Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения

Классы МПК:C07C255/24 цианогруппы и атомы азота, имеющие простые связи и не связанные с другими гетероатомами, присоединенные к одному и тому же насыщенному ациклическому углеродному скелету
C07C237/20 углеродного скелета, содержащего шестичленные ароматические кольца
C07C271/64 Y - водород или углерод, например бензоилкарбаматы
C07D215/42 в положении 4
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ПФАЙЗЕР ПРОДАКТС ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-04-08
публикация патента:

Изобретение касается соединений, используемых в качестве промежуточных соединений для ингибиторов белка переноса холестерилового эфира (СЕТР) и способов их получения. Указанные соединения имеют следующие формулы:

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010 промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010 где R выбирают из метила и бензила; и

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010 где R представляет собой метил.

8 н. и 7 з.п. ф-лы.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается соединений, используемых в качестве промежуточных соединений для ингибиторов белка переноса холестерилового эфира (СЕТР), и способов их получения.

ОБОСНОВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Атеросклероз и связанное с ним заболевание коронарной (венечной) артерии (CAD) являются основной причиной смертности в индустриальном обществе. Несмотря на попытки снижения вторичных факторов риска (курения, ожирения, недостатка физических упражнений) и лечения дислипидемии путем изменения режима питания и медикаментозной терапией, коронарная (ишемическая) болезнь сердца (ИБС) остается наиболее общей причиной смертности в США.

Показано, что риск развития данного заболевания четко соотносится с определенными уровнями липидов в плазме. Хотя повышенные концентрации липопротеинов низкой плотности являются наиболее распознанной формой дислипидемии, это отнюдь не единственный существенный связанный с липидами фактор, способствующий ИБС. Низкая концентрация липопротеинов высокой плотности также является известным фактором риска ИБС (Gordon, D.J., et al.: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15).

Высокие уровни LDL-холестерина и триглицерида положительно коррелируют, а высокие уровни HDL-холестерина отрицательно коррелируют с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, дислипидемия не определяет единообразно риск развития ИБС, а может включать одно или несколько отклонений, связанных с липидами.

Среди многочисленных факторов, регулирующих уровни этих зависимых источников данного заболевания в плазме, активность белка переноса холестерилового эфира (CETP) влияет на все три составляющих. Для ряда видов животных, включая человека, установлено, что роль такого гликопротеина плазмы в 70000 дальтон состоит в переносе холестерилового эфира и триглицерида между частицами липопротеинов, включающими липопротеины высокой плотности (HDL), липопротеины низкой плотности (LDL), липопротеины очень низкой плотности (VLDL) и хиломикроны. Конечным результатом активности CETP является снижение HDL-холестерина и увеличение LDL-холестерина. Считается, что такое влияние на профиль липопротеинов является проатерогенным, в особенности у пациентов, чей липидный профиль представляет повышенный риск в отношении ИБС.

Не существует полностью удовлетворительной HDL-повышающей терапии. Ниацин может существенно повышать HDL, но связан с серьезными проблемами толерантности, приводящими к плохому соблюдению режима и схемы лечения. Фибраты и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы только умеренно повышают HDL-C. В результате, существует в значительной степени неудовлетворенная потребность медицины в хорошо переносимом средстве, которое может значительно повышать уровни HDL в плазме, тем самым обращая или замедляя прогрессирование атеросклероза.

Патентная заявка PCT номер WO 00/02887 описывает применение катализаторов, включающих некоторые новые лиганды переходных металлов, в образовании связей катализируемый переходным металлом углерод-гетероатом и углерод-углерод.

Общедоступный патент США № 6140343, раскрытие которого включено здесь по средством ссылки, описывает, в числе прочего, ингибитор CETP, а именно сложный изопропиловый эфир цис-4-[ацетил(3,5-бистрифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты, и способы его получения (например, способ, раскрытый в примере 46).

Общедоступный патент США № 6197786, раскрытие которого включено здесь по средством ссылки, описывает, в числе прочего, ингибитор CETP - сложный этиловый эфир цис-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты, и способы его получения (например, способ, раскрытый в примере 7).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из аспектов настоящего изобретения составляет соединение формулы III,

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

Дальнейший аспект настоящего изобретения составляет соединение формулы IV,

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

Другой аспект настоящего изобретения составляют соединения формулы VI,

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

где R выбирают из метила, бензила и замещенного бензила.

Еще один аспект настоящего изобретения составляют соединения формулы VII,

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

где R выбирают из метила, бензила и замещенного бензила.

В предпочтительном варианте разработки вида соединений по настоящему изобретению R в соединениях формулы VI и соединениях формулы VII выбирают из группы, включающей: метил, бензил и бензил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из (C1-C3)-алкила, (C1-C3)-алкилокси и галогена.

В еще одном варианте выполнения указанное соединение формулы III получают способом, включающим сочетание трифторметилбензола, пара-замещенного галогеном или O-трифлатом, с соединением формулы II,

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

приводящее к образованию соединения формулы III.

По предпочтительному варианту осуществления способа настоящего изобретения, касающегося получения соединения формулы III, указанное сочетание указанного соединения трифторметилбензола с указанным соединением формулы II осуществляют в присутствии переходного металла, предпочтительно палладия.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления способа настоящего изобретения, касающегося получения соединения формулы III, указанное сочетание указанного соединения трифторметилбензола с указанным соединением формулы II осуществляют в присутствии фосфинового лиганда, предпочтительно диалкилфосфинодифенилового лиганда, более предпочтительно выбираемого из 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенила и 2-дициклогексилфосфино-2'-метилдифенила.

По еще одному предпочтительному варианту осуществления способа настоящего изобретения, касающегося получения соединения формулы III, указанное сочетание указанного соединения трифторметилбензола с указанным соединением формулы II осуществляют в присутствии основания, предпочтительно карбоната цезия.

Другой аспект настоящего изобретения составляют способы получения вышеуказанного соединения формулы IV, включающие гидролиз вышеуказанного соединения формулы III гидролизующим агентом, выбираемым из кислоты и основания, предпочтительно из кислоты, более предпочтительно из серной кислоты и воды, что приводит к образованию соединения формулы IV.

Еще один аспект настоящего изобретения составляют способы получения вышеуказанных соединений формулы VI, включающие присоединение вышеуказанного соединения формулы IV к соединению формулы V,

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

где R выбирают из метила, бензила и замещенного бензила в присутствии основания, предпочтительно трет-бутилата лития, с образованием соединений формулы VI.

Дополнительный аспект настоящего изобретения составляют способы получения вышеуказанных соединений формулы VII, включающие восстановление вышеуказанных соединений формулы VI, где R выбирают из метила, бензила и замещенного бензила, восстанавливающим агентом, предпочтительно борогидридом натрия, в присутствии кислоты Льюиса, предпочтительно ионов кальция или ионов магния, что приводит к восстановленному соединению, и циклизацию восстановленного соединения в кислотных условиях с образованием соединения формулы VII.

Термин "замещенный бензил" применительно к соединениям формулы V, VI и VII означает бензил, который замещен по бензольному кольцу одним или несколькими заместителями так, что такое замещение не препятствует: (a) взаимодействию соответствующего соединения формулы V с соединением формулы IV, приводящему к образованию соответствующих соединений формулы VI, (b) восстановлению и циклизации соответствующего соединения формулы VI с образованием соответствующего соединения формулы VIIB, (c) ацетилированию соединения формулы VIIB, приводящему к образованию соединения формулы VIIIB, или (d) стадии снятия защиты для удаления соответствующей замещенной бензилоксикарбонильной группы при получении соединения формулы IB из соединения формулы VIIIB. Предпочтительными заместителями являются (C1 -C3)-алкил и (C1-C3)-алкокси и галогены.

Химические структуры представлены здесь плоскими схемами химических структур, представляющими собой виды сверху на плоскости структур. Присутствующая в таких химических структурах клинообразная линия промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010 означает связь, выступающую вверх над плоскостью структуры.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Реакционная схема A иллюстрирует способ получения хирального изомера формулы II из (R)-2-амино-1-бутанола. Схема B иллюстрирует способ получения ингибиторов белка переноса холестерилового сложного эфира формулы IA и формулы IB.

СХЕМА A

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

СХЕМА В

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

Согласно схеме B соединение формулы III получают присоединением хирального изомерного соединения формулы II ((R)-3-аминопентаннитрила) к трифторметилбензолу, который пара-замещен галогеном или O-трифлатом (-O-S(O)2CF3), в присутствии металлического катализатора, предпочтительно Pd. Для оптимального присоединения реакцию сочетания осуществляют в присутствии лиганда, предпочтительно фосфинового лиганда, и основания. Предпочтительным фосфиновым лигандом является диалкилфосфинодифениловый лиганд, предпочтительно выбираемый из 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенила и 2-дициклогексилфосфино-2'-метилдифенила. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре примерно 60-110°C. Хиральный изомер формулы II может быть получен из (R)-2-амино-1-бутанола (CAS# 005856-63-3) способами, известными специалисту в данной области, согласно схеме A и как описано в примере 9 экспериментальных методик.

Соединение формулы IV получают гидролизом нитрила соединения формулы III. Гидролиз может быть осуществлен в кислотных или основных условиях. Предпочтителен способ гидролиза в кислотных условиях, преимущественно с применением серной кислоты и воды. Для гидролиза с помощью основания предпочтительными основаниями являются гидроксиоснования, предпочтительно гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, или алкоксиоснования, предпочтительно метилат и этилат. Также для гидролиза с помощью основания предпочтительно использовать пероксид. Реакцию гидролиза предпочтительно осуществляют при температуре примерно 20-40°C.

Соединение формулы VI получают взаимодействием амида соединения формулы IV с хлорформиатом формулы V в присутствии основания, предпочтительно трет-бутилата лития. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре примерно 0-35°C. Если требуется, чтобы соединение формулы VI содержало в качестве R метил, то в качестве соединения формулы V используют метилхлорформиат. Если требуется, чтобы соединение формулы VI содержало в качестве R бензил, то используют бензилхлорформиат.

Соединение формулы VII получают взаимодействием имида соединения формулы VI с восстановителем, предпочтительно борогидридом натрия, в присутствии активатора-кислоты Льюиса, предпочтительно ионов кальция или магния, что дает восстановленное промежуточное соединение. Взаимодействие, приводящее к получению восстановленного промежуточного соединения предпочтительно осуществляют при температуре примерно -20-20°C. В кислотных условиях промежуточное соединение диастереоселективно циклизуется с образованием тетрагидрохинолинового цикла формулы VII. Стадию циклизации предпочтительно осуществляют примерно при 20-50°C.

Ингибитор CETP формулы IA получают ацилированием соединения формулы VII, где R означает метил, по азоту тетрагидрохинолина с помощью этилхлорформиата, в присутствии основания, предпочтительно пиридина, что приводит к образованию соединения формулы VIIIA. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре примерно 0-25°C.

Ингибитор CETP формулы IA получают алкилированием соединения формулы VIII, где R означает метил, с помощью 3,5-бис(трифторметил)бензилгалогенида, предпочтительно 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида, в присутствии основания, предпочтительно алкоксида или гидроксида, и более предпочтительно трет-бутилата калия. Предпочтительный интервал температур для взаимодействия составляет примерно 25-75°C.

Ингибитор CETP формулы IB получают ацилированием соединения VII, где R означает бензил или замещенный бензил по азоту тетрагидрохинолина с помощью изопропилхлорформиата в присутствии основания, предпочтительно пиридина, что приводит к образованию соединения формулы VIIIB. Предпочтительная температура для указанного взаимодействия составляет примерно 0-25°C.

Ингибитор CETP формулы IB может быть затем получен из соединения формулы VIIIB первоначальной обработкой соединения VIIIB избытком источника водорода (например, циклогексена, газообразного водорода или формиата аммония) в присутствии подходящего катализатора в полярном растворителе (например, этаноле) для удаления бензилоксикарбонильной группы. Затем может быть введена 3,5-бистрифторметилбензильная группа соединения формулы IB посредством обработки амина и кислоты, такой как уксусная кислота, 3,5-бистрифторметилбензальдегидом с последующей обработкой источника водорода, таким как триацетоксиборогидрид. Затем аминогруппу ацетилируют способами, известными специалисту в данной области, получая соединение формулы IB. Методика получения соединения формулы IB из соединения формулы VIIIB дополнительно описана в примере 46 Общедоступного патента США № 6140343. Описание патента США № 6140343, упомянутого здесь для сведения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДИКИ

Температуры плавления определены на приборе Buchi для определения температуры плавления. Спектр ЯМР регистрируют с помощью Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA). Химические сдвиги выражают в миллионных долях смещения в нижнюю область относительно растворителя. Формы пиков имеют следующие обозначения: с = синглет; д = дублет; т = триплет; кв = квартет; м = мультиплет; уш.с = уширенный синглет.

Пример 1

(3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентаннитрил

В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают (R)-3-аминопентаннитриловую соль метансульфоновой кислоты (3000 г, 15,44 моль), карбонат натрия (2,8 кг, 26,4 моль) и метиленхлорид (21 л). Гетерогенную смесь хорошо перемешивают в течение, по меньшей мере, 2 часов. Смесь фильтруют и фильтр промывают метиленхлоридом (3,2 л). Полученный фильтрат помещают в стеклянный реакционный резервуар на 50 л, продутый чистым сухим газообразным азотом. Метиленхлорид удаляют перегонкой до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 50-53°C, что дает амин в виде свободного основания в форме жидкого масла. Затем резервуар охлаждают до комнатной температуры и загружают в него толуол (20 л), хлор-4-(трифторметил)бензол (4200 г, 23,26 моль) и карбонат цезия (7500 г, 23,02 моль). Через раствор барботируют газообразный азот в течение 1 часа. Ближе ко времени завершения барботирования готовят свежий раствор катализатора, загружая в круглодонную колбу на 2 л, снабженную мешалкой в виде стержня и заполненную газообразным азотом, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенил (68 г, 0,17 моль), фенилбороновую кислоту (28 г, 0,23 г) и тетрагидрофуран (1,2 л), с последующим добавлением ацетата палладия (26 г, 0,12 моль). Раствор катализатора перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут. Раствор катализатора добавляют в реакционный резервуар на 50 л, используя канюлю (не допуская попадания воздуха). Смесь нагревают до внутренней температуры 79°С в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через Celite®. Твердые продукты промывают толуолом (3×2 л) и собирают фильтрат. Все фильтраты объединяют, получая сырой раствор указанного в заголовке соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, d 6-ДМСО): 0,89 (т, 3, J=7,5), 1,59 (м, 2), 2,64 (дд, 1, J=5,8, 17,0), 2,74 (дд, 1, J=5,4, 17,0),3,66 (м, 1), 6,46, (д, 1, J=8,3), 6,72 (д, 2, J=8,7), 7,35 (д, 2, 0=8,7).

13С-ЯМР (100 МГц, d6-ДМСО): 10,96, 22,73, 27,32, 50,50, 112,34, 116,26 (кв, J=31,94), 119,51, 125,96 (кв, J=269,85), 127,03, 151,41.

Пример 2

Амид (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентановой кислоты

Водную серную кислоту (8,2 л серной кислоты и 1,1 л воды, предварительно смешанные и охлажденные до 35°С или ниже) добавляют к неочищенному толуольному раствору (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентаннитрила примера 1. Образовавшийся двойной слой хорошо перемешивают и нагревают до 35°С в течение 17 часов. Нижний водный слой собирают и гасят водным гидроксидом натрия (95 л воды и 10,7 кг гидроксида натрия) и диизопропиловым эфиром (IPE) (40 л). После экстракции и удаления водного слоя органический слой объединяют и экстрагируют насыщенным водным NaHCO3 (10 л). Органическую фазу полученного двойного слоя концентрируют перегонкой до объема 19 л. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, вносят в качестве затравки амид (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентановой кислоты и оставляют гранулироваться на 3 часа при перемешивании. К гетерогенной смеси добавляют циклогексан (38 л) и смесь гранулируют еще в течение 11 часов. Твердые продукты фильтруют, промывают циклогексаном (4 л), сушат в вакууме при 40°C, получая 3021 г (75%) указанного в заголовке соединения.

1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 0,98 (т, 3, J=7,5), 1,60-1,76 (м, 2), 2,45 (д, 2, J=5,8), 3,73-3,80 (м, 1), 5,53 (уш.с, 1), 5,63 (уш.с, 1), 6,65, (д, 2, J=8,7), 7,39 (д, 2, J=8,7).

13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3): 10,74, 27,80, 40,02, 51,95, 112,63, 118,9 (кв, J=32,7), 125,18 (кв, J=271,0), 126,93 (кв, J=3,8), 150,17, 174,26.

Пример 3

Сложный метиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты

В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают амид (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентановой кислоты (6094 г, 23,42 моль), изопропиловый эфир (30 л) и метилхлорформиат (2,7 кг, 29 моль). Полученную суспензию охлаждают до 2°C. В реакционный резервуар затем загружают раствор трет-бутилата лития (18-20% в ТГФ, 24,6 кг, ˜58 моль) при такой скорости, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 10°C, и предпочтительно при температуре около 5°C. Через десять минут после завершения добавления основания реакцию гасят добавлением 1,5 M соляной кислоты (36 л). Водный слой удаляют и органическую фазу экстрагируют насыщенным раствором NaCl/вода (10 л). Водный слой удаляют и органическую фазу концентрируют перегонкой в вакууме при температуре примерно 50°C до тех пор, пока объем не снизится примерно до 24 л. В реакционный сосуд добавляют циклогексан (48 л) и вновь повторяют перегонку при внутренней температуре примерно 45-50°C, в вакууме, пока объем раствора в сосуде не снизится до 24 л. В реакционный сосуд добавляют вторую порцию циклогексана (48 л) и перегонку повторяют снова при внутренней температуре порядка 45-50°C в вакууме, пока объем раствора в сосуде не снизится до 24 л. Поддерживая температуру при 50°C, в раствор вносят в качестве затравки сложный метиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты и оставляют гранулироваться при перемешивании в течение 2 часов. Затем раствор медленно охлаждают (в течение 1,5 часов) до комнатной температуры и оставляют гранулироваться при перемешивании на 15 часов. Смесь фильтруют. Полученные твердые продукты промывают циклогексаном (10 л) и сушат в вакууме при 40°C, получая 7504 г указанного в заголовке соединения (94%).

Т.пл.=142,3-142,4°C.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ацетон): 0,96 (т, 3, J=7,4), 1,55-1,75 (м, 2), 2,86 (дд, 1, J=6,6, 16,2), 2,96 (дд, 1, J=6,2, 16,2), 3,69 (с, 3), 3,92-3,99 (м, 1), 5,49 (уш.д, 1, J=8,7), 6,76 (д, 2, J=8,7), 7,37 (д, 2, J=8,7), 9,42 (уш.с, 1).

13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3): 10,62, 28,10, 40,19, 51,45, 53,42, 112,54, 118,98 (кв, J=32,70), 125,16 (кв, J=270,2), 126,90 (кв, J=3,8), 150,10, 152,71, 173,40.

Пример 4

Сложный метиловый эфир (2R,4S)-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты

В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают сложный метиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты (7474 г) с последующим добавлением этанола 2B (46 л) и воды (2,35 л). К раствору добавляют за одну порцию борогидрид натрия (620 г). Продувку азотом сохраняют. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут и затем охлаждают до -10°C. 3,3 M водный раствор хлорида магния (4,68 кг MgCl 2·6H2O в 7 л воды) добавляют при такой скорости, что внутренняя температура не превышает -5°C. Сразу после завершения добавления реакционный раствор нагревают до 0°C в течение 45 минут. Реакцию гасят, перенося реакционную смесь в резервуар на 200 л, содержащий метиленхлорид (70 л), и 1 M раствор соляная кислота/лимонная кислота (5,8 л концентрированной соляной кислоты, 64 л воды и 10,5 кг лимонной кислоты). Пространство в верхней части резервуара продувают газообразным азотом. Двойной слой перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Фазы разделяют и удаляют нижний органический слой с продуктом. После удаления водного слоя органическую фазу возвращают в реакционный сосуд и экстрагируют водным раствором лимонной кислоты (6,3 кг лимонной кислоты, 34 л воды). Смесь перемешивают 1 час и оставляют отстаиваться в течение ночи. Слои разделяют и к органической фазе добавляют активированный уголь Darco® (маркировка G-60, 700 г) (Atlas Powder Co., Wilmington, DE) и раствор перемешивают в течение 30 минут. Затем смесь фильтруют через Celite® и уголь дважды промывают метиленхлоридом (14 л и 8 л). Фильтрат перегоняют, периодически добавляя гексан, с тем чтобы заместить метиленхлорид гексаном, до общего конечного объема 70 л (всего использовано 112 л гексана). В ходе замещения продукт кристаллизуется. Сразу после достижения стабильной температуры перегонки раствор охлаждают и гранулируют при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 часов. Твердые продукты фильтруют, промывают гексаном (14 л) и сушат при 40°C в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (5291 г). (80%).

Т.пл.=139,0-140,5°C.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ацетон): 1,00 (т, 3, J=7,5), 1,51-1,67 (м, 3), 2,19 (ддд, 1, J=2,9, 5,4, 12,4), 3,44-3,53 (м, 1), 3,67 (с, 3), 4,89-4,96 (м, 1), 5,66 (уш.с, 1), 6,56 (уш.д, 1, J=8,7), 6,65 (д, 1, J=8,7), 7,20 (д, 1, J=8,7), 7,30 (уш.с, 1).

13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3 ): 9,88, 29,24, 35,47, 48,09, 52,42, 52,60, 113,66, 118,90 (кв, J=33,1), 121,40, 124,08 (кв, J=3,8), 125,08 (кв, J=270,6), 125,70 (кв, J=3,8), 147,68, 157,30.

Пример 5

Сложный этиловый эфир (2R,4S)-2-этил-4-метоксикарбониламино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты

В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают сложный метиловый эфир (2R,4S)-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты (5191 г, 17,17 моль), метиленхлорид (21 л) и пиридин (4,16 л, 51,4 моль). Реакционный сосуд охлаждают до -10°C. Медленно добавляют этилхлорформиат (4,10 л, 42,9 моль) при такой скорости, что внутренняя температура не превышает -5°C. Реакционный раствор доводят до температуры 0°C и выдерживают в течение 20 часов. Реакцию гасят добавлением к смеси диизопропилового эфира (IPE) (36 л), метиленхлорида (6,2 л) и 1,5 M раствора соляной кислоты (52 л). Полученные фазы разделяют и органический слой экстрагируют 1 M раствором гидроксида натрия (15 л). Полученные фазы разделяют и органический слой промывают насыщенным водным хлоридом натрия NaCl (15 л). Образовавшиеся фазы разделяют и органический слой концентрируют перегонкой до объема 40 л. При меньшем объеме начинается кристаллизация. Метиленхлорид замещают IPE, перегоняя смесь и периодически добавляя IPE, чтобы поддерживать постоянный объем в 40 л при сохранении температуры 68°C (всего использовано 46 л IPE). Смесь охлаждают и оставляют гранулироваться при перемешивании при комнатной температуре в течение 19 часов. Твердые продукты фильтруют, промывают IPE (8 л) и сушат в вакууме при 40°C, получая 5668 г указанного в заголовке соединения (88%).

Т.пл.= 157,3-157,6°C.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ацетон): 0,84 (т, 3, J=7,5), 1,26 (т, 3, J=7,0), 1,44-1,73 (м, 3), 2,59 (ддд, 1, J=4,6, 8,3, 12,9), 3,67 (с, 3), 4,14-4,28 (м, 2), 4,46-4,54 (м, 1), 4,66-4,74 (м, 1), 6,82 (уш.д, 1, J=9,1), 7,53 (с, 1), 7,58 (д, 1, J=8,3), 7,69 (д, 1, J=8,3).

13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3 ): 9,93, 14,55, 28,46, 38,08, 46,92, 52,64, 53,70, 62,42, 120,83 (кв, J=3,4), 124,32 (кв, J=271,7), 124,36 (кв, J=3,4), 126,38, 126,46 (кв, J=32,7), 134,68, 139,65, 154,66, 156,85.

Пример 6

Сложный этиловый эфир (2R,4S)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты

В стеклянный резервуар на 100 л, продутый чистым сухим газообразным азотом, загружают сложный этиловый эфир (2R,4S)-2-этил-4-метоксикарбониламино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (5175 г, 13,82 моль), CH2Cl2 (20 л) и трет-бутилат калия (1551 г, 13,82 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение пяти минут. К смеси добавляют за одну порцию 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (3,50 л, 19,1 моль). Внутреннюю температуру поддерживают между 20-25°C в течение 1,5 часов. По прошествии реакционного времени 2,3 часа добавляют дополнительную порцию трет-бутилата калия (46,10 г, 0,41 моль). По прошествии общего реакционного времени 4,5 часа реакцию гасят. К реакционному раствору добавляют 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) (918 г, 8,18 моль) и смесь перемешивают 1 час. К реакционной смеси добавляют IPE (40 л) и 0,5 M соляную кислоту (30 л). Образовавшиеся органическую и водную фазы разделяют и органический слой экстрагируют 0,5 M соляной кислотой (2,30 л). Образовавшиеся органическую и водную фазы затем разделяют и органический слой экстрагируют насыщенным водным хлоридом натрия (15 л) и полученные органическую и водную фазы разделяют. К органическому слою добавляют безводный сульфат магния (3,5 кг) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем смесь фильтруют (фильтр 0,5 микрон) в стеклянный резервуар на 50 л, используя промывку двумя порциями IPE (8 л). Фильтрат концентрируют в вакууме до общего объема 12 л при внутренней температуре 35°C, получая масло. К маслу добавляют этанол 2B (25 л) и раствор концентрируют в вакууме до объема 12 л. К раствору добавляют этанол 2B (15 л) и раствор вновь концентрируют в вакууме до объема 12 л. Раствор охлаждают до комнатной температуры и вносят в качестве затравки сложный этиловый эфир (2R,4S)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)-метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (3 г). Раствор гранулируют около 38 часов, фильтруют и промывают этанолом 2B (4 л + 2 л). Твердые продукты сушат в вакууме (без нагрева), получая 4610 г (55%) указанного в заголовке соединения. Маточный раствор от вышеуказанной фильтрации концентрируют в вакууме (температура раствора = 62°C) до конечного объема 6 л и охлаждают до 38°C. В раствор вносят в качестве затравки сложный этиловый эфир (2R,4S)-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (0,5 г) и оставляют охлаждаться и гранулироваться при перемешивании на 19 часов. Смесь фильтруют и твердые продукты промывают EtOH 2B (2,5 л). Полученный плотный осадок на фильтре сушат в вакууме (без нагрева), получая вторую порцию, 1422 г (17%), указанного в заголовке соединения. Суммарный выход составляет 6032 г (73%).

Пример 7

Сложный бензиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты

В колбу, продутую чистым сухим газообразным азотом, загружают амид (3R)-3-(4-трифторметилфениламино)пентановой кислоты (20,11 г, 77,27 ммоль) и изопропиловый эфир (100 мл) и смесь охлаждают до -12°C. Затем добавляют бензилхлорформиат (13,25 мл, 92,8 ммоль) с последующим медленным добавлением 1,0 M раствора трет-бутилата лития в ТГФ (185,5 мл). Раствор трет-бутилата лития добавляют с такой скоростью, что внутренняя температура сохраняется ниже 0°C. Спустя пятнадцать минут после завершения добавления основания реакцию гасят, добавляя смесь изопропилового эфира (100 мл) и 1,5 M соляной кислоты (130 мл). Фазы разделяют и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (130 мл). Фазы разделяют и органический слой сушат (MgSO4 ), фильтруют и концентрируют при частичном вакууме (при 40°C) до общего объема 100 мл. Добавляют дополнительное количество изопропилового эфира (200 мл) и раствор вновь концентрируют при частичном вакууме (при 40°C) до общего объема 100 мл. После охлаждения в раствор вносят в качестве затравки сложный бензиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Оставшийся растворитель замещают циклогексаном, используя перегонку при частичном вакууме (баня 45°C, 200 мл и далее 100 мл), образовавшуюся суспензию охлаждают и перемешивают в течение 40 минут, фильтруют и сушат, получая 25,8714 г (85%) указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 100,6-101,4°C.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ацетон): 0,96 (т, 3, J=7,5), 1,57-1,75 (м, 2), 2,87 (дд, 1, J=6,6, 16,2), 2,97 (дд, 1, J=6,2, 16,2), 3,94-4,00 (м, 1), 5,16 (с, 2), 5,50 (уш.с, 1), 6,75 (д, 2, J=5,7), 7,33-7,43 (м, 7), 9,52 (уш.с, 1).

13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3): 10,66, 28,13, 40,28, 51,47, 68,25, 112,52, 118,91 (кв, J=32,3), 125,21 (кв, J=269,9), 126,92 (кв, J=3,8), 128,64, 128,98, 129,04, 135,05, 150,12, 152,12, 173,52.

Пример 8

Сложный бензиловый эфир (2R,4S)-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты

В колбу, продутую чистым сухим газообразным азотом, загружают сложный бензиловый эфир (3R)-[3-(4-трифторметилфениламино)пентаноил]карбаминовой кислоты (11,51 г, 29,18 ммоль) и 95% этанол (80 мл) и раствор охлаждают на бане лед/ацетон (˜ -12°C). Затем к раствору добавляют борогидрид натрия (0,773 г, 20,4 ммоль). Внутренняя температура реакционной смеси равна -11,5°C. В реакционную колбу медленно добавляют раствор MgCl2·6H 20 (6,23 г, 30,6 ммоль, в 13 мл Н2O). Внутреннюю температуру поддерживают ниже -5°C, регулируя скорость добавления. Сразу после того, как весь раствор магния был добавлен, температуру раствора поднимают до 0°C и раствор перемешивают в течение 30 минут. Затем реакцию гасят добавлением метиленхлорида (115 мл), 1 н. соляной кислоты (115 мл) и лимонной кислоты (14,02 г, 72,97 ммоль). Образовавшийся двойной слой перемешивают при комнатной температуре. Спустя 3,75 часа реакция циклизации завершается по данным ЖХВР-анализа и фазы разделяют. К органическому слою добавляют воду (58 мл) и лимонную кислоту (8,41 г, 43,77 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Фазы разделяют и к органическому слою добавляют активированный древесный уголь g-60 Darco® (1,52 г) (Atlas Powder Co., Wilmington, DE). После перемешивания в течение 45 минут раствор фильтруют через Celite® и промывают метиленхлоридом (2,15 мл). Затем растворитель в фильтрате замещают гексаном (приблизительно 350 мл) перегонкой при атмосферном давлении и концентрацией смеси до общего объема 230 мл. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов, фильтруют и сушат, получая 9,0872 г (82%) указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 154,0-155,2°C.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ацетон): 1,00 (т, 3, J=7,5), 1,51-1,69 (м, 3), 2,17-2,26 (м, 1), 3,46-3,54 (м, 1), 4,96 (ддд, 1, J=5,4, 9,5, 11,6), 5,14 (д, 1, J=12,9), 5,20 (д, 1, J=12,9), 5,66 (уш.с, 1), 6,65 (д, 1, J=8,3), 6,71 (уш.д, 1, J=9,1), 7,20 (дд, 1, J=1,9, 8,9), 7,30-7,43 (м, 6).

13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3): 9,89, 29,24, 35,34, 48,16, 52,44, 67,27, 113,70, 118,85 (кв, J=32,7), 121,37, 124,12 (кв, J=3,8), 125,14 (кв, J=270,6), 125,72 (кв, J=3,8), 128,38, 128,51, 128,86, 136,57, 147,71, 156,74.

Пример 9

(R)-3-аминопентаннитриловая соль метансульфоновой кислоты

Стадия 1: сложный 2-трет-бутоксикарбониламинобутиловый эфир метансульфоновой кислоты.

Шаг #1: BOC ангидрид (515,9 г) в этилацетате (400 мл) добавляют к раствору R-(-)-2-амино-1-бутанола (200,66 г) в этилацетате (1105 мл) с помощью капельной воронки. Реакционную смесь перемешивают приблизительно 30 минут. Добавляют тетраметилэтилендиамин (TMEDA) (360 мл) и реакционную смесь охлаждают приблизительно до 10°C. К реакционной смеси добавляют за 30-минутный период метансульфонилхлорид (184,7 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь фильтруют и фильтрат собирают.

Шаг #2: BOC ангидрид (514,5 г) в этилацетате (400 мл) добавляют к раствору R-(-)-2-амино-1-бутанола (200,12 г) в этилацетате (1101 мл) с помощью капельной воронки. Реакционную смесь перемешивают приблизительно 30 минут. Добавляют тетраметилэтилендиамин (TMEDA) (359,1 мл) и реакционную смесь охлаждают приблизительно до 10°C. К реакционной смеси добавляют за 30-минутный период метансульфонилхлорид (184,1 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь объединяют с фильтратом по шагу # 1 и фильтруют. Твердые продукты промывают 400 мл этилацетата. К фильтрату добавляют гексан (12 л). Смесь охлаждают на бане лед/вода. Спустя приблизительно 2,5 часа твердые продукты отделяют фильтрованием, промывают гексаном (2 л) и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (971,57 г).

Стадия 2: сложный трет-бутиловый эфир (1-цианометилпропил)карбаминовой кислоты. Цианид натрия (24,05 г) добавляют к диметилформамиду (ДМФА) (500 л) и смесь перемешивают при 35°C в течение 30 минут. Добавляют тетрабутиламмонийбромид и реакционную смесь перемешивают при 35°C в течение двух часов. Добавляют сложный 2-трет-бутоксикарбониламинобутиловый эфир метансульфоновой кислоты (101,23 г) и реакционную смесь перемешивают при 35°C в течение ночи. Затем смесь распределяют между двумя литрами воды и одним литром изопропилового эфира. Полученные органическую и водную фазы разделяют и промывают последовательно водой и насыщенным раствором хлорида натрия в воде. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая твердый продукт (65,22 г). Твердый продукт (61,6 г) переносят в колбу, снабженную подвесной мешалкой. Добавляют гексан и колбу нагревают до 65°C. После перехода всех твердых продуктов в раствор смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь перемешивают в течение ночи. Полученные твердые продукты отделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (52,32 г).

Стадия 3: (R)-3-аминопентаннитриловая соль метансульфоновой кислоты. Метансульфоновую кислоту (71 г) добавляют к раствору сложного трет-бутилового эфира (1-цианометилпропил)карбаминовой кислоты в тетрагидрофуране (530 мл). Реакционную смесь нагревают до 40°C в течение приблизительно 30 минут. Температуру поднимают до 45°C и перемешивают приблизительно один час. Температуру поднимают еще до 65°C и реакционную смесь перемешивают в течение пяти часов. Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды. Полученные твердые продукты выделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (41,53 г).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы III

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

2. Соединение формулы IV

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

3. Соединение формулы VI

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

где R выбирают из метила и бензила.

4. Соединение по п.3, где R представляет собой метил.

5. Соединение формулы VII

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

где R представляет собой метил.

6. Способ получения соединения формулы III

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

включающий сочетание трифторметилбензола, пара-замещенного галогеном или О-трифлатом, с соединением формулы II

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

с образованием соединения формулы III.

7. Способ по п.6, где указанное соединение трифторметилбензола присоединяют к указанному соединению формулы II в присутствии фосфинового лиганда.

8. Способ по п.7, где указанный фосфиновый лиганд означает диалкилфосфинодифениловый лиганд.

9. Способ по п.8, где указанный фосфиновый лиганд выбирают из 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенила и 2-дициклогексилфосфино-2'-метилдифенила.

10. Способ по п.6, где указанное сочетание включает присоединение указанного соединения трифторметилбензола к указанному соединению формулы II в присутствии основания.

11. Способ получения соединения формулы IV

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

включающий гидролиз соединения формулы III

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

гидролизующим агентом, выбираемым из кислоты либо основания, с образованием соединения формулы IV

12. Способ получения соединения формулы VI

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

включающий присоединение соединения формулы IV

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

к соединению формулы V

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

где R выбирают из метила и бензила, в присутствии основания с образованием соединений формулы VI.

13. Способ по п.12, где указанное основание представляет собой трет-бутилат лития.

14. Способ получения соединения формулы VII

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

включающий восстановление соединения формулы VI

промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения, патент № 2265010

где R представляет собой метил, восстановителем с получением восстановленного соединения и циклизацию восстановленного соединения в кислотных условиях с получением соединения формулы VII.

15. Способ по п.14, где указанный восстановитель представляет собой борогидрид натрия в присутствии кислоты Льюиса.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2265010

patent-2265010.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C255/24 цианогруппы и атомы азота, имеющие простые связи и не связанные с другими гетероатомами, присоединенные к одному и тому же насыщенному ациклическому углеродному скелету

Класс C07C237/20 углеродного скелета, содержащего шестичленные ароматические кольца

Патенты РФ в классе C07C237/20:
(карбоксилалкиленфенил) фенилоксаламиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства -  патент 2488578 (27.07.2013)
производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе -  патент 2456266 (20.07.2012)
сукцинат n-(2,4,6-триметилфенил)амида 2-(бета-n, n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-метилфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местноанестезирующую и противомикробную активность -  патент 2428412 (10.09.2011)
амиды -амино- -гидрокси- -арилалкановой кислоты -  патент 2413716 (10.03.2011)
гидрохлорид n-(2,6-диметилфенил)амида 2-( -n,n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местно-анестезирующую активность -  патент 2412159 (20.02.2011)
альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений -  патент 2411230 (10.02.2011)
средства, обладающие анксиолитическими свойствами -  патент 2398761 (10.09.2010)
гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида, проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора прорастания семян пшеницы -  патент 2374223 (27.11.2009)
ингибиторы дпп-iv -  патент 2345067 (27.01.2009)
хиназолин(ди)оны, композиция для борьбы с насекомыми-вредителями, способ борьбы с насекомыми-вредителями, промежуточное соединение -  патент 2315765 (27.01.2008)

Класс C07C271/64 Y - водород или углерод, например бензоилкарбаматы

Класс C07D215/42 в положении 4


Наверх