Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли и способ получения этих соединений

Классы МПК:C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты 
C07F9/40 их эфиры 
C07H19/10 с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами
C07H19/20 с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами
A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон
A61P31/20 против вирусов ДНК
Автор(ы):, , , , , , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):ЭЛ ДЖИ ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЛТД. (KR)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-01-18
публикация патента:

Изобретение относится к ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1)

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

где новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 - одинарная или двойная связь; R1 - водород; R 2, R3 - водород или C17 -алкил; R7 и R8 - водород или С14-алкил; R4 и R5 - водород или C1-C4-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, или -(СН2)m-OC(=О)-R 6, где m - целое число от 1 до 5 и R6 - С17-алкил или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О; Y - -О-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, где Z - водород, гидрокси или галоген или С17-алкил; Q (см. формулу изобретения); его фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам. Также предложены способы получения соединений формулы (1) и их применение для лечения гепатита В или получения предназначенного для этой цели лекарственного средства. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 10 табл.

Настоящее изобретение относится к ациклическому нуклеозидфосфонатному производному, представленному следующей формулой (1):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 представляет собой одинарную связь или двойную связь,

R1, R2, R3, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, амино, С17-алкил, С26-алкенил, С15 -алкиламино, С15-аминоалкил или С 15-алкокси,

R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С14-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, С14-алкокси, фенокси, С710-фенилалкокси и С25-ацилокси, или представляют собой С17-ацил, C6-C12-арил или возможно замещенный карбамоил, или представляют собой -(СН2 )m-ОС(=O)-R6, где m означает целое число от 1 до 12 и R6 представляет собой С112-алкил, С27-алкенил, C 1-C5-алкокси, С17-алкиламино, ди(С17-алкил)амино, С3 6-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,

Y представляет собой -О-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)-, или =Si(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси или галоген, или представляет собой С1 7-алкил, С15-алкокси, аллил, гидрокси-С17-алкил, С17-аминоалкил или фенил,

Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

где

Х1, Х2, Х3 и Х4 независимо друг от друга представляют собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляют собой С17-алкил, С15-алкокси, аллил, гидрокси-С17-алкил, фенил или фенокси, каждый из которых возможно замещен нитро или С1 5-алкокси, или представляют собой С610 -арилтио, который возможно замещен нитро, амино, С 16-алкилом или С14 -алкокси, или представляют собой С612 -ариламино, С17-алкиламино, ди(С 17-алкил)амино, С36 -циклоалкиламино или структуру новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 , где n означает целое число 1 или 2 и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой С1 7-алкил или С612-арил), пригодному в качестве противовирусного агента (в частности, против вируса гепатита В), фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и к способу получения указанных соединений.

Пуриновые или пиримидиновые производные проявляют противораковые и противовирусные активности, и более 10 типов соединений, включая AZT, 3TC и ACV, уже являются коммерческими препаратами. В частности, с тех пор, как ациклические нуклеозидфосфонатные производные продемонстрировали мощное противовирусное действие, цидоповир стал коммерческим препаратом в качестве противовирусного агента, и многие соединения, включая РМЕА и РМРА, в настоящее время находятся на стадии клинических испытаний. Однако разработанные ранее соединения оказались несовершенными с точки зрения токсичности или фармацевтической активности, и поэтому до сих пор сохраняется потребность в разработке соединения, не проявляющего токсичность, а также обладающего превосходной активностью. Предшествующие исследования, посвященные пуриновым или пиримидиновым производным или ациклическим нуклеозидфосфонатным производным, раскрыты в следующих публикациях: патенты: США 5817647; США 5977061; США 5886179; США 5837871; США 6069249; международная публикация WO99/09031; международная публикация WO96/09307; международная публикация WO95/22330; США 5935946; США 5877166; США 5792756; журналы: International Journal of Antimicrobial Agents 12 (1999), 81-95; Nature 323 (1986), 464; Heterocycles 31 (1990), 1571; J.Med.Chem. 42 (1999), 2064; Pharmacology & Therapeutics 85 (2000), 251; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 5 (1994), 57-63; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000), 2687-2690; Biochemical Pharmacology 60 (2000), 1907-1913; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8 (1997), 557-564; Antimicrobial Agent and Chemotherapy 42 (1999), 2885-2892.

Задачей настоящего изобретения является разработка соединений, обладающих превосходной биологической активностью (фармацевтический эффект), а также имеющих более низкую токсичность, чем существующие коммерческие ациклические нуклеозидфосфонаты или находящиеся на стадии клинических испытаний. В результате исследователями было обнаружено, что указанное выше соединение формулы (1), характеризующееся уникальной химической структурой, обладает мощной фармацевтической активностью, и полученные данные позволили завершить настоящее изобретение.

Поэтому задачей настоящего изобретения является создание соединения формулы (1), его фармацевтически приемлемых солей или изомеров, пригодного в качестве противовирусного агента.

Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения соединения формулы (1).

Кроме того, задачей настоящего изобретения является создание промежуточных соединений, которые преимущественно используются для получения соединения формулы (1).

Наилучший способ выполнения изобретения

Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению, как представлено ниже, представляет собой ациклическое нуклеозидфосфонатное производное, имеющее природную основу, такую как, например, аденин, гуанин, урацил, цитозин, тимин или их производные:

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 представляет собой одинарную связь или двойную связь,

R1, R2, R3, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, амино, С17-алкил, С26-алкенил, С15 -алкиламино, C1-C5-аминоалкил или С 15-алкокси,

R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С14-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, С14-алкокси, фенокси, С710-фенилалкокси и С25-ацилокси, или представляют собой С17-ацил, С612-арил или возможно замещенный карбамоил, или представляют собой -(СН2 )m-ОС(=O)-R6, где m означает целое число от 1 до 12 и R6 представляет собой С112-алкил, С27-алкенил, С 15-алкокси, С17-алкиламино, ди(С17-алкил)амино, С3 6-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,

Y представляет собой -О-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)-, или =Si(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси или галоген, или представляет собой С1 7-алкил, С15-алкокси, аллил, гидрокси-С17-алкил, С17-аминоалкил или фенил,

Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

где

Х1, Х2, Х3 и Х4 независимо друг от друга представляют собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляют собой С17-алкил, С15-алкокси, аллил, гидрокси-С17-алкил, фенил или фенокси, каждый из которых возможно замещен нитро или С1 5-алкокси, или представляют собой С610 -арилтио, который возможно замещен нитро, амино, С 16-алкилом или С14 -алкокси, или представляют собой С612 -ариламино, С17-алкиламино, ди(С 17-алкил)амино, С36 -циклоалкиламино или структуру новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 , где n означает целое число 1 или 2, и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой С1 7-алкил или С612-арил).

Поскольку соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может иметь один или более асимметричных атомов углерода в структуре в зависимости от типа заместителей, оно может находиться в форме индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или их смесей, включая рацемат. Кроме того, когда в структуре имеется двойная связь, соединение может находиться в виде E-или Z-изомера. Таким образом, настоящее изобретение также включает все указанные изомеры и их смеси.

Также соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может образовывать фармацевтически приемлемую соль.

Такая соль включает в себя нетоксичную аддитивную соль кислоты, содержащую фармацевтически приемлемый анион, например соль, образованную с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и т.д., соль, образованную с органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.д., или соль, образованная с сульфокислотами, такими как метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинсульфокислота и т.д., особенно предпочтительно с серной кислотой, метансульфокислотой или галоидоводородной кислотой и т.д.

Наряду с соединением формулы (1), проявляющим мощную фармацевтическую активность, предпочтительными соединениями являются такие соединения, где

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 представляет собой одинарную связь,

R1, R 2, R3, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси, С 17-алкил, С26-алкенил, С15-алкиламино, С15 -аминоалкил или С15-алкокси,

R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С14 -алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, С14-алкокси и фенокси, или представляют собой карбамоил, замещенный С 15-алкилом, или представляют собой -(СН 2)m-ОС(=О)-R6, где m означает целое число от 1 до 12 и R6 представляет собой С112-алкил, С27-алкенил, С 15-алкокси, С17 -алкиламино, ди(С17-алкил)амино, С 36-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,

Y представляет собой -О-, -S-или -N(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси, С17-алкил или гидрокси-С17 -алкил,

Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

где

Х1 представляет собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляет собой С1 7-алкил, С15-алкокси, гидрокси-С 17-алкил или фенокси, каждый из которых возможно замещен нитро или С15-алкокси, или представляет собой С610-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, С16 -алкилом или С14-алкокси, или представляет собой С612-ариламино, С17-алкиламино, ди(С17-алкил)амино, С36-циклоалкиламино или структуру новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 , где n означает целое число 1 или 2 и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой С1 7-алкил) и

Х2, Х3 и Х4 независимо друг от друга представляют собой водород, амино, гидрокси, галоген, С17 -алкил, С15-алкокси или С17-алкиламино.

Наиболее предпочтительными соединениями являются такие соединения, у которых новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 представляет собой одинарную связь, R1, R3 , R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, R2 представляет собой водород или метил, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой трет-бутилкарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил или 2,2,2-трифторэтил, Y представляет собой -О-, Q представляет собой новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 , где Х1 представляет собой водород, гидрокси, этокси, 4-метоксифенилтио или 4-нитрофенилтио, и Х2 представляет собой амино.

Типичные примеры соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению описаны в следующих таблицах 1-7.

Таблица 1а
Соединение №Структура Соединение №Структура
1 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
3 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 4 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
5 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 6 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
7 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 8 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 1b
9 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 10 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
11 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 12 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
13 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 14 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
15 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 16 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 1c
17 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 18 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
19 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 20 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
21 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 22 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
23 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 24 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 1d
25 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 26 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
27 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 28 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
29 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 30 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
31 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 32 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 1е
33 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 34 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
35 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 36 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
37 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 38 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
39 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 40 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 1f
41 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 42 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
43 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 44 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 2а
новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
Соединение № X1X 2R4 R5
45 OHNH2 CH2CF 3CH2CF 3
46 ClNH2 CH2CF3 CH2CF3
47NH2 NH2 CH2CF3 CH2CF3
48NH2 HCH 2CF3CH 2CF3
49HNH 2CH2CF 3CH2CF 3
50 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 CH2CF3 CH2CF3
51NHC2 H5NH 2CH2CF 3CH2CF 3
52 N(CH3)2 NH2CH 2CF3CH 2CF3
53 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 CH2CF3 CH2CF3
54OCH3 NH2 CH2CF3 CH2CF3
55CH3 NH2 CH2CF3 CH2CF3
56C2 H5NH 2CH2CF 3CH2CF 3
57 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 CH2CF3 CH2CF3
58 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 CH2CF3 CH2CF3
59 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 CH2CF3 CH2CF3

Таблица 2b
60 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 CH2CF3 CH2CF3
61 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 CH2CF3 CH2CF3
62 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 CH2CF3 CH2CF3
63 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 CH2CF3 CH2CF3
64 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 CH2CF3 CH2CF3
65 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 HH
66 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 HH
67 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 HH
68 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
69H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 2с
70HNH 2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
71H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
72H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
73H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
74H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
75H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
76H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
77H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
78H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
79 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 2d
80HNH 2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
81H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
82H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
83OH NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
84OH NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
85 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
86OH NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
87 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
88 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
89NH 2H новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 2е
90NH2 H новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
91NH 2H новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
92 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
93 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
94NH 2HH H
95 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 HH
96 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 HH

Таблица 3а
новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
Соединение № X1X 2R4 R5
97 OHNH2 HH
98HNH 2HH
99 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 HH
100 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 HH
101 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 HH
102 NH2 NH2H H
103NH 2HH H
104OH HH H
105OH NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
106H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
107NH 2H новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 3b
108 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
109OH NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
110H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
111NH 2H новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
112 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
113 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
114 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 CH2CF3 CH2CF3
115 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 CH2CF3 CH2CF3
116 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
117 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
118 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 4
новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
Соединение № ZX1 X2R 4R5
119H OHNH2 HH
120 HH NH2H H
121H NH2 HHH
122CH3 OHNH 2HH
123CH 3HNH 2HH
124CH 3NH2 HHH
125C2 H5NH 2HH H
126CH 3NH2 H новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
127CH 3NH2 H новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
128C 2H5H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
129C 2H5H NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 5
новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
Соединение № ZX1 X2R 4R5
130Н ОНNH2 НН
131 НН NH2Н Н
132Н NH2 ННн
133Н ОНNH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
134Н NH2 Н новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
135СН 3ОНNH 2НН
136СН 3НNH 2НН
137СН 3NH2 ННН

Таблица 6
новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
Соединение № ZX1 X2R 4R5
138Н ОНNH2 НН
139 НН NH2Н Н
140Н NH2 ННН
141Н новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 NH2 НН
142 СН3 ОНNH2 НН
143 СН3 NH2Н НН
144 СН3 НNH2Н Н
145СН 3NH2 Н новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Таблица 7
новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
Соединение № X1X 2R4 R5
146 ОНNH2 НН
147НNH 2НН
148NH 2НН Н
149ОН NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
150Н NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
151NH 2Н новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
152NH 2Н новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294
153ОН NH2 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Наряду с соединениями, описанными в указанных выше таблицах 1-7, подробно представлены следующие предпочтительные соединения:

({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 1);

3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 2);

({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 3);

3-[({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 4);

({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 5);

3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 6);

({1-[(2-амино-6-фтор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 7);

3-[({1-[(2-амино-6-фтор-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 8);

({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 9);

3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 10);

({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 11);

3-[({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 22662945-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 12);

[(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 15);

3-{[(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 16);

[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 17);

3-{[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 18);

({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 19);

3-[({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 20);

({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 21);

3-[({1-[(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 22);

({1-[(2-амино-6-этокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 23);

3-[({1-[(2-амино-6-этокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 24);

({1-[(2-амино-6-метил-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 25);

3-[({1-[(2-амино-6-метил-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 26);

[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 31);

8,8-диметил-3-{[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метил}-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 32);

[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 37);

3-{[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 38);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 45);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 46);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2,6-диамино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 47);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 48);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 49);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-диметиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 52);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-изопропиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 53);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 54);

бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 58);

бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 61);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 62);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 63);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 64);

[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 65);

{[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 66);

3-({[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 68);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 69);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 70);

бис{[(этоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 71);

бис{[(изобутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 72);

3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 74);

3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил 2-метилпропаноат (соединение 78);

3-({[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 79);

3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пирролидинил)-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил 1-пирролидинкарбоксилат (соединение 80);

3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пиперидинил)-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил 1-пиперидинкарбоксилат (соединение 81);

3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-(4-морфолинил)-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил 4-морфолинкарбоксилат (соединение 82);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 83);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 84);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 85);

3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-циклопентил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил циклопентанкарбоксилат (соединение 86);

3-({[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 87);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 88);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 89);

3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил)окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 90);

3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-циклопентил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил циклопентанкарбоксилат (соединение 91);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 92);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 93);

{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 95);

{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 96);

({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 97);

({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 98);

{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 99);

{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}-метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 100);

{[1-({2-амино-[6-(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}-метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 101);

({1-[(2,6-диамино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 102);

({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 103);

3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-З,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 105);

3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 106);

3-[({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 107);

3-({[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 108);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}-2-метилциклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 109);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 110);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 112);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 113);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 114);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 115);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 116);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 117);

3-({[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 118);

({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 119);

({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 120);

({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 121);

[{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино]метилфосфоновая кислота (соединение 122);

[{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(этил)амино]метилфосфоновая кислота (соединение 125);

3-{[{(1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 126);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино}метилфосфонат (соединение 127);

3-{[{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(этил)амино]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 129);

[Е)-2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоновая кислота (соединение 130);

(Е)-2-{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоновая кислота (соединение 131);

(E)-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоновая кислота (соединение 132);

3-({Е)-2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 133);

3-((Е}-2-[1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 134);

(Е}-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}-1-пропенилфосфоновая кислота (соединение 137);

2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 138);

2-{1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 139);

2-{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 140);

2-[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]этилфосфоновая кислота (соединение 141);

2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 142);

2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 143);

2-{1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 144);

3-(-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 145);

({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 146);

({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 147);

({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 148);

3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 149);

3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 150);

3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 151);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил)({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 152); и

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}-2,2-диметилциклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 153).

Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может быть получено способом, раскрытым ниже, и, таким образом, задачей настоящего изобретения также является разработка такого способа получения. Однако условия, в которых способ осуществляют, такие как, например, типы реагентов, растворителей, оснований, количества используемых реагентов и т.д., не ограничены теми условиями, которые раскрыты ниже. Соединение согласно настоящему изобретению также может быть просто получено путем возможного комбинирования различных синтетических способов, приведенных в настоящем описании или известных в данной области, и такое комбинирование может легко осуществить квалифицированный специалист в данной области.

Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может быть получено посредством

(а) взаимодействия соединения, представленного следующей формулой (2):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 и Y являются такими, как ранее описано, и L представляет собой удаляемую группу, предпочтительно метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси или галоген, с соединением, представленным следующей формулой (3):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой Q является группой, определенной ранее, с получением соединения формулы (1),

(b) взаимодействия соединения, представленного следующей формулой (9):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и L являются такими, как ранее описано, и R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой возможно замещенный алкил, с соединением формулы (3) с получением соединения, представленного следующей формулой (10):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y, Q, R9 и R10 являются такими, как ранее описано, и полученное соединение формулы (10) гидролизуют в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения, представленного следующей формулой (1а):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и Q являются такими, как ранее описано, и, при необходимости,

с) в соединение формулы (1а) вводят группы R4' и R5' с получением соединения, представленного следующей формулой (1b):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и Q являются такими, как описано ранее, и R4' и R5' представляют собой R4 и R5 за исключением водорода соответственно, или далее полученные таким образом соединения подвергают обычным превращениям (см. патенты США 6037335, 5935946 и 5792756).

В описанных выше вариантах (а)-(с) способа получения соединения формулы (1) реакции можно осуществлять в растворителе и в присутствии основания. В качестве растворителя может быть использован один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, дихлорметана, тетрагидрофурана, хлороформа, 1-метил-2-пирролидинона и диметилацетамида, и в качестве основания может быть использовано одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из гидрида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, трет-бутоксида калия, бис(триметилсилил)амида, амида натрия, карбоната цезия и бис(триметилсилил)амида калия. Кислота Льюиса, которая может быть использована в варианте (b) способа, включает в себя триметилсилилгалогенид. Кроме того, в варианте (с) способа для введения групп R4' и R5' в соединение формулы (1а) указанное соединение подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом в присутствии основания с образованием простого эфира или обрабатывают тионилхлоридом, оксалилхлоридом или пятихлористым фосфором с получением дихлорфосфонатного производного, которое затем подвергают взаимодействию с подходящим спиртом или амином с целью получения желаемого соединения.

Фосфонатное соединение формулы (2), используемое в качестве исходного материала в указанном выше способе, является само по себе новым соединением. Поэтому другой задачей настоящего изобретения является создание соединения формулы (2).

Соединение формулы (2), где Y означает O, R1 означает водород и каждый из R2, R3, R7 и R8 означает водород или алкил, то есть соединение следующей формулы (8) может быть получено посредством (i) взаимодействия этилгликолята, спиртовая группа которого защищена, представленного следующей формулой (4):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой P1 представляет собой блокирующую спирт группу, предпочтительно бензил (Bn), тетрагидропиранил (ТНР), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS) или трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), с этилмагнийбромидом [C2H5MgBr] или соответствующим алкилмагнийбромидом или алкилмагнийхлоридом в присутствии тетраизопропоксида титана [Ti(OiPr)4 ], и (ii) последующего взаимодействия полученного циклопропанола, представленного следующей формулой (5):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой P1 является группой, описанной ранее, и каждая из R2', R3', R7' и R8' групп представляет собой водород или алкил, в присутствии основания с соединением, представленным следующей формулой (6) с образованием простого эфира:

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой L, R4 и R5 являются такими, как описано ранее, с получением фосфатного соединения формулы (7):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой P1, R2', R3' , R7', R8', R4 и R5 являются такими, как описано ранее, и (iii) с последующим удалением блокирующей спирт группы полученного соединения формулы (7) и введением удаляемой группы (L) с получением соединения, представленного следующей формулой (8):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой L, R2', R3', R 7', R8', R4 и R 5 являются такими, как описано ранее.

Способ получения простейшего соединения формулы (8) (то есть все R2' , R3', R7' и R8' являются водородами) кратко описан в виде следующей схемы реакции 1:

Схема реакции 1

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Относительно специфических условий реакции указанного выше способа можно обратиться к следующим препаратам и примерам.

Кроме того, соединение формулы (2), где Y означает -СН 2-, и каждый из R1, R2, R 3, R7 и R8 означает водород, то есть соединение следующей формулы (11):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой L, R4 и R5 являются такими, как описано ранее, может быть получено способом, описанным на следующей схеме реакции 2:

Схема реакции 2

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Схема реакции 2 кратко описана ниже. (i) Согласно известному способу (см. JOC, 1975, Vol. 40, 2969-2970) диалкилмалонат подвергают взаимодействию с дигалогенэтаном с получением малоновой кислоты, где циклопропильная группа введена в положение 2 данной кислоты. (ii) Малоновую кислоту восстанавливают с получением диола, одну гидроксильную группу которого защищают подходящей защитной группой (Р1 является такой, как описано выше). Затем другую гидроксильную группу окисляют до альдегидной группы. (iii) Полученное альдегидное соединение подвергают взаимодействию с тетраалкилметилендифосфонатом с получением желаемого фосфонатного соединения. (iv) Полученное таким образом фосфонатное соединение восстанавливают с получением соединения, не имеющего ненасыщенную связь, блокирующую спирт группу (Р1) удаляют и удаляемую группу (L) вводят с получением соединения формулы (11).

Кроме того, соединение формулы (2), где Y означает -N(CH3)- и каждый из R 1, R2, R3, R7 и R 8 означает водород, то есть соединение следующей формулы (12):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой L, R4 и R5 являются такими, как описано ранее, может быть получено способом, описанным в следующей схеме реакции 3:

Схема реакции 3

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Схема реакции 3 кратко описана ниже. (i) Диэтил 1,1-циклопропилдикарбоксилат избирательно гидролизуют с получением монокарбоновой кислоты. (ii) Аминогруппу вводят в монокарбоновую кислоту согласно известной реакции Курциуса (см.: S.Linke, G.T.Tisue and W.Lowowski, J.Am.Chem.Soc. 1967, 89, 6308). (iii) Аминогруппу защищают подходящей защитной группой [Р2 может быть карбаматом или различными бензильными защитными группами, или алкильной группой (метил, этил и т.д.)]. (iv) Расположенную напротив сложноэфирную группу восстанавливают до гидроксильной группы, которую затем защищают (Р1 является такой, как описано ранее). (v) Блокированное защитными группами соединение подвергают взаимодействию с метилйодидом в присутствии гидрида натрия с целью введения метильной группы в аминогруппу. (vi) Блокирующую аминогруппу удаляют и полученное соединение подвергают взаимодействию с диалкилбромметилфосфонатом с получением желаемого фосфонатного соединения. (vii) Блокирующую спиртогруппу (Р1) удаляют из таким образом полученного фосфонатного соединения и затем вводят удаляемую группу (L) с получением соединения формулы (12).

Относительно специфических условий реакции из указанных выше способов можно обратиться к следующим препаратам и примерам.

По окончании реакции полученный продукт можно далее разделить и очистить обычными способами, такими как, например, хроматография, перекристаллизация и т.д.

Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению можно эффективно использовать в качестве противовирусного агента. Поэтому задачей настоящего изобретения также является создание композиции для лечения вирусных заболеваний, которая включает в себя соединение формулы (1) в качестве активного ингредиента, его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или изомер вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

При использовании активного соединения согласно настоящему изобретению для клинических целей предпочтительно вводить его в количестве, колеблющемся обычно от 0,1 до 10000 мг, предпочтительно от 0,5 до 100 мг на кг веса тела в день. Общая ежедневная доза может быть введена за один прием или в несколько приемов. Однако отдельная вводимая больному доза может варьировать в зависимости от используемого специфического соединения, веса тела, пола или санитарных условий больного, диеты, времени или способа введения, скорости выделения, соотношения агента в смеси, тяжести заболевания, которое подвергается лечению, и т.д.

Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в виде инъекций или пероральных препаратов.

Препараты для инъекций например, стерилизованная водная или маслянистая суспензия для инъекции, могут быть получены известным способом, используя подходящий диспергирующий агент, смачивающий агент или суспендирующий агент. Растворители, которые могут быть использованы для приготовления препаратов для инъекций, включают в себя воду, жидкость Рингера и изотонический раствор NaCl, и, кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды может быть использовано стерилизованное нелетучее масло. Любое нестимулирующее нелетучее масло, включая моно-, диглицериды, может быть использовано с этой целью. Жирная кислота, такая как олеиновая кислота, также может быть использована для приготовления препаратов для инъекций.

В качестве твердого препарата для перорального введения могут быть упомянуты капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы и т.д., предпочтительно капсулы и таблетки. Также желательно, чтобы таблетки и пилюли были приготовлены в виде покрытого энтеросолюбильной оболочкой препарата. Твердые препараты могут быть приготовлены путем смешивания активного соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению, по крайней мере, с одним носителем, выбранным из группы, состоящей из неактивных разбавителей, таких как сахароза, лактоза, крахмал и т.д., смазывающих агентов, таких как стеарат магния, дезинтегрирующего агента и связывающего агента.

Когда соединение согласно настоящему изобретению клинически применяют для достижения желаемого противовирусного эффекта, активное соединение формулы (1) может быть введено с одним или более веществами, выбранными из известных противораковых или противовирусных агентов. В качестве противораковых или противовирусных агентов, которые могут быть введены вместе с соединением согласно настоящему изобретению, можно упомянуть 5-фторурацил, цисплатин, доксорубицин, таксол, гемцитабин, ламивудин и т.д.

Однако препараты, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, не ограничиваются описанными выше препаратами, но могут содержать любые вещества, используемые для лечения или профилактики рака или вирусных заболеваний.

Настоящее изобретение будет подробнее описано в следующих примерах и экспериментах. Однако следует понимать, что указанные примеры и эксперименты предназначены для иллюстрирования настоящего изобретения, но они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример получения 1

Синтез 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропанола

Согласно описанию в ссылке (см.: Syn. Lett. 07, 1053-1054 (1999) указанное в заголовке соединение получали следующим образом. 12 г (35 ммоль) Этил 2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}ацетата растворяли в 200 мл тетрагидрофурана (THF) и к раствору добавляли 2,2 мл титантетраизопропоксида. К смеси медленно добавляли 29,2 мл этилмагнийбромида (3,0 М в THF) и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли 20 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Приблизительно 150 мл тетрагидрофурана (THF), используемого в качестве растворителя, удаляли перегонкой при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагировали дважды 200 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт перегоняли при пониженном давлении с получением 11,4 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3) (0,44 (кв, 2Н), 0,78 (кв, 2Н), 1,09 (с, 9Н), 3,67 (с, 2Н), 7,41 (м, 6Н), 7,70 (м, 4Н)

ESI: 344 (M+NH4)+, C 20H26O2Si

Пример получения 2

Синтез диизопропил {[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]окси}метилфосфоната

Соединение (6,5 г), синтезированное согласно примеру получения 1, растворяли в 10 мл диметилформамида (DMF), к раствору добавляли 32 мл трет-бутоксида лития (1,0 М в THF), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К смеси добавляли 7,0 г диизопропилбромметилфосфоната и затем температуру повышали до 40°С, и смесь перемешивали в течение 4 часов. Диметилформамид (DMF) удаляли перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляли 40 мл насыщенного раствора хлористого аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт перегоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/н-гексан=1/1, об./об.) с получением 6,8 г (выход 70%) указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,53 (м, 2Н), 0,88 (м, 2Н), 1,07 (с, 9Н), 1,29 (т, 12Н), 3,78 (с, 2Н), 3,98 (д, 6Н), 4,75 (м, 2Н), 7,40 (м, 6Н), 7,67 (м, 4Н).

Пример получения 3

Синтез диизопропил{1-[(гидроксиметил)циклопропил]-окси}метилфосфоната

Соединение (8,3 г), синтезированное согласно примеру получения 2, растворяли в 100 мл метанола, к раствору добавляли 3,1 г фтористого аммония и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. По окончании реакции метанол удаляли перегонкой при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 3,6 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,60 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н), 1,28 (д, 12Н), 2,5 (уш. с, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 3,83 (д, 2Н), 4,82 (м, 2Н)

ESI: 267 (M+1)+, C11 H23O4P

Пример получения 4

Синтез {1-[(диизопропоксифосфорил)метокси]-циклопропил}метилметансульфоната

Соединение (1,5 г), синтезированное согласно примеру получения 3, растворяли в 50 мл дихлорметана, к раствору добавляли 0,85 мл триэтиламина и 0,84 г метансульфонилхлорида и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали дихлорметаном и дихлорметановый экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/гексан=1/1, об./об.) с получением 1,63 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,77 (м, 2Н), 1,09 (м, 2Н), 1,32 (м, 12Н), 3,10 (с, 3Н), 3,82 (м, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,71 (м, 2Н)

Пример получения 5

Синтез диизопропил({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-циклопропил}окси)метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение (430 мг), синтезированное согласно примеру получения 4, растворяли в 18 мл диметилформамида, к раствору добавляли 57,6 мг (60% чистоты) гидрида натрия и 162 мг аденина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником свыше 4 часов. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 201 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,86 (т, 2Н), 1,01 (т, 2Н), 1,24 (д, 6Н), 1,34 (д, 6Н), 3,86 (д, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,71 (м, 2Н), 5,97 (уш. с, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н)

ESI: 384 (M+1)+, C16H 25N5O4P

Пример получения 6

Синтез диизопропил({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение (1,64 г), синтезированное согласно примеру получения 4, растворяли в 70 мл диметилформамида, к раствору добавляли 219 мг (60% чистоты) гидрида натрия и 773 мг 2-амино-6-хлор-9Н-пурина и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при нагревании вплоть до температуры 80°С. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 765 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,80 (т, 2Н), 1,02 (т, 2Н), 1,27 (д, 6Н), 1,28 (д, 6Н), 3,82 (д, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 5,13 (уш. с, 2Н), 8,15 (с, 1Н)

ESI: 418 (M+1) +, C16H25ClN5O 4P

Пример получения 7

Синтез диизопропил[(1{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение (118 мг), синтезированное согласно примеру получения 4, и тимин подвергали взаимодействию согласно такому же способу, который описан в примере получения 6, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 26 мг (выход 21%).

1H ЯМР (CDCl3) (0,82 (т, 2Н), 0,95 (т, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 1,92 (с, 3Н), 3,74 (д, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 4,71 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)

ESI: 375 (M+1)+, C16H27N2 O6P

Пример получения 8

Синтез 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-2-метилциклопропанола

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Согласно описанию в сообщении (см.: Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999) указанное в заголовке соединение получали следующим образом: 50 г (146 ммоль) этил 2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}ацетата растворяли в 700 мл тетрагидрофурана (THF) и добавляли 30,0 мл титантетраизопропоксида. К смеси медленно добавляли 290 мл пропилмагнийхлорида (2,0 М в THF) при -10°С и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли 200 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Тетрагидрофуран (THF), используемый в качестве растворителя, удаляли перегонкой при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагировали дважды 200 мл н-гексана. н-Гексановый экстракт перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 42 г указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,06 (т, 1Н), 0,88 (дд, 2Н), 0,97 (д, 3Н), 1,09 (с, 9Н), 1,1 (м, 1Н), 2,78 (с, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 7,41 (м, 6Н), 7,70 (м, 4Н)

ESI: 363 (M+Na)+, C21H28O2 Si

Пример получения 9

Синтез диизопропил {[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение (4,2 г), синтезированное согласно примеру получения 8, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 2, что приводило к получению 3,3 г указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,04 (т, 1Н), 0,96 (дд, 1Н), 0,97 (д, 3Н), 1,05 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н), 1,23 (т, 12Н), 3,72 (д, 1Н), 3,95 (д, 2Н), 3,98 (д, 1Н), 4,75 (м, 2Н), 7,40 (м, 6Н), 7,68 (м, 4Н)

Пример получения 10

Синтез диизопропил{1-[(гидроксиметил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение (3,3 г), синтезированное согласно примеру получения 9, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 3, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 1,7 г.

1 H ЯМР (CDCl3) (0,03 (т, 1Н), 0,95 (дд, 1Н), 0,96 (м, 1Н), 1,11 (д, 3Н), 1,35 (д, 12Н), 2,17 (уш. с, 1Н), 3,80 (д, 2Н), 3,96 (д, 1Н), 4,80 (м, 2Н)

ESI: 303 (M+Na)+ , C12H22O5P

Пример получения 11

Синтез диизопропил({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение (1,5 г), синтезированное согласно примеру получения 10, растворяли в 50 мл дихлорметана, добавляли 0,85 мл триэтиламина и 0,84 г метансульфонилхлорида и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали дихлорметаном и дихлорметановый экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток использовали в следующей реакции без какой-либо очистки.

1H ЯМР (CDCl 3) (0,42 (м, 1Н), 1,12 (д, 3Н), 1,25 (м, 1Н), 1,32 (м, 12Н), 1,33 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 3,76 (м, 2Н), 4,31 (д, 1Н), 4,71 (д, 1Н), 4,76 (м, 2Н)

Полученный таким образом метансульфонат (430 мг) растворяли в 18 мл диметилформамида и добавляли 57,6 мг (60% чистоты) гидрида натрия и 162 мг аденина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником свыше 4 часов. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 201 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,53 (т, 1Н), 1,13 (д, 3Н), 1,15 (м, 1Н), 1,30 (м, 12Н), 1,41 (м, 1Н), 1,85 (уш. с, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 4,43 (м, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 5,65 (уш. с, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н)

ESI: 398 (M+1)+, C 17H28N5O4P

Пример получения 12

Синтез диизопропил({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 10, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 11, за исключением того, что 6-хлоргуанин (2-амино-6-хлор-9Н-пурин) применяли вместо аденина с получением указанного в заголовке соединения.

1 H ЯМР (CDCl3) (0,47 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 1,12 (м, 4Н), 1,24 (дд, J=2,8 Гц, 6,4 Гц, 6Н), 1,28 (т, J=6,0 Гц, 6Н), 1,38 (м, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 5,13 (уш. с, 2Н), 8,15 (с, 1Н)

ESI: 432 (M+1)+, C 17H27ClN5O4P

Пример получения 13

Синтез диизопропил[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}-2-метилциклопропил)окси]метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 10, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 11, за исключением того, что тимин применяли вместо аденина, с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,48 (т, 1Н), 1,10 (м, 4Н), 1,24 (дд, 6Н), 1,28 (т, J=6Н), 1,38 (м, 1Н), 1,92 (с, 3Н), 3,80 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)

ESI: 389 (M+1)+, C17H29N2O6P

Пример получения 14

Синтез 1-(этоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Диэтил 1,1-циклопропандикарбоксилат (20 г) гидролизовали в 1N NaOH (107 мл) и этаноле (220 мл) в течение 16 часов и этанол удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаточный исходный материал удаляли, используя этилацетат, и водный слой подкисляли 1N HCl. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 94%.

1H ЯМР (CDCl3) (1,06 (т, 3Н), 1,53 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 4,21 (кв, 2Н)

ESI: 159 (M+1) +, C7H10O4

Пример получения 15

Синтез этил 1-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклопропанкарбоксилата

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Карбоновую кислоту (16 г), синтезированную согласно примеру получения 14, растворяли в дихлорметане, добавляли по каплям 10,8 мл оксалилхлорида и 2 капли диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и перегоняли при пониженном давлении с получением этоксикарбонил 1,1-циклопропанкарбонилхлорида. Указанное соединение, неочищенное, растворяли в 30 мл диметилформамида и полученный раствор охлаждали водой со льдом. Затем добавляли 36 г NaN3 и взаимодействие осуществляли при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор экстрагировали 100 мл воды и 200 мл диэтилового эфира и эфирный экстракт концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали на колонке с силикагелем с получением азидного соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (1,28 (т, 3Н), 1,54 (м, 4Н), 4,19 (кв, 2Н)

К полученному таким образом азидному соединению (13 г) по каплям добавляли 11 мл бензилового спирта и реакционную смесь нагревали до температуры 100°С, при которой реагенты энергично взаимодействовали друг с другом с образованием газа. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение еще 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и перегоняли при пониженном давлении для удаления бензилового спирта. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl 3) (1,19 (м, 5Н), 1,54 (м, 2Н), 4,11 (м, 2Н), 5,15 (уш. с, 2Н), 7,32 (м, 5Н)

Пример получения 16

Синтез бензил 1-{[трет-бутил(дифенилсилил)окси]метилциклопропил}(метил)карбамата

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Карбоксилат (13,2 г), синтезированный согласно примеру получения 15, растворяли в диэтиловом эфире, к раствору медленно по каплям добавляли 1,3 г LiBH4. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и по каплям добавляли 50 мл метанола и 5 мл 1N HCl. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, осадок удаляли с помощью фильтра, работающего под разрежением, и растворитель из фильтрата удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением бензил 1-(гидроксиметил)циклопропилкарбамата.

Указанное соединение (9,3 г) растворяли в дихлорметане и надлежащим образом добавляли 4,2 г имидазола и 13,5 мл трет-бутилдифенилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением бензил 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропилкарбамата.

1H ЯМР (CDCl3) (0,71-1,19 (м, 4Н), 1,04 (с, 9Н), 3,68 (уш. с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 7,25-7,45 (м, 11Н), 7,62 (д, 4Н)

Полученный таким образом карбамат (5,5 г) растворяли в THF, по каплям добавляли 3,5 мл метилйодида (MeJ) и затем добавляли 1 г NaH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем экстрагировали 100 мл диэтилового эфира и 100 мл воды. Экстракт диэтилового эфира концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,78-0,84 (м, 4Н), 1,03 (с, 9Н), 3,03 (с, 3Н), 3,55-3,80 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 7,24-7,45 (м, 11Н), 7,61 (м, 4Н)

Пример получения 17

Синтез диизопропил [1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил)(метил)амино]метил-фосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Карбамат (1,0 г), синтезированный согласно примеру получения 16, растворяли в этаноле, добавляли 100 мг 10%-ного Pd/C и реакционную смесь подвергали гидрированию в атмосфере водорода. По окончании реакции растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-N-метилциклопропанамина.

1H ЯМР (CDCl3) (0,36 (м, 2Н), 0,65 (м, 2Н), 1,05 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 3,57 (с, 2Н), 7,37-7,45 (м, 11Н), 7,66 (д, 4Н)

Полученный таким образом метилциклопропанамин (1,0 г) растворяли в дихлорметане, к раствору по каплям добавляли 1,03 мл диизопропилэтиламина и 1,3 мл (диизопропилфосфорил)метилтрифторметансульфоната. Реакцию осуществляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов и затем реакционную смесь экстрагировали 100 мл диэтилового эфира и 100 мл воды. Растворитель из эфирного экстракта удаляли посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,42 (м, 2Н), 0,69 (м, 2Н), 1,04 (с, 9Н), 1,25 (д, 6Н), 1,30 (д, 6Н), 2,62 (с, 3Н), 3,25 (д, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 7,39 (м, 6Н), 7,65 (д, 4Н)

Пример получения 18

Синтез диизопропил(1-{[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино)метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение (0,32 г), синтезированное согласно примеру получения 17, растворяли в метаноле и по каплям добавляли 1,5 г фтористого аммония. Реакцию осуществляли при перемешивании при 60°С в течение 24 часов, и затем растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением метиламиндиизопропилметилфосфон 1,1-циклопропанэтилового спирта.

1H ЯМР (CDCl 3) (0,56 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 2,56 (с, 3Н), 3,11 (д, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н)

Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 4 и 5, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (CDCl3) (0,78 (м, 2Н), 0,86 (м, 2Н), 1,25 (м, 12Н), 2,35 (с, 3Н), 4,10 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 5,13 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н)

ESI: 397 (M+1) +, C17H29N6O3 P

Пример получения 19

Синтез диизопропил(1-{[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино)метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение (0,32 г), синтезированное согласно примеру получения 17, растворяли в метаноле и по каплям добавляли 1,5 г фтористого аммония. Реакцию осуществляли при перемешивании при 60°С в течение 24 часов и затем растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением метиламиндиизопропилметилфосфон 1,1-циклопропанэтилового спирта.

1H ЯМР (CDCl 3) (0,56 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 2,56 (с, 3Н), 3,11 (д, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н)

Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 4 и 6, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): (0,79 (м, 2Н), 0,89 (м, 2Н), 1,26 (м, 12Н), 2,38 (с, 3Н), 2,76 (д, 2Н, J=7 Гц), 4,11 (с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 5,13 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н)

ESI: 431 (M+1)+, C17H28ClN6 O3P

Пример получения 20

Синтез диизопропил[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)(метил)амино]метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение (0,32 г), синтезированное согласно примеру получения 17, растворяли в метаноле и по каплям добавляли 1,5 г фтористого аммония. Реакцию осуществляли при перемешивании при 60°С в течение 24 часов и затем растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением метиламиндиизопропилметилфосфон 1,1-циклопропанэтилового спирта.

1H ЯМР (CDCl 3) (0,56 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 2,56 (с, 3Н), 3,11 (д, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н)

Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах получения 4 и 7, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1 H ЯМР (CDCl3) (0,79 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 1,92 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 3,75 (д, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)

Пример получения 21

Синтез 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

В 187 мл 50%-ного NaOH растворяли 15 г диэтилмалоната при комнатной температуре. Затем добавляли бензилтриэтиламмонийхлорид (21,3 г) и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли 1,2-дибромэтан (12,3 г), и полученную смесь перемешивали в течение более 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления по каплям концентрированной серной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении с получением 6,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl3) (1,88 (с, 4Н)

Пример получения 22

Синтез [1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]метанола

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Литийалюминийгидрид (LAH) 15,3 г растворяли в 39 г тетрагидрофурана и медленно по каплям при 0°С добавляли 11,7 г карбоновой кислоты, полученной согласно примеру получения 21. Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 17 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10%-ного раствора HCl при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 8,2 г диольного соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,56 (с, 4Н), 2,22 (с, 2Н), 3,63 (с, 4Н)

Полученное таким образом соединение (400 мг) растворяли в 12 мл THF, добавляли 184 мг NaH и 1,16 г трет-бутилдифенилсилилхлорида (TBDPSCl) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,33 (т, 2Н), 0,48 (т, 2Н), 1,23 (с, 9Н), 3,59 (д, 4Н), 7,42 (м, 6Н), 7,68 (м, 4Н)

Пример получения 23

Синтез диэтил(Е)-2-[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]винилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение (2 г), синтезированное согласно примеру получения 22, растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли при комнатной температуре 1,03 г N-оксида N-метилморфолина и 103 мг тетрапропиламмонийперрутената (ТРАР). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением 2,0 г альдегидного соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (1,03 (с, 9Н), 1,04 (т, 2Н), 1,05 (т, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 7,37 (м, 6Н), 7,64 (м, 4Н), 9,10 (с, 1Н)

Тетраэтилметилендифосфонат (1,7 г) растворяли в 60 мл тетрагидрофурана (THF). Затем при -78°С добавляли 264 мг NaH и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли 1,9 г альдегидного соединения, полученного выше. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 2,32 г указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,76 (т, 2Н), 0,81 (т, 2Н), 1,04 (с, 9Н), 1,31 (т, 6Н), 3,71 (с, 2Н), 4,05 (м, 4Н), 5,70 (м, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 7,43 (м, 6Н), 7,64 (д, 4Н)

ESI: 501 (M+1)+, C28H41O 4PSi

Пример получения 24

Синтез диэтил 2-[1-(гидроксиметил)циклопропил]винилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 23, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 3, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,76 (т, 2Н), 0,81 (т, 2Н), 1,04 (с, 9Н), 1,31 (т, 6Н), 3,71 (с, 2Н), 4,05 (м, 4Н), 5,70 (м, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 7,43 (м, 6Н), 7,64 (д, 4Н)

ESI: 501 (M+1)+, C28 H41O4PSi

Пример получения 25

Синтез диэтил 2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 24, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах получения 4 и 5, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (CDCl3 ) (1,07 (т, 2Н), 1,19 (т, 2Н), 1,22 (т, 6Н), 3,93 (с, 4Н), 4,33 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 5,63 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н)

ESI: 352 (M+1)+, C15 H22N5O3P

Пример получения 26

Синтез диэтил 2-{1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 24, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах получения 4 и 6, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (CDCl3 ) (1,06 (т, 2Н), 1,15 (т, 2Н), 1,23 (т, 6Н), 3,93 (с, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,59 (м, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н)

ESI: 386 (M+1)+, C15H21 ClN5O3P

Пример получения 27

Синтез диэтил 2-(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)винилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 24, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах получения 4 и 7, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,93 (т, 2Н), 1,01 (т, 2Н), 1,24 (т, 6Н), 1,92 (с, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 3,96 (м, 4Н), 5,49 (м, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)

ESI: 343 (M+1)+, C15 H23N2O5P

Пример получения 28

Синтез 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-2,2-диметилциклопропанола

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Согласно описанию в сообщении (см.: Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999) указанное в заголовке соединение получали следующим образом. Растворяли 10 г (29 ммоль) этил 2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}ацетата в 100 мл тетрагидрофурана (THF) и добавляли 6,0 мл титантетраизопропоксида. К смеси медленно добавляли 37 мл изобутилмагнийбромида (2,0 М в THF) при -10°С и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли 50 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Тетрагидрофуран (THF), используемый в качестве растворителя, удаляли посредством перегонки при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагировали дважды 500 мл н-гексана. н-Гексановый экстракт перегоняли при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl 3) (0,25 (д, 1Н), 0,51 (д, 2Н), 0,99 (с, 3Н), 1,07 (с, 9Н), 1,22 (с, 3Н), 3,71 (д, 1Н), 3,91 (д, 1Н), 7,41 (м, 6Н), 7,70 (м, 4Н)

ESI: 355 (M+1)+, C22 H30O2Si

Пример получения 29

Синтез диизопропил{[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-метил)-2,2-диметилциклопропил]окси}метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 28, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 2, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,29 (д, 1Н), 0,60 (д, 1Н), 1,06 (с, 3Н), 1,09 (с, 9Н), 1,27 (с, 3Н), 1,30 (м, 12Н), 3,75 (м, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 4,72 (м, 2Н), 7,41 (м, 6Н), 7,67 (м, 4Н)

ESI: 519 (M+1)+ , C28H43O5PSi

Пример получения 30

Синтез диизопропил{1-[(гидроксиметил)-2,2-диметилциклопропил]окси}метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 29, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 3, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,39 (д, 1Н), 0,59 (д, 1Н), 1,13 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,33 (д, 12Н), 3,76 (м, 2Н), 3,86 (м, 2Н), 4,76 (м, 2Н)

ESI: 295 (M+1)+, C13H27O4 P

Пример получения 31

Синтез диизопропил({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 30, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 11, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3): (0,62 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 0,81 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 1,10 (с, 3Н), 1,23 (м, 15Н), 3,72 (дд, J=15,1, 11,0 Гц, 1Н), 3,85 (дд, J=15,1, 5,5 Гц, 1Н), 4,28 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 4,58 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 4,68 (м, 2Н), 5,79 (уш. с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н)

ESI: 412 (M+1)+, C18 H30N5O4P

Пример получения 32

Синтез диизопропил({1-[(2-амино-6-йод-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 30, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 12, за исключением того, что 6-йодгуанин применяли вместо 6-хлоргуанина, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3): (0,58 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,80 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,10 (с, 3Н), 1,24 (м, 8Н), 3,72 (дд, J=13,0, 11,0 Гц, 1Н), 3,88 (дд, J=13,0, 9,3 Гц, 1Н), 4,08 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 5,05 (уш. с, 1Н), 8,10 (с, 1Н)

ESI: 538 (M+1)+, C18H29IN5 O4P

Пример получения 33

Синтез диизопропил[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}-2,2-диметилциклопропил)окси]метилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 30, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 13, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,58 (д, 1Н), 0,80 (д, 1Н), 1,10 (с, 3Н), 1,24 (дд, 6Н), 1,28 (т, 6Н), 1,58 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н), 3,72 (дд, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)

ESI: 403 (M+1)+, C18 H31N2O6P

Пример получения 34

Синтез 1-[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]-1-метилового спирта

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

В 150 мл дихлорметана растворяли 6 г соединения, синтезированного согласно примеру получения 22. Затем добавляли при комнатной температуре 3,0 г N-оксида и 103 мг тетрапропиламмонийперрутената (ТРАР). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 часа при комнатной температуре и реакцию гасили путем добавления 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением 6,0 г альдегидного соединения, которое использовали для последующей реакции без дальнейшей очистки.

В 350 мл THF растворяли 5,23 г альдегида. Раствор охлаждали до -78°С, и к раствору медленно добавляли 10,3 мл метилмагнийбромида (3,0 М раствор) и затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию гасили путем добавления 0,5 мл воды и 0,5 мл метанола и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/н-гексан=1/8, об./об.) с получением 3,57 г указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,22 (м, 1Н), 0,39 (м, 2Н), 0,61 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н), 1,24 (д, 3Н), 3,3 (д, 1Н), 3,47 (с, 2Н), 3,9 (д, 1Н), 7,43 (м, 6Н), 7,64 (м, 6Н)

Пример получения 35

Синтез диэтил(Е)-2-1-[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]-1-пропенилфосфоната

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

В 10 мл дихлорметана растворяли 4 г соединения, синтезированного согласно примеру получения 34, добавляли при комнатной температуре 2,1 г N-оксида н-морфолина и 209 мг тетрапропиламмонийперрутената (ТРАР). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 часа при комнатной температуре и реакцию гасили путем добавления 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением 4,0 г соединения, которое использовали в последующей реакции без дальнейшей очистки.

Тетраэтилметилендифосфонат (2,7 г) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана (THF) при -78°С и добавляли 4 мл н-бутиллития. Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли 1,0 г кетонного соединения, приготовленного, как указано выше. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 654 мг указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,58 (м, 1Н), 0,69 (м, 2Н), 1,02 (с, 9Н), 1,20 (т, 6Н), 2,09 (д, 3Н), 3,59 (с, 2Н), 4,05 (м, 4Н), 5,61 (д, 1Н), 7,38 (м, 6Н), 7,63 (д, 4Н)

Пример 1

Синтез ({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 1)

Соединение (159 мг), синтезированное согласно примеру получения 5, растворяли в 15 мл дихлорметана, добавляли 1,27 г триметилсилилбромида и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. По окончании реакции реакционную смесь экстрагировали водой и водный экстракт перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) с получением 0,89 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

1 H ЯМР (MeOH-d4) (1,02 (д, 4Н), 3,95 (д, 2Н), 4,55 (с, 2н), 8,40 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н)

ESI: 300 (M+1)+, C 10H14N5O4P

Пример 2

Синтез 3-[({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалата (соединение 2)

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в сообщении (см.: J. Med. Chem., 37 (12), 1857 (1994)) и патенте США 5663159 (1998).

Соединение (1,00 г), полученное согласно примеру 1, растворяли в 150 мл сухого диметилформамида и добавляли 2,08 г (7,32 ммоль) N,N'-дициклогексил-4-морфолинкарбоксамидина и 2,75 г (18,3 ммоль) хлорметилпивалата. После того как приблизительно через 1 час реакционная смесь стала гомогенной, ее перемешивали в течение 5 дней при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток фракционировали посредством 50 мл воды и 50 мл толуола для отделения органического слоя. Водный слой экстрагировали дважды 50 мл толуола. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: смесь метанол/дихлорметан=1/20, об./об.) с получением 0,59 г (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) (0,91 (м, 2Н), 1,12 (м, 2Н), 1,20 (м, 18Н), 1,90 (уш. с, 2Н), 3,90 (д, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 5,65 (м, 4Н), 8,14 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н)

ESI: 528 (M+1)+, C22 H34N5O8P

Пример 3

Синтез ({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 3)

Соединение (73 г), синтезированное согласно примеру получения 6, использовали далее для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением 46 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения.

Пример 4

Синтез ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 5)

Соединение (41 мг), полученное согласно примеру 3, растворяли в 5 мл 2N хлористоводородной кислоты и нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Воду удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением 37 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,98 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н), 3,92 (д, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 9,20 (с, 1Н)

ESI: 316 (M+1)+, C10H14N5 O5P

Пример 5

Синтез ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 9)

Соединение (150 мг), полученное согласно примеру получения 6, растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, добавляли 15 мг 5%-ного палладия-на-угле и соединение восстанавливали в атмосфере водорода при давлении, составляющем 1 атм., в течение 18 часов. По окончании реакции палладий-на-угле удаляли путем фильтрации на фильтре, работающем под разрежением, и фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 130 мг диизопропилового соединения (ESI: 384 (M+1)+, C16H26N5 O4P). Данное соединение обрабатывали триметилсилилбромидом согласно такому же способу, который описан в примере 1, с получением 91 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,94 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н), 3,93 (д, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 8,66 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н)

ESI: 300 (M+1)+, C10H14N5O 4P

Пример 6

Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалата (соединение 10)

Соединение, синтезированное согласно примеру 5, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 2, с получением указанного в заголовке соединения.

1 H ЯМР (CDCl3-d4) (0,90 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 1,20 (м, 18Н), 3,96 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,65 (м, 4Н), 8,03 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)

ESI: 528 (M+1)+, C22 H34N5O8P

Пример 7

Синтез ({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 11)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 6, (200 мг) растворяли в 20 мл этанола, добавляли 53 мл триэтиламина и 82 мг циклопропиламина, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 178 мг (выход 85%) диизопропилового соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,59 (т, 2Н), 0,83 (м, 4Н), 1,00 (т, 2Н), 1,24 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н), 3,0 (уш. с, 1Н), 3,80 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 4,71 (уш. с, 2Н), 5,71 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н)

Полученное таким образом соединение обрабатывали триметилсилилбромидом согласно такому же способу, который описан в примере 1, что привело к указанному в заголовке соединению в количестве 128 мг (выход 90%).

1 H ЯМР (MeOH-d4) (0,86 (м, 2Н), 0,94 (м, 2Н), 1,02 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н), 2,90 (уш. с, 1Н), 3,93 (д, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 8,43 (уш. с, 1Н)

ESI: 355 (M+1)+, C13H 19N6O4P

Пример 8

Синтез ({1-[(2-амино-6-этиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 13)

Соединение (115 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 31 мл триэтиламина и 0,07 мл этиламина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 104 мг (выход 89%) диизопропилового соединения.

1 H ЯМР (CDCl3) (0,82 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н), 1,24 (д, 6Н), 1,27 (т, 3Н), 1,29 (д, 6Н), 3,60 (уш. с, 2Н), 3,81 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,65 (м, 4Н), 5,50 (уш. с, 1Н), 7,78 (с, 1Н)

Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 75 мг (выход 90%).

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 1,31 (т, 3Н), 3,59 (уш. с, 2Н), 3,92 (д, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 9,95 (уш. с, 1Н)

ESI: 343 (M+1) +, C13H19N6O 4P

Пример 9

Синтез [(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 15)

Соединение (115 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 38,6 мл триэтиламина и 1,74 мл N,N-диметиламина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 119 мг (выход 81%) диизопропилового соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,75 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н), 1,16 (д, 6Н), 1,22 (д, 6Н), 3,3 (уш. с, 6Н), 3,74 (д, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 4,60 (м, 2Н), 4,69 (уш. с, 2Н), 7,68 (с, 1Н)

Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 86 мг (выход 90%).

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 3,30 (уш. с, 6Н), 3,90 (д, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 7,92 (уш. с, 1Н)

ESI: 343 (M+1)+ , C12H19N6O4P

Пример 10

Синтез [(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 17)

Соединение (133 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,049 мл триэтиламина и 0,082 мл изопропиламина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 95 мг (выход 68%) диизопропилового соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,83 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 1,28 (м, 18Н), 3,79 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,60 (уш. с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 5,40 (уш. с, 1Н), 7,77 (с, 1Н)

Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 72 мг (выход 91%).

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 1,34 (д, 6Н), 3,30 (уш. с, 1Н), 3,90 (д, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 8,01 (уш. с, 1Н)

ESI: 357 (M+1) +, C12H19N6O 4P

Пример 11

Синтез ({1-[(2,6-диамино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 19)

Соединение (246 мг), синтезированное согласно примеру получения 4, и 2,6-диаминопурин подвергали взаимодействию таким же способом, который описан в примере получения 5, что приводило к диизопропиловому соединению в количестве 78,5 мг (выход 29%).

1H ЯМР (CDCl3) (0,85 (т, 2Н), 1,00 (т, 2Н), 1,25 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н), 1,83 (уш. с, 2Н), 3,82 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 5,39 (д, 2Н), 7,85 (с, 1Н)

ESI: 399 (M+1)+, C16 H27N6O4P

Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 72 мг (выход 91%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6+CF3COOH) (0,70 (м, 2Н), 0,82 (м, 2Н), 3,58 (д, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 8,16 (уш. с, 1Н).

ESI: 315 (М+1)+, С10 Н15N6О4Р

Пример 12

Синтез ({1-[(2-амино-6-этокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 23)

Производное 6-хлоргуанина (100 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 10 мл этанола, добавляли 32 мл триэтиламина и 53 мг метоксида натрия и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10 мл воды. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном и перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением соединения, у которого положение 6 гуанина было замещено этоксигруппой.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,83 (т, 2Н), 1,00 (т, 2Н), 1,24-1,28 (м, 12Н), 1,45 (т, 3Н), 3,82 (д, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 4,53 (м, 2Н), 4,67 (м, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 7,90 (с, 1Н)

Синтезированное таким образом соединение использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,99 (т, 2Н), 1,06 (т, 2Н), 1,48 (т, 3Н), 3,91 (д, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 9,18 (с, 1Н)

ESI: 344 (M+1)+, C12H 18N5O5P

Пример 13

Синтез ({1-[(2-амино-6-метил-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 25)

Колбу объемом 10 мл сушили под вакуумом и постепенно вносили 53 мг (0,238 ммоль) бромистого цинка в атмосфере азота. По каплям добавляли 2 мл сухого тетрагидрофурана, температуру снижали до -78°С, добавляли 0,08 мл (20,238 ммоль) метилмагнийбромида и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, постепенно добавляли приблизительно 10 моль% палладийтетракистрифенилфосфина. К данному реакционному раствору по каплям добавляли 50 мг (0,119 ммоль) соединения, полученного посредством процедуры 6, в 1 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь нагревали в течение 1 часа. Растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении, остаток разделяли посредством воды и этилацетата и органический слой концентрировали путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь метиленхлорид/метанол=90/10, об./об.) с получением 20 мг (выход 42%) диизопропилового соединения.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,95 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 1,17 (д, 6Н), 1,23 (д, 6Н), 2,59 (с, 3Н), 4,02 (с, 1Н), 4,10 (с, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,59 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н)

ESI: 398 (M+1)+, C17H28N5O4P

Синтезированное таким образом соединение использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 8,0 мг (выход 50%).

1H ЯМР (D2O) (0,87 (м, 2Н), 1,02 (м, 2Н), 3,79 (с, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 8,25 (с, 1Н)

ESI: 314 (M+1)+, C11 H16N5O4P

Пример 14

Синтез [(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 31)

Соединение (19 мг), синтезированное согласно примеру получения 7, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 14 мг (выход 95%).

ESI: 291 (M+1)+, C10 H11N2O6P

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,82 (т, 2Н), 0,97 (т, 2Н), 1,87 (с, 3Н), 3,83 (д, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 7,55 (с, 1Н)

Пример 15

Синтез [(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 37)

Соединение (134 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,049 мл триэтиламина и 0,085 мл морфолина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 66 мг (выход 44%) диизопропилового соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,83 (м, 2Н), 0,99 (м, 2Н), 1,24 (д, 6Н), 1,30 (д, 6Н), 3,79 (м, 6Н), 4,18 (с, 2Н), 4,21 (уш. с, 4Н), 4,67 (м, 2Н), 4,80 (уш. с, 2Н), 7,78 (с, 1Н)

ESI: 469 (M+1)+, C20H33 N6O5P

Синтезированное таким образом соединение обрабатывали посредством триметилсилилбромида тем же способом, который описан в примере 1, что привело к указанному в заголовке соединению в количестве 49 мг (выход 91%).

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н), 3,81 (м, 4Н), 3,92 (д, 2Н), 4,40 (уш. с, 6Н), 7,87 (с, 1Н)

ESI: 384 (M+1)+, C14H21N6 O5P

Пример 16

Синтез [(1-{[2-амино-6-(1-пиперидинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 39)

Соединение (154 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,049 мл триэтиламина и 0,11 мл пиперидина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 123 мг (выход 72%) диизопропилового соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,80 (м, 2Н), 0,99 (м, 2Н), 1,22 (д, 6Н), 1,26 (д, 6Н), 1,63 (м, 4Н), 1,67 (м, 2Н), 3,78 (д, 2Н), 4,14 (с, 6Н), 4,54 (уш. с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н)

ESI: 467 (M+1)+, C21H 35N6O4P

Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 87 мг (выход 91%).

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н), 1,73 (м, 4Н), 1,79 (м, 2Н), 3,90 (д, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,43 (уш. с, 4Н), 7,89 (с, 1Н)

ESI: 383 (M+1)+, C 15H23N6O4P

Пример 17

Синтез [(1-{[2-амино-6-(4-метил-1-пиперазинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 41)

Соединение (128 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,10 мл 4-метил-1-пиперазина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 123 мг (выход 83%) диизопропилового соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,80 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 1,21 (д, 6Н), 1,27 (д, 6Н), 2,30 (с, 3Н), 2,48 (м, 4Н), 3,78 (д, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,22 (уш. с, 4Н), 4,57 (с, 2Н), 4,66 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н)

ESI: 482 (M+1)+, C21H 36N7O4P

Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 87 мг (выход 85%).

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,72 (м, 4Н), 3,91 (д, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,89 (м, 2Н), 5,70 (уш. с, 2Н), 7,91 (с, 1Н)

ESI: 398 (M+1) +, C15H24N7O4 P

Пример 18

Синтез [(1-{[2-амино-6-(1-пирролидинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 43)

Соединение (122 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,07 мл пирролидина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 110 мг (выход 83%) диизопропилового соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,78 (м, 2Н), 0,96 (м, 2Н), 1,20 (д, 6Н), 1,26 (д, 6Н), 2,00 (уш. с, 4Н), 3,60 (уш., 3Н), 3,78 (д, 2Н), 4,09 (уш., 2Н), 4,12 (с, 2Н), 4,63 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н)

ESI: 453 (M+1)+, C20 H33N6O4P

Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 76 мг (выход 85%).

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,94 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н), 2,15 (м, 4Н), 3,76 (м, 2Н), 3,91 (д, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 5,70 (уш. с, 2Н), 8,42 (с, 1Н)

ESI: 369 (M+1) +, C14H21N6O4 P

Пример 19

Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноата (соединение 74)

Соединение (100 мг), синтезированное согласно примеру 5, растворяли в диметилформамиде (2 мл) и затем подвергали взаимодействию с хлорметил 3-метилбутиратом в присутствии триэтиламина (3 эквивалента) при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 41%.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,89 (т, 2Н), 0,94 (д, 12Н), 1,04 (т, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,22 (д, 4Н), 3,97 (д, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,65 (м, 4Н), 8,00 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)

ESI: 527 (M+1) +, C23H35N4O 8P

Пример 20

Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфадек-1-ил бутирата (соединение 75)

Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметилбутиратом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 24%.

1H ЯМР (CDCl3) (0,88 (т, 2Н), 0,92 (д, 6Н), 1,60 (м, 4Н), 2,32 (т, 4Н), 3,96 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 5,62 (м, 4Н), 8,00 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н)

ESI: 499 (M+1) +, C21H31N4O8 P

Пример 21

Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метил]-8-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил 2-метилпропаноата (соединение 78)

Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметилизобутиратом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 21%.

1 H ЯМР (CDCl3) (0,84 (т, 2Н), 0,97 (т, 2Н), 1,11 (д, 12Н), 2,52 (м, 2Н), 3,91 (д, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,58 (м, 4Н), 7,96 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н)

ESI: 499 (M+1) +, C21H31N4O 8P

Пример 22

Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пирролидинил)-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил 1-пирролидинкарбоксилата (соединение 80)

Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметил 1-пирролидинкарбоксилатом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 35%.

1H ЯМР (CDCl3) (0,82 (т, 2Н), 0,87 (м, 8Н), 0,98 (т, 2Н), 1,57 (д, 4Н), 2,26 (т, 4Н), 3,91 (д, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,57 (м, 4Н), 7,98 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н)

ESI: 553 (M+1)+, C23H 33N6O8P

Пример 23

Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пиперидинил)-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил 1-пиперидинкарбоксилата (соединение 81)

Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметил 1-пиперидинкарбоксилатом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 39%.

1H ЯМР (CDCl3) (0,86 (т, 2Н), 1,02 (т, 2Н), 1,47-1,58 (уш. м, 12Н), 3,40 (уш. м, 8Н), 3,99 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 5,69 (м, 4Н), 8,00 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н)

ESI: 581 (M+1)+, C25H 37N6O8P

Пример 24

Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-(4-морфолинил)-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил 4-морфолинкарбоксилата (соединение 82)

Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметил 4-морфолинкарбоксилатом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 40%.

1H ЯМР (CDCl3) (0,89 (т, 2Н), 1,03 (т, 2Н), 3,47 (уш. м, 8Н), 3,65 (уш. м, 8Н), 4,00 (д, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 5,70 (м, 4Н), 8,07 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)

ESI: 586 (M+1)+, C23H33N 6O10P

Пример 25

Синтез {[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 66)

Производное 6-хлоргуанина (4,86 г), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 85 мл метанола и добавляли 1,4 г триэтиламина и 2,9 г 4-метилтиокрезола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды и метанол удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали на колонке с силикагелем с получением соединения, у которого положение 6 гуанина было замещено 4-метилфенилтиогруппой.

1 H ЯМР (CDCl3) (0,84 (т, 2Н), 1,02 (т, 2Н), 1,25-1,31 (м, 12Н), 2,40 (с, 3Н), 4,20 (д, 2Н), 4,69 (м, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 8,00 (с, 1Н)

Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, и затем перекристаллизовывали из смеси метанол-диэтиловый эфир (1/20, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,98 (т, 2Н), 1,06 (т, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 3,92 (д, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 9,05 (с, 1Н)

ESI: 421 (M+1)+, C18H21N4 O4PS

Пример 26

Синтез 3-({[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалата (соединение 68)

Метилфосфоновую кислоту, синтезированную согласно примеру 25, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 2, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (CDCl3) (0,82 (т, 2Н), 0,98 (т, 2Н), 1,18 (с, 18Н), 2,36 (с, 3Н), 3,93 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 5,60 (м, 4Н), 7,18 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,88 (с, 1Н)

ESI: 649 (M+1)+, C30 H41N4O8PS

Пример 27

Синтез {[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 96)

Производное 6-хлоргуанина (4,86 г), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 85 мл метанола и добавляли 1,4 г триэтиламина и 2,9 г 4-метокситиокрезола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды и метанол удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали на колонке с силикагелем с получением соединения, у которого положение 6 гуанина было замещено 4-метоксифенилтиогруппой.

Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, и затем перекристаллизовывали из смеси метанол-диэтиловый эфир (1/20, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,77 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,92 (д, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 7,59 (д, 2Н), 8,09 (с, 1Н)

ESI: 438 (M+1)+, C17H20N5 O5PS

Пример 28

Синтез {[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 95)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 6, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 27, за исключением того, что 4-нитротиокрезол применяли вместо 4-метокситиокрезола, с получением указанного в заголовке соединения.

1 H ЯМР (MeOH-d4) (0,86 (м, 2Н), 0,95 (м, 2Н), 3,82 (д, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 7,81 (д, 2Н), 8,22 (д, 2Н), 8,72 (с, 1Н)

ESI: 453 (M+1)+, C16H17N6 O6PS

Пример 29

Синтез ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 97)

Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, использовали впоследствии для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах 3 и 4, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,73 (т, 1Н), 1,15 (м, 1Н), 1,21 (д, 3Н), 1,38 (т, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,69 (д, 1Н), 9,12 (с, 1Н)

Пример 30

Синтез {[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 99)

Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 27, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,67 (т, 2Н), 1,13 (м, 2Н), 1,20 (д, 3Н), 1,45 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,94 (м, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,68 (д, 1Н), 7,09 (д, 2Н), 7,59 (д, 2Н), 9,00 (с, 1Н)

ESI: 452 (M+1)+, C18H 22N5O5PS

Пример 31

Синтез {[1-({2-амино-[6-(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 101)

Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 25, с получением указанного в заголовке соединения.

1 H ЯМР (MeOH-d4) (0,68 (т, 1Н), 1,15 (м, 1Н), 1,20 (д, 3Н), 1,45 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 3,84 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,68 (д, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 9,05 (с, 1Н)

ESI: 436 (M+1)+, C18H22N 5O4PS

Пример 32

Синтез {[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 100)

Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 28, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,49 (т, 1Н), 0,93 (м, 1Н), 1,00 (д, 3Н), 1,25 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 4,53 (д, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 8,14 (д, 2Н), 9,10 (с, 1Н)

ESI: 467 (M+1)+, C17H19N 6O6PS

Пример 33

Синтез ({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 103)

Производное аденина, синтезированное согласно примеру получения 11, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,64 (т, 1Н), 1,09 (м, 1Н), 1,20 (д, 3Н), 1,43 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н)

ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P

Пример 34

Синтез бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната (соединение 69)

Соединение (187 мг), синтезированное согласно примеру 5, смешивали с 6 мл N-метил-2-пирролидона и добавляли 300 мг триэтиламина и 150 мг хлорметил трет-бутилкарбоната. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10 мл воды, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,86 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н), 1,47 (с, 18Н), 4,01 (д, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 5,00 (уш. с, 2Н), 5,61 (м, 4Н), 7,99 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)

ESI: 344 (M+1)+, C22H34 N5O10P

Пример 35

Синтез бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната (соединение 70)

Соединение (100 мг), синтезированное согласно примеру 5, смешивали с 5 мл N-метил-2-пирролидона и добавляли 110 мг триэтиламина и 150 мг хлорметилизопропилкарбоната. Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10 мл воды, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,88 (с, 2Н), 1,06 (с, 2Н), 1,29 (д, 2Н), 1,31 (д, 2Н), 4,01 (д, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 4,92 (м, 2Н), 5,01 (уш. с, 2Н), 5,64 (м, 4Н), 7,99 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)

ESI: 532 (M+1)+ , C20H30N5O10P

Пример 36

Синтез ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 146)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 32, впоследствии использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах 1 и 4, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,78 (д, 1Н), 0,82 (д, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 3,90 (д, 1Н), 3,91 (д, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 9,12 (с, 1Н)

ESI: 344 (M+1)+, C12 H18N5O5P

Пример 37

Синтез ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 147)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 32, использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 5, что приводило к соединению, у которого положение 6 гуанина было восстановлено водородом.

1H ЯМР (CDCl3) (0,60 (д, 1Н), 0,82 (д, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,22 (м, 15Н), 3,73 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 4,13 (д, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 4,98 (уш. с, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н)

Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,74 (д, 1Н), 0,81 (д, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н), 3,91 (д, 2Н), 4,49 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н)

ESI: 328 (M+1)+, C12 H18N5O4P

Пример 38

Синтез ({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 148)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 31, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (МеОН-d4) (0,77 (д, 1Н), 0,79 (д, 1Н), 1,25 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 3,90 (д, 2Н), 4,61 (д, 1Н), 4,70 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н)

ESI: 328 (M+1)+, C12H18N 5O4P

Пример 39

Синтез (Е)-2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)винилфосфоновой кислоты (соединение 130)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 26, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением производного фосфоновой кислоты.

1H ЯМР (МеОН-d4) (1,07 (т, 2Н), 1,33 (т, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 5,76 (дд, 1Н), 6,45 (дд, 1Н), 9,18 (с, 1Н)

Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 4, с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (МеОН-d4) (1,08 (т, 2Н), 1,34 (т, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 5,78 (дд, 1Н), 6,46 (дд, 1Н), 9,11 (с, 1Н)

ESI: 312 (M+1)+, C11H14N 5O4P

Пример 40

Синтез 2-{1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновой кислоты (соединение 139)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 26, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (МеОН-d4) (0,58 (т, 2Н), 0,85 (т, 2Н), 1,42 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 5,78 (дд, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н)

ESI: 298 (M+1) +, C11H16N5O 3P

Пример 41

Синтез (Е)-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоновой кислоты (соединение 132)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 25, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (МеОН-d4) (0,94 (т, 2Н), 1,20 (т, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 5,63 (дд, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н)

ESI: 296 (M+1)+ , C11H14N5O3P

Пример 42

Синтез 2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновой кислоты (соединение 140)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 25, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (МеОН-d4) (0,58 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н)

ESI: 298 (M+1)+, C11H16N5O3P

Пример 43

Синтез 2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновой кислоты (соединение 138)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 26, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 12, с получением соединения, у которого положение 6 гуанина замещено этоксигруппой.

1H ЯМР (МеОН-d4) (1,00 (т, 2Н), 1,10 (т, 2Н), 1,16-1,21 (м, 9Н), 3,90 (м, 4Н), 4,01 (м, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 5,58 (дд, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 7,62 (с, 1Н)

Синтезированное таким образом соединение (80 мг) растворяли в метаноле и осуществляли реакцию в атмосфере водорода в присутствии 20 мг 10%-ного Pd/C с получением соединения, у которого двойная связь была восстановлена.

1H ЯМР (CDCl3 ) (0,49 (т, 2Н), 0,66 (т, 2Н), 1,21 (т, 6Н), 1,42 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 3,99 (м, 6Н), 4,96 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н)

Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (МеОН-d4) (0,60 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 9,12 (с, 1Н)

ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O 4P

Пример 44

Синтез 2-{1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновой кислоты (соединение 144)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 35, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 24, 26 и примере 5, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (МеОН-d4) (0,62-0,77 (м, 4Н), 1,04 (д, 3Н), 1,52 (м, 2Н), 1,90 (м, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н)

ESI: 312 (M+1)+, C12 H18N5O3P

Пример 45

Синтез (Е)-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}-1-пропенилфосфоновой кислоты (соединение 137)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 35, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 24, 25 и примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (МеОН-d4) (0,86 (т, 2Н), 1,10 (т, 2Н), 2,19 (д, 3Н), 4,38 (с, 2Н), 5,23 (д, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н)

ESI: 310 (M+1)+, C12H 16N5O3P

Пример 46

Синтез 2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновой кислоты (соединение 143)

Соединение, синтезированное согласно примеру получения 35, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 24, 25 и примере 5, что приводило к указанному в заголовке соединению.

1H ЯМР (МеОН-d4) (0,65 (т, 2Н), 0,78 (т, 2Н), 0,95 (м, 1Н), 1,00 (д, 3Н), 1,53 (с, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 4,3 (кв, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н)

ESI: 312 (M+1)+ , C12H18N5O3P

Пример 47

Синтез бис(2,2,2-трифторэтил) ({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната (соединение 48)

К метилфосфоновой кислоте (150 мг), синтезированной согласно примеру 1, добавляли по каплям дихлорметан, затем добавляли по каплям 0,73 мл N,N-диэтилтриметилсилиламина и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный сосуд вносили оксалилхлорид (0,15 мл) и 2 капли диметилформамида. Смесь перемешивали еще 2 часа и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли 10 мл пиридина и 2 мл трифторэтанола и реакцию осуществляли при перемешивании в течение 16 часов. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CD 3OD) (1,02 (м, 4Н), 4,30 (д, 2Н), 4,53 (м, 6Н), 8,40 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н)

ESI: 464 [M+H]+: C 14H16F6N5O4 P

Пример 48

Синтез бис(2,2,2-трифторэтил) ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната (соединение 49)

Соединение, синтезированное согласно примеру 5, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 47, с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,88 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 4,07 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 4,33 (м, 4Н), 5,06 (уш. с, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н)

ESI: 464 [M+H] +, C14H16F6N 5O4P

Пример 49

Синтез бис(2,2,2-трифторэтил) [1-({2-амино-[6-(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоната (соединение 62)

Соединение, синтезированное согласно примеру 25, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 47, с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,88 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 4,06 (д, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 4,33 (м, 4Н), 4,76 (уш. с, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 7,82 (с, 1Н)

ESI: 586 [M+H]+, C21H 22F6N5O4PS

Пример 50

Синтез бис(2,2,2-трифторэтил) [(1-{[2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоната (соединение 45)

Соединение, синтезированное согласно примеру 4, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 47, с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,91 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 4,08 (д, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,35 (м, 4Н), 4,70 (с, 2Н), 7,69 (с, 1Н)

MW=478 [M+H]+ 479 C14H16F6N5O5 P

Пример 51

Синтез бис(2,2,2-трифторэтил)(1-{[2-амино-6-циклопропиламино-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоната (соединение 50)

Соединение, синтезированное согласно примеру 7, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 47, с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (CDCl3) (0,60 (уш. с, 2Н), 0,84 (уш. с, 4Н), 1,01 (м, 2Н), 2,98 (уш. с, 1Н), 4,05 (д, 2Н), 4,14 (м, 4Н), 4,70 (уш. с, 2Н), 5,67 (уш. с, 1Н), 7,60 (с, 1Н)

ESI: 519, [M+H]+, C17 H21F6N6O4P

Пример 52

Синтез ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 98)

Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР (MeOH-d4) (0,68 (т, 1Н), 1,13 (м, 1Н), 1,21 (д, 3Н), 1,42 (т, 1Н), 3,84 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,66 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н)

ESI: 314 (M+1) +, C11H16N5O 4P

Соединение согласно настоящему изобретению оказывает мощное фармакологическое действие по отношению к клеточной линии гепатита В, HepG2.2.15, и к трансгенной мыши, широко используется для разработки терапевтического агента против гепатита В при внутривенном и пероральном введении. Условия эксперимента и полученные результаты описаны ниже.

Эксперимент 1

Определение и анализ ингибиторного действия по отношению к вирусу гепатита В (HBV)

(1) Культура клеток и обработка лекарственными препаратами

Клетки HepG2.2.15 (M.A.Shells et al., P.N.A.S. 84, 1005 (1987)), линию клеток гепатокарциномы, продуцирующую вирус гепатита В, культивировали в среде DMEM (GIBCO BRL, #430-2200), содержащей 10% FBS (фетальная бычья сыворотка, GIBCO BRL, #16000-044), 1% АВАМ (антибиотическое-антимикотическое средство, GIBCO BRL, #16000-028) и 400 мкг/мл генетицина (Sigma, #G-9516), в Т-75 колбе в условиях инкубатора с 5% СО2 и 37°С при разведении в отношении 1:3 с интервалом в 3 дня. Клетки распределяли в 96-луночном планшете в количестве 4×104/лунку и затем, когда достигалось 80-90% плотности клеток, старую среду заменяли 200 мкл среды DMEM, содержащей 2% FBS, 1% ABAM и 400 мкг/мл генетицина. Раствор лекарственного средства последовательно разбавляли каждый раз пятикратно, от 100 М до 0,16 М. Для того, чтобы снизить до минимума экспериментальную ошибку, каждую обработку соответствующими лекарственными средствами повторяли 2-3 раза. Среду меняли каждые два дня. На 10-й день после обработки лекарственным препаратом отбирали 100 мкл среды и определяли степень ингибирования лекарственным препаратом репликации вируса с помощью количественного метода PCR (полимеразная цепная реакция).

(2) Определение цитотоксичности

После того, как 100 мкл среды отбирали на 10-й день после обработки лекарственным препаратом, к каждой лунке добавляли раствор 7,5 мг/мл МТТ (Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide, Amresco, #0793-5G) в количестве 30 мкл/лунку и каждую клетку культивировали в течение 2 часов при 37°С в инкубаторе в атмосфере 5% СО2. Раствор отбрасывали и к каждой лунке добавляли раствор изопропанола, содержащего 10% Тритона Х-100 и 0,4 мкл концентрированной HCl, в количестве 120 мкл/лунку. Таким образом, окрашенные клетки были перенесены в изопропанольный раствор посредством встряхивания в течение 2 часов. Затем измеряли абсорбцию при 540 нм с помощью Elisa Reader.

(3) Оценка ингибиторного действия по отношению к репликации вируса гепатита В, осуществляемая с помощью PCR

Степень ингибирования лекарственными препаратами репликации вируса гепатита В определяли, используя раствор культуры клеток, собранный на 10-й день после обработки таким лекарственным препаратом. Раствор культуры клеток, обработанной каждым лекарственным препаратом, разбавляли в десять раз дистиллированной водой и подвергали предобработке, чтобы разрушить клетки путем нагревания их в течение 15 минут при 95°С. Для амплификации генного фрагмента с помощью PCR, состоящего из 320 пар оснований, основание в 2001 положении, которое является консервативным во всех подштаммах вируса гепатита В, и основание в 2319 положении, которое находится между сердцевиной гена антигена и полимеразным геном, использовали в качестве 5'-концевого и 3'-концевого праймера, соответственно. Затем оценивали количество ДНК генома вируса гепатита В и на этой основе определяли ингибиторное действие, которое оказывали лекарственные препараты на репликацию вируса гепатита В.

Вначале, раствор культуры клеток вируса гепатита В, которую не обрабатывали лекарственным препаратом, последовательно разбавляли и амплифицировали посредством PCR. Амплифицированную ДНК подвергали электрофорезу в 2%-ном агарозном геле и окрашивали этидийбромидом (EtBr), чтобы проанализировать с помощью IS-1000 (Innotech Scientific Corporation) Digital Imaging System. Затем проводили анализ раствора культуры клеток, обработанной лекарственным препаратом, используя разбавление в той области, где сохранялась линейность. ДНК, полученную из культур клеток, обработанных лекарственным препаратом, амплифицировали посредством такого же метода PCR, подвергали электрофорезу в 2%-ном агарозном геле, окрашивали этидийбромидом и анализировали с помощью IS-1000. Степень ингибирования лекарственными препаратами репликации вируса оценивали количественно путем расчета отношения испытуемых культур клеток к контрольной культуре клеток. В таблице 8 суммированы данные ингибиторного действия (фармакологическая активность и токсичность) типичных соединений согласно настоящему изобретению.

Таблица 8
Соединение №ЕС50 (мкМ) в HBVCC50 (мкМ) в HepG2.2.15
Сравнительное соединение PMEA5,0>500
1>1,0 >1000
2 >0,1>1000
3>0,5 >1000
5 >0,1>1000
9>0,3>1000
10>0,08 >1000
11 >20>1000
13>1,0 >1000
15 >0,8>1000
17>0,5>1000
19>0,3 >1000
23>0,1>1000
25>5,0 >1000
31>50>1000
37>5,0 >1000
41 >1,0>1000
45>0,5 >1000
46 >1,0>1000
62>0,5>1000
66>0,1 >1000
69>1,0>1000
95>0,5 >1000
97>0,05>1000
98>1,0 >1000
99>5,0>1000
100>0,05 >1000
101>0,1>1000

Как видно из данных, представленных в таблице 8, соединение согласно настоящему изобретению проявляет в 4-10 раз большую активность, чем сравнительное соединение РМЕА, которое находится в фазе III клинических испытаний.

Эксперимент 2

Фармакологический тест, осуществляемый на трансгенной мыши (T/G мышь)

В следующем испытании соединения согласно изобретению вводили подкожным и пероральным путем.

Тестируемые соединения вводили 4-5-недельным HBV трансгенным мышам, которых получали от мышей FVB штамма способом, описанным в сообщении (см. Jone D.Morrey, Kevin W.Bailey, Brent E.Korba, Robert W.Sidwell, "Utilization of transgenic mice replicating high levels of hepatitis B virus for antiviral evaluation of lamivudine" Antiviral research, 1999, 42, 97-108), подкожно в течение 9 дней в количестве 10 мг/кг/день и перорально в течение 9 дней в количестве 10, 2 и 0,4 мг/кг/день, один раз в день, соответственно (использовали одинаковое число самцов и самок). Кровь отбирали из хвоста мыши и получали 5 мкл сыворотки. К указанной сыворотке добавляли 15 мл Genereleaser sol, которую затем подвергали предварительной обработке при различных температурах. ДНК HBV (вируса гепатита В) брали из предварительно обработанного раствора. ДНК амплифицировали посредством метода PCR (полимеразная цепная реакция) в присутствии 4 мкл 10 (буфера (Perkin Elmer), 0,8 мкл 10 мМ dNTP, 500 нг таких же праймеров HBV, которые использовали в эксперименте 1, 2,125 мМ MgCl2, DMSO и Taq полимеразы. С целью оценки фармакологического действия соединения согласно настоящему изобретению определяли количество ДНК вируса HBV посредством электрофореза. Результаты приведены в следующей таблице 9. В следующей таблице 9 указано, что мыши, у которых наблюдали фармакологический эффект, представляют собой мышей, чья кровь не содержит ДНК HBV.

Таблица 9
Соединение №Количество (мг/кг/день) Результаты*Способ введения
2310 4/4Подкожный
6610 4/4Подкожный
97104/4 Подкожный
95 103/4Подкожный
9810 4/4Подкожный
РМЕА дипивоксил21/3 Пероральный
РМЕА дипивоксил0,4 1/6Пероральный
1024/4 Пероральный
10 0,45/6Пероральный
*Результаты указывают число мышей, у которых наблюдали фармакологоческий эффект/число всех мышей в опыте.

Как видно из представленной выше таблицы, соединение согласно настоящему изобретению оказывает мощное терапевтическое действие в отношении гепатита В у испытуемых животных при пероральном или подкожном введении. В частности, так как соединение согласно настоящему изобретению показало лучшие результаты, чем сравнительное соединение РМЕА, которое находится в фазе III клинических испытаний, полагают, что соединение согласно настоящему изобретению может быть эффективно применено для лечения гепатита В.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Ациклическое нуклеозидфосфонатное производное, представленное следующей формулой (1)

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 представляет собой одинарную связь или двойную связь, R 1 представляет собой водород,

R2, R 3 независимо друг от друга представляют собой водород или C17-алкил,

R7 и R 8 независимо друг от друга представляют собой водород или С14-алкил,

R4 и R 5 независимо друг от друга представляют собой водород или представляют собой С14-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами или представляют собой -(СН2)m-OC(=O)-R6, где m означает целое число от 1 до 5 и R6 представляет собой С 17-алкил или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода,

Y представляет собой -О-, -CH(Z)-,=C(Z)-,-N(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси или галоген, или представляет собой С17-алкил,

Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

где

X1 представляет собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляет собой С1 7-алкил, C1-C5-алкокси, или представляет собой С610-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, C16-алкилом или С14-алкокси, или представляет собой C 1-C7-алкиламино, ди(С1 7-алкил) амино, С36-циклоалкиламино, или структуру новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 где n означает целое число 1 или 2 и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой C1 -C7-алкил),

X2 представляет собой водород, амино,

X3 представляет собой водород или С17-алкил,

X4 представляет собой амино,

его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

2. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль серной кислоты, метансульфокислоты или галоидводородной кислоты.

3. Соединение по п.1, где

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 представляет собой одинарную связь,

R1, R 2, R3, R7 и R8 представляют собой водород,

R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С14-алкил, возможно замещенный одним или более атомами фтора или представляют собой -(CH2 )m-OC(=O)-R6, где m означает целое число от 1 до 5 и R6 представляет собой С1 7-алкил, C1-C5-алкокси или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,

Y представляет собой -О- или -N(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси, С 17-алкил,

Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

где

X1 представляет собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляет собой С1 7-алкил, С15-алкокси, или представляет собой С610-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, C16-алкилом или С14-алкокси, или представляет собой С 17-алкиламино, ди (С1 7-алкил) амино, С36-циклоалкиламино или структуру, новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 где n означает целое число 1 или 2 и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой С1 7алкил) и

X2 представляет собой водород, амино, X3 представляет собой водород или С17-алкил, X4 представляет собой амино.

4. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, представляющей следующие соединения:

({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 1);

3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 2);

({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 3);

3-[({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 4);

({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 5);

3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 6);

({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 9);

3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 10);

({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9H-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 11);

[(1-{[2-аминс-6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил) окси]метилфосфоновая кислота (соединение 15);

3-{[(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 16);

[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 17);

3-{[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 18);

({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 19);

3-[({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси) метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 20);

({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 21);

3-[({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 22);

({1-[(2-амино-6-этокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 23);

3-[({1-[(2-амино-6-этокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 24);

[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 31);

8,8-диметил-3-{[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил-циклопропил)окси]метил}-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 32);

[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 37);

3-{[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 38);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 45);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил) метил] циклопропил} окси) метилфосфонат (соединение 46);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 47);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси) метилфосфонат (соединение 48);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил] циклопропил}окси) метилфосфонат (соединение 49);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-диметиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 52);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-изопропиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 53);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 54);

бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 58);

бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 61);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 62);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 63);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 64);

[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 65);

{[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 66);

3-({[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 68);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 69);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 70);

бис{[(этоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 71);

бис{[(изобутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 72);

3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 74);

3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил 2-метилпропаноат (соединение 78);

3-({[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 79);

3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пирролидинил)-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил 1-пирролидинкарбоксилат (соединение 80);

3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пиперидинил)-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил 1-пиперидинкарбоксилат (соединение 81);

3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-(4-морфолинил)-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил 4-морфолинкарбоксилат (соединение 82);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 83);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 84);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 85);

3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-циклопентил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил циклопентанкарбоксилат (соединение 86);

3-({[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 87);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 88);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 89);

3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 90);

3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-циклопентил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфагепт-1-ил циклопентанкарбоксилат (соединение 91);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 92);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 93);

{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 95);

{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 96);

({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 97);

({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 98);

{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 99);

{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 100);

{[1-({2-амино-[6-(4-метилфенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 101);

({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 102);

({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 103);

3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 105);

3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 106);

3-[({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 107);

3-({[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 108);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}-2-метилциклопропил)скси]метилфосфонат (соединение 109);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 110);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}-{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 112);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 113);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2- метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 114);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 115);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 116);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 117);

3-({[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 118);

({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 119);

({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 120);

({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 121);

[{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино]метилфосфоновая кислота (соединение 122);

[{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(этил)амино]метилфосфоновая кислота (соединение 125);

3-{({(1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил} (метил) амино]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 126);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино]метилфосфонат (соединение 127);

3-{[{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил} (этил) амино] метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4, 6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 129);

2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил] циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 138);

2-{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 139);

2-{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 140);

2-[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]этилфосфоновая кислота (соединение 141);

2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 142);

2-{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 143);

2-{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 144);

3-(-2-{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 145);

({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 146);

({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 147);

({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 148);

3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 149);

3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 150);

3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 151);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 152); и

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}-2,2-диметилциклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 153).

5. Соединение по п.1, где новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 представляет собой одинарную связь, R1, R3 , R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, R2 представляет собой водород или метил, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой трет-бутилкарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил или 2,2,2-трифторэтил, Y представляет собой -О-, Q представляет собой

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

где X1 представляет собой водород, гидрокси, этокси, 4-метоксифенилтио или 4-нитрофенилтио, X2 представляет собой амино.

6. Способ получения соединения формулы (1), как определено в п.1, отличающийся тем, что соединение, представленное следующей формулой (2)

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 и Y являются такими, как определено в п.1, L представляет собой удаляемую группу, включающую метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси группу или галоген взаимодействует с соединением, представленным следующей формулой (3):

QH (3)

в которой Q является группой, определенной в п.1, с получением соединения формулы (1).

7. Способ получения соединения формулы (1), как определено в п.1, отличающийся тем, что соединение, представленное следующей формулой (9)

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и L являются такими, как описано в п.6, и R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой

возможно замещенный алкил, взаимодействует с соединением формулы (3)

QH (3)

в которой Q является группой, определенной в п.1,

с получением соединения, представленного следующей формулой (10)

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y, Q, R9 и R10 являются такими, как ранее описано, и полученное соединение формулы (10) гидролизуют в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения, представленного следующей формулой (1а):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и Q являются такими, как выше описано, или

группы R4' и R5' вводят в соединение формулы (1а) с получением соединения, представленного следующей формулой (1b):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и Q являются такими, как описано выше, и R4' и R5' представляют собой R4 и R5, за исключением водорода, соответственно.

8. Фосфонатное соединение, представленное следующей формулой (2):

новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294

в которой

R1, R2, R3 , R4, R5, R7, R8 и Y являются такими, как определено в п.1, и

L представляет собой удаляемую группу, включающую метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси группу или галоген.

9. Применение ациклического нуклеозидфосфонатного производного формулы (1), его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера для лечения гепатита В.

10. Соединение по п.1, представляющее собой ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)-метилфосфоновую кислоту.

11. Соединение по п.1, представляющее собой({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновую кислоту.

12. Соединение по п.1, представляющее собой 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2, 4, 6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат.

13. Применение ациклического нуклеозидфосфонатного производного формулы (1), его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера в получении лекарственного средства для лечения гепатита B.

14. Применение по п.13, где ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1) является ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)-метилфосфоновая кислота.

15. Применение по п.13, где ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1) является ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопролил}окси)метилфосфоновая кислота.

16. Применение по п.13, где ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1) является 3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил) метил] циклопропил}окси) метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли   и способ получения этих соединений, патент № 2266294 5-фосфанон-1-ил пивалат.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2266294

patent-2266294.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты 

Патенты РФ в классе C07F9/38:
способ получения моноэтаноламиновых солей фосфоновых кислот -  патент 2529194 (27.09.2014)
кристаллическая форма тетранатрия нитрилотрисметиленфосфонатоцинката и способ ее получения -  патент 2528417 (20.09.2014)
способ получения фталоцианинмоно- и дифосфоновых кислот -  патент 2527464 (27.08.2014)
способ производства аминоалкиленфосфоновой кислоты -  патент 2525919 (20.08.2014)
способ получения поверхностно-модифицированного минерального материала, продукты, получаемые в результате, и их применение -  патент 2520478 (27.06.2014)
фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения -  патент 2509083 (10.03.2014)
способ получения алкиламиноалкиленфосфоновых кислот -  патент 2498989 (20.11.2013)
реакционноспособные фосфонаты -  патент 2487879 (20.07.2013)
конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) -  патент 2462469 (27.09.2012)
способ получения полиалкиленполиаминполиметилфосфоновых кислот -  патент 2434875 (27.11.2011)

Класс C07F9/40 их эфиры 

Патенты РФ в классе C07F9/40:
способ получения n-замещенных (2-бензолсульфонил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов -  патент 2529199 (27.09.2014)
способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты -  патент 2527977 (10.09.2014)
энантиоселективный синтез производных гамма-амино-альфа, бета-ненасыщенных карбоновых кислот -  патент 2512499 (10.04.2014)
фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения -  патент 2509083 (10.03.2014)
тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью -  патент 2506085 (10.02.2014)
диарилалкилфосфонаты и способы их получения -  патент 2503683 (10.01.2014)
производные силсесквиоксана, содержащие фосфор, используемые в качестве огнестойких добавок -  патент 2485129 (20.06.2013)
новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения -  патент 2485121 (20.06.2013)
способ ускорения реакции гидролиза о-изобутил-s-2-(n,n-диэтиламино)этилметилтиофосфоната (вещества типа vx) -  патент 2463095 (10.10.2012)
конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) -  патент 2462469 (27.09.2012)

Класс C07H19/10 с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами

Патенты РФ в классе C07H19/10:
нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов -  патент 2478104 (27.03.2013)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2466729 (20.11.2012)
соли 5'-аминокарбонилфосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся селективными ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 -  патент 2441016 (27.01.2012)
новые депо-формы зидовудина и ламивудина на основе производных фосфоновых кислот -  патент 2430104 (27.09.2011)
полимерные олигонуклеотидные пролекарства -  патент 2394041 (10.07.2010)
5'-фосфорсодержащие производные 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина новые противовирусные агенты -  патент 2373218 (20.11.2009)
пролекарства модифицированных 2'- и 3'-нуклеозидов для лечения инфекций flaviviridae -  патент 2366661 (10.09.2009)
способ синтеза нуклеозид-5'-трифосфатов, меченных радиоактивными изотопами фосфора в альфа-положении -  патент 2355768 (20.05.2009)
модифицированные 5'-фосфонаты азт в качестве активных компонентов для потенциальных противовирусных препаратов -  патент 2322450 (20.04.2008)
5 -холинфосфат 3 -азидо-3 -дезокситимидина как антивирусный агент -  патент 2293739 (20.02.2007)

Класс C07H19/20 с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами

Патенты РФ в классе C07H19/20:
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2519947 (20.06.2014)
модифицированные 2'- и 3'-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства для лечения инфекций flaviviridae -  патент 2483075 (27.05.2013)
нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов -  патент 2478104 (27.03.2013)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2466729 (20.11.2012)
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных средств для лечения вирусного гепатита с -  патент 2464272 (20.10.2012)
модифицированные 2- и 3-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении вируса гепатита с -  патент 2437892 (27.12.2011)
полимерные олигонуклеотидные пролекарства -  патент 2394041 (10.07.2010)
производные сложноэфирных липидов нуклеотидов -  патент 2347786 (27.02.2009)
-l-2'-дезоксинуклеозиды для лечения гепатита в -  патент 2300381 (10.06.2007)
5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека -  патент 2247124 (27.02.2005)

Класс A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон

Патенты РФ в классе A61K31/662:
производные пиридопиразина, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний посредством ингибирования ферментов erk, erk1, erk2, pi3k, pi3kальфа, pi3kбета, pi3kгамма, pi3kдельта, pi3k-с2альфа, pi3k-с2бета, pi3k-vps34р (варианты) -  патент 2515944 (20.05.2014)
применение 2,4-пиримидиндиаминов для лечения атеросклероза -  патент 2490015 (20.08.2013)
производные фосфоновой кислоты и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12 -  патент 2483072 (27.05.2013)
никотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью -  патент 2471787 (10.01.2013)
фармацевтическая композиция "мицереброфон", обладающая ноотропной активностью -  патент 2441657 (10.02.2012)
производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2440987 (27.01.2012)
составы, обладающие липидопонижающими свойствами -  патент 2428973 (20.09.2011)
1,15-бис[2-n-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, обладающий фунгицидной активностью -  патент 2425050 (27.07.2011)
диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью -  патент 2420532 (10.06.2011)
средство для профилактики или лечения невропатии -  патент 2337682 (10.11.2008)

Класс A61P31/20 против вирусов ДНК

Патенты РФ в классе A61P31/20:
способ оценки противооспенной активности лечебно-профилактических препаратов -  патент 2526504 (20.08.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония или дикалия или тринатрия -  патент 2517211 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу, альфа-фетопротеин и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия -  патент 2494757 (10.10.2013)
способ выбора патогенетически обусловленной тактики лечения вирусных заболеваний глаз -  патент 2494741 (10.10.2013)
гены, кодирующие главный капсидный белок l1 вируса папилломы человека, и их применение -  патент 2494106 (27.09.2013)
композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и/или стеарилглицирретинат или глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия -  патент 2493852 (27.09.2013)
способ получения белка e7-hsp70 и штамм дрожжей saccharomyces cerevisiae для его осуществления -  патент 2489481 (10.08.2013)
средство, проявляющее противирусную активность в отношении днк-вирусов -  патент 2487876 (20.07.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия -  патент 2486915 (10.07.2013)
средство для инактивации днк-вирусов -  патент 2480478 (27.04.2013)

Наверх