленная вода"), например, он может включать до 45% воды, например до 30%, например 20%, в частности 5%. Типичные примеры включают смеси этанол/вода, например 70% мас./об. этанола, или смеси полиэтиленгликоль/вода, например 90% мас./об. полиэтиленгликоля.

Эпотилоны, например эпотилон А или эпотилон В, могут присутствовать в концентрате для инфузии в концентрации 0,1-100 мг/мл, например 1-100 мг/мл, более предпочтительно 0,5-50 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,5-10 мг/мл, еще более предпочтительно 1 мг/мл.

Эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В, может применяться индивидуально или в виде смеси эпотилонов, например смеси эпотилона А и эпотилона В. С учетом более высокой противоопухолевой активности эпотилона В он может применяться в композиции в более низкой концентрации, чем эпотилон А. При использовании индивидуально эпотилон А предпочтительно применять в концентрации 0,1-100 мг/мл, например 10-100 мг/мл, предпочтительно 0,1-50 мг/мл, например 20-50 мг/мл, особенно предпочтительно 1 мг/мл. При использовании индивидуально эпотилон В предпочтительно применять в концентрации 0,1-50 мг/мл, например 10-50 мг/мл, в частности 1-50 мг/мл, особенно предпочтительно 1 мг/мл.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в форме концентрата для инфузии может быть получена в помощью такого процесса, как, например, растворение эпотилона в фармацевтически приемлемом растворителе по изобретению, необязательно с другими эксципиентами. Предпочтительно в ней не присутствуют какие-либо эксципиенты. Если они присутствуют, то их концентрация предпочтительно составляет менее 5%, например менее 2%, в частности от 0,1 до 1,5%.

Концентраты для инфузии по настоящему изобретению обычно хранят в соответствующих емкостях, например пузырьках, двухкамерных флаконах или ампулах. Как правило, пузырьки или ампулы изготавливают из стекла, например из боросиликатного стекла или натириево-калициево-силикатного стекла. Пузырьки или ампулы могут иметь любой объем, который обычно используется в данной области, предпочтительно они имеют размер, достаточный для заполнения 1-5 мл, более предпочтительно 2 мл концентрата для инфузии. Емкости предпочтительно могут быть снабжены пробкой, например стерильной резиновой пробкой с отверстием, которая может обеспечивать герметичное укупоривание емкости и которая позволяет переносить жидкость из емкости или в нее.

Концентраты для инфузии по настоящему изобретению могут сохранять стабильность в течение длительного периода времени, например до 12-36, в частности в течение 24 месяцев, при температуре по меньшей мере 2-8°С, что подтверждено с помощью стандартных тестов по оценке стабильности, в частности, по методике, описанной в примерах.

Кроме того, концентраты для инфузии обладают низкой скоростью испарения, и они могут быть получены с использованием обычного оборудования, например при необходимости без использования взрывобезопасного оборудования, и они могут быть совместимы с резиновыми пробками при хранении в емкостях, т.е. не вызывают разложения пробок.

Концентраты для инфузии перед введением эпотилона пациенту парентеральным путем, например внутривенно, могут быть разбавлены фармацевтически приемлемым растворителем, например водной средой, которая применяется для внутривенного введения в форме раствора для инфузии. Очевидно, что парентеральное введение включает введение путем инфузии или инъекции.

Таким образом, еще одним объектом изобретения является раствор для инфузии, включающий смесь концентрата для инфузии, как он определен выше, и разбавителя, который выбран из фармацевтически приемлемых растворителей и предпочтительно представляет собой водную среду.

Фармацевтически приемлемый растворитель, который используется в качестве разбавителя, может представлять собой любой из тех растворителей или комбинаций растворителей, которые используются в концентрате для инфузии. Однако предпочтительно он представляет собой воду, например воду для инъекций. Раствор для инфузии предпочтительно имеет такое же или практически такое же осмотическое давление, что и у общей воды организма. Таким образом, разбавитель предпочтительно содержит агент или агенты для поддержания изотоничности, которые придают раствору для инфузии такое же или практически такое же осмотическое давление, что и у общей воды организма.

Агент или агенты для поддержания изотоничности могут быть выбраны из любых из известных в данной области веществ, например представляют собой маннит, декстрозу, глюкозу или хлорид натрия. Предпочтительно агент для поддержания изотоничности представляет собой глюкозу или хлорид натрия. Агент или агенты для поддержания изотоничности могут применяться в количествах, которые придают раствору для инфузии такое же или практически такое же осмотическое давление, что и у общей воды организма. Точные необходимые количества могут быть определены с помощью обычных экспериментов и могут зависеть от состава раствора для инфузии и природы агента или агентов для поддержания изотоничности. Конкретный агент или агенты для поддержания изотоничности можно выбирать с учетом свойств эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В. Так, в частности, когда эпотилон В применяется индивидуально или в сочетании с эпотилоном А, то некоторый(-е) агент(-ы) для поддержания изотоничности может(-гут) вызвать помутнение раствора для инфузии. Помутнение может быть связано с растворением эпотилона, например эпотилона В.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что если в качестве агента для поддержания изотоничности применяют глюкозу, то помутнения не происходит в течение продолжительного периода времени, например в течение 24 ч, или вообще не происходит.

Концентрация агента или агентов для поддержания изотоничности в водной среде должна зависеть от природы конкретного(-ых) используемого(-ых) агента(-ов), предпочтительно концентрация составляет 5% или менее. Когда применяют глюкозу, то ее концентрация предпочтительно составляет от 1 до 5% мас./об., более предпочтительно 5% мас./об. Когда агент для поддержания изотоничности представляет собой хлорид натрия, то его предпочтительно применяют в количествах до 1% мас./об, в частности 0,9% мас./об.

Растворы для инфузии по изобретению могут включать другие эксципиенты, обычно применяемые в композициях, предназначенных для внутривенного введения. Такими эксципиентами являются антиоксиданты. Антиоксиданты могут применяться для защиты эпотилона, например эпотилона В, от окислительного разложения. Антиоксиданты могут быть выбраны из антиоксидантов, известных в данной области и пригодных для внутривенных композиций. Количество антиоксиданта может быть определено с помощью обычных экспериментов. В качестве альтернативы антиоксидантам или в дополнение к ним антиокислительное действие может быть достигнуто за счет предотвращения контакта кислорода (воздуха) с раствором для инфузии. Как правило, для этой цели емкость, содержащую раствор для инфузии, продувают инертным газом, например азотом.

Количество разбавителя, применяемого в смеси с концентратом для инфузии для получения раствора для инфузии, может быть выбрано в зависимости от требуемой концентрации эпотилона, например эпотилона В, в растворе для инфузии. Предпочтительно раствор для инфузии готовят смешением содержимого пузырька или ампулы (в виде вышеописанного концентрата для инфузии) с разбавителем, например с 5% мас./об. раствором глюкозы в воде для инъекций в пригодной емкости, например в баллоне или сосуде для инфузии, с доведением объема с помощью разбавителя до 50-1000 мл, например 200-1000 мл или предпочтительно 50-100 мл. Полученный таким образом раствор для инфузии предпочтительно следует использовать немедленно или через небольшой промежуток времени после приготовления, например в течение 6 ч. В альтернативном варианте концентрат для инфузии и заранее определенное количество разбавителя могут находиться в раздельных камерах двухкамерного флакона и смешиваться лишь непосредственно перед внутривенным введением пациенту.

В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь форму лиофилизированной композиции, включающей эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В. С учетом плохой растворимости эпотилона А и эпотилона В масса лиофилизата, состоящая только из эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, может быть очень небольшой, что делает невозможным получение обычным путем лиофилизированной композиции, имеющей приемлемую основную массу, например отличающейся приемлемой однородностью содержания, или даже может быть столь низкой, что ее трудно обнаружить визуально. Следовательно, может потребоваться применение эксципиентов в лиофилизированной композиции по изобретению, которые могут способствовать увеличению содержания твердых веществ и в результате этого увеличению основной массы лиофилизованной композиции. Приемлемыми эксципиентами могут служить любые из тех эксципиентов, которые при их использовании отдельно или в сочетании должны увеличивать основную массу лиофилизированной композиции без отрицательного взаимодействия с эпотилоном, такого как дестабилизация эпотилона или уменьшение каким-либо иным образом его эффективности. Кроме того, необходима возможность применения эксципиентов в фармацевтических композициях, например в композициях для парентерального введения, в частности во внутривенных фармацевтических композициях. Таким образом, при выборе эксципиента или эксципиентов следует учитывать не только природу лиофилизированной композиции, но и особенность конечной фармацевтической формы. Примеры приемлемых эксципиентов включают фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин, лактозу или другие углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран и любые из циклодекстринов, пригодных для применения внутривенно, например бета-циклодекстрин. Типичные бета-циклодекстрины включают также производные бета-циклодекстринов, например алкил- или аллилсодержащие производные, или гидроксиалкильные производные, которые получают, например, путем реакции конденсации бета-циклодекстрина с оксидом, например пропиленоксидом. В более предпочтительном варианте производное бета-циклодекстрина может представлять собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Предпочтительно гидроксипропил-бета-циклодекстрин может представлять собой любой из перечисленных у Roger А. и Rajewski и др. в Journal of Pharmaceutical Sciences, том 85, №11, ноябрь 1996 г., стр.1142-1169 (публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки).

Путем целенаправленного отбора эксципиентов при создании изобретения было установлено, что может быть получена лиофилизированная композиция с приемлемой основной массой, включающая эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В, которая отличается улучшенными характеристиками растворимости эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, или в которой эпотилон растворяется с большей скоростью, но которая не оказывает отрицательного воздействия на эффективность эпотилона.

На долю эксципиентов или их смесей может приходиться от 50 до 99,9% в пересчете на общее содержание твердых веществ в лиофилизированной композиции, более предпочтительно от 90 до 99%, например 95%, в пересчете на общее содержание твердых веществ в композиции.

На долю эпотилона может приходиться 100% в пересчете на общее содержание твердых веществ в лиофилизированной композиции, хотя предпочтительно на его долю может приходиться от 0,1 до 10%, более предпочтительно от 0,1 до 1,5%, например 1,2%, в пересчете на общее содержание твердых веществ в композиции.

Если содержание эпотилона и циклодекстрина или маннита не составляет 100% в пересчете на общее содержание твердых веществ в лиофилизированной композиции, то баланс твердых веществ может быть обеспечен за счет любого из эксципиентов, обычно применяемых в лиофилизатах, которые могут быть восстановлены для фармацевтических целей, например любого из других перечисленных выше эксципиентов.

Лиофилизированные композиции по изобретению могут быть получены из растворов (ниже обозначены как "исходные растворы"), содержащих эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В, и приемлемые описанные выше эксципиенты. Приемлемыми растворителями для таких исходных растворов являются либо только вода, либо растворители, основой которых является вода и которые включают фармацевтически приемлемые смешивающиеся с водой органические растворители, например спирты, в частности этанол или полиэтиленгликоль.

Исходные растворы могут содержать от 0,01 до 0,5% (мас./об.) эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В.

Исходные растворы могут быть получены растворением эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, и эксципиентов в приемлемом растворителе с последующей фильтрацией раствора через фильтр, например стерильный фильтр с размером пор 0,22 мкм. Полученным таким образом исходным раствором могут быть заполнены пузырьки пригодного объема, предпочтительно имеющие вместимость 30 мл и объем заполнения 4,2 мл.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения лиофилизированной композиции, предусматривающий (I) смешение эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например маннитом или циклодекстрином, в частности гидроксипропил-бета-циклодекстрином, в пригодном растворителе с получением исходного раствора и (II) дегидратацию исходного раствора.

Лиофилизацию можно проводить по известным методам. В предпочтительном варианте вышеуказанные заполненные пузырьки могут быть заморожены в лиофилизационной камере примерно в течение 3 ч при температуре ниже точки эвтектики, предпочтительно примерно при -40°С.

После этого из лиофилизационной камеры может быть откачен воздух до давления примерно до 0,1-0,2 мТорр. Затем температуру в камере можно повысить для того, чтобы вызвать сублимацию замороженных жидкостей. Предпочтительно температуру повышают до примерно 0°С, и эта температура может поддерживаться в течение 8-15 ч для осуществления лиофилизации.

Лиофилизированная композиция может применяться для приготовления парентеральных композиций, и поэтому процесс лиофилизации предпочтительно проводят в стерильных условиях, например, с использованием асептических процессов приготовления или с использованием облучения. Приготовление в асептических условиях растворов, содержащих фармацевтически активные соединения, заполнение в асептических условиях пузырьков и способы лиофилизации в асептических условиях хорошо известны специалистам в данной области.

Содержание влаги в полученной таким образом лиофилизированной композиции может составлять 3% или менее в пересчете на общую массу лиофилизированной композиции. Однако после лиофилизации необязательно может осуществляться стадия увлажнения, на которой в лиофилизационную камеру при атмосферном давлении или при указанном ниже пониженном давлении может быть введен стерильный водяной пар. Очевидно, что если указанное увлажнение проводят при пониженном давлении, то давление может изменяться при введении водяного пара, причем изменение давления может контролироваться, и это давление при необходимости можно регулировать с помощью методов, хорошо известных в данной области. Стадия увлажнения может длиться 4-8 ч в зависимости от того, проводят ее при атмосферном или при пониженном давлении.

Лиофилизированные композиции, полученные с помощью увлажнения, далее обозначены как гидратированные лиофилизаты. Эти гидратированные лиофилизаты могут содержать от 0,1 до 5 мас.% воды.

Лиофилизированные композиции по настоящему изобретению могут быть помещены в емкость на однократную дозу. Емкость, содержащая однократную дозу, может иметь любой приемлемый размер. Под понятием "приемлемый размер" подразумевают размер, который соответствует объему раствора, до которого необходимо восстановить лиофилизированную композицию. Для получения этих дозируемых форм могут применяться любые приемлемые емкости. Под понятием "приемлемый" подразумевают любую емкость, которая может применяться в процессах заполнения в асептических условиях, может сохранять стерильную среду и не вступает в реакцию с лиофилизированной композицией. Предпочтительные емкости могут быть изготовлены из стекла, например из стекла типа I, и могут быть снабжены пробкой, например стерильной резиновой пробкой, которая может быть соединена со стенками контейнера для обеспечения герметичности.

Предпочтительны пробки, которые также могут обеспечивать доступ к содержимому емкости с целью введения в лиофилизированную композицию растворителя, например воды для инъекции.

Лиофилизированная композиция по изобретению может сохранять стабильность в течение 24-36 месяцев при температуре от 2 до 30°С. В лиофилизированных композициях, которые хранились в течение этих периодов времени, не обнаружено никаких признаков разложения, и они сохраняют без изменения характеристики растворимости.

Когда требуется получить эпотилон в форме, пригодной для парентерального, например внутривенного введения, лиофилизированная композиция может быть восстановлена, предпочтительно непосредственно перед введением.

Восстановление может включать растворение лиофилизированной композиции в воде или в каком-либо другом фармацевтически приемлемом растворителе из числа описанных выше, например в физиологическом растворе, в водном растворе фармацевтически приемлемого спирта, например этанола, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, например полиэтиленгликоля 300, и т.п., или в каком-либо другом стерильном, пригодном для инъекции в асептических условиях растворителе. Форма в виде емкости, рассчитанной на однократную дозу, может быть заполнена соответствующим количеством растворителя, позволяющим получить требуемую концентрацию эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, необходимую для парентерального введения. Такая восстановленная лиофилизированная композиция предпочтительно может использоваться немедленно или через небольшой период времени после приготовления, например в течение 6 ч.

Фармацевтической композицией по настоящему изобретению в форме, пригодной для парентерального введения, например для внутривенного введения, в частности раствором для инфузии, полученным разбавлением концентрата для инфузии или восстановлением лиофилизированной композиции (такие композиции далее обозначены как разбавленные композиции по настоящему изобретению), могут быть заполнены емкости, выбранные из любых обычных емкостей, материал которых не вступает в реакцию с указанными фармацевтическими композициями. Могут применяться стеклянные емкости, изготовленные из стекла указанных выше типов, хотя предпочтительно использовать пластиковые емкости, например пластиковые баллоны для инфузии.

Пластиковые емкости могут представлять собой прежде всего емкости из термопластичных полимеров. Пластмассы могут дополнительно включать такие добавки, как, например, пластификаторы, наполнители, антиоксиданты, антистатики и другие добавки, известные в данной области.

Пластики, пригодные для разбавленных композиций по настоящему изобретению, должны быть стойкими к повышенным температурам, необходимым для термической стерилизации. Предпочтительными пластиковыми баллонами для инфузии являются баллоны, выполненные из известных в данной области пластмасс, таких как ПВХ.

Могут применяться емкости, размеры которых варьируются в широких пределах. При выборе размера емкости следует учитывать растворимость эпотилона в конкретном растворителе и простоту его приготовления и при необходимости способность емкости к хранению. Предпочтительно использовать емкости, которые могут вмещать примерно 200-1000 мл, например 250-1000 мл, разбавленной композиции по настоящему изобретению.

Разбавленная композиция по настоящему изобретению предпочтительно должна быть стерильной. Эта цель легко может быть достигнута, например, с помощью облучения или фильтрации указанной разбавленной композиции через стерильные мембраны для фильтрации. Получение в асептических условиях любой композиции в жидкой форме, заполнение в асептических условиях пузырьков и/или объединение в асептических условиях жидкостей для парентерального применения с приемлемым разбавителем хорошо известно специалистам в данной области.

Разбавленная композиция по настоящему изобретению может применяться для лечения и предупреждения злокачественных пролиферативных заболеваний, например при показаниях и состояниях, описанных в заявках WO 93/10121 и DE 4138042 А2, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Более конкретно, они могут применяться для лечения связанных с опухолью заболеваний, например меланомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, нейробластомы, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, рака почки, головного мозга, желудка или предпочтительно колоректального отдела, предстательной железы, молочной железы, легкого (особенно немелкоклеточного рака легкого) или эпителия, особенно эпидермального, например цервикального рака. Кроме того, разбавленная композиция по настоящему изобретению может быть пригодной при лечении состояний, для которых показано применение Paclitaxel®, и использоваться аналогичным образом. В отношении определенных опухолей эпотилоны обладают более ценными свойствами по сравнению с Paclitaxel®. В отношении определенных опухолей, например некоторых типов опухолей легкого, в частности опухоли легкого А549, эпотилон В обладает более ценными свойствами по сравнению с Paclitaxel®.

В целом, разбавленная композиция по настоящему изобретению может применяться в количестве, которое является терапевтически эффективным в отношении пролиферативного заболевания, для лечения которого показано применение эпотилона, например эпотилона А и/или эпотилона В, прежде всего эпотилона В. Такие пролиферативные заболевания включают любое указанное выше пролиферативное заболевание, прежде всего связанное с опухолью заболевание, чувствительное к терапевтически эффективному количеству эпотилона, что предпочтительно проявляется в снижении пролиферации, например в снижении скорости роста опухоли или даже (что является еще более предпочтительным) в регрессии опухоли либо (что является наиболее предпочтительным) в полном исчезновении опухоли. Точное количество и продолжительность лечения могут зависеть от природы эпотилона, например от того, применяется ли эпотилон А, эпотилон В или их смесь, от конкретного типа злокачественных пролиферирующих клеток, характерных для конкретной опухоли, серьезности состояния, вводимых доз, а также от общего состояния здоровья пациента и его ответной реакции на лечение.

Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в пригодной для парентерального введения форме, например в форме раствора для инфузии, полученного разбавлением концентрата для инфузии или восстановлением лиофилизированной композиции, может использоваться в сочетании с другими методами лечения опухолей, известных специалистам в данной области, например с облучением, или может являться одной из составляющих совместной терапии, включающей по меньшей мере один отличный от эпотилона химиотерапевтический агент. Комбинацию действующих веществ можно вводить одновременно или последовательно, причем первым может вводиться любое из действующих веществ. Доза действующих веществ при совместном лечении может зависеть от эффективности и места действия каждого действующего вещества, а также от синергетических взаимодействий между агентами, которые применяются для совместной терапии.

Другие химиотерапевтические агенты могут включать прежде всего любой химиотерапевтический агент, который применяется или может применяться для лечения связанных с опухолью заболеваний, в том числе такие химиотерапевтические агенты, которые являются производными агентов из следующих классов:

(A) алкилирующие агенты, предпочтительно сшитые химиотерапевтические агенты, предпочтительно бисалкилирующие агенты,

(Б) противораковые антибиотики, предпочтительно доксорубицин (Adriamycin®, Rubex®),

(B) антиметаболиты,

(Г) растительные алкалоиды,

(Д) гормональные агенты и антагонисты,

(Е) модификаторы биологических реакций, предпочтительно лимфокины или интерфероны,

(Ж) ингибиторы протеинов, таких как тирозинкиназы и/или серин/треонинкиназы,

(З) антисмысловые олигонуклеотиды или олигонуклеотидные производные или

(И) разнообразные агенты или другие агенты с другим или с неизвестным механизмом действия, предпочтительно из класса таксана, прежде всего Taxotere ® или наиболее предпочтительно паклитаксел (Taxol ®).

Таким образом, разбавленная композиция по настоящему изобретению может применяться в качестве единственной противораковой композиции или в качестве составной части совместной терапии для лечения различных опухолей.

Применимость всех разбавленных композиций по настоящему изобретению может быть установлена с помощью стандартных клинических испытаний, например с использованием известных данных о дозах эпотилона, необходимых для получения эквивалентных концентраций эпотилона в крови, в частности с использованием доз в интервале примерно от 0,1 до 6 мг/м2 эпотилона для еженедельного применения и примерно от 0,3 до 18 мг/м2 эпотилона для применения один раз в три недели при введении млекопитающему весом 75 кг, например взрослому человеку, имеющего площадь тела 1,73 м2, и с использованием стандартных животных-моделей. Например, противоопухолевое действие при использовании режима однократных доз исследовано на модели рака яичника человека SKOV3, а также на модели глиомы U373.

Повышенная биологическая доступность эпотилона при введении в форме разбавленной композиции по настоящему изобретению может быть установлена с помощью стандартных тестов на животных и в клинических испытаниях, например по описанной выше методике. Очевидно, что точные количества эпотилона и фармацевтической композиции, предназначенные для введения, могут зависеть от многочисленных факторов, например от подлежащего лечению состояния, конкретного эпотилона, требуемой продолжительности лечения и от скорости введения эпотилона. Например, необходимое количество эпотилона и скорость введения можно определить на основе известных методов in vivo и in vitro, в частности с помощью описанных выше методов, с определением того, насколько долго сохраняется в плазме крови концентрация эпотилона на требуемом для терапевтического действия уровне.

Разбавленные композиции по настоящему изобретению, как правило, могут вводиться внутривенно в дозе примерно от 0,1 до 100 мг/м2, например от 0,2 до 100 мг/м2 эпотилона А и примерно от 0,1 до 50 мг/м2, например от 0,2 до 50 мг/м2 эпотилона В. Для еженедельного применения предпочтительны дозы от 0,1 до 6 мг/м2, преимущественно от 0,1 до 5, более предпочтительно от 0,1 до 3, еще более предпочтительно от 0,1 до 1,7 мг/м2 и наиболее предпочтительно от 0,1 до 1 мг/м2; для применения один раз в три недели доза составляет от 0,3 до 18 мг/м2 , предпочтительно от 0,3 до 15, более предпочтительно от 0,3 до 12, еще более предпочтительно от 0,3 до 7,5 мг/м2 и наиболее предпочтительно от 1,0 до 3,0 мг/м2 . Дозы предпочтительно вводят человеку внутривенно в течение 2-180 мин, предпочтительно в течение 2-120 мин, более предпочтительно в течение 5-30 мин, наиболее предпочтительно в течение 10-30 мин, например в течение 30 мин.

Предпочтительные концентрация и уровень доз таковы, чтобы достигался уровень эффективной дозы примерно в 0,5-15 мг/день, более предпочтительно в 1-10 мг/день, наиболее предпочтительно в 2-8 мг/день. Вводимая внутривенно доза и концентрация в крови могут быть точно определены на основе известных методов in vivo и in vitro.

Еще одним объектом изобретения является способ введения эпотилона пациенту, нуждающемуся в лечении эпотилином, предусматривающий введение парентеральным путем разбавленной композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Более конкретно, такой способ введения эпотилона предусматривает (а) разбавление фармацевтической композиции по изобретению, например в форме концентрата для инфузии или лиофилизированной композиции, водной средой с получением раствора, пригодного для парентерального, например внутривенного, введения, и (б) введение такого раствора пациенту.

Еще одним объектом изобретения является применение эпотилона при приготовлении лекарственного средства, пригодного для парентерального введения.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают его объем. Все проценты представляют собой мас.%, если не указано иное. Любые компоненты и фармацевтические композиции также описаны в книге Fiedler Н.Р.: "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", изд-во Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4-е изд., пересмотренное и расширенное, 1996 (включена в настоящее описание в качестве ссылки).

Примеры

Пример 1

Эпотилон (15 мг эпотилона В или 50 мг эпотилона А) растворяют в 98-100%-ном пропиленгликоле (1,0 мл). Раствор подвергают стерильной фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм и заполняют ампулы объемом 1 мл. Заполненные ампулы используют для хранения и перевозки. Содержимое заполненных ампул стабильно по меньшей мере в течение 12 месяцев при температуре 2-8°С. Перед внутривенным введением содержимое ампул добавляют к 250-1000 мл 5%-ного раствора глюкозы в воде для инъекций. Полученный таким образом раствор для внутривенного введения стабилен в течение 8 ч при комнатной температуре.

Примеры 2-7

Описанный в примере 1 эксперимент повторяют с использованием в качестве систем растворителей абсолютного и водного этанола и различных систем растворителей на основе полиэтиленгликоля.

Таблица 1
ПримерСистема растворителей
2абсолютный этанол
3полиэтиленгликоль 300
4полиэтиленгликоль 400
550-100%-ный этанол

ПримерСистема растворителей
6полиэтиленгликоль 300: 90-100%-ный
7 полиэтиленгликоль 400: 90-100%-ный

Все растворы для инфузии, полученные согласно примерам 2-7, стабильны в течение 8 ч при комнатной температуре.

Пример 8

Данные о растворимости в различных системах растворителей обобщены в таблице 2. Если не указано иное, все данные о растворимости получены при температуре (Т) 22°С.

Таблица 2
Растворимость эпотилона В в различных системах растворителей
Растворитель/система растворителей Растворимость (г/л) ±10%
Н2О (рН 6,0)0,16 (19,4°С)
фосфатный буфер рН 7,40,16 (19,4°С)
Н2О, 0,9% глюкозы 0,16
Н2О, 5% глюкозы0,16
Н2О, 15% глицерина 0,19
Н2О, 5% полоксамера 1880,23
EtOH/Н2О (об./об.)100/0 >50
50/50 27
30/704,1
20/801,3
10/901,1
ПЭГ 300/Н2О (об./об.)100/0 12
50/50 10
70/30 2,5
ПЭГ 400/H2 O (об./об.)100/030
50/5011
70/30 2,3
пропиленгликоль/Н 2О (об./об.)100/0 26
70/3010,4
50/351,6

Растворимость эпотилона В в воде при нейтральном значении рН равна примерно 160 мг/л, причем существенно более высокую растворимость получают при использовании смесей ПЭГ/вода, пропиленгликоль/вода или EtOH/вода. Для сравнения, согласно ранее опубликованным данным, растворимость в воде эпотилона А составляет 940 мг/л, а смеси эпотилонов А и В 700 мг/л.

Пример 9

Определяют стабильность при различных температурах водных концентратов для инфузии в сравнении с неводными на основе полиэтиленгликоля концентратами, включающими различные концентрации эпотилона В. Как правило, известное количество эпотилона В растворяют в 1,0 мл каждой из исследуемых систем растворителей и каждый раствор стерилизуют фильтрацией и заполняют пузырьки объемом 1 мл из белого стекла с пробками из серой резины и серыми удаляемыми колпачками. В таблице 3 представлены данные о количестве разложившегося продукта в течение периода времени до 7 месяцев. Стабильность анализируют, определяя образование продуктов разложения в каждом из концентратов для инфузии как функцию времени и температуры. Каждый образец анализируют с помощью ЖХВР, образец готовят разбавлением концентрата водной средой. Стабильность всех концентратов для инфузии после 3 месяцев хранения при 2-8°С оказалась сопоставимой. При более высоких температурах, например при 25°С, неводные системы растворителей, включающие ПЭГ, проявили существенно более высокую стабильность по сравнению с водными системами растворителей, включающими ПЭГ.

Таблица 3
Относительное содержание продуктов разложения в водных по сравнению с неводными содержащими ПЭГ концентрами для инфузии
Система растворителей ДозаВремя2-8°С 25°С
ПЭГ 4001 мг/мл3 месяца <0,10,2
ПЭГ 400/вода 90:10 (мас./мас.) 1 мг/мл3 месяца<0,1 0,4
ПЭГ 300 1 мг/мл3 месяца <0,1-
ПЭГ 300/вода, 90:10 (мас./мас.) 15 мг/мл7 месяцев <0,11,0
этанол/вода, 59:41 (мас./мас.)5 мг/мл начальное

1 месяц

5 месяцев
<0,1

0,3

0,3
-

Пример 10

Водный раствор приготавливают растворением эпотилона В (5,0 мг) и маннита (1500 мг) в воде для инъекций, получая до 30 мл раствора. Раствор пропускают через стерильную мембрану фильтра с размером пор 0,22 мкм перед заполнением раствором в асептических условиях стеклянного пузырька и после этого его закупоривают в стерильных условиях стерильной пробкой для пузырька, подготавливая их к процессу сушки. Заполненный флакон затем помещают в лиофилизационную камеру и охлаждают до температуры примерно -40°С. Конденсатор лиофилизатора охлаждают примерно до -60°С и из камеры откачивают воздух до давления примерно 0,1 мТорр. Температуру в камере поддерживают на уровне примерно 20°С, начиная процесс сушки. Примерно через 20 ч сушки давление в камере повышают примерно до 0,2 мТорр и процесс сушки считают завершенным. Давление в камере повышают до атмосферного путем введения в камеру в асептических условиях стерильного воздуха или азота. После этого пробку на пузырьке запечатывают в асептических условиях, что обеспечивает стерильную герметичную укупорку. Укупоренный пузырек представляет собой емкость, содержащую однократную дозу эпотилона В, которую восстанавливают непосредственно перед введением с помощью 25 мл воды для инъекций. Дозу вводят внутривенно.

Лиофилизированный продукт обладает требуемыми характеристиками, соответствующими лиофилизированной композиции по изобретению.

Примеры 11-14

Для получения лиофилизированных продуктов, компоненты которых представлены ниже в таблице (таблица 4), используют способ, описанный в примере 10.

Таблица 4
ПримерЭпотилон В, мг Гидроксипропил-бета -циклодекстрин, мгВода для инъекций/мл
11 5,0400до 4,2
125,0 500до 5,0
135,0420 до 4,2
14 5,0420до 5,0

Лиофилизированные продукты, полученные согласно примерам 11-14, обладают требуемыми характеристиками, соответствующими лиофилизированной композиции по изобретению.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2268045

patent-2268045.pdf

Класс A61K31/425  тиазолы

способ борьбы с болезнью растений -  патент 2514998 (10.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
способ лечения больных с парестезией слизистой оболочки рта на фоне гиперацидного гастрита -  патент 2508103 (27.02.2014)
способы сохранения функции почек с использованием ингибиторов ксантин оксидоредуктазы -  патент 2508099 (27.02.2014)
производные 5-(4-метансульфонилфенил)тиазола для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний -  патент 2495031 (10.10.2013)
гетероциклическое соединение -  патент 2490257 (20.08.2013)
ингибитор ммр-2 и/или ммр-9 -  патент 2487131 (10.07.2013)
новое амидное производное и его использование в качестве лекарственного средства -  патент 2487124 (10.07.2013)
производные 4-диметиламиномасляной кислоты -  патент 2474573 (10.02.2013)
бициклосульфониловая кислота (bcsa) и ее применение в качестве терапевтических агентов -  патент 2472784 (20.01.2013)

Класс A61K31/335  только с атомами кислорода в качестве гетероатомов, например фунгихромин

высокочистый пентамицин -  патент 2515936 (20.05.2014)
производные феноксихроманкарбоновой кислоты, замещенные в 6-ом положении -  патент 2507200 (20.02.2014)
комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией или ассоциированной с соматоформными расстройствами -  патент 2506077 (10.02.2014)
сублингвальная спреевая композиция, содержащая дигидроартемизинин -  патент 2501550 (20.12.2013)
биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства -  патент 2500428 (10.12.2013)
биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты) -  патент 2493848 (27.09.2013)
композиционный препарат для лечения пневмонии поросят -  патент 2487709 (20.07.2013)
фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава -  патент 2481827 (20.05.2013)
4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4a,5,8,8a-гексагидро-2h-4,8-эпоксихромен, обладающий анальгезирующей активностью -  патент 2477283 (10.03.2013)
способ определения эффективности лечения рака предстательной железы -  патент 2460544 (10.09.2012)

Класс A61K31/365 лактоны

противоопухолевые соединения -  патент 2489429 (10.08.2013)
производные лигустилида для лечения расстройств центральной нервной системы -  патент 2462462 (27.09.2012)
фармацевтическая композиция с активностью против ожирения, включающая премикс чистого орлистата, и способ ее изготовления -  патент 2441654 (10.02.2012)
эфиры n-алкилкарбониламинокислот и n-алкилкарбониламинолактоны и их применение -  патент 2417218 (27.04.2011)
фармацевтический состав с высокой стабильностью и растворимостью и процесс производства -  патент 2409362 (20.01.2011)
способ лечения и/или профилактики избыточной массы тела, и/или ожирения, и/или метаболических нарушений -  патент 2403038 (10.11.2010)
применение производных фталида -  патент 2394569 (20.07.2010)
способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного вещества -  патент 2388757 (10.05.2010)
фармацевтические композиции, содержащие микофенольную кислоту или ее соль (микофенолят) -  патент 2381026 (10.02.2010)
способ комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта -  патент 2359718 (27.06.2009)

Класс A61K9/19 лиофилизированные

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
технология лиофилизации обогащенной тромбоцитами плазмы с сохранением жизнеспособности факторов tgf pdgf vegf -  патент 2506946 (20.02.2014)
высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей -  патент 2504376 (20.01.2014)
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией -  патент 2504375 (20.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
набор для получения иммуногенной композиции против neisseria meningitidis серологической группы в -  патент 2498815 (20.11.2013)
стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция -  патент 2497500 (10.11.2013)

Класс A61K47/10 спирты; фенолы; их соли

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)

Класс A61K47/26 углеводы

фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
маннит, распадающийся в полости рта -  патент 2500388 (10.12.2013)
стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция -  патент 2497500 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
Наверх