противоинфекционные комбинации активных веществ и их применение для местного лечения грибковых заболеваний ногтей пальцев стоп и кистей

Формула изобретения

1. Препарат, содержащий нерастворимый в воде пленкообразователь и комбинацию активных веществ из по меньшей мере одного противогрибкового средства из группы итраконазола, тербинафина и флуконазола и/или физиологически приемлемых солей итраконазола, тербинафина и флуконазола и по меньшей мере одного противогрибкового средства из группы циклопирокса, 6-(2,4,4-триметилпентил)-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридона, аморолфина и бутенафина и/или физиологически приемлемых солей циклопирокса, 6-(2,4,4-триметилпентил)-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридона, аморолфина и бутенафина.

2. Препарат по п.1, содержащий в качестве противогрибковых средств циклопирокс и итраконазол, или гидрохлорид бутенафина и флуконазол, или циклопирокс и флуконазол, или гидрохлорид аморолфина и гидрохлорид тербинафина.

3. Препарат по п.1 или 2, содержащий в качестве физиологически приемлемой лаковой основы пленкообразователь на основе нитрата целлюлозы, поливинилацетата и частично омыленного поливинилацетата, сополимера винилацетата и акриловой кислоты или кротоновой кислоты или моноалкилового эфира малеиновой кислоты, тройного сополимера винилацетата и кротоновой кислоты и винилнеодеканоата, или кротоновой кислоты и винилпропионата, сополимера простого метилвинилового эфира и сложного моноалкилового эфира малеиновой кислоты, в частности, в виде сложного монобутилового эфира малеиновой кислоты, сополимера сложного винилового эфира жирной кислоты и акриловой кислоты или метакриловой кислоты, сополимера N-винилпирролидона, метакриловой кислоты и сложного алкилового эфира метакриловой кислоты, сополимера акриловой кислоты и метакриловой кислоты или сложного алкилового эфира акриловой кислоты или сложного алкилового эфира метакриловой кислоты, поливинилацетата и поливинилбутираля, алкилзамещенного поли-N-винилпирролидона, сложного алкилового сополиэфира олефинов и ангидрида малеиновой кислоты и продукта взаимодействия канифоли с акриловой кислотой, где в сложных сополиэфирах алкильные остатки обычно являются короткоцепочечными и содержат не более четырех атомов углерода.

4. Препарат по п.3, содержащий в качестве нерастворимого в воде пленкообразователя сополимер этилакрилата-метилметакрилата-триметиламмонийэтилметакрилатхлорида, сополимер эфиров акриловой и метакриловой кислот с долей триметиламмонийэтилметакрилатхлорида, сополимер простого метилвинилового эфира и монобутилового эфира малеиновой кислоты, сополимер поливинилбутираля и нитрата целлюлозы или сополимер из метакриловой кислоты и этилакрилата.

5. Препарат по одному или более из пп.1, 2 или 4, содержащий противогрибковое вещество из группы циклопирокса, 6-(2,4,4-триметилпентил)-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридона, аморолфина и бутенафина в количестве от 0,25 до 20 вес.%, предпочтительно от 2 до 15 вес.%, и противогрибковое средство из группы итраконазола, тербинафина и флуконазола в количестве от 0,05 до 10 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 5 вес.%.

6. Способ получения фармацевтического препарата по одному или более из пп.1-5, отличающийся тем, что физиологически приемлемую лаковую основу в растворенной форме смешивают с противогрибковыми средствами.

Описание изобретения к патенту

Грибковые заболевания ногтей пальцев стоп и кистей (онихомикозы) широко распространены в мире. Именно среди высокоразвитых промышленных стран такие хронические не склонные к самоизлечиванию болезни становятся все более значительными. Онихомикозы составляют долю до 40% современных заболеваний ногтей. Заболевания онихомикозами на современном уровне составляют от 2,8 до 8,4%. Микозы ногтей составляют сегодня примерно 30% всех дерматомикозов. Эпидемиологические исследования показывают, что от 20 до 30% пациентов с грибковыми поражениями стоп имеют также онихомикоз.

Многие пациенты чувствуют ограничения в социальных контактах, в частности, если онихомикоз четко выражен на ногтях пальцев кистей. К тому же вследствие проявлений заболевания возникают возможные затруднения в чувстве осязания, подвижности и мануальных способностях. Необходимость лечения возникает также по той причине, что онихомикозы как источник инфекции способствуют распространению заболевания от ногтей на свободную кожу. Дополнительно они представляют опасность инфекции для постоянно увеличивающейся популяции.

С начала девяностых годов было предложено множество методов для терапии онихомикоза. С одной стороны, это были новые системные активные противогрибковые средства; например, итраконазол, см. патент US 4267179; (Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-ин-ил)-N-метил-1-нафталинметанамин, который называют также тербинафином, и -(2,4-дифторфенил)--(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-1,1,4-триазол-1-этанол, который также называют флуконазолом, а также применяемые местно лаковые препараты, которые делают лечение онихомикозов обещающим успех.

Системная терапия по опыту иногда может привести к отягощающим, нежелательным, при известных условиях угрожающим жизни побочным действиям лекарственного средства, так как активное вещество должно достигать инфекционного очага через систему кровообращения.

Побочные действия и взаимодействия с другими медикаментами уже запрограммированы для многих пожилых, страдающих многими заболеваниями пациентов. Системные противогрибковые препараты к тому же ответственны за другие нежелательные сопутствующие эффекты, такие как пробелы в спектре способных к излечиванию возбудителей или частичная неустойчивая резорбция.

В недавнее время проводились различные исследования с лаковыми препаратами, содержащими противогрибковые средства, в комбинации с системной терапией итраконазолом или тербинафином у пациентов с выраженным онихомикозом. Результаты показывают, что при лечении тяжелых онихомикозов комбинация местного лакового препарата с системным приемом итраконазола или тербинафина заметно превосходит по эффекту монотерапию итраконазолом и тербинафином. До сих пор имеющиеся данные указывают на то, что доля неуспеха при системной терапии онихомикозов может быть значительно уменьшена путем комбинированной терапии местным лаковым препаратом, содержащим активные противогрибковые средства, и системным активным противогрибковым средством.

Недостатком комбинированного лечения местным и системным противогрибковым средством в терапии онихомикозов остается системная нагрузка со всеми связанными с ней негативными последствиями, которые возникают у пациента также при указанной стратегии лечения. Важным недостатком является незначительное количество системного противогрибкового средства, которое достигает ногтей пальцев стоп или кистей. Кроме того, до сих пор удавалось вводить системные противогрибковые средства, такие как итраконазол, в терапевтически активных концентрациях наружными действенными методами местно на ногти пальцев стоп и кистей (см. патент WO 96/19186).

Задачей предлагаемого изобретения является предоставление препарата, который не имеет известных недостатков описанной местно/системной комбинированной терапии онихомикозов.

Вопреки существующему техническому предубеждению, что системные противогрибковые средства, такие как итраконазол, при местном применении проникают в достаточной концентрации только после растворения серных мостиков кератина ногтей и при помощи добавки мочевины (патент WO 96/19186), неожиданно было обнаружено, что комбинации местных и системных противогрибковых средств на лаковой основе после местного применения способны проникать в терапевтически активных концентрациях через ногти без вышеназванных мероприятий и названной добавки. Дополнительно пациенты, которых лечили системным противогрибковым средством, имели только сравнительно незначительные концентрации противогрибкового средства в ногтях пальцев стоп или кистей.

Таким образом, изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему активную комбинацию местного и системного противогрибкового средства на физиологически приемлемой лаковой основе.

В частности, изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему нерастворимый в воде пленкообразователь, по меньшей мере одно системное противогрибковое средство из группы итраконазола, тербинафина и флуконазола и/или физиологически приемлемых солей итраконазола, тербинафина и флуконазола и по меньшей мере одно местное противогрибковое средство из группы циклопирокса, 6-(2,4,4-триметилпентил)-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридона, аморолфина и бутенафина и/или физиологически приемлемых солей циклопирокса, 6-(2,4,4-триметилпентил)-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридона, аморолфина и бутенафина или смесь из нескольких вышеуказанных противогрибковых средств или их солей.

Предпочтительными являются фармацевтические препараты, которые в качестве противогрибкового средства содержат циклопирокс (который обозначают также как 6-циклогексил-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридон) и итраконазол, или гидрохлорид бутенафина и флуконазол, или циклопирокс и флуконазол, или гидрохлорид аморолфина и гидрохлорид тербинафина.

Названные выше местные и системные противогрибковые средства вводят как в свободной форме, так и в виде физиологически приемлемых солей. Если в качестве солей применяют органические основания, то используют предпочтительно труднолетучие основания, например, низкомолекулярные алканоламины, такие как этаноламин, диэтаноламин, N-этилэтаноламин, N-метилдиэтаноламин, триэтаноламин, диэтиламиноэтанол, 2-амино-2-метил-н-пропанол, диметиламинопропанол, 2-амино-2-метилпропандиол, три-изопропаноламин. В качестве других труднолетучих оснований следует упомянуть, например, этилендиамин, гексаметилендиамин, морфолин, пиперидин, пиперазин, циклогексиламин, трибутиламин, додециламин, N,N-диметилдодециламин, стеариламин, олеиламин, бензиламин, дибензиламин, N-этилбензиламин, диметилстеариламин, N-метилморфолин, N-метилпиперазин, 4-метилциклогексиламин, N-гидроксиэтилморфолин. Также могут быть использованы соли четвертичного гидроксида аммония, такие как гидроксид триметилбензиламмония, гидроксид тетраметиламмония или гидроксид тетраэтиламмония, дополнительно гуанидин и его производные, в частности, продукты его алкилирования. Однако возможно также применение в качестве солеобразователей, например, низкомолекулярных алкиламинов, таких как метиламин, этиламин или триэтиламин. В предложенных вводимых соединениях применяются также соли с неорганическими катионами, например, соли щелочных металлов, в частности, соли натрия, калия или аммония, в частности, гидрохлориды, соли щелочноземельных металлов, как, в частности, соли магния или кальция, а также соли с от двух до многовалентными катионами, например, соли цинка, алюминия или циркония.

Дополнительно изобретение относится к применению комбинации активных веществ из местного и системного противогрибкового средства на физиологически приемлемой лаковой основе для получения местного фармацевтического препарата для профилактического и терапевтического лечения грибковых заболеваний ногтей пальцев стоп и кистей.

Изобретение относится также к применению нерастворимых в воде пленкообразователей, по меньшей мере одного системного противогрибкового средства из группы итраконазола, тербинафина и флуконазола и/или физиологически приемлемых солей итраконазола, тербинафина и флуконазола и по меньшей мере одного местного противогрибкового средства из группы циклопирокса, 6-(2,4,4-триметилпентил)-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридона, аморолфина и бутенафина и/или физиологически приемлемых солей циклопирокса, 6-(2,4,4-триметилпентил)-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридона, аморолфина и бутенафина или смеси из нескольких вышеназванных противогрибковых средств или их солей для получения местного фармацевтического препарата для профилактики и лечения грибковых заболеваний ногтей пальцев стоп и кистей.

Содержание местных и системных активных веществ в предложенных лаковых препаратах зависит от структуры каждого активного вещества и, таким образом, от его высвобождения из лаковой пленки, его способности проницания в ногти и его противогрибковых свойств.

В предложенных фармацевтических препаратах для терапии онихомикозов, которые используют в виде лака для ногтей, то есть в виде содержащих растворитель форм применения, местное активное вещество обычно содержится в количестве от 0,25 до 20 весовых процентов, предпочтительно от 2 до 15 весовых процентов. Содержание "системного" активного вещества обычно составляет от 0,05 до 10 весовых процентов, предпочтительно от 0,1 до 5 весовых процентов.

Предложенные лаки для ногтей кроме активного вещества, растворенного в растворителе или в смеси растворителей, в качестве необходимого компонента содержат еще один или более пленкообразователей, которые после высыхания препарата образуют на ногтях нерастворимую в воде пленку.

В качестве пленкообразователя применимы, например, вещества на основе нитрата целлюлозы или физиологически приемлемого полимера, например, обычно применяемого в косметике, предпочтительно в смеси с нитратом целлюлозы. Следует назвать, например, поливинилацетат и частично омыленный поливинилацетат, сополимер винилацетата и акриловой кислоты, или кротоновой кислоты, или моноалкилового эфира малеиновой кислоты, тройной сополимер винилацетата и кротоновой кислоты и винилнеодеканоата или кротоновой кислоты и винилпропионата, сополимер простого метилвинилового эфира и сложного моноалкилового эфира малеиновой кислоты, в частности, в виде сложного монобутилового эфира малеиновой кислоты, сополимер сложного винилового эфира жирной кислоты и акриловой кислоты или метакриловой кислоты, сополимер N-винилпирролидона, метакриловой кислоты и сложного алкилового эфира метакриловой кислоты, сополимер акриловой кислоты и метакриловой кислоты или сложного алкилового эфира акриловой кислоты или сложного алкилового эфира метакриловой кислоты, поливинилацетат и поливинилбутираль, алкилзамещенный поли-N-винилпирролидон, сложный алкиловый сополиэфир олефинов и ангидрида малеиновой кислоты и продукта взаимодействия канифоли с акриловой кислотой, где в сложных сополиэфирах алкильные остатки обычно являются короткоцепочечными и содержат не более четырех атомов углерода.

Предпочтительно используют препараты, содержащие нерастворимый в воде пленкообразователь из группы сополимера этилакрилата-метилметакрилата-триметиламмонийэтилметакрилатхлорида, сополимера эфиров акриловой и метакриловой кислот с долей триметиламмонийэтилметакрилатхлорида, сополимера простого метилвинилового эфира и монобутилового эфира малеиновой кислоты, сополимера поливинилбутираля и нитрата целлюлозы или сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата.

В качестве физиологически приемлемого растворителя применимы обычные в косметике углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры, в частности, эфиры уксусной кислоты с одноатомными спиртами, такие как этил- и бутилацетат, в случае необходимости, в смеси с ароматическими углеводородами, такими как толуол, и/или спиртами, такими как этанол или изопропанол.

Известно, что комбинация растворителей имеет решающее значение для времени высыхания, способности к намазыванию и другим важным свойствам лаков или лаковых пленок. Система растворителей предпочтительно состоит из оптимальной смеси из низкокипящего (= растворителю с температурой кипения до 100°С) и среднекипящего (= растворителю с температурой кипения до 150°С), в случае необходимости с небольшой долей высококипящего (= растворителю с температурой кипения до 200°С).

Предложенный лак для ногтей может дополнительно содержать обычно применяемые в косметике добавки, такие как мягчители на основе фталата или камфоры, красители или красящие пигменты, образующее перламутровый блеск вещество, ингибитор осаждения, сульфонамидные смолы, силикаты, душистые вещества, связующие, такие как диоктилсульфосукцинат натрия, производные ланолина, светозащитные средства, такие как 2-гидрокси-4-метоксибензофенон, противобактериальные вещества и вещества с кератолитическим и/или кератопластичным действием, такие как мочевина, аллантоин, ферменты и салициловая кислота.

Окрашенные или пигментированные лаки для ногтей имеют, например, то преимущество, что предложенный препарат может быть приспособлен к эстетическому чувству пациента и существующие изменения ногтей не сразу заметны другим.

Способ получения нерастворимых в воде лаков предусматривает смешивание физиологически приемлемой лаковой основы в растворенной форме с противогрибковыми средствами и дальнейшую необходимую обработку готового препарата.

Каждый раз в расчете на количество нелетучих компонентов, то есть суммарное количество пленкообразователя, добавленных в случае необходимости пигмента, мягчителя и других нелетучих добавок, а также введенных активных противогрибковых средств, в предложенном препарате противогрибковые средства обычно содержатся в количестве от 2 до 80 весовых процентов, предпочтительно от 10 до 60 весовых процентов и, в частности, от 20 до 40 весовых процентов.

С предложенным лаковым препаратом при лечении онихомикозов удается достичь полного излечивания без наступления системных побочных действий и взаимодействий с другими лекарственными веществами. В сравнении с существовавшим до сих пор опытом терапии этот результат представляется важным. Дополнительным преимуществом является значительно более короткое время лечения предложенным фармацевтическим препаратом. Это проявляется, в частности, в значительно более высоких концентрациях системных противогрибковых средств в ногтях после местного применения.

Предложенные фармацевтические препараты применимы также для профилактического применения против онихомикозов, причем достигают достаточно высокого депо активных веществ в ногтях, так что в случае заражения грибком не происходит вспышки вызываемого грибком заболевания ногтей. Используемые для профилактики фармацевтические препараты содержат меньшие количества противогрибковых веществ по сравнению с применяемыми терапевтически. Предпочтительно в фармацевтических препаратах для профилактики онихомикозов, которые применяют в виде лаков для ногтей, а также в формах применения, содержащих растворитель, активное вещество обычно вводят в количестве от 0,25 до 4 весовых процентов, предпочтительно от 1 до 4 весовых процентов. Содержание "системного" активного вещества составляет обычно от 0,05 до 3 весовых процентов, предпочтительно от 0,1 до 1 весового процента. В сравнении с системной монотерапией для создания соответствующего депо активных веществ требуется значительно меньшее количество веществ.

Изобретение дополнительно относится к применению предложенных препаратов в косметике.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые, однако, не ограничивают его объем. Если не указано иначе, количественные данные приведены в расчете на вес.

Пример 1

Гидрохлорид аморолфина	5,0%
Гидрохлорид тербинафина	2,5%
Сополимер эфира акриловой
и метакриловой кислот с долей
триметиламмонийэтилметакрилатхлорида	20,0%
(например, EUDRAGIT RL 100)
Изопропилмиристат	2,5%
Изопропиловый спирт	70,0%

Пример 2

Гидрохлорид бутенафина	5,0%
Флуконазол	5,0%
Сополимер простого
метилвинилового эфира и монобутилового
эфира малеиновой кислоты	25,0%
Этанол 96%	65,0%

Пример 3

Циклопирокс	8,0%
Итраконазол	0,5%
Изопропилмиристат	5,0%
1,2-Пропиленгликоль	4,0%
Сополимер простого
метилвинилового эфира и монобутилового
эфира малеиновой кислоты	7,5%
Этилацетат	25,0%
Изопропиловый спирт	50,0%

Пример 4

Циклопирокс	7,5%
Флуконазол	5,0%
Сополимер простого
метилвинилового эфира и монобутилового
эфира малеиновой кислоты	15,0%
Этилацетат	30,0%
Этанол 96%	42,5%

Пример 5

После нанесения предложенного препарата на ноготь после срезания ногтей у испытуемого в дистальном ногтевом материале после экстрагирования путем ВЭЖХ определяли комбинацию активных веществ.

Через 6 недель после 2-недельной обработки препаратом согласно примеру 3 получили следующие значения:

Итраконазол	800 мкг/г ногтей
Циклопирокс	140 мкг/г ногтей

После перорального ежедневного приема 100 мг итраконазола в течение 3 месяцев на существующем уровне техники концентрация итраконазола в дистальных ногтевых пластинках составляла 100 мкг/г ногтей.

Таким образом, благодаря предложенному фармацевтическому препарату удается достичь за короткое время примерно восьмикратных концентраций итраконазола в ногтях по сравнению с системным лечением.

Пример 6

Через 2 недели 2-недельного лечения препаратом согласно примеру 4 получены следующие значения:

Флуконазол	17 мкг/г ногтей
Циклопирокс	92 мкг/г ногтей