замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны и их применение в качестве ингибиторов липазы

Формула изобретения

1. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны общей формулы 1

где R¹ означает (C₁-C₆ )-алкил, который может быть однократно или многократно замещен фенилом;

R² и R³ независимо друг от друга означают атом водорода, (С₆-С₁₀ )-арил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₆ -С₁₀)-арилоксиметил, О-бензил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном или группой CF₃ , О-(С₆-С₁₀)-арил или О-(С₃-С ₈)-циклоалкил, О-(C₁-С₆)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена (C₁-C₄)-алкилом; SO ₂-NH-(C₁-С₆)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C₁-С₆)-алкил] ₂; SO₂-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO₂-NH-(С₃-C₈)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C₁-C₄ )-алкилом; SO₂-N-[(C₁-C₆)-алкил] ₂ или СОХ, причем Х означает N-[(C₁-C ₆)-алкил]₂ и N-[(C₁-С₆ )-алкил]₂ также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые, в случае необходимости, могут быть замещены (C₁-C₄)-алкилом; при условии, что R² и R³ одновременно не означают атом водорода;

а также их физиологически приемлемые соли и оптические изомеры.

2. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по п. 1, где один из остатков R² или R ³ означает атом водорода.

3. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по п. 1 или 2, где R² и R³ независимо друг от друга означают атом водорода, (С₆-С₁₀ )-арил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С ₆-С₁₀)-арилоксиметил, О-бензил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном, О-(С₆-С ₁₀)-арил или О-(С₃-C₈)-циклоалкил; О-(C₁-С₆)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена (C ₁-C₄)-алкилом; SO₂-NH-(C₁ -C₆)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C ₁-С₆)-алкил]₂; SO₂-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO₂-NH-(С₃-C₈)-циклоалкил, замещенный (C₁-C₄)-алкилом; SO₂-N-[(C ₁-С₆)-алкил]₂; CO-N-[(C₁ -С₆)-алкил]₂; и N-[(C₁-С ₆)-алкил]₂ также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые, в случае необходимости, могут быть замещены (C₁-C₄)-алкилом.

4. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-3, где R² означает атом водорода, (С₆-С₁₀)-арил, О-(С₆-С₁₀ )-арил, (С₆-С₁₀)-арилоксиметил, О-бензил, О-(C₁-С₆)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена (C ₁-C₄)-алкилом; О-(С₃-C₈ )-циклоалкил, и R³ означает атом водорода, (С ₆-С₁₀)-арил, (С₃-С₈)-циклоалкил, О-(C₆-С₁₀)-арил, О-(С₃-С ₈)-циклоалкил, О-(C₁-C₆)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором; SO₂-NH-(C₁ -C₆)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C ₁-С₆)-алкил]₂; SO₂ -NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO₂-NH-(С ₃-C₈)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный (С₁-С₄)-алкилом; SO₂ -N-[(C₁-С₆)-алкил]₂ или CO-N-[(C ₁-С₆)-алкил]₂; и N-[(C₁ -С₆)-алкил]₂ также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые, в случае необходимости, могут быть замещены (C₁-C₄ )-алкилом.

5. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-4, где R¹ означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил; R² означает атом водорода, трифторметоксигруппу, трифторбутоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, фенил, 2-диэтиламиноэтилоксигруппу или 3-метилфеноксиметил и R³ означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил, 3,3,5-триметилциклогексил-аминосульфонил, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил-аминосульфонил, 2-(диизопропиламиноэтил)аминосульфонил, 4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил, 3,3-диметил-пиперидинокарбонил или 3,5-дихлорфеноксигруппу.

6. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-5, где R¹ означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил; R² означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу или феноксигруппу и R³ означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил или 3,3,5-триметилциклогексиламиносульфонил.

7. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-6, обладающие ингибирующим действием в отношении чувствительной к гормонам липазы (HSL).

8. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-6, пригодные в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием в отношении чувствительной к гормонам липазы (HSL).

9. Способ получения замещенных 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онов формулы 1 по пп. 1-6, отличающийся тем, что

гидразины общей формулы 2 вводят во взаимодействие с эфирами хлормуравьиной кислоты формулы 3 или другими реакционноспособными производными угольной кислоты, где R¹, R² и R³ имеют указанное в пп. 1-6 значения, с получением соединений формулы 4, которые ацилируют с помощью фосгена, карбонилдиимидазола или дифосгена и циклизуют с получением соединений формулы 1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к замещенным З-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онам, оказывающим ингибирующее действие на чувствительную к гормонам липазу (HSL).

Определенные 5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны с замещенным в ортоположении фенильным кольцом в качестве заместителя или с наконденсированными пяти-или шестичленными циклами обладают антигельминтным (заявка DE А-2604110) и инсектицидным действием (заявка DE А-2603877, Европейский патент ЕР-В-0048040, Европейский патент ЕР-В-0067471).

Определенные 5-фенокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны с замещенным в ортоположении фенильным кольцом в качестве заместителя проявляют эндопаразитицидное действие (заявка на патент ЕР-А-0419918).

Задачей изобретения являлось нахождение соединений, которые оказывают ингибирующее действие на чувствительную к гормонам липазу (HSL).

Поставленная задача достигнута с помощью замещенных 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онов общей формулы 1

где R¹ означает (C₁-C₆ )-алкил, (С₃-С₉)-циклоалкил, причем обе группы могут быть однократно или многократно замещены фенилом, который в свою очередь может быть однократно или многократно замещен галогеном, (C₁-C₄)-алкилом, О-(C ₁-C₄)-алкилом, нитрогруппой, CF₃ ; О-(C₁-C₄)-алкилом, S-(C₁-C ₄)-алкилом, группой N-[(C₁-C₄ )-алкил]₂; и

R² и R³ независимо друг от друга означают атом водорода, (С₆-С₁₀ )-арил, (С₃-С₈)-циклоалкил, возможно замещенный (C₁-C₄)-алкилом (С₆ -С₁₀)-арилоксиметил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном, CF₃ или (C₁-C ₄)-алкилом О-бензил, О-(C₆-C₁₀)-арил или О-(С₃-С₈)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный фтором, (С₆-С₁₀)-арилом или аминогруппой О-(C₁-C₆)-алкил, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C₁-С₄)-алкилом; SO₂ -NH-(C₁-C₆)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C₁-С₆)-алкил]₂; SO₂-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO ₂-NH-(С₃-С₈)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C₁-C₄ )-алкилом; SO₂-N-[(C₁-С₆)-алкил] ₂ или СОХ;

причем Х означает О-(C₁ -C₆)-алкил, NH-(C₁-C₆)-алкил, NH-(С₃-С₈)-циклоалкил или N-[(C₁ -C₆)-алкил]₂; и

N-[(C₁ -С₆)-алкил]₂ также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C₁ -C₄)-алкилом, бензилом, (С₆-С₁₀ )-арилом, СО-(C₁-C₄)-алкилом, СО-(С ₆-С₁₀)-арилом, СО-О-(C₁-C₄ )-алкилом, SO₂-(C₁-C₄)-алкилом или SO₂-(С₆-С₁₀)-арилом;

при условии, что R² и R³ одновременно не означают атом водорода;

а также их физиологически приемлемых солей и оптических изомеров.

Указанные арильные остатки в случае необходимости могут быть однократно или многократно замещены (C₁-C₄)-алкилом, (C₁ -C₄)-алкоксилом, галогеном, трифторметилом. Указанные циклоалкильные остатки в случае необходимости могут быть однократно или многократно замещены (C₁-C₄)-алкилом, и указанные алкильные остатки могут быть замещены гидроксилом, ди[(C₁-C₄)-алкил]аминогруппой и фтором. Галоген означает фтор, хлор, бром, предпочтительно фтор и хлор.

Предпочтительны замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где один из остатков R² или R³ означает атом водорода.

Особенно предпочтительны замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где

R¹ означает (C₁-C₆)-алкил, который в случае необходимости может быть замещен фенилом.

Особенно предпочтительны, далее, замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где

R² и R³ независимо друг от друга означают атом водорода, (С₆-С₁₀ )-арил, (С₃-С₈)-циклоалкил, возможно замещенный (C₁-C₄)-алкилом (С₆ -С₁₀)-арилоксиметил, возможно однократно или многократно замещенный (C₁-C₄)-алкилом или галогеном О-бензил, О-(С₆-С₁₀)-арил или О-(С ₃-С₈)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный фтором, (C₆-C₁₀)-арилом или аминогруппой О-(C₁-C₆)-алкил, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C₁-C₄)-алкилом; SO₂-NH-(C ₁-С₆)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C ₁-C₆)-алкил]₂; SO₂ -NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO₂-NH-(С ₃-C₈)-циклоалкил, замещенный (C₁-C ₄)-алкилом; SO₂-N-[(C₁-С ₆)-алкил]₂ или CO-N-[(C₁-С₆ )-алкил]₂; и

N-[(C₁-C₆ )-алкил]₂ также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C₁-C₄)-алкилом.

В высшей степени предпочтительны также замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где

R² означает атом водорода, (С ₆-С₁₀)-арил, О-(С₆-С₁₀ )-арил, возможно замещенный (C₁-C₄)-алкилом (С₆-С₁₀)-арилоксиметил, О-бензил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой О-(C₁ -C₆)-алкил, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C₁ -C₄)-алкилом; возможно однократно или многократно замещенный (C₁-C₄)-алкилом О-(С₃ -С₈)-циклоалкил; и

R³ означает атом водорода, (С₆-С₁₀)-арил, (С₃ -С₈)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C₁-C₄)-алкилом или галогеном О-(С₆-С₁₀)-арил или О-(С₃-С ₈)-циклоалкил; однократно или многократно замещенный фтором О-(C₁-C₆)-алкил; SO₂-NH-(C ₁-С₆)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C ₁-C₆)-алкил]₂; SO₂ -NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO₂-NH-(С ₃-С₈)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный (C₁-C₄)-алкилом; SO₂ -N-[(C₁-C₆)-алкил]₂ или CO-N-[(C ₁-C₆)-алкил]₂; и

N-[(C ₁-C₆)-алкил]₂ также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C₁-C₄ )-алкилом.

В высшей степени предпочтительны замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3 4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где

R¹ означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил;

R² означает атом водорода, трифторметоксигруппу, трифторбутоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, фенил, 2-диэтиламиноэтилоксигруппу или 3-метилфеноксиметил; и

R³ означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил, 3,3,5-триметилциклогексиламиносульфонил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил-аминосульфонил, 2-(диизопропиламиноэтил)аминосульфонил, 4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил, 3,3-диметилпиперидинокарбонил или 3,5-дихлорфеноксигруппу.

В высшей степени предпочтительны, далее, замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где

R¹ означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил;

R² означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу или феноксигруппу; и

R³ означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил или 3,3,5-триметилциклогексиламиносульфонил.

Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы 1 обладают неожиданным ингибирующим действием на чувствительную к гормонам липазу (HSL), аллостерический фермент в адипоцитах, который ингибируется инсулином и является ответственным за деструкцию жиров в жировых клетках и вместе с тем за перенос жировых компонентов в кровяное русло. Ингибирование этого фермента, следовательно, соответствует инсулиноподобному действию предлагаемых согласно изобретению соединений, которое в конце концов приводит к снижению содержания свободных жирных кислот в крови и сахара крови. Следовательно, их можно использовать при нарушениях обмена веществ, как, например, в случае не являющегося инсулинзависимым сахарного диабета, при диабетическом синдроме и в случае прямого повреждения поджелудочной железы.

Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы 1 можно получать само по себе известными способами различными путями.

Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны общей формулы 1, например, можно получать путем введения во взаимодействие гидразинов общей формулы 2 с эфирами хлормуравьиной кислоты формулы 3 или другими реакционноспособными производными угольной кислоты, где R¹, R² и R³ имеют вышеуказанное значение, с получением соединений формулы 4, которые ацилируют с помощью фосгена, карбонилдиимидазола или дифосгена и циклизуют с получением соединений формулы 1. Так как в случае этих реакций, как правило, высвобождаются кислоты, для ускорения рекомендуют добавлять основания, как пиридин, триэтиламин, раствор гидроксида натрия или карбонаты щелочных металлов. Реакции можно осуществлять в широком диапазоне температур. Как правило, оказывается предпочтительная температура от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. В качестве растворителей используют, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол, этилацетат, н-гептан, диоксан, диэтиловый эфир.

Гидразины формулы 2 имеются в продаже или их можно получать известными способами, например путем диазотирования соответствующих анилинов с последующим восстановлением или путем нуклеофильного замещения соответствующим образом замещенных фенильных производных формулы 6 (Х=F, Cl, Br, I, OSO₂CF₃) с помощью гидразингидрата.

Такими пригодными фенильными производными могут быть, например, замещенные нитрогруппой галогенбензолы, предпочтительно фтор- и хлорнитробензолы, из которых в пригодном месте в процессе синтеза за счет восстановления и введения во взаимодействие с ацилирующими или алкилирующими средствами, как, например, хлорангидриды кислот, ангидриды, изоцианаты, эфиры хлормуравьиной кислоты, хлорангидриды сульфокислот или алкил- и арилалкилгалогениды, можно получать предлагаемые согласно изобретению соединения.

Действие предлагаемых согласно изобретению соединений формулы 1 определяли при использовании следующей ферментной тест-системы.

Получение фермента

Получение частично очищенной HSL.

Изолированные жировые клетки крыс получают из жировой ткани придатка яичка необработанных самцов крыс (Wistar; 220-250 г) путем обработки коллагеназой согласно опубликованным способам (например, S.Nilsson и др., Anal., Biochem., 158, 399-407 (1986); G.Fredrikson и др., J. Biol. Chem., 256, 6311-6320 (1981); H.Tomquist и др., J. Biol. Chem., 251, 813-819 (1976)). Жировые клетки из 10 крыс промывают трижды путем флотации с помощью каждый раз 50 мл буфера для гомогенизации (25 мл Трис/HCl, рН 7,4, 0,25 М сахарозы, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 мМ дитиотреитола, 10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл антипаина, 20 мкг/мл пепстатина) и наконец обрабатывают с помощью 10 мл буфера для гомогенизации. Жировые клетки гомогенизируют в гомогенизаторе типа тефлон-в-стекле (Braun-Melsungen) путем 10 ходов при скорости 1500 оборотов в минуту и температуре 15°С. Гомогенизат центрифугируют (пробирки Sorvall SM24, 5000 оборотов в минуту, 10 минут, температура 4°С). Супернатант, находящийся между верхним слоем жира и осадком после центрифугирования, отбирают и повторяют центрифугирование. Полученный в результате этого супернатант снова центрифугируют (пробирки Sorvall SM24; 20000 оборотов в минуту, 45 минут, температура 4°С). Супернатант отбирают и смешивают с 1 г гепаринсефарозы (Pharmacia-Biotech, CL-6B, промывают пятикратно с помощью 25 мМ Трис/HCl, рН 7,4, 150 мМ NaCl). После инкубации в течение 60 минут при температуре 4°С (при взбалтывании в интервалы 15 минут) смесь центрифугируют (пробирки Sorvall SM24; 3000 оборотов в минуту; 10 минут; температура 4°С). Путем добавления ледяной уксусной кислоты супернант доводят до значения рН, равного 5,2, и инкубируют в течение 30 минут при температуре 4°С. Преципитаты собирают путем центрифугирования (Sorvall SS34; 12000 оборотов в минуту, 10 минут, температура 4°С) и суспендируют в 2,5 мл 20 мМ Трис/HCl, рН 7,0, 0,1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 65 мМ NaCl; 13% сахарозы, 1 мМ дитиотреитола, 10 мкг/мл лейпептина/пепстатина/антипаина. Суспензию диализуют в течение ночи при температуре 4°С против 25 мМ Трис/HCl, рН 7,4, 50% глицерина, 1 мМ дитиотреитола, 10 мкг/мл лейпептина, пепстатина, антипаина и затем наносят на колонку с гидроксиапатитом (0,1 г на 1 мл суспензии, уравновешено с 10 мМ фосфата калия, рН 7,0, 30% глицерина, 1 мМ дитиотреитола). Колонку промывают с помощью 4 объемов уравновешивающего буфера при скорости потока 20-30 мл/час. HSL элюируют с помощью 1 объема уравновешивающего буфера, который содержит 0,5 М фосфата калия, затем диализуют (см. выше) и концентрируют в 5-10 раз путем ультрафильтрации (фильтр Amicon Diaflo PM 10) при температуре 4°С. Частично очищенную HSL можно хранить в течение 4-6 недель при температуре - 70°С.

Тест

Для получения субстрата, 25-50 мкКи [³Н]триолеоилглицерина (в толуоле) смешивают с 6,8 мкмоль немеченого триолеоилглицерина и 0,6 мг фосфолипидов (фосфатидилхолин/фосфатидилинозит в соотношении 3:1 масса/объем), сушат в токе N₂ и затем обрабатывают с помощью 2 мл 0,1 М KP_i (pH 7,0) путем ультразвуковой обработки (Branson 250, микрошприц, позиция 1-2, 2 раза по 1 минуте с 1-минутным интервалом). После добавления 1 мл KP_i и осуществленной снова ультразвуковой обработки (4 раза по 30 секунд на льду с интервалами 30 секунд) добавляют 1 мл 20%-ного бычьего сывороточного альбумина (в KP_i) (конечная концентрация триолеоилглицерина составляет 1,7 мМ). Для реакции к 100 мкл раствора HSL (HSL получена, как описано выше, разведена в 20 мМ KP_i, pH 7,0, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 мМ дитиотреитола, 0,02% бычьего сывороточного альбумина, 20 мкг/мл пепстатина, 10 мкг/мл лейпептина) добавляют пипеткой 100 мкл раствора субстрата и инкубируют в течение 30 минут при температуре 37°С. После добавления 3,25 мл смеси метанола с хлороформом и гептаном (в соотношении 10:9:7) и 1,05 мл 0,1 М раствора К₂СО₃, 0,1 М борной кислоты (pH 10,5) хорошо смешивают и наконец центрифугируют (ускорение 800 g, 20 минут). После разделения фаз отбирают один эквивалент верхней фазы (1 мл) и определяют радиоактивность путем измерения сцинтилляции жидкости.

Оценка

Вещества обычно тестируют в четырех независимых составах. Ингибирование ферментативной активности HSL за счет тестируемого вещества определяют путем сравнения с неингибированной контрольной реакцией. Расчет значений ИК₅₀ (ингибирующая на 50% концентрация) осуществляют при использовании кривой ингибирования на основе по меньшей мере 10 концентраций тестируемого вещества. Для анализа данных используют пакет программ GRAPHIT (Elsevier-BIOSOFT).

В этом тесте соединения проявляют следующее действие:

Соединение согласно примеру №	ИК50 (мкмоль)
8	15
10	6
11	10
12	10
13	10
14	50
15	2
16	2
17	2
18	<1
19	5
33	4
34	3
35	3
36	2
37	3
38	<1
39	60

Нижеследующие примеры подробнее поясняют способы получения, но не ограничивают объема охраны изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Морфолид 4-фторбензолсульфокислоты (промежуточный продукт)

К охлажденному льдом раствору 19,5 г хлорангидрида 4-фторбензолсульфокислоты в 100 мл толуола добавляют по каплям 20 г морфолина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения концентрируют в вакууме, перемешивают с водой, осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход: 16,9 г. Т.пл.: 140°С

Пример 2

Морфолид 4-гидразинобензолсульфокислоты (промежуточный продукт)

5 г Морфолида 4-фторбензолсульфокислоты растворяют в 15 мл N-метилпирролидона, смешивают с 2,5 г гидразингидрата и нагревают в течение 1 часа при температуре 100°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 75 мл воды и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 2 часа твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход: 3,2 г. Т.пл.: 164°С

Аналогичным образом получают соединение согласно следующему примеру.

Пример 3

(3,3,5-Триметилциклогексил)амид 4-гидразинобензолсульфокислоты (промежуточный продукт)

Т.пл.: 129°С

Пример 4

4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)нитробензол (промежуточный продукт)

К раствору 7,8 г 3,3,5,5-тетраметилциклогексанола в 50 мл диметилформамида добавляют 1,3 г гидрида натрия и смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 40-50°С. Затем порциями добавляют в целом 7,0 г 4-фторнитробензола и смесь после этого нагревают в течение 3 часов при температуре 100°С и охлаждают до комнатной температуры. После добавления 250 мл воды со льдом перемешивают и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакууме.

Выход: 8,6 г. Т.пл.: 70°С

Пример 5

4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)анилин (промежуточный продукт)

8,3 г 4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)нитробензола гидрируют в 500 мл метанола в присутствии 400 мг диоксида платины при нормальном давлении вплоть до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора из раствора удаляют растворитель в роторном выпарном аппарате и остаток, постепенно затвердевающее коричневатое масло, без дальнейшей очистки используют для дальнейших превращений.

Выход: 7,3 г.

Пример 6

4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенилгидразингидрохлорид (промежуточный продукт)

К охлажденной до тепературы -10°С перемешиваемой смеси, состоящей из 3,7 г 4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилокси)-анилина, 7,5 мл воды и 15,5 мл концентрированной HCl, добавляют по каплям раствор 1,13 г нитрита натрия в 7,5 мл воды и смесь дополнительно перемешивают в течение 45 минут при температуре -10°С и затем к суспензии добавляют по каплям 9,3 г дигидрата дихлорида олова в 7 мл концентрированной HCl. Осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой, суспендируют под током азота в 200 мл воды и при температуре 10-15°С разлагают с помощью 30%-ного раствора гидроксида натрия. Снова образующийся осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой, растворяют в 200 мл диэтилового эфира и сушат над сульфатом натрия. Затем продукт осаждают с помощью раствора HCl в диэтиловом эфире, отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакууме.

Выход: 2,1 г. Т.пл.: 171°С

Пример 7

Этиловый эфир N'-(4-морфолиносульфонилфенил)гидразиномуравьиной кислоты (промежуточный продукт)

К смеси, состоящей из 0,275 г морфолида 4-гидразинобензолсульфокислоты, 5 мл дихлорметана и 1 мл пиридина, при охлаждении льдом осторожно добавляют по каплям 114 мг этилового эфира хлормуравьиной кислоты и затем перемешивают при медленном нагревании вплоть до комнатной температуры. После разбавления с помощью 10 мл воды продукт экстрагируют путем встряхивания с этилацетатом, этилацетатную фазу несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Таким образом полученный маслянистый сырой продукт без дальнейшей очистки превращают дальше. Выход: 0,25 г.

Пример 8

3-(4-Морфолиносульфонилфенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Полученное согласно примеру 3 масло растворяют в 5 мл дихлорметана и при перемешивании и охлаждении льдом смешивают с 1 мл 20%-ного раствора фосгена в толуоле. Эту смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и разбавляют с помощью дальнейших 10 мл дихлорметана и затем промывают 3 раза водой. После высушивания над сульфатом натрия смесь концентрируют в вакууме и продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель; растворитель: метанол: дихлорметан = 2:98).

Выход: 130 мг. Т.пл.: 195°С

Соединения согласно следующим примерам получают аналогично методике примера 4.

Пример 9

3-(4-Морфолиносульфонилфенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: 164°С.

Пример 10

3-(Трифторметоксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: 52°С.

Пример 11

3-(4-Трифторметоксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: 63°С.

Пример 12

3-(Трифторметоксифенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: масло.

Пример 13

3-(4-Трифторметоксифенил)-5-бутокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: масло.

Пример 14

3-(4-Трифторметоксифенил)-5-бензилокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: масло.

Пример 15

3-(4-(3,3,5-Триметилциклогексиламиносульфонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: 164°С.

Пример 16

3-(4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: 111°С.

Пример 17

3-(3-Бензилоксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: масло.

Пример 18

3-(3-Бензилоксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т. пл.: 85°С.

Пример 19

3-(3-Трифторметоксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: масло.

Пример 20

3-(3-Трифторметоксифенил)-5-метокси-3,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: масло.

Пример 21

3-(3-Трифторметоксифенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: масло.

Пример 22

3-(4-(2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-иламиносульфонил)-фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: смола.

Пример 23

3-(4-(2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-иламиносульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: смола.

Пример 24

3-(4-(2-(Диизопропиламиноэтил)аминосульфонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: масло.

Пример 25

3-(4-(2-(Диизопропиламиноэтил)аминосульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: масло.

Пример 26

3-(4-(4-Метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: смола.

Пример 27

3-(4-(4-Метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: смола.

Пример 28

3-(3-(4,4,4-Трифторбутилокси)фенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т. пл.: масло.

Пример 29

3-(3-(2-диэтиламиноэтилокси)фенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: смола.

Пример 30

3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: 68°С.

Пример 31

3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: масло.

Пример 32

3-(4-(3,3,5-Триметилциклогексиламиносульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: масло.

Пример 33

3-(3-Феноксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: 89°С.

Пример 34

3-(3-Феноксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: 50°С.

Пример 35

3-(3-Феноксифенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: 58°С.

Пример 36

3-(4-Феноксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиаэол-2-он

Т.пл.: 83°С.

Пример 37

3-(4-Циклогексилфенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: смола.

Пример 38

3-(3-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: 68°С.

Пример 39

3-(4-Фенилфенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.:>260°С (разложение).

Пример 40

3-(3-(3-Метилфеноксиметил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: 47°С.

Пример 41

3-(3-Фенилфенил)-5-метокси-1,3, 4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: 80°С.

Пример 42

3-(4-(3,3-Диметилпиперидинокарбонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: смола.

Пример 43

3-(4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он

Т.пл.: смола.