фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор а hmg coa редуктазы

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента ингибитор HMG СоА редуктазы, который представляет собой (E)-7[4(4 фторфенил)-6-изопропил-2-метил(метилсульфонил)амино пиримидин-5ил-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, а также неорганическую соль с поливалентным катионом, при условии, что:

(i) неорганическая соль не является синтетическим гидротальцитом и

(ii) противоанион неорганический соли не является фосфатом.

2. Фармацевтическая таблетка, содержащая в качестве активного ингредиента ингибитор HMG СоА редуктазы, который представляет собой (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, а также неорганическую соль с поливалентным катионом, при условии, что противоанион неорганической соли не является фосфатом.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой катион неорганической соли выбирают из кальция, магния, цинка, алюминия и железа.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, в которой противоанион неорганической соли выбирают из карбоната, силиката, оксида и метасиликата.

5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, в которой противоанион неорганической соли выбирают из силиката, оксида или метасиликата.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой неорганическая соль представляет собой метасиликат алюминия-магния.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, представляющая собой таблетки или порошок.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой присутствует более 5 мг активного ингредиента.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 6-8, в которой присутствует более 10 мг активного ингредиента.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 6-8, в которой соотношение между неорганической солью и активным ингредиентом имеет значение в интервале 1:80-50:1 по массе.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 6-8, дополнительно включающая один или более наполнителей, связующих веществ, дезинтеграторов или смазывающих веществ.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 6-8, в которой активный ингредиент присутствует в количестве 1-50% от массы композиции.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 6-8, в которой неорганическая соль присутствует в количестве 1-50% от массы композиции.

14. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой наполнитель присутствует в количестве 30-90% от массы композиции.

15. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой связующее вещество присутствует в количестве 2-90% от массы композиции.

16. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой дезинтегратор присутствует в количестве 2-10% от массы композиции.

17. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой смазывающее вещество присутствует в количестве 0,5-3% от массы композиции.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 6-8, в которой активный ингредиент представляет собой кальциевую соль (Е)-7-(4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.

19. Применение неорганической соли с поливалентным катионом для стабилизации ингибитора HMG СоА редуктазы, представляющего собой (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, при условии, что:

(i) неорганическая соль не является синтетическим гидротальцитом и

(ii) противоанион неорганической соли не является фосфатом.

20. Применение по п.19, в котором противоанион неорганической соли выбирают из карбоната, силиката, оксида и метасиликата.

21. Применение по п.19, в котором противоанион неорганической соли выбирают из силиката, оксида или метасиликата.

22. Применение по п.19, в котором неорганическая соль с поливалентным катионом представляет собой метасиликат алюминия-магния.

23. Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции, включающий введение неорганической соли с поливалентным катионом в фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор HMG СоА редуктазы, представляющий собой (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, при условии, что:

(i) неорганическая соль не является синтетическим гидротальцитом и

(ii) противоанион неорганической соли не является фосфатом.

24. Способ по п.23, в котором противоанион неорганической соли выбирают из силиката, оксида или метасиликата.

25. Способ по п.23, в котором неорганическая соль с поливалентным катионом представляет собой метасиликат алюминия-магния.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и, более конкретно, к фармацевтической композиции, содержащей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль (далее в тексте упоминаемая, как «Агент»). В частности, к натриевым и кальциевым солям, особенно к кальциевой соли, т.е. кальциевой соли бис [(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (Формула I которой представлена ниже).

Агент раскрыт как ингибитор 3-гидрокси-3-метилглютарил СоА редуктазы (HMG СоА редуктаза) в заявке на Европейский патент. Публикация №0521471 и в Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444, и он используется для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии, и атеросклероза.

Проблема, связанная с указанным Агентом, состоит в том, что это вещество особенно чувствительно к деградации в определенных условиях. Основными продуктами разложения являются соответствующий (3R,5S) лактон (далее в тексте «лактон») и продукт окисления (далее в тексте «В2»), в котором гидрокси группа, соседствующая с углерод-углеродной двойной связью, окисляется до кетонной функциональной группы. Существующая возможность значительной деградации Агента затрудняет получение и производство фармацевтической композиции с приемлемым сроком хранения как рыночного продукта.

Фармацевтические рецептуры некоторых солей 7-замещенных-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, которые являются ингибиторами HMG СоА редуктазы, раскрыты в UK Patent 2262229 и отмечается, что они чувствительны к разложению под действием рН среды. Рассматриваемые рецептуры требуют присутствия щелочной среды (например, карбоната или бикарбоната), которая способна создавать рН, по меньшей мере, 8 в водном растворе или дисперсионной среде рассматриваемых композиций.

Однако авторы установили, что для рассматриваемого Агента недостаточно повышение стабильности только с помощью регулирования рН рецептуры. Заявители обнаружили, что стабильность Агента повышается в результате выбора неорганической соли, которую добавляют в композицию и которая содержит один или более поливалентных неорганических катионов. Не ограничиваясь конкретной теорией, заявитель полагает, что поливалентный неорганический катион стабилизирует структуру Агента и делает его менее чувствительным к окислению и/или лактонизации.

Отличительными признаками изобретения являются

(1) Фармацевтическая композиция, включающая Агент в качестве активного ингредиента и неорганическую соль с поливалентным катионом.

(2) Применение неорганической соли с поливалентным катионом в качестве стабилизирующего агента фармацевтической композиции, включающей Агент.

Предпочтительными отличительными признаками изобретения являются следующие:

(1) Агент присутствует в композиции в количестве более 5 мг, предпочтительно более 10 мг. Исключаются композиции, в которых Агент присутствует в количестве 1, 2, 5 и 10 мг. Предпочтительные композиции представляют собой такие, в которых количество Агента составляет 20, 40 или 80 мг.

(2) Стабилизирующее соединение не является синтетическим гидротальцитом.

(3) Фармацевтическую композицию формируют в виде таблетки или порошка.

Предпочтительная фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой таблетку.

Поливалентный катион неорганической соли может быть выбран из следующих элементов: кальция, магния, цинка, алюминия и железа или их смеси. Предпочтительными поливалентными катионами являются: кальций, алюминий и магний или их смесь. Особенно предпочтительные поливалентные катионы представляют собой алюминий и магний или их смесь.

Противоанион неорганической соли может быть выбран из фосфата, карбоната, силиката, оксида и метасиликата.

Предпочтительные противоанионы выбирают из карбоната, силиката, оксида и метасиликата. Наиболее предпочтительные противоанионы выбирают из силиката, оксида или метасиликата.

Индивидуальные аспекты настоящего изобретения включают неорганическую соль с поливалентным катионом, выбранным из любых из указанных выше, а противоанион также выбирают из любого из указанных выше.

Предпочтительными неорганическими солями, предназначенными для использования в настоящем изобретении, могут служить: алюминий-магний метасиликат (Neusolin, Fuji Chemical Industry Limited), двухосновный или трехосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат магния и трехосновный фосфат алюминия. Особенно предпочтительными соединениями являются алюминий-магний метасиликат и трехосновный фосфат кальция.

Также предпочтительно, чтобы рассматриваемая композиция обладала хорошей текучестью для облегчения переработки в единичные дозированные формы, предназначенные для перорального применения, например, в таблетки, а также хорошими характеристиками, касающимися дезинтеграции и растворения при формировании таблеток для перорального применения, причем такие таблетки могут включать различные эффективные дозы.

Соотношение между неорганической солью и Агентом в фармацевтической композиции находится в интервале 1:80-50:1 мас., например, 1:50-50:1 мас., вплоть до 1:10-10:1 мас., и более предпочтительно 1:5-10:1 мас.

Предпочтительно, фармацевтическую композицию настоящего изобретения формируют в пероральную лекарственную форму, например в таблетки. Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую Агент, неорганическую соль с поливалентным катионом и один или более наполнителей, связующих агентов, дезинтеграторов или смазывающих агентов. Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для перорального применения, включающей Агент, один или более наполнителей, одно или более связующих, один или более дезинтеграторов, один или более смазывающих агентов и неорганическую соль с поливалентным катионом.

Подходящие наполнители включают, например, лактозу, сахар, крахмалы, модифицированные крахмалы, маннит, сорбит, неорганические соли, производные целлюлозы (например, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозу), сульфат кальция, ксилит и лактит.

Подходящие связующие агенты включают, например, поливинилпирролидон, лактозу, крахмалы, модифицированные крахмалы, сахара, аравийскую камедь, трагакант, гуаровую смолу, пектин, связующие на основе воска, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлоэу, гидроксипропилцеллюлозу, сополивидон, желатин и альгинат натрия.

Подходящие дезинтеграторы включают, например, кросскармелозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, натрийкрахмалгликолят, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюпозу и гидроксипропилцеллюлозу.

Подходящие смазывающие агенты включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, гидрированные растительные масла, минеральное масло, полиэтиленгликоли и стеарилфумарат натрия.

Дополнительные традиционные эксципиенты, которые могут добавляться в композицию, включают консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, кондиционеры на основе текучих оксидов кремния, антиадгезивы, или глиданты.

Другие подходящие наполнители, связующие агенты, дезинтеграторы, смазывающие вещества и дополнительные эксципиенты, которые могут использоваться, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd Edition, American Pharmaceutical Association; The theory and practice of industrial pharmacy, 2^nd Edition, Lachman, Leon, 1976; Pharmaceutical dosage forms: Tablets Volume 1, 2^nd edition, Lieberman, Hebert A., et al, 1989; Modern pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 1979; and Remington's Pharmaceutical Sciences, 15 ^th Edition, 1975.

Обычно Агент присутствует в количестве в интервале 1-50%, например, 1-25%, или 1-20%, и предпочтительно 5-18 мас.%.

Обычно неорганическая соль, такая как трехосновный фосфат кальция, присутствует в количестве 1-25%, например, 1-20%, или 5-18 мас.%.

Как правило, один или более наполнителя присутствуют в композиции в количестве 30-90 мас.%.

Обычно один или более связующих агента присутствуют в количестве 2-90 мас.%.

Как правило, один или более дезинтеграторов присутствуют в количестве 2-10%, особенно, 4-6 мас.%.

Следует иметь в виду, что конкретный эксципиент может выполнять функции как связующего агента, так и наполнителя или связующего агента, наполнителя и дезинтегратора. Обычно, общее количество наполнителя, связующего агента и дезинтегратора составляет, например, 70-90% от массы композиции.

Как правило, в композиции присутствуют один или более смазывающих веществ в количестве 0,5-3%, особенно, 1-2 мас.%.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена с использованием стандартных методик и способов производства, обычно известных в данной области техники, например, в результате сухого смешивания компонентов. Так например, Агент и неорганическая соль с поливалентным катионом, один или более наполнителей, один или более связующих веществ и один или более дезинтеграторов, а также дополнительных эксципиентов, если желательно, смешивают друг с другом. Компоненты смеси перед перемешиванием, или сама смесь могут быть пропущены через отверстия сита, например, сита с отверстиями 400-700 мкм. Смазочное вещество, которое также может пропускаться через сито, затем добавляют в смесь, и перемешивание продолжают до получения гомогенной смеси. Затем полученную смесь прессуют в таблетки. С другой стороны, можно использовать технику влажного гранулирования. Так например, Агент и неорганическая соль с поливалентным катионом, один или более наполнителей, одно или более связующих веществ и часть дезинтегратора, а также другие дополнительные эксципиенты, если желательно, смешивают друг с другом, например, с использованием гранулятора, и полученный порошок гранулируют в присутствии небольшого объема очищенной воды. Гранулят сушат и пропускают через мельницу. Оставшиеся количества дезинтегратора и смазочного вещества добавляют к размолотому грануляту и после перемешивания полученную в результате гомогенную смесь прессуют в таблетки. Следует иметь в виду, что различные модификации способа сухого перемешивания и влажной грануляции, включающие порядок добавления компонентов и их скрининга и перемешивания до прессования в таблетки, могут осуществляться в соответствии с принципами, известными в данной области техники.

Далее, на таблетки может быть нанесено покрытие, например, методом распыления пленкообразующих композиций на водной основе. Такое покрытие может содержать, например, лактозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, триацетин, диоксид титана и оксиды железа. Комбинации ингредиентов покрытия являются коммерчески доступными продуктами, например, те, что описаны в следующих ниже примерах. Рассматриваемые покрытия могут составлять, например, 0,5-10% от массы состава для таблетирования, особенно, 1-6%, и предпочтительно, 2-3%. Покрытия, содержащие оксиды железа, особенно предпочтительны, поскольку они уменьшают скорость образования продуктов фотодеградации Агента.

В соответствии со сказанным выше отличительным признаком изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая Агент, причем указанная композиция имеет светозащитное покрытие на основе оксидов железа.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения стабилизированной фармацевтической композиции, который заключается в смешивании Агента с неорганической солью с поливалентным катионом. Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения стабилизированной фармацевтической композиции, который заключается в введении в фармацевтическую композицию, содержащую Агент, неорганической соли с поливалентным катионом.

Пример 1

Агент	2,50 мг
Трехосновный фосфат кальция	20,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	47,0 мг
Моногидрат лактозы	47,0 мг
Натрийкрахмалгликолят	3,00 мг
Бутоксилированный гидрокситолуол	0,05 мг
Стеарат магния	1,00 мг

Агент, микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, натрийкрахмалгликолят, трехосновный фосфат кальция и бутоксилированный гидрокситолуол перемешивали друг с другом в течение 10 минут. Стеарат магния пропускали через сито с отверстиями # 40 меш (425 мкм) и добавляли в смесь, после чего перемешивание продолжали в течение трех минут. Полученную в результате гомогенную смесь прессовали в таблетки.

Указанные таблетки хранили при 70°С/80% относительной влажности в течение одной недели. Через неделю было установлено, что смесь содержит всего 0,11% мас./мас. продукта окисления В2 и только 0,50% мас./мас. лактона.

Пример 2

Агент	2,50 мг
Повидон	2,50 мг
Трехосновный фосфат кальция	20,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	47,0 мг
Маннит	47,0 мг
Натрийкрахмалгликолят	3,00 мг
Бутоксилированный гидрокситолуол	0,05 мг
Стеарат магния	1,00 мг

Агент, повидон, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, бутоксилированный гидрокситолуол, трехосновный фосфат кальция и натрийкрахмалгликолят (в указанных выше количествах) перемешивали в течение 5-60 минут. Стеарат магния пропускали через сито #40 меш (425 мкм) и добавляли в смесь, после чего перемешивание продолжали в течение трех минут. Полученную в результате гомогенную смесь прессовали в таблетки. На прессованные таблетки наносили покрытие путем распыления смеси из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 400, диоксида титана и оксида железа (выпускаемого под маркой Spectrablend фирмой Warner-Jenkinson) и воды в емкости для нанесения покрытия. Привес за счет нанесенного покрытия составил 1-6%, предпочтительно, 2-3% мас./мас.

Таблетки хранили при 70°С/относительной влажности 80% в течение одной недели. Через неделю было установлено, что образовалось всего лишь 0,06% мас./мас. продукта окисления В2 и лишь 2,22% мас./мас. лактона.

Пример 3

Агент	2,60 мг
Кросповидон	3,75 мг
Трехосновный фосфат кальция	5,66 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	15,5 мг
Моногидрат лактозы	46,5 мг
Стеарат магния	0,94 мг

Агент и кросповидон смешивали друг с другом в течение 5 минут и полученную смесь пропускали через сито с размером отверстий 400-700 мкм. После этого через сито пропускали небольшое количество микрокристаллической целлюлозы. Просеянный материал в течение 10 минут перемешивали с другими ингредиентами, исключая смазочное вещество. Стеарат магния пропускали через # 40 меш (425 мкм) сито и добавляли к смеси, после чего перемешивание продолжали еще в течение 3 минут. Полученную в результате гомогенную смесь прессовали в таблетки. На спрессованные таблетки наносили покрытие путем распыления по поверхности смеси из моногидрата лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, триацетина и оксида железа (выпускаемого фирмой Colorcon, как Opadry II^ТМ), а также воды в емкости для нанесения покрытий. Привес за счет покрытия составил 1-6% мас./мас., предпочтительно, 2-3% мас./мас.

Полученные таблетки хранили при 70°С/80% относительной влажности в течение недели. По истечении указанного времени было зафиксировано образование лишь 0,19% мас./мас. продукта окисления В2 и только 2,71% мас./мас. лактона.

Пример 4

Агент	2,50 мг
Повидон	2,50 мг
Трехосновный фосфат кальция	20,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	34,5 мг
Моногидрат лактозы	34,0 мг
Натрийкрахмалгликолят	6,00 мг
Стеарат магния	1,00 мг
Бутоксилированный гидрокситолуол	0,05 мг

Часть трехосновного фосфата кальция и бутоксилированного гидрокситолуола смешивали в течение 30 секунд в мешке. Агент, повидон, оставшееся количество трехосновного фосфатата кальция, микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, смесь трехосновный фосфат кальция/бутоксилированный гидрокситолуол и часть натрийкрахмалгликолята смешивали в течение 30 секунд в грануляторе. Порошкообразную смесь гранулировали в присутствии очищенной воды в течение 1 минуты при скорости добавления 70мг/таблетка/минута. Гранулят сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем при 50°С до тех пор, пока потери от сушки не достигали величины менее 2% мас./мас. Высушенный гранулят пропускали через мельницу (например, Comil). Размолотый гранулят и оставшееся количество натрийкрахмалгликолята перемешивали в течение 5 минут. Стеарат магния пропускали через # 40 меш (425 мкм) сито и добавляли к смеси, после чего перемешивание продолжали в течение трех минут. Полученную в результате смесь прессовали в таблетки.

Полученные таблетки хранили при 70°С/80% относительной влажности в течение одной недели. По истечении указанного времени образовывалось лишь 0,23% мас./мас. продукта окисления В2 и только 0,28 мас./мас. лактона.