способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона, обладающего желчегонным и гепатопротекторным действием

Классы МПК:A61K31/015  карбоциклические
A61K31/343  конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Институт общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения Российской Академии Наук (ИОЭБ СО РАН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-07-02
публикация патента:

Изобретение относится к медицине и касается способа получения биологически активного соединения из растительного сырья, обладающего желчегонным и гепатопротекторным действием. Способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона, обладающего желчегонным и гепатопротекторным действием путем трехкратной экстракции измельченной воздушно-сухой надземной части галении рогатой Halenia comiculata (L.) Cornaz 96%-ным этанолом, отфильтровывания спиртовых извлечений, концентрирования спиртовых извлечений, трехкратной жидкофазной экстракции водного остатка хлороформом, упаривания объединенных хлороформных извлечений, добавления силикагеля и концентрирования, далее хроматографируют на колонке с силикагелем смесью растворителей - гексан/этилацетат, взятые в определенном соотношении, концентрируют и перекристаллизовывают из этанола дважды. Способ позволяет эффективно повысить выход целевого продукта 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона. 3 табл.

Формула изобретения

Способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона, обладающего желчегонным и гепатопротекторным действием путем экстракции растительного сырья этанолом, концентрированием спиртовых извлечений, жидкофазной экстракции остатка хлороформом, с последующей колоночной хроматографией и перекристаллизацией, отличающийся тем, что предварительно измельченное воздушно-сухое растительное сырье - надземную часть галении рогатой Halenia corniculata (L.) Cornaz, трижды экстрагируют 96%-ным этанолом, отфильтровывают спиртовые извлечения с последующим концентрированием спиртовых извлечений, экстрагируют водный остаток хлороформом трижды, упаривают объединенные хлороформные извлечения, добавляют силикагель и концентрируют, хроматографируют на колонке с силикагелем смесью растворителей - гексан/этилацетат (7/3), концентрируют и перекристаллизовывают из этанола дважды.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается способа получения биологически активного соединения из растительного сырья, обладающего желчегонным и гепатопротекторным действием.

Известно несколько способов получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона.

Способ 1. Из корней растения Frasera caroliniensis Walt. (5500 г) был выделен 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон следующим образом: экстракция растительного сырья ацетоном, жидкофазная экстракция СН2Cl2/пентаном, концентрирование полученного извлечения (29 г) с последующей кристаллизацией из МеОН (18.5 г смеси ксантонов), колоночная хроматография на силикагеле смеси ксантонов (элюирование проводили смесью растворителей - гексан/этилацетат - 3:1) и перекристаллизация из СН2 Cl2/гексана и МеОН. Выход 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона составил 0.11% от массы абсолютно сухого сырья [Stout G.H., Balkenhol W.J. Xanthones of the Gentianaceae. - I. Frasera caroliniensis Walt. / G.H.Stout, W.J.Balkenhol. // Tetrahedron. - 1969. - v.25. - p.1947].

Способ 2. Из корней растения Frasera albicaulis Dougl. ex Griesb. (1644 г) также был выделен 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон. Выделение проводили путем экстракции растительного сырья МеОН, жидкофазной экстракцией 20%-ным CH2Cl2 в пентане, концентрированном полученного извлечения (31.73 г) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование проводили смесью растворителей - гексан/этилацетат - 2:1) и перекристаллизацией из СН2Cl2/гексана. Выход 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона составил 0.04%, от массы абсолютно сухого сырья [Stout G.H., Christensen E.N., Balkenhol W.J., Stevens K.L. Xanthones of the Gentianaceae.- II. Frasera albicaulis Dougl. ex Griesb. / G.H.Stout, E.N. Christensen, W.J. Balkenhol, K.L. Stevens. // Tetrahedron.- 1969.- v. 25.-p. 1961].

Способ 3. 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон был выделен из корней и надземной части растения Halenia asclepidea (HBK) Don (422 г) в результате экстракции растительного сырья гексаном, концентрированием полученного извлечения (15.5 г) с последующим растворением в CH2Cl2, фильтрованием, экстрагированием водно-метанольным раствором КОН, разбавлением водой, подкислением и экстракцией CH2Cl2 . Извлечение (2.55 г) подвергли препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (в качестве подвижной фазы использовали систему растворителей - петролейный эфир/этилацетат - 8:1) с последующей перекристаллизацией из МеОН. Выход 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона составил 0.06% от массы абсолютно сухого сырья [Stout G.H., Fries J.L. The xanthones of a Halenia species. / G.H.Stout, J.L.Fries. // Phytochemistry. - 1970. - v.9. - p.235].

Способ 4. Из корней и надземной части растения Halenia elliptica D. Don (2000 г) также был выделен 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон. Выделение проводили путем экстракции растительного сырья этанолом, концентрированием полученного этанольного извлечения (20 г), жидкофазной экстракцией водного остатка хлороформом, колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование проводили смесью растворителей - гексан/ацетон - 19:1способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона, обладающего   желчегонным и гепатопротекторным действием, патент № 226421118:2) и перекристаллизацией из МеОН. Выход 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона составил 0.08% от массы абсолютно сухого сырья [Dhasmana H., Garg H.S., Two xanthone glucosides from Halenia elliptica / H.Dhasmana, H.S. Garg. // Phytochemistry. - 1989. - v.28. - p.2819].

Способ 5. Способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона из корней и надземной части растения Halenia campanulata (52 г): экстракция растительного сырья CH2Cl2 и МеОН, концентрирование полученного извлечения (4 г), колоночная хроматография на силикагеле (в качестве элюента использовали систему растворителей - петролейный эфир/этилацетат - 3:1) с последующей перекристаллизацией из МеОН. Выход 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона составил 0.11%, от массы абсолютно сухого сырья [Recio-Iglesias M.-C., Marston A., Hostettmann К.Xanthones and secoiridoid glucosides of Halenia campanulata. / M.-C.Recio-Iglesias, A.Marston, K.Hostettmann. // Phytochemistry. - 1992. - v.31. - p.1387].

Недостатками указанных способов являются низкий выход целевого продукта, длительность и трудоемкость технологического процесса.

Задачей изобретения является повышение выхода целевого продукта (1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона) из надземной части Halenia corniculata (L.) Cornaz. с желчегонным и гепатопротекторным действием и расширение сырьевой базы для получения холеритических средств.

Указанная задача решается следующим способом: растительное сырье - надземную часть Halenia corniculata (L.) Cornaz с остаточной влажностью не более 10%, измельченную до размера частиц 1-2 мм, экстрагируют 96%-ным этанолом трижды, отфильтровывают спиртовые извлечения, концентрируют спиртовые извлечения, добавляют дистиллированную воду и последовательно экстрагируют хлороформом (3×1000 мл), упаривают объединенные хлороформные извлечения, добавляют силикагель к хлороформным извлечениям и концентрируют. Хлороформное извлечение хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюирование проводят смесью растворителей - гексан/этилацетат (7/3). Фракции, содержащие 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон, объединяют, концентрируют досуха и дважды перекристаллизовывают из этанола. Выход составляет 0.15% от массы абсолютно сухого сырья

Нижеследующие примеры иллюстрируют заявляемый способ.

Пример 1. 100 г воздушно-сухого измельченного сырья Halenia corniculata (L.) Cornaz экстрагировали по 1000 мл 96%-ным этанолом три раза, отфильтровывали и концентрировали объединенные этанольные извлечения до 200 мл. Полученное извлечение переносили в делительную воронку, прибавляли 100 мл дистиллированной воды, после чего ксантоновые агликоны извлекали 3-х кратной экстракцией хлороформом (по 1000 мл). Объединенное хлороформное извлечение упаривали до минимального объема (100 мл), добавляли 40 г силикагеля (L 100/250) и концентрировали досуха. Полученную хлороформную фракцию (8.3 г, 8.3% от массы абсолютно сухого сырья) наносили на колонку с силикагелем (L 100/250) и элюировали хлороформом. Фракции, содержащие 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон, объединяли, концентрировали досуха и дважды перекристаллизовывали из этанола. В результате было получено 0.02 г 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона. Выход составил 0.02% от массы абсолютно сухого сырья.

Пример 2. 100 г воздушно-сухого измельченного сырья Halenia corniculata (L.) Cornaz экстрагировали по 1000 мл 96%-ным этанолом три раза, отфильтровывали и концентрировали объединенные этанольные извлечения до 200 мл. Полученное извлечение переносили в делительную воронку, прибавляли 100 мл дистиллированной воды, после чего ксантоновые агликоны извлекали 3-х кратной экстракцией хлороформом (по 1000 мл). Объединенное хлороформное извлечение упаривали до минимального объема (100 мл), добавляли 40 г силикагеля (L 100/250) и концентрировали досуха. Полученную хлороформную фракцию (8.2 г, 8.2% от массы абсолютно сухого сырья) наносили на колонку с силикагелем (L 100/250) и элюировали смесью растворителей - гексан/этилацетат - 7:3. Фракции, содержащие 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон, объединяли, концентрировали досуха и дважды перекристаллизовывали из этанола. В результате было получено 0.15 г 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона. Выход составил 0.15% от массы абс. сухого сырья.

Пример 3. 100 г воздушно-сухого измельченного сырья Halenia corniculata (L.) Cornaz экстрагировали по 1000 мл 96%-ным этанолом три раза, отфильтровывали и концентрировали объединенные этанольные извлечения до 200 мл. Полученное извлечение переносили в делительную воронку, прибавляли 100 мл дистиллированной воды, после чего ксантоновые агликоны извлекали 3-х кратной экстракцией хлороформом (по 1000 мл). Объединенное хлороформное извлечение упаривали до минимального объема (100 мл), добавляли 40 г силикагеля (L 100/250) и концентрировали досуха. Полученную хлороформную фракцию (8.0 г, 8.0% от массы абсолютно сухого сырья) наносили на колонку с силикагелем (L 100/250) и элюировали смесью растворителей - гексан/этилацетат - 8:2. Фракции, содержащие 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон, объединяли, концентрировали досуха и дважды перекристаллизовывали из этанола. В результате было получено 0.01 г 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона. Выход составил 0.01% от массы абсолютно сухого сырья.

Пример 4. 100 г воздушно-сухого измельченного сырья Halenia corniculata (L.) Cornaz экстрагировали по 1000 мл 96%-ным этанолом три раза, отфильтровывали и концентрировали объединенные этанольные извлечения до 200 мл. Полученное извлечение переносили в делительную воронку, прибавляли 100 мл дистиллированной воды, после чего ксантоновые агликоны извлекали 3-х кратной экстракцией хлороформом (по 1000 мл). Объединенное хлороформное извлечение упаривали до минимального объема (100 мл), добавляли 40 г силикагеля (L 100/250) и концентрировали досуха. Полученную хлороформную фракцию (7.8 г, 7.8% от массы абсолютно сухого сырья) наносили на колонку с силикагелем (L 100/250) и элюировали смесью растворителей - гексан/этилацетат - 6:4. Фракции, содержащие 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон, объединяли, концентрировали досуха и дважды перекристаллизовывали из этанола. В результате было получено 0.10 г 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона. Выход составил 0.10% от массы абсолютно сухого сырья.

Определение желчегонного и гепатопротекторного действия 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона.

Желчегонная активность 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона.

Эксперименты по оценке фармакологических свойств испытуемого ксантона проведены на белых крысах линии Wistar обоего пола с массой 180-200 г. Желчь для исследования получали в условиях острых опытов по общепринятой методике Н.П.Скакуна и А.П.Олейник [Скакун И.П., Олейник А.Н. Сравнительное действие атропина и метацина на внешнесекреторную функцию печени. // Фармакология и токсикология.-1967. - Т.30. - №3. - С.334-337]. Животные находились под наркозом (1% раствор барбамила в объеме 0.8 мл на 100 г массы животных) при комнатной температуре. Желчь собирали в течение 4-х часов с помощью специальной канюли, вставленной в общий желчный проток, через каждый час. Исследуемый ксантон вводили крысам в двенадцатиперстную кишку крыс в дозах 10 и 50 мг/кг в виде водного раствора в объеме 1 мл. Животным контрольной группы вводили эквиобъемное количество дистиллированной воды. О степени желчегонной активности ксантона судили по скорости секреции и общему количеству выделенной желчи у крыс, а также по содержанию в ней основных ее ингредиентов: желчных кислот, холестерина [Мирошниченко В.П., Громашевская Л.Л., Касаткина М.Г. и др. Определение содержания желчных кислот и холестерина в желчи. // Лабораторное дело. - 1978. - №3. - С.149-153] и билирубина [Скакун Н.П. Нейрогуморальный механизм желчегонного действия инсулина. // Проблемы эндокринологии. - 1956. - №6.- С.75-78]. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием критерия Стъюдента [Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам. М.: Медицина, 1990. - 224 с; Монцевичюте-Эрингене Е.В. Упрощенные математико-статистические методы в медицинской исследовательской работе. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1964. - №14. - С.71-78]., что испытуемый ксантон в дозе 10 мг/кг через 1 час после его введения способствует повышению секреции желчи по сравнению с таковой у крыс контрольной группы на 19.5%. Более выраженное желчегонное действие ксантона отмечено при дозе 50 мг/кг. При этом скорость секреции возрастала через 1 час после его введения на 30%, постепенно снижаясь в последующие часы наблюдения. Общее количество выделенной желчи превышало контроль на 19.5%. Наряду с этим, 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон способствовал синтезу и выделению желчных кислот, концентрация которых в желчи по сравнению с таковой у крыс контрольной группы повышалась на 29% (таблица 2).

Таким образом, 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон обладает желчегонным действием.

Гепатопротекторное действие 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона оценивали на модели токсического гепатита, вызванного подкожным введением белым крысам 50%-ного масляного раствора тетрахлорметана в объеме 0.4 мл на 100 г массы, 1 раз в сутки, в течение четырех дней [Николаев С.М. Растительные лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы. - Новосибирск, 1992. - 155 с]. 1-Гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон в экспериментально-терапевтической дозе - 30 мг/кг вводили в виде водного раствора внутрижелудочно, начиная со второго дня опыта, 1 раз в сутки, в течение всего эксперимента. Животным контрольной группы вводили дистиллированную воду по аналогичной схеме. Оценку функционального состояния печени крыс проводили на 7, 14, 21 и 28-е сутки опыта по биохимическим показателям сыворотки крови [Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. - М., 1987. - 368 с]. Кроме того, оценивали интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) по содержанию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови [Темирбулатов Р.А., Селезнев Е.И. Метод повышения интенсивности свободнорадикального окисления липидсодержащих компонентов крови и его диагностическое значение. // Лабораторное дело. - 1981. - №4. - С.209-211] и антитоксическую функцию печени по бромсульфофталеиновому тесту [Соловьев В.И., Егоренко Г.Г., Фирсов А.А. Использование математической модели фармакокинетики при изучении функции печени у белых крыс методом бромсульфалеиновой пробы. // Лабораторное дело. - 1976. - №9. - С.538-542].

Оценка функции печени у крыс с токсическим гепатитом показала, что курсовое введение испытуемого ксантона оказывает выраженное гепатопротекторное действие. Как следует из таблицы 3, уже в ранние сроки эксперимента у крыс, получавших ксантон, наблюдалось торможение процессов ПОЛ, о чем свидетельствовало снижение содержания МДА в сыворотке крови, наиболее выраженное на 21-е сутки опыта (на 26%). Ингибирование процессов ПОЛ способствовало уменьшению проницаемости клеточных мембран гепатоцитов, что выражалось в снижении уровней активности маркеров цитолиза АлАТ (аланинаминотрансфераза) и АсАТ (аспартатаминотрансфераза) на 7-е сутки опыта на 10 и 18%, на 21-е - 26%, а на 28-е сутки - 38 и 34% соответственно. О степени выраженности холестаза судили на основании комплексной оценки содержания холестерина и способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона, обладающего   желчегонным и гепатопротекторным действием, патент № 2264211-липопротеидов, концентрации которых под влиянием испытуемого ксантона снижались на 7-е сутки опыта на 19 и 21%, а на 21-е сутки - 23 и 18% соответственно. Показатели тимоловой пробы, отражающие диспротеинемию, также снижались с ранних сроков опыта. Тенденция повышения содержания белка свидетельствовала об улучшении синтетической функции печени у животных. У крыс, получавших 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон, снижался коэффициент ретенции бромсульфофталеина (БСФ), являющегося важным показателем состояния антитоксической функции печени. В частности, на 7-е сутки опыта снижение составило 18%, а на 21-е - 28%.

В целом, полученные результаты свидетельствуют о желчегонном и гепатопротекторном действии 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона.

Таким образом, предлагается новый способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона, обладающий желчегонным и гепатопротекторным действием, позволяющий увеличить выход целевого продукта (1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона) и расширить сырьевую базу для получения эффективных холеритических средств.

способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона, обладающего   желчегонным и гепатопротекторным действием, патент № 2264211 способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона, обладающего   желчегонным и гепатопротекторным действием, патент № 2264211

Таблица 3

Влияние 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона на функциональное состояние печени при остром токсическом гепатите
Показатели Интактные животныеКонтрольная группа 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантон (30 мг/кг)
12 34
7-е сутки
1. МДА, мкмоль/мл 2,36±0,154,87±0,29 4,31±0,22
2. АлАТ, мкмоль/мл час0,68±0,11 4,73±0,234,28±0,21
3. АсАТ, мкмоль/мл час0,41±0,05 3,21±0222,63±0,18
4. Холестерин, мкмоль/л 1,33±0,051,89±0,13 1,54±0,14
5. способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона, обладающего   желчегонным и гепатопротекторным действием, патент № 2264211-липопротеиды, ед.30,00±2,50 58,40±3,8046,30±3,80
6. Общий белок, г/л7,45±0,41 7,15±0,266,89±0,41
7. Тимоловая проба, ед. 1,36±0,133,97±0,18 3,49±0,19
помутнения   6 49+0,40*
8. Бромсульфофталеиновая проба, %2,68±0,167,92±0,41  
  14-е сутки
1. МДА, мкмоль/мл2,36±0,15 4,92±0,174,18±0,22*
2. АлАТ, мкмоль/мл час 0,68±0,113,93±0,21 3,19±0.13*
3. АсАТ, мкмоль/мл час0,41±0,05 3,40±0,132,38±0,12*
4. Холестерин, мкмоль/л 1,33±0,051,96±0,12 1,57±0,13*
5. способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона, обладающего   желчегонным и гепатопротекторным действием, патент № 2264211-липопротеиды, ед.30,00±2,50 61,80±5,6046,90±3,40*
6. Общий белок, г/л7,45±0,41 6,59±0,317,21±0,42
7. Тимоловая проба, ед. помутнения 1,36±0,132,82±0,16 2,09±0,14*
8. Бромсульфофталеиновая проба, %2,68±0,16 5,67±0,434,53±0,34
21-е сутки
1. МДА, мкмоль/мл2,36±0,15 3,86±0,122,87±0,19*
2. АлАТ, мкмоль/мл час 0,68±0,113,11±0,16 2,29±0,21*
3. АсАТ, мкмоль/мл час0,41±0,05 1,78±0,121,31±0,12*
4. Холестерин, мкмоль/л 1,33±0,051,92±0,13 1,48±0,12*
5. способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона, обладающего   желчегонным и гепатопротекторным действием, патент № 2264211-липопротеиды, ед.30,00±2,50 45,50±3,2037,30±2,82
6. Общий белок, г/л7,45±0,41 6,88±0,287,45±0,27
7. Тимоловая проба, ед. помутнения 1,36±0,132,38±0,21 1,74±0,11*
8. Бромсульфофталеиновая2,68±0,16 4,64±0,373,35±0,21*
проба, %    
 28-е сутки
1. МДА, мкмоль/мл 2,36±0,153,19±0,27 2,56±0,22
2. АлАТ, мкмоль/мл час0,68±0,11 1,89±0,181,18±0,14*
3. АсАТ, мкмоль/мл час 0,41±0,051,23±0,11 0,82±0,06*
4. Холестерин, мкмоль/л 1,33±0,051,65±0,14 1,38±0,12
5. способ получения 1-гидрокси-2,3,5-триметоксиксантона, обладающего   желчегонным и гепатопротекторным действием, патент № 2264211-липопротеиды, ед.30,00±2,50 38,60±32034,60±3,10
6. Общий белок, г/л7,45±0,41 7,30±0,217,65±0,31
7. Тимоловая проба, ед. 1,36±0,131,84±0,14 1,39±0,12
помутнения    
8. Бромсульфофталеиновая проба, % 2,68±0,163,82±0,31 3,05±0,26

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2264211

patent-2264211.pdf

Класс A61K31/015  карбоциклические

мазь, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2519133 (10.06.2014)
композиция на основе диацетата бетулина -  патент 2517157 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2516952 (20.05.2014)
способ лечения кровоизлияний сетчатки глаза и стекловидного тела -  патент 2513473 (20.04.2014)
противоишемическое средство -  патент 2499593 (27.11.2013)
средство с 5-аминосалициловой кислотой кверцетином и экстрактом прополиса, обладающее антиоксидантной активностью -  патент 2498810 (20.11.2013)
имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов -  патент 2476209 (27.02.2013)
ранозаживляющее средство -  патент 2475259 (20.02.2013)
фармакологическая антимикробная композиция пролонгированного действия -  патент 2463066 (10.10.2012)
способ получения бетулиновой кислоты -  патент 2463041 (10.10.2012)

Класс A61K31/343  конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон

новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
антигельминтное средство -  патент 2521335 (27.06.2014)
способ лечения арахноэнтомозов животных -  патент 2516891 (20.05.2014)
композиции для лечения вагинальных инфекций с хроническим воспалением -  патент 2504379 (20.01.2014)
композиции для лечения и предупреждения инфекций полости рта -  патент 2504378 (20.01.2014)
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
средство для ингибирования фермента поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека -  патент 2500675 (10.12.2013)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
Наверх