рихлокаин - дерматопротекторное фармакологическое средство

Формула изобретения

Применение рихлокаина - бензойного эфира 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлорида формулы

в качестве дерматопротекторного фармакологического средства.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к препарату рихлокаин-бензойного эфира 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлориду, который может найти применение в медицинской практике в качестве дерматопротекторного средства.

Предлагается препарат рихлокаин, обладающий дерматопротекторной активностью, по широте терапевтического действия превосходящий многие эталонные препараты этой группы, обладающий малой токсичностью, не вызывающий токсических и аллергических реакций, побочного действия и хорошо переносимый больными.

Аналогами рихлокаина по дерматопротекторному действию являются препараты галидор, трентал, применяющиеся при лечении спазм периферических сосудов, спазм мозговых и венечных сосудов сердца, для лечения атеросклеротических нарушений и т.д. Однако применение их ограничено (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - Вильнюс, 1994 г., т.1, стр.403-406).

Наиболее близким (прототипом) к рихлокаину как по структуре, так и по действию является гидрохлорид оксима 1-акролеинил-2,5-диметил-4-бензоилоксипиперидина,обладающий антиаритмической, местноанестезирующей, антинекротической и противосудорожной активностью (Авторское свидетельство СССР, №18234441, кл. С 07 D 211/48, А 61 К 31/445, 1990 г.).

Оно обладает четко выраженным антинекротическим действием, в минимальных эффективных дозах в 490' и 220 раз превосходит натрия оксибутират и лития оксибутират, однако в 38,5 и 15,1 раз более токсично, чем препараты сравнения, соответственно. Широта терапевтического действия его по этой причине уступает многим эталонным препаратам. Данное соединение токсично по сравнению с рихлокаином в 2 раза.

Задачей изобретения является расширение арсенала дерматопротекторных средств.

Технический результат достигается тем, что предлагается препарат рихлокаин в качестве дерматопротекторного фармакологического средства.

Рихлокаин-бензойного эфира 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлорид химической формулы:

Рихлокаин представляет собой белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха; хорошо растворим в воде, изотоническом растворе натрия хлорида. В растворах препарат очень стоек, не теряет своей активности при длительном хранении (более 10 лет), стерилизуется в течении 30 мин в автоклаве при 120°С, при этом он совершенно не изменяется. Выдерживает повторную стерилизацию. Стойкость его объясняется особенностями химического строения.

Рихлокаин в качестве анестезирующего средства зарегистрирован в Республике Казахстан (РК-ЛС-3-№004308) и Российской Федерации (№95/250/2 и 95/250/8), включен в Государственные реестры препаратов, разрешенных для медицинского применения и промышленного выпуска.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Определение острой токсичности (средней летальной дозы ЛД веществ).0,5% раствор, внутривенно, проводили в опытах на бодрствующих белых мышах, внутрибрюшинно - на кроликах, крысах и наркотизированных этаминалом натрия 40 мг/кг кошках (1. В.Б. Прозоровский. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакология и токсикология. - 1962.-Т.25, №1. - с.115-119. 2. В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская. Табличный метод определения ЕД/ЛД веществ с низкой биологической активностью // Фармакология и токсикология. - 1980, - т.43, №6. - с.733-735//.

Показатели токсичности ЛД для крыс, кроликов, кошек при внутривенном введении представлены в таблице 1.

Пример 2. Дерматопротекторная активность (ДПА) изучена на мышах и крысах. В экспериментах на мышах рихлокаин способен повышать выживаемость кожного лоскута на ножке, однако его ДПА была в пределах 35-40%, тогда как для взятых для сравнения галидора и трентала - 55-67%. При сопоставлении (по ЕД₅₀ в мМ/кг) ДПА исследованных препаратов оказалось, что рихлокаин в 1,5 раза превосходит трентал, однако в 1,8 раза уступает галидору; имеет (по критериям ЛД₅₀/ЕД₅₀) в 1.2 раза большую широту терапевтического действия (ШТД), чем трентал; сопоставим с галидором (таблица 2).

В экспериментах на крысах рихлокаин проявлял более выраженное дерматопротекторное действие, чем в опытах на мышах. При сопоставлении (по ЕД ₅₀ в мМ/кг) ДПА и ШТД препаратов оказалось, что рихлокаин в 2,7 и 1,6 раза и 5,2 и 1,3 раза превосходит галидор и трентал соответственно.

Таким образом, рихлокаин проявляет выраженное дерматопротекторное действие в опытах на мышах и особенно крысах. По ДПА и ШТД в экспериментах на мышах рихлокаин несколько превосходит (по ЕД₅₀) трентал и уступает галидору. В опытах на крысах рихлокаин по ДПА и ШТД превосходит трентал и галидор.

Таблица 1 Токсичность рихлокаина для разных видов животных - крыс, кроликов и кошек - при однократном внутривенном введении
Вид животного	Количество животных	ЛД 50
		мг/кг	М/кг
Крысы	25	28,2 (23,0-34,0)	0,0911
Кролики	12	21,6 (19,0-24,0)	0,0698
Кошки	12	27,2 (24,0-31,0)	0,0879
Примечание. В скобках - доверительные границы при Р=0,05

По ДПА и ШТД рихлокаин и препараты сравнения могут быть представлены в следующем порядке: в опытах на мышах (при сопоставлении ЕД₅₀ в мМ/кг) - галидор > рихлокаин > трентал, в экспериментах на крысах (при сопоставлении ЕД в мМ/кг) - рихлокаин > трентал > галидор, по ШТД - рихлокаин, трентал, галидор.

Дерматопротекторное действие рихлокаина на выживаемость кожного лоскута в условиях редуцированного кровообращения, по-видимому, может быть опосредовано влиянием на нервно-тропические процессы, а также учитывая положительное влияние рихлокаина на ФСОИ миокарда, повышением устойчивости кожи к гипоксии.

Таким образом, рихлокаин - бензойный эфир 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлорид обладает выраженной дерматопротекторной активностью и может быть рекомендован для применения в медицине.

Таблица 2 Сравнительная дерматопротекторная активность рихлокаина, галидора и трентала (препараты вводили подкожно) в опытах на ишемизированной ткани кожного лоскута у мышей и крыс
Препарат	кол-во животных	Дерматопротекторная активность						Острая токсичность		Дерматопротек. индексы
		ЕД16 мг/кг	относит. трентала	ЕД30 мг/кг	относит. трентала	ЕД 50 (мг/кг) и доверительные границы при Р=0,05	относит. трентала	ЛД 50 (мг/кг) и доверительные границы при Р=0,05	относит. трентала	ЛД50	ЛД50	ЛД50
										ЕД 16	ЕД30	ЕД50
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13
Рихлокаин	29	25,2	0,79	60,8	1,52			355,0/1,15	1,28	14,1	5,8
		/0,081/		/0,196/				(310,0+400,0)
Галидор	32	19,5	1,14	38,7	2,68	56,4/0,162/	4,09	205,0/0,59/	2,49	10,5	5,3	3,6
		/0,056/		/0,111/		(48,2+68,6)		(160,0+240,0)
Трентал	28	17,8	1	83,0	1	184,2/0,662/	1	410,0/1,47/	1	23	4,9	2,2
		/0,064/		/0,296/		(176,5+198,7)		(350,0+470,0)
						Опыты на крысах
Рихлокаин	30	5,7	2,05	15,05	1,56	27,4/0,088/	1,64	355,0/1,15/	1,28	62,3	23,9	12,9
		/0,018/		/0,50/		(24,3+31,5)		(310,0+400,0)
Галидор	29	36,1	0,35	54,6	0,49	81,9/0,236/	0,61	205,0/0,59/	2,49	5,7	3,7	2,5
		/0,104/		/0,158/		(76,8+88,2)		(180,0+240,0)
Трентал	32	10,3	1	21,6	1	43,0/0,144/	1	410,0/1,47/	1	39,8	19	10,2
		/0,037/		/0,078/		(35,6+45,3)		(350,0+470,0)
При определении параметров дерматопротекторной активности Примечание. 1. ЕД16,30,50 получены при учете взвешиваемой части кожного лоскута. 2. ЛД 50 для мышей (по 25-30 животных на каждый препарат) при однократном внутрибрюшинном введении. 3 В скобках: круглых - доверительные границы при Р=0,05, квадратных - дозы в мМ/кг. 4. Сопоставление велось по дозам, выраженным в мМ/кг