соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения соединений

Классы МПК:C07D453/02 содержащие хинуклидиновые циклические системы, не конденсированные с другими кольцами
C07D453/06 содержащие изохинуклидиновые циклические системы
C07D487/08 мостиковые системы
A61K31/439  кольцо, являющееся частью мостиковой кольцевой системы, например хинуклидин
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):АстраЗенека АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
2001-02-15
публикация патента:

Изобретение относится к новым биарилкарбоксамидам общей формулы

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

где

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

D - О или S;

Е - простая связь, кислород, сера или NH;

Ar1 - 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом N и 1 атом S, или 1 атом О, или 1 атом S, или 1 атом N, или 6-членное ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом N;

Ar2 - 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом S, или 1 атом О, или 1 атом N и 1 атом О, или 1 атом N, или 6-членное ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом N, или 9-членная конденсированная гетероароматическая кольцевая система, содержащая 1 атом О или 10-членная конденсированная ароматическая кольцевая система или гетероароматическая кольцевая система, содержащая 1 атом N;

где ароматическое кольцо Ar2 возможно замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила, CN, NO2, NR1R 2, OR3, тригалогеноС1-4алкила, С 1-4ациламино, гидрокси, морфолино, амино, метиламино, аминоС 1-4алкила и гидроксиметила, но если Ar1 -фенил и Ar2-хинолинил, то Ar2 замещен 1 или 2 C1-C4 алкилами, CN, NO2 , NR1R2, OR3, где R1 , R2, R3 - С1-C4алкил и формула I не представляет собой

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

8 н. и 25 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

где А представляет собой

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

D представляет собой кислород или серу;

Е представляет собой простую связь, кислород, серу или NH;

Ar1 представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота и 1 атом серы, или 1 атом кислорода, или 1 атом серы, или 1 атом азота; или 6-членное ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота;

Ar 2 представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом серы или 1 атом кислорода, или 1 атом азота и 1 атом кислорода, или 1 атом азота; или 6-членное ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота; или 9-членную конденсированную гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 1 атом кислорода, или 10-членную конденсированную ароматическую кольцевую систему, или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 1 атом азота;

где ароматическое кольцо Ar2 возможно замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила, CN, NO2, NR 1R2, OR3, тригалогеноС1-4 алкила, С1-4ациламино, гидрокси, морфолино, амино, метиламино, аминоС1-4алкила и гидроксиметила; но если Ar1 представляет собой фенил, и Ar2 представляет собой хинолинил, то Ar2 замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-4алкила, CN, NO2, NR 1R2, OR3;

R1, R 2 и R3 представляют собой С1-4алкил,

или его энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли;

при условии, что

1) формула I не представляет собой

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

2. Соединение по п.1, где D представляет собой кислород.

3. Соединение по п.2, где Е представляет собой простую связь.

4. Соединение по п.2, где Е представляет собой кислород или NH.

5. Соединение по п.1, где Ar1 представляет собой фенил, фурил, тиофенил или тиазолил.

6. Соединение по п.1, где Ar2 представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом серы, или 1 атом кислорода, или 1 атом азота и 1 атом кислорода, или 1 атом азота; или 6-членное ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота; или его энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п.5, где Ar2 представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом серы, или 1 атом кислорода, или 1 атом азота и 1 атом кислорода, или 1 атом азота; или 6-членное ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота; или его энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по п.6, где Ar2 представляет собой фенил, фурил, тиофенил или пиридинил.

9. Соединение по п.7, где Ar2 представляет собой фенил, фурил, тиофенил или пиридинил.

10. Соединение по п.1, где заместители -EAr2 и карбоксамидная или тиокарбоксамидная группа C(=D)NHA на Ar1 находятся в 1,3-положениях один относительно другого.

11. Соединение по п.9, где заместители -EAr2 и карбоксамидная или тиокарбоксамидная группа C(=D)NHA на Ar1 находятся в 1,3-положениях один относительно другого.

12. Соединение по п.1, где Ar2 возможно замещен 1 заместителем, выбранным из галогена, С1-4 алкила, CN, NO2, NR1R2, OR 3, тригалогеноС1-4алкила, С1-4ациламино, гидрокси, морфолино, амино, метиламино, аминоС1-4алкила и гидроксиметила.

13. Соединение по п.9, где Ar2 возможно замещен 1 заместителем, выбранным из галогена, С 1-4алкила, CN, NO2, NR1R2 , OR3, тригалогеноС1-4алкила, С1-4 ациламино, гидрокси, морфолино, амино, метиламино, аминоС 1-4алкила и гидроксиметила.

14. Соединение по п.1, где

D представляет собой кислород;

Е представляет собой простую связь;

Ar2 представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом серы, или 1 атом кислорода, или 1 атом азота и 1 атом кислорода, или 1 атом азота; или 6-членное ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота; и

Ar2 возможно замещен 1 заместителем, выбранным из: галогена, C1-4 алкила, CN, NO2, NR1R2, OR 3, тригалогеноС1-4алкила, С1-4ациламино, гидрокси, морфолино, амино, метиламино, аминоС1-4алкила и гидроксиметила.

15. Соединение по п.14, где Ar1 представляет собой бензольное кольцо, фурановое кольцо или тиофеновое кольцо; или его энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

16. Соединение по п.1, где

D представляет собой кислород;

Е представляет собой кислород или NH;

Ar 2 представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом серы, или 1 атом кислорода, или 1 атом азота и 1 атом кислорода, или 1 атом азота; или 6-членное ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота; и

Ar2 возможно замещен 1 заместителем, выбранным из галогена, С1-4алкила, CN, NO2, NR 1R2, OR3, тригалогеноС1-4 алкила, С1-4ациламино, гидрокси, морфолино, амино, метиламино, аминоС1-4алкила и гидроксиметила.

17. Соединение по п.16, где Ar1 представляет собой бензольное кольцо, фурановое кольцо или тиофеновое кольцо; или его энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

18. Соединение по п.17, где EAr2 и карбоксамидная группа C(=O)NHA на Ar1 находятся в 1,3-положениях один относительно другого; или его энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

19. Соединение по п.1, выбранное из группы:

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-пиридил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метоксифенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-метоксифенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-(N-ацетиламино)фенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-фторфенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метилфенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(4-фторфенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[b]фуранил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-этоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N'-диметиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-метиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламино)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(аминометил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2-карбоксамид); и N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид),

и их фармацевтически приемлемые соли.

20. Соединение по п.1, выбранное из группы:

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-пиридил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метоксифенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-метоксифенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-(N-ацетиламино)фенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-фторфенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метилфенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(4-фторфенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[b]фуранил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-этоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-метиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламино)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(аминометил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид),

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид),

и их фармацевтически приемлемые соли.

21. Соединение по п.1, выбранное из группы:

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-(N-ацетиламино)фенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[b]фуранил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-этоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-метиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламино)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(аминометил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид),

и их фармацевтически приемлемые соли.

22. Соединение по п.1, выбранное из группы:

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид)

или

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид),

и их фармацевтически приемлемые соли.

23. Соединение по любому из пп.1-22 для применения в терапии.

24. Лекарственное средство для лечения или профилактики психотических расстройств или расстройств, связанных с нарушением интеллекта, содержащее соединение по любому из пп.1-22.

25. Лекарственное средство для лечения или профилактики болезней или состояний человека, при которых полезна активация соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114 7-никотинового рецептора, содержащее соединение по любому из пп.1-22.

26. Лекарственное средство для лечения или профилактики болезни Альцгеймера, дефицита научения, расстройства познавательной способности, дефицита внимания, потери памяти, деменции, ассоциированной с тельцами Леви, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, тревоги, шизофрении, мании или маниакальной депрессии, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, болезни Туретта, нейродегенеративных расстройств, при которых имеет место утрата холинергических синапсов, расстройства нормального циркадного ритма в результате быстрого перемещения между часовыми поясами Земли, отказа от курения, никотиновой зависимости, включая зависимость, которая является результатом воздействия продуктов, содержащих никотин, боли или неспецифического язвенного колита, содержащее соединение по любому из пп.1-22.

27. Способ лечения или профилактики психотических расстройств или расстройств, связанных с нарушением интеллекта, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-22.

28. Способ лечения или профилактики заболеваний или состояний человека, при которых полезна активация соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114 7-никотинового рецептора, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-22.

29. Способ по п.28, где расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера, дефицит научения, расстройство познавательной способности, дефицит внимания, потерю памяти, деменцию, ассоциированную с тельцами Леви, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию или маниакальную депрессию, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Туретта, нейродегенеративные расстройства, при которых имеет место утрата холинергических синапсов, расстройство нормального циркадного ритма в результате быстрого перемещения между часовыми поясами Земли, отказ от курения, никотиновую зависимость, включая зависимость, которая является результатом воздействия продуктов, содержащих никотин, боль или неспецифический язвенный колит.

30. Способ получения соединения формулы 1 по любому из пп.1-22, при котором соединение формулы VI

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

где Ar1 такой, как определено в п.1, J представляет собой заместитель галоген или OSO2CF3 в том положении кольца Ar1, по которому образуется связь с кольцом Ar2, приводят во взаимодействие с соединением формулы VII

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

в котором Ar2 является таким, как определено в п.1, и которое представляет собой бороновую кислоту, где М представляет собой В(ОН)2, или оловоорганическое соединение, где М представляет собой триалкилстаннильную группу, в присутствии металлоорганического катализатора и растворителя.

31. Соединение формулы VI

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

где Ar1 представляет собой бензольное, фурановое или тиофеновое кольцо;

J представляет собой галоген или OSO2CF3, при условии, что когда Ar 1 представляет собой бензольное кольцо, J может представлять собой только бром, йод или OSO2CF3 в мета- или пара-положении относительно карбоксамидной группы,

или его энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

32. Соединение по п.31, выбранное из группы:

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромбензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-иодбензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-иодбензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид) или

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамид),

или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

33. Соединение по п.31, выбранное из группы:

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-иодбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-иодбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид)

или

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамид),

или их фармацевтически приемлемые соли.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к новым биарилкарбоксамидам или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Еще одна цель заключается в том, чтобы предложить активные соединения, которые являются сильными лигандами никотиновых холинорецепторов (нХР).

Предшествующий уровень техники

Применение соединений, которые связываются с никотиновыми холинорецепторами в лечении ряда расстройств, в которые вовлечено сниженное холинергическое функционирование, таких как болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности или внимания, тревога, депрессия, отказ от курения, нейропротекция, шизофрения, аналгезия, болезнь Туретта и болезнь Паркинсона, раскрывается в McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5, Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol.30, pp.41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA, и в Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223.

Описание изобретения

Согласно данному изобретению обнаружено, что соединения формулы I

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

где А представляет собой

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

D представляет собой кислород или серу;

Е представляет собой простую связь, кислород, серу или NR10;

R представляет собой водород или метил;

Ar1 представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее от 0-3 атома азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы;

Ar2 представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы, или

8-, 9- или 10-членную конденсированную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 атома азота, 0-1 атом кислорода и 0 -1 атом серы;

где когда Ar 2 представляет собой незамещенный фенил, Ar1 не представляет собой пиразолил;

ароматические кольца Ar1 и Ar2 возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила, С2-4 алкенила, С2-4алкинила, CN, NO2, NR 1R2, CH2NR1R2 , OR3, CH2OR3, CO2 R4 и CF3, но если Ar1 представляет собой фенил и Ar2 представляет собой хинолинил, то Ar2 замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4 алкинила, CN, NO2, NR1R2, CH 2NR1R2, OR3, CH 2OR3 и СО2R4;

R 1, R2 и R3 независимо представляют собой С1-4алкил, арил, гетероарил, C(O)R5 , C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R 8 или R1 и R2 могут вместе представлять собой (CH2)jG(CH2)k , где G представляет собой кислород, серу, NR9 или связь;

j равно 2-4;

k равно 0-2;

R4 , R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо представляют собой С1-4алкил, арил или гетероарил;

или их энантиомер, и их фармацевтически приемлемые соли,

при условии, что

если D представляет собой кислород, Е представляет собой простую связь и А представляет собой

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

и или Ar1, или Ar2 представляет собой пиразольное кольцо, то все возможные заместители на этом пиразольном кольце представляют собой водород, и если Ar 1 представляет собой пиридиновое кольцо, Ar2 представляет собой арильное кольцо и А представляет собой

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

то все возможные заместители на этом пиридиновом кольце представляют собой водород, и

формула I не представляет собой

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

являются сильными лигандами для никотиновых холинорецепторов.

Если не указано иначе, то С1-4алкильные группы, на которые здесь ссылаются, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, сами по себе или как часть другой группы, могут быть линейными или разветвленными, и С3-4алкильные группы могут также быть циклическими, например циклопропилом, циклобутилом. Алкильные группы, на которые здесь ссылаются, могут быть возможно замещены 1-3 атомами галогенов.

Если не указано иначе, то арил обозначает фенильное кольцо, которое может быть возможно замещено 1-3 из следующих заместителей, выбранных из галогена, С1-4алкила, С2-4 алкенила, С2-4алкинила, NR1R2 , CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4, CN, NO2 и CF3.

Если не указано иначе, то гетероарил обозначает 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы, при условии, что это кольцо содержит по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, которое возможно может быть замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, NR1R2, CH 2NR1R2, OR3, CH2 OR3, CO2R4, CN, NO2 и CF3.

Если не указано иначе, галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Фармацевтически приемлемые производные включают сольваты и соли. Например, соединения формулы I могут образовывать соли присоединения кислот, таких как традиционные фармацевтически приемлемые кислоты, например малеиновая, соляная, бромистоводородная, ортофосфорная, уксусная, фумаровая, салициловая, лимонная, молочная, миндальная, винная и метансульфоновая кислоты.

Предпочтительные соединения по данному изобретению представляют собой соединения формулы I, где А представляет собой

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где D представляет собой кислород, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где Е представляет собой простую связь, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где Е представляет собой кислород или NR10, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где Ar1 представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0 или 1 атом азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли. Среди них особенно предпочтительны соединения, где Ar 1 представляет собой бензольное кольцо, фурановое кольцо или тиофеновое кольцо.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где Ar2 представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли. Из них особенно предпочтительны соединения, где Ar 2 представляет собой бензольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо или пиридиновое кольцо.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где ароматическое кольцо Ar1 замещено -EAr2 и карбоксамидной или тиокарбоксамидной группой C(=D)NHA и никакими дополнительными заместителями, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения, где заместители -EAr2 и карбоксамидная или тиокарбоксамидная группа C(=D)NHA на Ar1 находятся в 1,3-положениях один относительно другого, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где Ar1 или Ar2 замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из галогена, С1-4алкила, С2-4 алкенила, С2-4алкинила, CN, NO2, NR 1R2, CH2NR1R2 , OR3, CH2OR3, CO2 R4 и CF3, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительные воплощения данного изобретения также включают соединения формулы I, где А представляет собой

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

D представляет собой кислород;

Е представляет собой простую связь;

Ar1 представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0 или 1 атом азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы, и, наиболее предпочтительно, представляет собой бензольное кольцо, фурановое кольцо или тиофеновое кольцо;

Ar2 представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы;

ароматическое кольцо Ar1 замещено -EAr2 и карбоксамидной группой, С(=O)NHA и никакими дополнительными заместителями, и указанные заместители на Ar1 наиболее предпочтительно находятся в 1,3-положениях один относительно другого;

Ar2 замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из галогена, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, CN, NO 2, NR1R2, CH2NR1 R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 и CF3, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где А представляет собой

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

D представляет собой кислород;

Е представляет собой кислород или NH;

Ar1 представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0 или 1 атом азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы, и, более предпочтительно, представляет собой бензольное кольцо, фурановое кольцо или тиофеновое кольцо;

Ar2 представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы;

ароматическое кольцо Ar1 замещено -EAr2 и карбоксамидной группой, C(=O)NHA и никакими дополнительными заместителями, и указанные заместители на Ar1 наиболее предпочтительно находятся в 1,3-положениях один относительно другого;

Ar2 замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из галогена, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, CN, NO 2, NR1R2, CH2NR1 R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 и CF3, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где А представляет собой

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

и конфигурация атома углерода в хинуклидине, к которому присоединен атом азота амида, является (R), и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения по данному изобретению включают следующие:

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикпо[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)безнамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-пиридил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метоксифенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-метоксифенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-N-ацетиламино)фенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-фторфенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метилфенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(4-фторфенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[b]фуранил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-этоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-метиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламино)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(аминометил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2-карбоксамид) и

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид).

Особенно предпочтительные соединения по данному изобретению включают следующие:

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-пиридил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метоксифенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-метоксифенид)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-(N-ацетиламино)фенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-фторфенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метилфенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(4-фторфенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[b]фуранил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2,2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикпо[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикпо[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-этоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-метиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламино)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминометил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид)

и их фармацевтически приемлемые соли.

Из этих соединений следующие соединения по данному изобретению являются более предпочтительными:

(R)-N-(1-азабицикло[2.2,2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-(N-ацетиламино)фенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[b]фуранил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-этоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-метиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламино)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминометил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

и их фармацевтически приемлемые соли.

Из этих соединений следующие соединения по данному изобретению являются наиболее предпочтительными:

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид)

и их фармацевтически приемлемые соли.

Способы получения

В следующих схемах реакций и тексте А, Е, Ar1 и Ar2, если не указано иначе, являются такими, как определено выше для формулы I.

Соединения формулы I, где Е представляет собой простую связь, могут быть получены в соответствии со способами, представленными на схеме 1.

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

Схема 1

Соединения формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой простую связь, могут быть получены из соединений формулы IV, где J представляет собой заместитель галоген или OSO2CF3 в том положении кольца Ar1, по которому образуется связь с кольцом Ar 2, при взаимодействии с подходящим металлоорганическим соединением формулы VII в присутствии подходящего металлоорганического катализатора и растворителя. Подходящие соединения формулы VII включают бороновые кислоты, у которых М представляет собой В(ОН) 2, и оловоорганические соединения, у которых М представляет собой подходящую триалкилстаннильную группу, например триметилстаннил или три-н-бутилстаннил. Подходящие металлоорганические катализаторы включают комплексы палладия(0), например тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комбинацию трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и подходящего триарилфосфинового или триариларсинового лиганда, например трифенилфосфина, три(о-толил)фосфина или трифениларсина. Подходящие растворители включают в себя инертные растворители, представляющие собой простые эфиры, например 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, или спирты, такие как этанол, или их смеси. Если соединение формулы VII представляет собой бороновую кислоту, предпочтительно присутствие подходящего основания в дополнение к другим реагентам. Подходящие основания включают карбонат натрия, карбонат цезия и гидроксид бария. Взаимодействие осуществляют при температуре 0-120°С и предпочтительно при температуре 60-120°С.

Соединения формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой простую связь, также могут быть получены из металлоорганических соединений формулы VIII при взаимодействии с соединением формулы IX, где J представляет собой галоген или OSO2CF 3 в присутствии подходящего металлоорганического катализатора и растворителя. Подходящие соединения формулы VIII включают бороновые кислоты, где М представляет собой В(ОН)2, и оловоорганические соединения, где М представляет собой подходящую триалкилстаннильную группу, например триметилстаннил или три-н-бутилстаннил. Подходящие металлоорганические катализаторы включают комплексы палладия(0), например тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комбинацию трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и подходящего триарилфосфинового или триариларсинового лиганда, например трифенилфосфина, три(о-толил)фосфина или трифениларсина. Подходящие растворители включают в себя инертные растворители, являющиеся простыми эфирами, например 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, или спирты, например этанол, или их смеси. Если соединение формулы VIII представляет собой бороновую кислоту, предпочтительно присутствие подходящего основания в дополнение к другим реагентам. Подходящие основания включают карбонат натрия, карбонат цезия и гидроксид бария. Взаимодействие осуществляют при температуре 0-120°С и предпочтительно при температуре 60-120°С.

Соединения формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой простую связь, могут также быть получены из соединений формулы Х при взаимодействии с подходящим соединением формулы XI, где L представляет собой подходящую уходящую группу, с применением подходящей методики ацилирования. Подходящие уходящие группы L включают ОН, галоген, O-алкил, O-арил, ОСО-алкил, ОСО-арил. Подходящая методика ацилирования включает обработку соединения формулы Х соединением формулы XI при 0-120°С в подходящем растворителе. Присутствие основания или, когда Y=ОН, связывающего агента, может быть также необходимым для протекания реакции. Подходящие основания для реакции включают 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительное основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин. Подходящие связывающие агенты, когда L = ОН, включают карбодиимиды, например 1,3-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида; фосфониевые реактивы, например гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония, и урониевые реактивы, например тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Предпочтительный связывающий агент представляет собой тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Подходящие растворители для реакции включают N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или хлороформ. Предпочтительный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре 0-50°С и наиболее предпочтительно при температуре 20-30°С.

Соединения формулы I, где D представляет собой серу и Е представляет собой простую связь, могут быть получены из соединений формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой простую связь, при взаимодействии с подходящим сульфидом в подходящем растворителе. Предпочтительные сульфиды представляют собой сульфиды фосфора, в частности димер 4-метоксифенилтионофосфинсульфида ("Реактив Лоуэссона" (Lawesson)) и пентасульфид дифосфора. Подходящие растворители для реакции включают в себя арильные углеводородные растворители, например толуол или ксилол. Реакция осуществляется при температуре 0-200°С и предпочтительно при температуре 50-180°С.

Определенные соединения формулы VI, где J представляет собой галоген, могут быть получены из соединений формулы VI, где J представляет собой водород, при взаимодействии с подходящим галогенирующим агентом в подходящем растворителе. Подходящие галогенирующие агенты включают бром. Подходящие растворители включают уксусную кислоту. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре 0-50°С и наиболее предпочтительно при температуре 0-25°С.

Соединения формулы VI, где J представляет собой OSO2CF3, могут быть получены из соединений формулы VI, где J представляет собой ОН, при взаимодействии с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты или другим трифторметансульфонилирующим агентом в присутствии основания и подходящего растворителя. Подходящие основания включают пиридин и 2,6-ди-трет-бутилпиридин. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре от -78 до 120°С и наиболее предпочтительно при температуре от -78 до 0°С.

Соединения формулы VI, где J представляет собой водород, галоген, ОН или OSO2CF3, могут быть получены из соединений формулы Х при взаимодействии с подходящим соединением формулы XII, где L представляет собой подходящую уходящую группу и J представляет собой водород, галоген, ОН или OSO2 CF3, с применением подходящей методики ацилирования. Подходящие уходящие группы L включают ОН, галоген, O-алкил, O-арил, ОСО-алкил, ОСО-арил. Подходящая методика ацилирования включает обработку соединения формулы Х соединением формулы XII при 0-120°С в подходящем растворителе. Присутствие основания или, когда L=ОН, связывающего агента, может также быть необходимым для протекания реакции. Подходящие основания для реакции включают 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительное основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин. Подходящие связывающие агенты, когда Y=ОН, включают карбодиимиды, например 1,3-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида; фосфониевые реактивы, например гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония, и урониевые реактивы, например тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Предпочтительный связывающий агент представляет собой тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Подходящие растворители для реакции включают N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или хлороформ. Предпочтительный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре 0-50°С и наиболее предпочтительно при температуре 20-30°С.

Соединения формулы VIII, где М представляет собой B(OH)2, могут быть получены из соединений формулы VI, где J представляет собой водород, галоген или OSO2CF3, с применением способов, известных специалистам в данной области техники. Например, соединения формулы VI, где J представляет собой водород или галоген, могут быть превращены в соединения формулы VIII, где М представляет собой В(ОН)2, путем превращения в соответствующие ариллитиевые или арилмагниевые соединения с последующим взаимодействием с триметилборатом и последующим гидролизом образующегося боратного сложного эфира. Эта реакция осуществляется в подходящем инертном растворителе, например тетрагидрофуране. В качестве альтернативы соединения формулы VI, где J представляет собой галоген или OSO 2CF3, могут быть превращены в соединения формулы VIII, где М представляет собой В(ОН)2, путем взаимодействия с бис(пинаколато)дибором и металлоорганическим катализатором с последующим гидролизом образующегося боратного эфира. Типичные методики для осуществления таких превращений описаны, например, в Organic Synthesis, 1963, Coll. Vol.4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.

Соединения формулы VIII, где М представляет собой триалкилстаннильную группу, могут быть получены из соединений формулы VI, где J представляет собой водород, галоген или OSO2CF3, с использованием способов, известных специалистам в данной области техники. Например соединения формулы VI, где J представляет собой водород или галоген, могут быть превращены в соединения формулы VIII, где М представляет собой триалкилстаннильную группу, путем превращения в соответствующие ариллитиевые или арилмагниевые соединения с последующим взаимодействием с подходящим галоидтриалкилстаннилом. Эта реакция осуществляется в подходящем инертном растворителе, например тетрагидрофуране. Реакция осуществляется при температуре от -78 до 20°С, предпочтительно при температуре от -78 до 0°С. В качестве альтернативы соединения формулы VI, где J представляет собой галоген или OSO2 CF3, могут быть превращены в соединения формулы VIII, где М представляет собой триалкилстаннильную группу, путем реакции с соответствующим бис(триалкилоловом). Эта реакция осуществляется в подходящем инертном растворителе, например тетрагидрофуране, в присутствии подходящего металлоорганического катализатора, например тетракис(трифенилфосфина). Реакция осуществляется при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно при температуре от 20 до 100°С.

Соединения формулы VIII, где М представляет собой В(ОН)2 или триалкилстаннильную группу, могут быть получены из соединений формулы Х при взаимодействии с подходящим соединением формулы XIII, где L представляет собой подходящую уходящую группу, М представляет собой В(ОН)2 или триалкилстаннильную группу, с применением подходящей методики ацилирования. Подходящие уходящие группы L включают ОН, галоген, O-алкил, O-арил, ОСО-алкил, ОСО-арил. Подходящая методика ацилирования включает обработку соединения формулы Х соединением формулы XIII при 0-120°С в подходящем растворителе. Присутствие основания или, когда L=ОН, связывающего агента также может быть необходимым для протекания реакции. Подходящие для реакции основания включают 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительное основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин. Подходящие связывающие агенты, когда L=ОН, включают карбодиимиды, например 1,3-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; фосфониевые реактивы, например гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония, и урониевые реактивы, например тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Предпочтительный агент сочетния представляет собой тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Подходящие для реакции растворители включают N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или хлороформ. Предпочтительный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. Реакция предпочтительно осуществляется при температуре 0-50°С и наиболее предпочтительно при температуре 20-30°С.

Соединения формулы XI могут быть получены из соединений формулы XII, где J представляет собой галоген или заместитель OSO2CF3 в положении кольца Ar1, по которому образуется связь с кольцом Ar2, при взаимодействии с подходящим металлоорганическим соединением формулы VII в присутствии подходящего металлоорганического катализатора и растворителя. Подходящие соединения формулы VII включают бороновые кислоты, где М представляет собой В(ОН) 2, и оловоорганические соединения, где М представляет собой подходящую триалкилстаннильную группу, например триметилстаннил или три-н-бутилстаннил. Подходящие металлоорганические катализаторы включают комплексы палладия (0), например тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комбинацию трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и подходящего триарилфосфинового или триариларсинового лиганда, например трифенилфосфина, три(о-толил)фосфина или трифениларсина. Подходящие растворители включают инертные растворители - простые эфиры, например 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, или спирты, например этанол, или их смеси. Если соединение формулы VII представляет собой бороновую кислоту, предпочтительно присутствие подходящего основания в дополнение к другим реагентам. Подходящие основания включают карбонат натрия, карбонат цезия и гидроксид бария. Эта реакция осуществляется при температуре 0-120°С и предпочтительно при температуре 60-120°С.

Соединения формулы XI могут быть также получены из металлоорганических соединений формулы XIII при взаимодействии их с соединением формулы IX, где J представляет собой галоген или OSO2CF3, в присутствии подходящего металлоорганического катализатора и растворителя. Подходящие соединения формулы XIII включают бороновые кислоты, где М представляет собой B(OH)2, и оловоорганические соединения, где М представляет собой подходящую триалкилстаннильную группу, например триметилстаннил или три-н-бутилстаннил. Подходящие металлоорганические катализаторы включают комплексы палладия(0), например тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комбинацию трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с подходящим триарилфосфиновым или триариларсиновым лигандом, например трифенилфосфином, три(о-толил)фосфином или трифениларсином. Подходящие растворители включают инертные растворители - простые эфиры, например 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, или спирты, такие как этанол, или их смеси. Если соединение формулы VIII представляет собой бороновую кислоту, предпочтительно присутствие подходящего основания в дополнение к другим реагентам. Подходящие основания включают карбонат натрия, карбонат цезия и гидроксид бария. Взаимодействие осуществляют при температуре 0-120°С и предпочтительно при температуре 60-120°С.

Соединения формулы VII и соединения формулы XIII или имеются в продаже, или могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники. В частности, специалистам в данной области техники известны способы превращения арилгалогенидов или гетероарилгалогенидов в арил- или гетероарилбороновые кислоты или арил- или гетероарилтриалкилстаннаны, обуславливающие способы превращения соединений формулы IX, где J представляет собой галоген, в соединения формулы VII и соединений формулы XII, где J представляет собой галоген, в соединения формулы XIII. Например, бороновые кислоты могут быть синтезированы из арил- или гетероарилгалогенидов путем превращения их в ариллитиевые или арилмагниевые соединения с последующей реакцией с триметилборатом или при осуществлении взаимодействия их с бис(пинаколато)дибором и металлоорганическим катализатором с последующим гидролизом образующегося боратного сложного эфира (описано, например, в Organic Synthesis, 1963, Coll. Vol.4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508). Триалкилстаннаны могут быть синтезированы из арил- или гетероарилгалогенидов путем превращения последних в ариллитиевые или арилмагниевые соединения с последующим взаимодействием с подходящим хлоротриалкилоловом или посредством взаимодействия их с соответствующим бис(триалкилоловом) и металлоорганическим катализатором.

Соединения формулы I, где Е представляет собой кислород, серу или NR10 , могут быть получены в соответствии со способами, показанными на схеме 2.

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

Схема 2

Соединения формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой NR10, могут быть получены из соединений формулы IV, где J представляет собой заместитель галоген или OSO2CF3 в том положении кольца Ar1, по которому образуется связь с атомом азота, в реакции с подходящим амином формулы XIV, где ЕН представляет собой NHR10. Реакцию можно осуществлять путем нагревания в инертном растворителе в присутствии подходящего сильного основания. Подходящие инертные растворители включают в себя растворители - простые эфиры, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или ди(2-метоксиэтиловый) эфир, углеводородный растворитель, например бензол или толуол, или амидный растворитель, например диметилформамид, или N-метил-2-пирролидинон. Предпочтительный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Подходящие сильные основания включают алкоголяты щелочных металлов или амидные основания, например mpem-бутилат натрия или трет-бутилат калия, бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития. Предпочтительное сильное основание представляет собой трет-бутилат натрия. Эта реакция может потребовать, и ее предпочтительно осуществляют, в присутствии металлоорганического катализатора. Подходящие металлоорганические катализаторы включают комплексы палладия(0) с подходящим фосфиновым лигандом, предпочтительно триарилфосфиновым лигандом и наиболее предпочтительно бидентатным триарилфосфиновым лигандом. Предпочтительные лиганды включают 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен. Катализатор может быть синтезирован путем комбинирования подходящего источника палладия(0), например трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), с фосфиновым лигандом и может или быть образован предварительно или образован in situ путем включения источника палладия и фосфинового лиганда в реакционную смесь. Эта реакция осуществляется при температуре 0-150°С и предпочтительно при температуре 60-120°С.

Соединения формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой NR10, могут также быть получены из соединений формулы IX, где J представляет собой заместитель галоген или OSO2CF3 в положении кольца Ar2, по которому образуется связь с атомом азота, в реакции с подходящим амином формулы XV, где ЕН представляет собой NHR10. Реакцию можно осуществлять путем нагревания в инертном растворителе в присутствии подходящего сильного основания. Подходящие инертные растворители включают растворители - простые эфиры, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или ди(2-метоксиэтиловый) эфир, углеводородный растворитель, например бензол или толуол, или амидный растворитель, например диметилформамид или N-метил-2-пирролидинон. Предпочтительный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Подходящие сильные основания включают алкоголяты щелочных металлов или амидные основания, например трет-бутилат натрия или трет-бутилат калия, бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития. Предпочтительное сильное основание представляет собой трет-бутилат натрия. Эта реакция может потребовать присутствия металлоорганического катализатора, и ее так предпочтительно осуществляют. Подходящие металлоорганические катализаторы включают комплексы палладия(0) с подходящим фосфиновым лигандом, предпочтительно триарилфосфиновым лигандом и наиболее предпочтительно бидентатным триарилфосфиновым лигандом. Предпочтительные лиганды включают 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен. Катализатор может быть синтезирован путем объединения подходящего источника палладия(0), например трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), с фосфиновым лигандом и может быть или образован предварительно, или образован in situ путем включения источника палладия и фосфинового лиганда в реакционную смесь. Эта реакция осуществляется при температуре 0-150°С и предпочтительно при температуре 60-120°С.

Соединения формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой кислород или серу, могут быть получены из соединений формулы VI, где J представляет собой заместитель галоген или OSO2CF3 в том положении кольца Ar1, по которому образуется связь с атомом кислорода, путем взаимодействия с подходящим соединением формулы XIV, где ЕН представляет собой ОН или SH. Эта реакция может осуществляться путем нагревания в инертном растворителе в присутствии подходящего основания. Эта реакция может потребовать, и предпочтительно так и осуществляется, присутствия катализатора. Подходящие инертные растворители включают растворители - простые эфиры, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или ди(2-метоксиэтиловый) эфир, амидный растворитель, например диметилформамид или N-метил-2-пирролидинон, или основный гетероциклический ароматический растворитель, например пиридин. Предпочтительный растворитель представляет собой пиридин. Подходящие основания включают алкоголяты щелочных металлов или карбонаты щелочных металлов, например карбонат калия. Подходящие металлоорганические катализаторы включают медь или ее соли, предпочтительно соли меди(I) и наиболее предпочтительно иодид меди(I). Реакция осуществляется при температуре 0-150°С и предпочтительно при температуре 100-150°С.

Соединения формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой кислород или серу, могут также быть получены из соединений формулы IX, где J представляет собой заместитель галоген или OSO2 CF3 в положении кольца Ar2, по которому образуется связь с атомом азота, в реакции с подходящим соединением формулы XV, где ЕН представляет собой ОН или SH. Эту реакцию можно осуществлять путем нагревания в инертном растворителе в присутствии подходящего основания. Эта реакция может потребовать, и предпочтительно ее так и осуществляют, присутствия катализатора. Подходящие инертные растворители включают растворители - простые эфиры, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или ди(2-метоксиэтиловый) эфир, амидный растворитель, например N,N-диметилформамид или N-метилпирролидинон, или основный гетероциклический ароматический растворитель, например пиридин. Предпочтительный растворитель представляет собой пиридин. Подходящие основания включают алкоголяты щелочных металлов или карбонаты щелочных металлов, например карбонат калия. Подходящие металлоорганические катализаторы включают медь или ее соли, предпочтительно соли меди(I) и наиболее предпочтительно иодид меди(I). Реакция осуществляется при температуре 0-150°С и предпочтительно при температуре 100-150°С.

Соединения формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой кислород, серу или NR 10, также могут быть получены из соединений формулы Х в реакции с подходящим соединением формулы XVI, где Е представляет собой кислород, серу или NR10 и L представляет собой подходящую уходящую группу, с применением подходящей методики ацилирования. Подходящие уходящие группы L включают ОН, галоген, O-алкил, O-арил, ОСО-алкил, ОСО-арил. Подходящая методика ацилирования включает обработку соединения формулы Х соединением формулы XI при 0-20°С в подходящем растворителе. Присутствие основания или, когда Y=ОН, связывающего агента, может также быть необходимым для протекания реакции. Подходящие для реакции основания включают 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительное основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин. Подходящие связывающие агенты, когда L=ОН, включают карбодиимиды, например 1,3-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида; фосфониевые реактивы, например гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония, и урониевые реактивы, например тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Предпочтительный связывающий агент представляет собой тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Подходящие растворители для реакции включают N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или хлороформ. Предпочтительный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. Реакция предпочтительно осуществляется при температуре 0-50°С и наиболее предпочтительно при температуре 20-30°С.

Соединения формулы XV, где ЕН представляет собой ОН, SH или NHR10, могут быть получены из соединений формулы Х при реакции с подходящим соединением формулы XVII, где L представляет собой подходящую уходящую группу и ЕН представляет собой ОН, SH или NHR10, с применением подходящей методики ацилирования. Подходящие уходящие группы L включают ОН, галоген, O-алкил, O-арил, ОСО-алкил, ОСО-арил. Подходящая методика ацилирования включает обработку соединения формулы Х соединением формулы XVII при 0-120°С в подходящем растворителе. Присутствие основания или, когда L=ОН, связывающего агента, может также быть необходимым для протекания реакции. Подходящие для реакции основания включают 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительное основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин. Подходящие связывающие агенты, когда L=ОН, включают карбодиимиды, например 1,3-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида; фосфониевые реактивы, например гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония, и урониевые реактивы, например тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Предпочтительный связывающий агент представляет собой тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Подходящие растворители для реакции включают N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или хлороформ. Предпочтительный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. Реакция предпочтительно осуществляется при температуре 0-50°С и наиболее предпочтительно при температуре 20-30°С.

Соединения формулы I, XIV, XV или XVII, где Е представляет собой NR10, и R 10 представляет собой алкильную группу, могут быть получены из соединений соответствующей формулы, где R10 представляет собой водород, с применением подходящей методики алкилирования. Типичные методики алкилирования включают обработку подходящим алкилгалогенидом или сложным эфиром сульфоновой кислоты и основанием, например гидридом натрия, в подходящем растворителе, например N,N-диметилформамиде, или восстановительное алкилирование с использованием соответствующего альдегида или кетона вместе с подходящим восстановителем в присутствии кислотного катализатора и инертного растворителя. Предпочтительный способ представляет собой восстановительное алкилирование. Предпочтительный восстановитель представляет собой борогидрид натрия и цианоборгидрид натрия. Подходящие инертные растворители включают воду, метанол или этанол. Предпочтительный растворитель представляет собой метанол. Подходящие кислотные катализаторы включают уксусную кислоту или хлорид цинка. Предпочтительный кислотный катализатор представляет собой уксусную кислоту. Реакцию, как правило, проводят при температуре 0-100°С и предпочтительно при температуре 20-65°С.

Соединения формулы I, XIV, XV или XVII, где Е представляет собой NR10 и R 10 представляет собой арильную или гетероарильную группу, могут быть получены из соединений соответствующей формулы, где R10 представляет собой водород, в реакции с соответствующим галогенидом ароматического или гетероароматического соединения или трифторметансульфонатом. Эта реакция может осуществляться путем нагревания в инертном растворителе в присутствии подходящего сильного основания. Подходящие инертные растворители включают растворители - простые эфиры, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или ди(2-метоксиэтиловый) эфир, углеводородный растворитель, например бензол или толуол, или амидный растворитель, например N,N-диметилформамид или N-метил-2-пирролидинон. Предпочтительный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Подходящие сильные основания включают алкоголяты щелочных металлов или амидные основания, например трет-бутилат натрия или трет-бутилат калия, бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития. Предпочтительное сильное основание представляет собой трет-бутилат натрия. Эта реакция может требовать, и предпочтительно ее так и осуществляют, присутствия металлоорганического катализатора. Подходящие металлоорганические катализаторы включают комплексы палладия(0) с подходящим фосфиновым лигандом, предпочтительно триарилфосфиновым лигандом и наиболее предпочтительно бидентатным триарилфосфиновым лигандом. Предпочтительные лиганды включают 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен. Катализатор может быть синтезирован путем объединения подходящего источника палладия(0), например трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), с фосфиновым лигандом и может быть или предварительно образован или образован in situ путем включения источника палладия и фосфинового лиганда в реакционную смесь. Эта реакция осуществляется при температуре 0-150°С и предпочтительно при температуре 60-120°С.

Соединения формулы I, где D представляет собой серу и Е представляет собой кислород или NR10, могут быть получены из соединений формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой кислород или NR10, в реакции с подходящим сульфидом в подходящем растворителе. Предпочтительные сульфиды представляют собой сульфиды с фосфором, в частности димер 4-метоксифенилтионофосфинсульфида (Реактив Лоуэссона) и пентасульфид дифосфора. Подходящие растворители для реакции включают арильные углеводородные растворители, например толуол или ксилол. Эта реакция осуществляется при температуре 0-200°С и предпочтительно при температуре 50-180°С.

Соединения формулы XVI, где D представляет собой кислород и Е представляет собой NR 10, могут быть получены из соединений формулы XII, где J представляет собой заместитель галоген или OSO2CF 3 в положении кольца Ar1, по которому образуется связь с атомом азота, в реакции с подходящим амином формулы XIV, где ЕН представляет собой NHR10, или, в качестве альтернативы, из соединений формулы XVII, где ЕН представляет собой NHR 10, в реакции с соответствующим соединением формулы IX, где J представляет собой заместитель галоген или OSO2 CF3 в положении кольца Ar2, по которому образуется связь с атомом азота. Эту реакцию можно осуществлять путем нагревания в инертном растворителе в присутствии подходящего сильного основания. Подходящие инертные растворители включают растворители - простые эфиры, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или ди(2-метоксиэтиловый) эфир, углеводородный растворитель, например бензол или толуол, или амидный растворитель, например N,N-диметилформамид или N-метил-2-пирролидинон. Предпочтительный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Подходящие сильные основания включают в себя алкоголяты щелочных металлов или амидные основания, например трет-бутилат натрия или трет-бутилат калия, бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития. Предпочтительное сильное основание представляет собой трет-бутилат натрия. Эта реакция может потребовать, и предпочтительно так и осуществляется, присутствия металлоорганического катализатора. Подходящие металлоорганические катализаторы включают в себя комплексы палладия(0) с подходящим фосфиновым лигандом, предпочтительно триарилфосфиновым лигандом и наиболее предпочтительно бидентатным триарилфосфиновым лигандом. Предпочтительные лиганды включают 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен. Катализатор может быть синтезирован путем объединения подходящего источника палладия(0), например трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), с фосфиновым лигандом и может быть или образован предварительно или образован in situ путем включения в реакционную смесь источника палладия и фосфинового лиганда. Эту реакцию осуществляют при температуре 0-150°С и предпочтительно при температуре 60-120°С.

Соединения формулы XVI, где D представляет собой кислород и Е представляет собой кислород или серу, могут быть получены из соединений формулы XII, где J представляет собой заместитель галоген или OSO2CF3 в положении кольца Ar1, по которому образуется связь с атомом кислорода или серы, в реакции с подходящим соединением формулы XIV, где ЕН представляет собой ОН или SH, или, в качестве альтернативы, из соединений формулы XVII, где ЕН представляет собой ОН или SH, в реакции с подходящим соединением формулы IX, где J представляет собой заместитель галоген или OSO2CF3 в положении кольца Ar2, по которому образуется связь с атомом кислорода или серы. Эта реакция может осуществляться при нагревания в инертном растворителе в присутствии подходящего основания. Эта реакция может потребовать, и ее предпочтительно так и осуществляют, присутствия катализатора. Подходящие инертные растворители включают растворители - простые эфиры, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или ди(2-метоксиэтиловый) эфир, амидный растворитель, например N,N-диметилформамид или N-метил-2-пирролидинон, или основный гетероциклический ароматический растворитель, например пиридин. Предпочтительный растворитель представляет собой пиридин. Подходящие основания включают алкоголяты щелочных металлов или карбонаты щелочных металлов, например карбонат калия. Подходящие металлоорганические катализаторы включают медь или ее соли, предпочтительно соли меди(I), и наиболее предпочтительно иодид меди(I). Реакция осуществляется при температуре 0-150°С, и предпочтительно при температуре 100-150°С.

Соединения формулы IX, X, XII, XIV и XVII имеются в продаже, известны из литературы или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.

Специалисту в данной области техники понятно, что в соединения по данному изобретению могут быть введены некоторые возможные ароматические заместители путем проведения реакций замещения в ароматическом кольце или путем трансформаций функциональной группы с целью модификации существующего заместителя либо их комбинаций. Такие реакции можно проводить или перед, или непосредственно после упомянутых выше способов, и они включены в изобретение как часть аспекта способа по данному изобретению. Реагенты и условия реакций для таких методик известны в данной области техники. Конкретные примеры методик, которые могут быть использованы, включают электрофильную функционализацию ароматического кольца, например путем нитрования, галогенирования или ацилирования; превращение нитрогруппы в аминогруппу, например путем восстановления, таким как каталитическое гидрирование; ацилирование, алкилирование, сульфонилирование амино- или гидроксильной группы; замену аминогруппы другой функциональной группой путем превращения в промежуточное соединение - соль диазония - с последующим нуклеофильным или свободнорадикальным замещением этой соли диазония; или замещение галогена другой функциональной группой, например, в реакциях нуклеофильного или катализируемого металлоорганическими катализаторами замещения, но не ограничиваются ими.

Когда необходимо, гидроксильные, амино- или другие реакционные группы могут быть защищены защитной группой в соответствии с тем, как было описано в стандартном источнике "Protective groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999), Greene and Wuts.

Вышеописанные реакции, если не указано иначе, как правило, проводят при давлении от приблизительно одной до приблизительно трех атмосфер (1,01×105 - 3,03×10 5 Па), предпочтительно при давлении окружающей среды.

Если не оговорено особо, вышеописанные реакции проводятся в инертной атмосфере, предпочтительно в атмосфере азота.

Соединения по данному изобретению и промежуточные соединения могут быть выделены из их реакционных смесей с применением стандартных способов.

Соли присоединения кислоты соединений формулы I, которые могут быть упомянуты, включают соли неорганических кислот, например гидрохлорид и гидробромид, и соли, образованные с органическими кислотами, такие как формиат, ацетат, малеат, бензоат, тартрат и фумарат.

Соли присоединения кислоты соединений формулы I могут быть образованы при взаимодействии свободного основания, соли, энантиомера или их защищенного производного с одним или более чем одним эквивалентом подходящей кислоты. Реакция может осуществляться в растворителе или среде, в которой соль является нерастворимой, либо в растворителе, в котором соль является растворимой, например в воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, либо в смеси растворителей, которые могут быть удалены в вакууме или путем сушки вымораживанием. Эта реакция может представлять собой процесс обмена или она может быть осуществлена на ионнообменной смоле.

Соединения формулы I существуют в таутомерной или энантиомерной формах, и все они включены в объем данного изобретения. Разные оптические изомеры могут быть выделены путем разделения рацемической смеси соединений с использованием обычных методик, например фракционной кристаллизацией или хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). В качестве альтернативы индивидуальные энантиомеры могут быть получены при взаимодействии подходящих оптически активных исходных веществ в таких условиях реакции, которые не будут вызывать рацемизацию.

Промежуточные соединения

Еще один аспект данного изобретения относится к промежуточным соединениям. Интерес среди промежуточных соединений представляют соединения формулы VI из схемы 1. Эти промежуточные соединения полезны при синтезе соединений формулы I, но их применение не ограничивается синтезом таких соединений. Например, соединения формулы VI являются активными в качестве лигандов для холинорецепторов и, следовательно, разделяют полезность соединений формулы I.

Соответственно, также предложено соединение формулы VI

соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114

где Ar1 представляет собой бензольное, фурановое или тиофеновое кольцо;

J представляет собой галоген или OSO2CF3 при условии, что когда Ar1 представляет собой бензольное кольцо, J может представлять собой только бром, иод или OSO2CF3 в мета- или пара-положении относительно карбоксамидной группы,

или его энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения в соответствии с данным аспектом изобретения включают следующие:

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромбензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-иодбензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-иодбензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамид)

или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительные соединения в соответствии с этим аспектом изобретения включают следующие:

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-иодбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-иодбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамид)

или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Промежуточные соединения также существуют в энантиомерных формах и могут быть использованы в качестве очищенных энантиомеров, рацематов или смесей.

Фармацевтические композиции

Еще один аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения или предотвращения, как приведено в примерах ниже, состояния или расстройства, возникающего в результате дисфункции нейротрансмиссии никотиновыми холинорецепторами у млекопитающего, предпочтительно у человека, содержащей количество соединения формулы I или его энантиомера, или их фармацевтически приемлемой соли, эффективное в лечении или предотвращении такого расстройства или состояния, в смеси с инертным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Для вышеупомянутого применения вводимая дозировка будет, безусловно, варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения и требуемого лечения. Тем не менее, как правило, удовлетворительные результаты получают, когда соединения по данному изобретению вводят в суточных дозировках, составляющих от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг на 1 кг массы тела животного, предпочтительно вводимых в виде дробных доз от 1 до 4 раз в сутки или в форме с пролонигированным высвобождением. Для человека общая суточная доза находится в диапазоне от 5 до 1400 мг, более предпочтительно от 10 до 100 мг, и стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, содержат от 2 до 1400 мг соединения, смешанного с твердым или жидким фармацевтическим носителем или разбавителем.

Соединения формулы I или их энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли можно применять как таковые или в форме подходящих лекарственных препаратов для энтерального или парентерального введения. В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая в себя предпочтительно менее чем 80% и более предпочтительно менее чем 50% по массе соединения по данному изобретению в смеси с инертным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Примерами разбавителей и носителей являются

- для таблеток и драже: лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота; для капсул: винная кислота или лактоза;

- для инъекционных растворов: вода, спирты, глицерин, растительные масла; для суппозиториев: натуральные или отвержденные масла или воски.

Также предложен способ приготовления такой фармацевтической композиции, при котором осуществляют смешивание ингредиентов.

Полезность

Еще один аспект данного изобретения представляет собой применение соединения по данному изобретению, его энантиомера или их фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для лечения или профилактики одного из нижеупомянутых заболеваний или состояний, а также способ лечения или профилактики одного из вышеупомянутых заболеваний или состояний, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению, или его энантиомер, или их фармацевтически приемлемой соли.

Соединения по данному изобретению представляют собой агонисты никотиновых холинорецепторов. Не ограничиваясь теорией, считают, что агонисты подтипа соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114 7 нХР (никотиновый холинорецептор) должны быть полезны при лечении или профилактике психотических расстройств и расстройств, связанных с нарушением интеллекта, и обладают преимуществами по сравнению с соединениями, которые являются или также являются агонистами подтипа соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114 4 нХР. Таким образом, предпочтительными являются соединения, которые селективны в отношении подтипа соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114 7 нХР. Соединения по данному изобретению показаны в качестве фармацевтических препаратов, в частности, при лечении или профилактике психотических расстройств и расстройств, связанных с нарушением интеллекта. Примеры психотических расстройств включают шизофрению, манию и маниакальную депрессию и тревогу. Примеры расстройств, связанных с нарушением интеллекта, включают болезнь Альцгеймера, дефицит научения, нарушение познавательной способности, дефицит внимания, деменцию, ассоциированную с тельцами Леви, потерю памяти и синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Соединения по данному изобретению также могут быть полезны в качестве болеутоляющих средств в лечении боли (включая хроническую боль) и в лечении или профилактике болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, болезни Туретта и нейродегенеративных расстройств, при которых имеет место утрата холинергических синапсов. Соединения, кроме того, могут быть показаны для лечения или профилактики расстройства нормального циркадного ритма в результате быстрого перемещения между часовыми поясами Земли, для применения для способствования отказу от курения и для лечения или профилактики никотиновой зависимости (включая зависимость, которая является результатом воздействия продуктов, содержащих никотин).

Также полагают, что соединения по данному изобретению полезны при лечении и профилактике неспецифического язвенного колита.

Фармакология

Фармакологическая активность соединений по изобретению может быть измерена в тестах, описанных ниже.

Тест А. Анализ аффинности в отношении подтипа соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114 7 нХР

Связывание [125I]-соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114-бунгаротоксина (БГТ) с мембранами гиппокампа крыс.

Гиппокампы крыс гомогенизировали в 20 объемах охлажденного буфера для гомогенизации (БГ, концентрации компонентов (мМ): трис(гидроксиметил)аминометан 50; MgCl 2 1; NaCl 120; KCI 5: рН 7,4). Гомогенат центрифугировали в течение 5 минут при 1000 g, супернатант сохраняли, а осадок повторно экстрагировали. Объединенные супернатанты центрифугировали в течение 20 минут при 12000 g, промывали и повторно суспендировали в БГ. Мембраны (30-80 мкг) инкубировали с 5 нМ [125 I]-соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114-БГТ, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (БСА), тестируемым лекарством и либо 2 мМ CaCl2, либо 0,5 мМ этиленгликоль-бис(соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114-аминоэтиловым эфиром) (EGTA) в течение 2 часов при 21°С и затем фильтровали и промывали 4 раза через фильтры из стекловолокна Whatman (толщина С), используя сборщик клеток Brandel. Предварительная обработка фильтров в течение 3 часов 1% смесью (БСА/0,01% полиэтиленимин (ПЭИ) в воде была важной для получения низких контрольных значений для фильтра (0,07% общего количества импульсов в минуту). Неспецифическое связывание характеризовалось 100 мкМ (-)-никотина, и специфическое связывание обычно составляло 75%.

Тест Б. Анализ аффинности в отношении подтипа соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114 4 нХР

Связывание [3Н]-(-)-никотина. Используя методику, модифицированную по Мартино-Барроусу (Martino-Barrows) и Keooapy (Kellar) (Mol Pharm (1987) 31: 169-174), мозг крыс (кору и гиппокамп) гомогенизировали, как в анализе со связыванием [125I]-соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114-БГТ, центрифугировали в течение 20 минут при 12000 g, дважды промывали и затем ресуспендировали в БГ, содержащем 100 мкМ диизопропилфторфосфата. Через 20 минут при 4°С мембраны (приблизительно 0,5 мг) инкубировали с 3 нМ [3Н]-(-)-никотином, тестируемым лекарством, 1 мкМ атропином и либо 2 мМ CaCl2, либо 0,5 мМ EGTA в течение 1 часа при 4°С, и затем фильтровали через фильтры из стекловолокна Whatman (толщина С) (предварительно обработанные в течение 1 часа 0,5% ПЭИ), используя сборщик клеток Brandel. Неспецифическое связывание характеризовалось 100 мкМ карбаколом, и специфическое связывание обычно составляло 84%.

Анализ данных по связыванию тестов А и Б

Значения 50%-ной ингибирующей концентрации (ИК50) и псевдокоэффициенты Хилла (n H) рассчитывали, используя программу для нелинейного построения кривой по точкам ALLFIT (DeLean A, Munson PJ and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102). Кривые насыщения строили для односайтовой модели, используя программу нелинейной регрессии ENZFITTER (Leatherbarrow, R. J. (1987)), что дало значения К D 1,67 и 1,70 нМ для лигандов [125I]-соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения   соединений, патент № 2263114-БГТ и [3Н]-(-)-никотина соответственно. Значения константы ингибирования (Ki) оценивали, используя общее уравнение Ченга-Прусоффа (Cheng-Prusoff):

Кi=[ИК50 ]/((2+([лиганд]/КD])n)1/n -1)

где использовалось значение n, равное 1, когда n H меньше 1,5, и значение n, равное 2, использовалось когда nH больше или равно 1,5. Образцы анализировали в трех параллелях, и, как правило, расхождение составляло ± 5%. Значения Кi определяли, используя 6 или более концентраций лекарства.

Соединения по данному изобретению представляют собой соединения, которые обладают аффинностью связывания (K i) менее 10 мкМ в тесте А или тесте Б, указывающую что ожидается, что они обладают полезной терапевтической активностью.

Соединения по данному изобретению обладают преимуществом, заключающемся в том, что они могут быть менее токсичны, более эффективны, обладать более длительным действием, иметь более широкий спектр действия, быть более сильными, давать меньше побочных эффектов и могут более легко всасываться или обладать другими полезными фармакологическими свойствами.

Общие методики экспериментов

Купленные реактивы использовали без дополнительной очистки. Масс-спектры регистрировали, используя или Hewlett Packard 5988 А или масс-спектрометр MicroMass Quattro-1 и представляли как m/z для иона родоначальной молекулы. «Комнатная температура» означает к 20-25°С.

Примеры

Следующие примеры представляют собой предпочтительные неограничивающие примеры, воплощающие предпочтительные аспекты данного изобретения.

Промежуточное соединение 1

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид)

Смесь (R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина дигидрохлорида (655 мг), 5-бромфуран-2-карбоновой кислоты (681 мг), гидрата 1-гидроксибензотриазола (457 мг), тетрафторбората O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (1,069 г) и N,N-диизопропилэтиламина (2,5 мл) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали до получения гомогенного раствора и затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривали и остаток распределяли между водным гидроксидом натрия и хлороформом. Слой хлороформа сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле в картридже для твердофазной экстракции, используя в качестве элюента смеси насыщенного аммиаком метанола с хлороформом. Соединение затем растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли избыток хлороводорода (5 мл; 1 М раствор в диэтиловом эфире) и раствор упаривали и затем перекристаллизовывали из смеси метанол/диэтиловый эфир с получением соли гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (538 мг); МС (масс-спектрометрия) (ES+(электрораспыление)) 299, 301 (MH+).

Промежуточное соединение 2

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид)

Смесь (R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина дигидрохлорида (4 г), 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (4,25 г), гидрата 1-гидроксибензотриазола (2,77 г), тетрафторбората O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (6,6 г) и N,N-диизопропилэтиламина (14 мл) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривали и остаток распределяли между водным гидроксидом натрия и хлороформом. Слой хлороформа сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле и элюировали 5%-20% смесями 3,5 н. метанольный раствор аммиака/хлороформ. Выпаривание растворителя дало желтое твердое вещество (5,87 г); МС (ES+) 315, 317 (МН +).

Промежуточное соединение 3

(S)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид)

Смесь (S)-N-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина дигидрохлорида (1,9 г), 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (1,97 г), гидрата 1-гидроксибензотриазола (1,28 г), тетрафторбората O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (3,06 г) и N,N-диизопропилэтиламина (8,3 мл) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривали и остаток распределяли между водным гидроксидом натрия и хлороформом. Хлороформный слой сушили (MgSO4 ), фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле и элюировали 5%-20% смесями 3,5М метанольный раствор амииака/хлороформ. Выпаривание растворителя дало белое твердое вещество (3 г); МС (ES+) 315, 317 (МН+).

Промежуточное соединение 4

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид)

Получали с использованием способа, аналогичного способу, описанному для получения промежуточного соединения 1, из (R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина дигидрохлорида и 3-бромбензойной кислоты; соединение очищали путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смеси насыщенного аммиаком метанола с хлороформом. Соединение затем растворяли в тетрагидрофуране, добавляли избыток хлороводорода (1 М раствор в диэтиловом эфире) и раствор упаривали, а затем перекристаллизовывали из смеси метанол/диэтиловый эфир с получением соли гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 309, 311 (MH+ ).

Промежуточное соединение 5

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромбензамид)

Получали с использованием способа, аналогичного способу, описанному для получения промежуточного соединения 1, из (R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина дигидрохлорида и 4-бромбензойной кислоты; соединение очищали путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смеси насыщенного аммиаком метанола с хлороформом. Соединение затем растворяли в тетрагидрофуране, добавляли избыток хлороводорода (1 М раствор в диэтиловом эфире) и раствор упаривали, а затем перекристаллизовывали из смеси метанол/трет-бутилметиловый эфир с получением соли гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 309, 311 (MH+).

Промежуточное соединение 6

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-иодбензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному для получения промежуточного соединения 1, из дигидрохлорида (R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина и 3-иодбензойной кислоты; соединение очищали путем твердофазной экстракции на силикагеле, используя в качестве элюента смеси насыщенного аммиаком метанола с хлороформом, с последующей обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) на колонке Waters Bondapak® С18, используя для элюирования градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, упаривали, остаток растворяли в метаноле, добавляли избыток раствора хлороводорода (4М в 1,4-диоксане) и раствор упаривали с получением соли гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 357 (MH+).

Промежуточное соединение 7

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-иодбензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному для получения промежуточного соединения 1, из дигидрохлорида (R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина и 4-иодбензойной кислоты; соединение очищали путем твердофазной экстракции на силикагеле, используя в качестве элюента смеси насыщенного аммиаком метанола с хлороформом, с последующей обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® C18 , используя для элюирования градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, упаривали, остаток растворяли в метаноле, добавляли избыток раствора хлороводорода (4 М в 1,4-диоксане) и раствор упаривали с получением соли гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 357 (МН+).

Промежуточное соединение 8

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид)

(А) 4-Бромтиофен-2-карбоновая кислота

Оксид хрома (VI) (20 г) и концентрированную серную кислоту (32 г) растворяли в воде (50 мл), и когда растворение завершалось, объем доводили до 100 мл водой. 55 мл получающегося в результате раствора по каплям добавляли к раствору 4-бромтиофен-2-карбальдегида (19,1 г) в ацетоне (200 мл), перемешиваемом при 0°С. Через 2 ч раствор разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Органические экстракты промывали водой, затем экстрагировали водным гидроксидом натрия. Щелочную смесь подкисляли путем осторожного добавления концентрированной соляной кислоты, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой затем сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир/гексан с получением бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 207, 209 (МН+).

(Б) (R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному для получения промежуточного соединения 1, из дигидрохлорида (R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина и 4-бромтиофен-2-карбоновой кислоты. Остаток после выпаривания реакционной смеси распределяли между водной соляной кислотой и хлороформом. Водный слой затем подщелачивали водным гидроксидом натрия и экстрагировали хлороформом. Органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали, получающееся в результате твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 315, 317 (MH+ ).

Промежуточное соединение 9

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамид)

(А) 5-БромтиоФен-3-карбоновая кислота

Бром (46,5 г) в уксусной кислоте (200 мл) по каплям добавляли к раствору тиофен-3-карбоновой кислоты (38 г) в уксусной кислоте (300 мл). После завершения добавления перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в 2000 мл смеси лед/вода и выпавшее в осадок твердое вещество собирали и перекристаллизовывали из воды с получением бесцветного твердого вещества; MC(ES-) 205, 207 (MH+).

(Б) (R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному для получения промежуточного соединения 1, из дигидрохлорида (R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина и 5-бромтиофен-3-карбоновой кислоты. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® C18, используя для элюирования градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, упаривали, остаток растворяли в метаноле, добавляли избыток раствора хлороводорода (4 М в 1,4-диоксане) и раствор упаривали. После сушки в вакууме получали соль гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; МС(ES+ ) 315, 317 (MH+).

Пример 1

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-Фенилфуран-2-карбоксамид)

Гидрохлорид (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) (100 мг), фенилбороновую кислоту (45 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20 мг), карбонат цезия (547 мг) в смеси 1,2-диметоксиэтана (6 мл), этанола (1,5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 ч. Раствор упаривали и остаток растворяли в хлороформе. Раствор промывали водным карбонатом натрия и органический слой затем сушили (MgSO 4), фильтровали и выпаривали. Очистка путем ВЭЖХ с использованием градиента насыщенного аммиаком метанола (1:1) в хлороформе и хлороформ дала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (63 мг); MC(ES+ ) 297 (MH+).

Пример 2

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 3-фторбензолбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем фильтрации через картридж с силикагелем для твердофазной экстракции, используя в качестве элюента смеси насыщенного аммиаком метанола с хлороформом, и затем обращенно фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® C18, используя для элюирования градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Выпаривание растворителя дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 315 (MH+).

Пример 3

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамида) и 3-тиофенбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® C18, используя для элюирования градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Выпаривание растворителя дало трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 313 (MH+).

Пример 4

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамида) и фенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле и элюировали 3%-10% смесями 3,5 н. метанольного раствора аммиака с хлороформом. Выпаривание растворителя дало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 307 (MH+).

Пример 5

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-пиридил)бензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамида) и пиридин-3-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® C18, используя для элюирования градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем выпаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. После сушки в вакууме получали соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 308 (МН+).

Пример 6

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и фенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® С18, используя для элюирования градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 313 (МН+).

Пример 7

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метоксиФенил)бензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамида) и 3-метоксифенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат цезия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя для элюирования градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, позволило получить соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; МС(ES+) 337 (МН+).

Пример 8

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-метоксифенил)бензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамида) и 2-метоксифенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат цезия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя для элюирования градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 337 (MH+).

Пример 9

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-(N-ацетиламино)фенил)бензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамида) и 3-(N-ацетиламино)фенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат цезия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Выпаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 364 (MH+).

Пример 10

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-фторфенил)бензамид)

Получали с использованием способа, аналогичного способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамида) и 3-фторбензолбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат цезия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Выпаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 325 (МН+).

Пример 11

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метилфенил)бензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамида) и 3-метилфенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат цезия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя для элюирования градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 321 (МН+).

Пример 12

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамида) и 2-тиофенбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), карбонат цезия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Выпаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) (MH+).

Пример 13

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфенил)бензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамида) и 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), карбоната цезия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 375, 377 (МН+).

Пример 14

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамида) и 2-нафталинбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и карбоната цезия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® С18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Выпаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 357 (MH+).

Пример 15

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(4-фторфенил)бензамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамида) и 4-фторфенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат цезия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 325 (МН+).

Пример 16

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и пиридин-3-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор выпаривали. После сушки в вакууме получали соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 298 (MH+).

Пример 17

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 3-тиофенбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), карбоната натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 303 (МН+).

Пример 18

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[b]фуранил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и бензо[b]фуран-2-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; МС(ES+) 337 (МН+).

Пример 19

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и пиридин-4-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. После сушки в вакууме получали соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 298 (MH+).

Пример 20

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 2-тиофенбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 303 (МН+).

Пример 21

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 3-метоксифенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 327 (MH+).

Пример 22

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 2-метоксифенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ®C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 327 (MH+).

Пример 23

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 4-фторфенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ®C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 315 (MH+).

Пример 24

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 2-нафталинбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат цезия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 347 (MH+).

Пример 25

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 3-метилфенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат цезия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 311 (MH+).

Пример 26

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 3-фуранбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат цезия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ®C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 287 (MH+).

Пример 27

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамид)

Смесь (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) (146 мг), 2-(три-н-бутилстаннил)фурана (0,15 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (13 мг), хлорида лития (59 мг) и три(о-толил)фосфина (44 мг) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. Раствор фильтровали и упаривали. Соединение очищали путем фильтрации через картридж с силикагелем для твердофазной экстракции, используя в качестве элюента смеси насыщенного аммиаком метанола с хлороформом, а затем путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (59 мг); MC(ES+) 287 (MH+).

Пример 28

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 29, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина. Соединение очищали путем фильтрации через картридж с силикагелем для твердофазной экстракции, используя в качестве элюента смеси насыщенного аммиаком метанола и хлороформа, и затем путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. После сушки в вакууме получали соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества; MC(ES+) 298 (МН+).

Пример 29

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и пиридин-4-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 314 (MH+).

Пример 30

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и пиридин-3-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор выпаривали. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 314 (MH+).

Пример 31

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 27, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина. Соединение очищали путем фильтрации через картридж с силикагелем для твердофазной экстракции, используя в качестве элюента смеси насыщенного аммиаком метанола с хлороформом, и затем путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ®C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества; MC(ES+) 314 (MH+).

Пример 32

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 27, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамида) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина. Соединение очищали путем фильтрации через картридж с силикагелем для твердофазной экстракции, используя в качестве элюента смеси насыщенного аммиаком метанола с хлороформом, и затем путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ®C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. После сушки в вакууме получали соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества; MC(ES+) 314 (MH+).

Пример 33

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамида) и пиридин-4-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор выпаривали. После сушки в вакууме получали соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 314 (MH+).

Пример 34

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамида) и пиридин-3-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 314 (MH+).

Пример 35

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 3-(N-ацетиламино)фенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; MC(ES+) 354 (МН +).

Пример 36

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 3-нитрофенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси этиленгликоля, диметилового эфира и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; MC(ES +) 342 (MH+).

Пример 37

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 3-трифторметилфенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. После сушки в вакууме получали соль гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 365 (MH+).

Пример 38

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 3-хлорфенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. После сушки в вакууме получали соль гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 331 (MH+).

Пример 39

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и 3-(N-ацетиламино)фенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® С18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 370 (MH+).

Пример 40

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и 3-фторфенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 331 (МН+).

Пример 41

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксисренил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и 3-метоксифенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 343 (MH+).

Пример 42

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-этоксифенил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и 3-этоксифенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 357 (MH+).

Пример 43

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 3,5-диметилизоксазолил-4-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® С18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 316 (MH+).

Пример 44

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и 3,5-диметилизоксазолил-4-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® С18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 332 (МН+).

Пример 45

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и гидрохлорида 3-аминофенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 328 (МН+).

Пример 46

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамида) и пиридин-3-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® С18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие продукт, затем упаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли избыток раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и раствор упаривали. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир давала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 314 (МН+).

Пример 47

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина дигидрохлорида и 5-(4-хлорфенил)фуранкарбоновой кислоты; соединение очищали путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смеси насыщенного аммиаком метанола с хлороформом; MC(ES +) 331, 333 (МН+).

Пример 48

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиазол-3-карбоксамид)

Смесь дигидрохлорида (R)-N-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина (294 мг), 2-(3-пиридил)тиазол-4-карбоновой кислоты (304 мг), гидрата 1-гидроксибензотриазола (199 мг), тетрафторбората О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (473 г) и N,N-диизопропилэтиламина (1,0 мл) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривали и остаток распределяли между водным гидроксидом натрия и хлороформом. Раствор упаривали и остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® C18, используя для элюирования градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, растворения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и упаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (428 мг); MC(ES+ ) 315 (MH+).

Пример 49

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиазол-3-карбоксамид)

Смесь дигидрохлорида (R)-N-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина (236 мг), 2-(4-пиридил)тиазол-4-карбоновой кислоты (243 мг), гидрата 1-гидроксибензотриазола (159 мг), тетрафторбората О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (379 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (0,82 мл) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривали и остаток распределяли между водным гидроксидом натрия и хлороформом. Раствор упаривали и остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, растворения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и упаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (428 мг); MC(ES+ ) 315(МН+).

Пример 50

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид)

Формальдегид (37% раствор в воде, 0,18 мл) добавляли к раствору (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамида) (92 мг) в 1% уксусной кислоте в метаноле (5 мл). Через 30 минут при комнатной температуре добавляли цианоборогидрид натрия (35 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор упаривали и остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® C18 , используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, растворения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и упаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (54 мг); MC(ES+ ) 356 (МН+).

Пример 51

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и 8-хинолинбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), карбоната натрия в смеси диметоксиэтана (ДМЭ) и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, растворения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и упаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 364 (MH+).

Пример 52

(S)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и пиридин-3-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, разведения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и упаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 314 (MH+).

Пример 53

(S)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и пиридин-4-бороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси 1,2-диметоксиэтана и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, разведения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и выпаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 314 (MH+).

Пример 54

(S)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 27, из (S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина. Соединение очищали путем флэш-хроматографии с 5%-20% смесью 3,5 н. насыщенный аммиаком метанол/хлороформ. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, разведения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и выпаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 314 (МН+).

Пример 55

(S)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и фенилбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и карбоната натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 313 (MH+).

Пример 56

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамида) и фенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Выпаривание фракций, содержащих продукт, дало соль трифторацетат указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 313 (МН+).

Пример 57

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамида) и фенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Соль гидрохлорид получали путем выпаривания фракций, содержащих продукт, разведения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и упаривания. Перекристаллизация из этилацетата дала соль гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 313 (MH+).

Пример 58

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и 3-цианофенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, разведения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и упаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 338 (МН+).

Пример 59

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-метиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид)

Метилат натрия (14 мл, 0,5 М раствор в метаноле) добавляли к раствору (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамида) (550 мг) в метаноле (5 мл), затем добавляли параформальдегид (117 мг). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли борогидрид натрия (175 мг) и раствор затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли водный гидроксид калия (1 М, 1,4 мл). Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 2 ч и реакционной смеси затем давали возможность стоять при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали и остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® С18, используя в качестве элюента градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, разведения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и упаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (120 мг); MC(ES+) 342 (MH+).

Пример 60

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид)

К (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2-карбоксамиду (900 мг) добавляли 48% водную бромистоводородную кислоту (10 мл) и ледяную уксусную кислоту (10 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч добавляли насыщенный водный карбонат натрия и твердый карбонат натрия для того, чтобы довести рН до 10. Водный слой экстрагировали хлороформом и объединенные экстракты сушили над сульфатом магния. После фильтрации и упаривания остаток очищали путем флэш-хроматографии, используя в качестве элюента 5%-20% смеси 3,5 М насыщенного метанолом аммиака в хлороформе. Полученый продукт очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® C18, используя в качестве а градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, разведения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и упаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (32 мг); MC(ES+) 329 (MH+ ).

Пример 61

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламино)тиофен-2-карбоксамид)

Смесь (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) (315 мг), 3-аминопиридина (188 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (46 мг), рацемата 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтила (62 мг) и трет-бутилата натрия (192 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь фильтровали и остаток очищали путем флэш-хроматографии, используя в качестве а смеси 5%-20% 3,5 М насыщенный метанолом аммиак/хлороформ. Соединение дополнительно очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak®C18, используя в качестве а градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, разведения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и упаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (77 мг); MC(ES+) 329 (MH+).

Пример 62

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и 3-хлорфенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем флэш-хроматографии, используя в качестве а градиент 5%-20% смеси 3,5 М насыщенный метанолом аммиак/хлороформ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; MC(ES+) 347 (MH+).

Пример 63

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид)

Смесь (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2-карбоксамида) (0,98 г), морфолина (0,5 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (132 мг), рацемата 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-динафтила (180 мг) и трет-бутилата натрия (554 мг) в тетрагидрофуране (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере азота. Смесь фильтровали и остаток очищали путем флэш-хроматографии, используя в качестве а смеси 5%-20% 3,5 М насыщенный метанолом аммиак/хлороформ. Смесь затем подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® С18, используя в качестве а градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, разведения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и упаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (400 мг); МС(ES+) 398 (MH+).

Пример 64

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(аминометил)фенил)тиофен-2-карбоксамид)

К раствору (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамида) (311 мг) в метаноле и уксусной кислоте (1:1, 10 мл) добавляли каталитическое количество 10% Pd-C и смесь гидрировали при 344,75 кПа (50 фунт/кв. дюйм) в течение 36 ч. Смесь фильтровали через слой целита. Остаток очищали сначала путем флэш-хроматографии, используя в качестве а 5%-20% смеси 3,5 М насыщенный метанолом аммиак/хлороформ, и затем путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® С18, используя в качестве а градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Свободное основание получали путем подщелачивания фракций, содержащих продукт, и экстракции хлороформом с последующим упариванием с получением указанного в заголовке соединения (23 мг); MC(ES +) 342 (МН+).

Пример 65

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид)

К раствору (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) (463 мг) в пиридине (10 мл) добавляли фенол (158 мг), иодид меди (32 мг) и карбонат калия (97 мг). Смесь перемешивали при 125°С в течение 65 ч в атмосфере азота. Добавляли воду и водный слой экстрагировали хлороформом. После упаривания остаток очищали путем флэш-хроматографии, используя в качестве а 5%-20% смеси 3,5 М насыщенный метанолом аммиак/хлороформ, и затем путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak®C18 , используя в качестве а градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Свободное основание получали путем подщелачивания фракций, содержащих продукт, и экстракции хлороформом, а затем упариванием с получением указанного в заголовке соединения (80 мг); MC(ES+) 329 (MH+).

Пример 66

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамида) и 3-аминофенилбороновой кислоты, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и карбонат натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем флэш-хроматографии, используя в качестве а 5%-20% смеси 3,5 М насыщенный метанолом аммиак/хлороформ, и затем путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak® C18, используя в качестве а градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Свободное основание получали путем подщелачивания фракций, содержащих продукт, и экстракции хлороформом, а затем упариванием с получением указанного в заголовке соединения; MC(ES+) 312 (MH+).

Пример 67

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-N,N-диметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид)

К раствору (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамида) (220 мг) в 1% уксусной кислоте в этаноле (10 мл) добавляли формальдегид (0,26 мл). Через 45 мин добавляли цианоборогидрид натрия (89 мг). Смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли воду и раствор подщелачивали до рН больше 10 путем добавления твердого карбоната натрия. Водный слой экстрагировали хлороформом и экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Соединение очищали путем флэш-хроматографии, используя в качестве а 5%-20% смеси 3,5 М насыщенный метанолом аммиак/хлороформ. Соль гидрохлорид получали путем упаривания фракций, содержащих продукт, разведения остатка в метаноле, добавления избытка раствора хлороводорода (1 М в диэтиловом эфире) и упаривания. Перекристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир дала соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (141 мг); MC(ES +) 340 (MH+).

Пример 68

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2-карбоксамид)

Получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамида) и 3-формилфенилбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), карбоната натрия в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды. Соединение очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Bondapak ® C18, используя в качестве а градиент ацетонитрила и 0,1% водной трифторуксусной кислоты. Свободное основание получали путем подщелачивания фракций, содержащих продукт. Водный слой экстрагировали хлороформом и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения; MC(ES+) 341 (MH +).

Пример 69

(R)-N-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид)

К раствору (R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2-карбоксамида) (875 мг) в метаноле (15 мл), добавляли борогидрид натрия (97,2 мг). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Остаток распределяли между водой и хлороформом. Экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и остаток затем очищали путем флэш-хроматографии, используя в качестве а 5%-20% смеси 3,5 М насыщенный метанолом аммиак/хлороформ с получением указанного в заголовке соединения (547 мг); MC(ES+) 343 (МН +).

Класс C07D453/02 содержащие хинуклидиновые циклические системы, не конденсированные с другими кольцами

хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
производное тетрагидроизохинолин-1-она или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве антагониста вв2 -  патент 2479578 (20.04.2013)
соединения дибензо[b,f][1,4]оксазапина -  патент 2469033 (10.12.2012)
хинуклидиновые производные (гетеро)арилциклогептанкарбоновой кислоты в качестве антагонистов мускариновых рецепторов -  патент 2456286 (20.07.2012)
замещенные производные гетероарилпиперидина в качестве модуляторов рецептора меланокортина-4 -  патент 2452734 (10.06.2012)
индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, бензоизоксазолы, пиразолопиридины, изотиазолопиридины, их получение и их применение -  патент 2450003 (10.05.2012)
2-аминобензоксазолкарбоксамиды в качестве модуляторов 5-нт3 -  патент 2448105 (20.04.2012)
гетероциклические соединения, имеющие сродство к мускариновым рецепторам -  патент 2446166 (27.03.2012)
аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком -  патент 2441868 (10.02.2012)
способ получения 3(r)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромида -  патент 2439070 (10.01.2012)

Класс C07D453/06 содержащие изохинуклидиновые циклические системы

Класс C07D487/08 мостиковые системы

поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ его получения -  патент 2527256 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена -  патент 2515500 (10.05.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
макроциклические ингибиторы серинпротеазы -  патент 2490272 (20.08.2013)
алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе -  патент 2489436 (10.08.2013)
средство, проявляющее противирусную активность в отношении днк-вирусов -  патент 2487876 (20.07.2013)
макроциклические индолы в качестве ингибиторов вируса гепатита с -  патент 2486190 (27.06.2013)
диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения -  патент 2478638 (10.04.2013)

Класс A61K31/439  кольцо, являющееся частью мостиковой кольцевой системы, например хинуклидин

хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
церебропротекторное средство -  патент 2517282 (27.05.2014)
гемостимулирующее средство -  патент 2514648 (27.04.2014)
средство для лечения аритмии сердца -  патент 2513580 (20.04.2014)
способ дифференциальной диагностики генеза гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2508908 (10.03.2014)
стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида -  патент 2493827 (27.09.2013)
способ выбора препарата для лечения гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2493776 (27.09.2013)
(2s,3r)-n-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, новые солевые формы и способы их применения -  патент 2476220 (27.02.2013)
[(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений -  патент 2471797 (10.01.2013)
комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты -  патент 2465902 (10.11.2012)

Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы

внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)
Наверх