новые соединения

Классы МПК:C07D207/12  атомы кислорода или серы
C07D211/46 с атомом водорода в качестве второго заместителя в положении 4
C07D211/58 в положении 4
C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Астра Зенека АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
2001-06-14
публикация патента:

Изобретение относится к новым соединениям формулы

новые соединения, патент № 2261245

где m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С 36циклоалкил, C16алкокси, C16галогеноалкил, C1 6галогеноалкокси, -NR9R10, С 36циклоалкиламино, C16 алкилтио, C16алкилкарбониламино или C 16алкил,

Х представляет собой -О- либо CH2-, OCH2-, СН2О-, CH 2NH-, NH-;

Y представляет собой N либо группу СН при условии, что когда Х представляет собой -О- либо СН2 O-, CH2NH или NH-группу, тогда Y представляет собой группу СН;

Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q, где q равно 1 или 2;

Z2 представляет собой связь или группу СН 2 при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой -О- или S либо группу СН2 или NH;

R2 представляет собой группу

новые соединения, патент № 2261245

n равно 0;

каждый R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой H, C16алкил либо R4, R5 , R6 и R7 вместе представляют собой С 14алкиленовую цепь, соединяющую два углеродных атома, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного углеродного кольца, либо каждый R5, R 6 и R7 представляет собой атом водорода и R 4 и R8 вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное углеродное кольцо;

R8 представляет собой Н, C16алкил или он соединен с R4, как определено выше;

каждый R9 и R10 независимо представляет собой Н, C16алкил;

R15 представляет С26алкил, С26алкенил, С36 циклоалкил, С56циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, C16алкила, C16 алкокси, C16алкилтио, C16алкилкарбонила, C16алкоксикарбонила, фенила и -NHC(O)-R17, при условии, что R15 не представляет собой незамещенную 1-пирролидинильную, незамещенную 1-пиперидинильную или незамещенную 1-гексаметилениминильную группу;

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С36циклоалкил, C16алкокси, C 16галогеноалкил, C1 6галогеноалкокси, -NR18R19, C 16циклоалкиламино, C16 алкилтио, C16алкилкарбониламино, C 16алкил;

R17 означает C 16алкил, аминофенил;

каждый R18 и R19 независимо означает Н, C16алкил,

либо к его фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Соединения формулы I обладают активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1новые соединения, патент № 2261245, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции при лечении воспалительных заболеваний. 6 н. и 8 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии.

Хемокины играют важную роль в иммунных и воспалительных ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. Эти небольшие секретируемые молекулы представляют собой увеличивающееся надсемейство белков 8-14 кДа, характеризующихся консервативным фрагментом из четырех цистеинов. Надсемейство хемокинов можно разделить на две основные группы, обладающие характерными структурными фрагментами: семейства Cys-X-Cys (C-X-C) и Cys-Cys (C-C). Их различают на основании единственной аминокислотной вставки между NH-проксимальной парой цистеиновых остатков и идентичности последовательностей.

С-Х-С-хемокины включают в себя несколько сильных хемоаттрактантов и активаторы нейтрофилов, такие как интерлейкин-8 (IL-8) и нейтрофил-активирующий пептид 2 (NAP-2).

С-С-хемокины включают в себя сильные хемоаттрактанты моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов, такие как человеческие моноцитарные хемотаксические белки 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), RANTES (регулируемый активацией фактор, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками), эотаксин и макрофагальные воспалительные белки 1новые соединения, патент № 2261245 и 1новые соединения, патент № 2261245 (MIP-1новые соединения, патент № 2261245 и MIP-1новые соединения, патент № 2261245 ).

Исследования показали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами рецепторов, сопряженных с G-белком, среди которых присутствуют рецепторы, обозначенные CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 и CXCR4. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарственных средств, поскольку агенты, которые модулируют эти рецепторы, будут полезны в лечении расстройств и заболеваний, таких как расстройства и заболевания, указанные выше.

Согласно настоящему изобретению, следовательно, предложено соединение общей формулы

новые соединения, патент № 2261245

где m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С36циклоалкил, C16алкокси, C16алкоксикарбонил, C16галогеноалкил, С1 6галогеноалкокси, -NR9R10, С 36циклоалкиламино, С16 алкилтио, C16алкилкарбонил, C16алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO2 NH2), C16алкилсульфонил, -C(O)NR 11R12, -NR13C(O)-(HN)p R14, фенил или C16алкил, возможно замещенный карбоксилом или C16алкоксикарбонилом;

р равно 0 или 1;

Х представляет собой атом кислорода либо СН2-, OCH2-, CH2O-, CH 2NH-, NH-, карбонильную или сульфонильную группу и Y представляет собой атом азота или группу CH или С(ОН) при условии что, когда Х представляет собой атом кислорода или CH2O-, CH 2NH- или NH-группу, тогда Y представляет собой группу СН;

Z1 представляет собой связь или группу (CH 2)q, где q равно 1 или 2;

Z2 представляет собой связь или группу СН2 при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH;

R2 представляет собой группу

новые соединения, патент № 2261245

n равно 0, 1 или 2;

каждый R3 независимо представляет собой С16алкил, С16алкоксикарбонил, -СН2OH или карбоксильную группу;

каждый R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или С16алкильную группу либо R4 , R5, R6 и R7 вместе представляют собой С14алкиленовую цепь, соединяющую два углеродных атома, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного углеродного кольца, либо каждый R 5, R6 и R7 представляет собой атом водорода и R4 и R8 вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное углеродное кольцо;

R8 представляет собой атом водорода, С16алкильную группу или он соединен с R4, как определено выше;

каждый R 9 и R10 независимо представляет собой атом водорода или C16алкильную группу либо R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

каждый R11 и R12 независимо представляет собой атом водорода или С16алкильную группу, возможно замещенную C16алкоксикарбонилом;

R13 представляет собой атом водорода или C 16алкильную группу;

R14 представляет собой атом водорода или C16алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C1 6алкокси или C16алкоксикарбонилом;

R15 представляет собой группу С26алкил, С26алкенил, С 36циклоалкил, С56циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, С16алкила, С 16алкокси, C16алкилтио, С16алкилкарбонила, С1 6алкоксикарбонила, фенила и -NHC(O)-R17, при условии, что R15 не представляет собой незамещенную 1-пирролидинильную, незамещенную 1-пиперидинильную или незамещенную 1-гексаметилениминильную (1-гомопиперидинильную) группу;

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С36циклоалкил, C16 алкокси, C16алкоксикарбонил, С16галогеноалкил, С16галогеноалкокси, -NR18R19, С36циклоалкиламино, С16алкилтио, C16 алкилкарбонил, С16алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO2NH2), С16алкилсульфонил, -C(O)NR20R21 , -NR22C(O)(NH)vR23, фенил или C16алкил, возможно замещенный карбоксилом или С16алкоксикарбонилом;

R 17 представляет собой С16алкильную, амино (-NH2) или фенильную группу;

каждый R 18 и R19 независимо представляет собой атом водорода или C16алкильную группу либо R18 и R19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

каждый R20 и R21 независимо представляет собой атом водорода или C16алкильную группу, возможно замещенную С16алкоксикарбонилом;

v равно 0 или 1;

R22 представляет собой атом водорода или С16алкильную группу и

R23 представляет собой атом водорода или С 16алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С16алкокси или С16алкоксикарбонилом,

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

Применительно к настоящему описанию алкильная или алкенильная замещающая группа либо алкильная или алкенильная группировка в замещающей группе может быть линейной или разветвленной. В определении R15 следует отметить, что ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система может быть алифатической или ароматической.

Целое число m равно предпочтительно 1 или 2.

Каждый R1 независимо представляет собой галоген (например, хлор, фтор, бром или иод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С36 циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), C1-C6-, предпочтительно C1-C 4-, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C16-, предпочтительно C1-C4-, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), С16-, предпочтительно С14-, галогеноалкил (например, трифторметил), C1-C6-, предпочтительно C1-C 4-, галогеноалкокси (например, трифторметокси), -NR 9R10, С36циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C1-C6-, предпочтительно C1-C4-, алкилтио (например, метилтио или этилтио), C1-C6-, предпочтительно C 1-C4-, алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил), н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), C1-C6 -, предпочтительно C1-C4-, алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, С16-, предпочтительно C1-C 4-, алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(О)NR11R12, -NR 13C(O)-(HN)pR14, фенил или C 16-, предпочтительно C1-C 4-, алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или C1-C6-, предпочтительно C1-C4-, алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Наиболее предпочтительно, каждый R1 независимо представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор), циано, нитро, С16алкокси (в частности, метокси), C16алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил) или C16алкилкарбониламино (в частности, метилкарбониламино). Каждый R1, в частности, представляет собой галоген или циано.

Предпочтительно Х представляет собой атом кислорода либо СН2- или NH-группу.

Предпочтительные комбинации Y, Z1 и Z2 включают в себя:

YZ1 Z2
СН СН2 связь
CHсвязь СН2
СНСН2 СН2
CH(СН2 )2связь
NСН 2СН2

Q предпочтительно представляет собой атом кислорода.

Каждый R3 независимо представляет собой C1 -C6-, предпочтительно C1-C4 -, алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), C1-C 6-, предпочтительно C1-C4-, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), -CH2OH или карбоксильную группу. Предпочтительно R 3 представляет собой метил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, -СН2OH или карбоксильную группу.

Каждый R 4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или С16 -, предпочтительно C1-C4-, алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R4, R5, R 6 и R7 вместе представляют собой С14алкиленовую цепь, соединяющую два углеродных атома, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного углеродного кольца (например, циклогексила или предпочтительно циклопентила), либо каждый R5, R6 и R 7 представляет собой атом водорода и R4 и R 8 вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное углеродное кольцо (предпочтительно циклопентил).

R8 представляет собой атом водорода, C1-C6-, предпочтительно C1-C 4-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или он соединен с R4, как определено выше.

Каждый R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода или С16-, предпочтительно C1-C4-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл.

Каждый R11 и R12 независимо представляет собой атом водорода или С16 -, предпочтительно C1-C4-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную C 1-C6-, предпочтительно C1-C4 -, алкоксикарбонильной замещающей группой.

R 13 представляет собой атом водорода или C1-C 6-, предпочтительно C1-C4-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R14 представляет собой атом водорода или С16-, предпочтительно C1-C4-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, C1-C6-, предпочтительно C1-C4-, алкокси или C1-C6-, предпочтительно C1-C4-, алкоксикарбонилом.

R15 представляет собой группу С26-, предпочтительно С24-, алкил (например, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или н-пентил), С26-, предпочтительно С24-, алкенил, С36 циклоалкил (например, циклобутил или циклопентил), С56циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним или более чем одним (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), карбоксила, C1-C6-, предпочтительно C1-C 4-, алкила (например, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила или н-гексила), C 1-C6-, предпочтительно C1-C 4-, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C1-C6-, предпочтительно C 1-C4-, алкилтио (например, метилтио или этилтио), С16-, предпочтительно C1-C 4-, алкилкарбонила (например, метилкарбонила, этилкарбонила, н-пропилкарбонила, изопропилкарбонила, н-бутилкарбонила, н-пентилкарбонила или н-гексилкарбонила), C1-C6-, предпочтительно C1-C4-, алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила или этоксикарбонила), фенила и -NHC(О)-R17.

Насыщенная или ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической) и может содержать до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры кольцевых систем, которые можно использовать, включают в себя пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, тиазолидинил, тиенил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, фуранил, тиазолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, триазолил, тетразолил и пиридинил.

Каждый R16 независимо представляет собой галоген (например, хлор, фтор, бром или иод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С36 циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), C1-C6-, предпочтительно C1-C 4-, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C16-, предпочтительно C1-C4-, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), C1-C6-, предпочтительно C1-C4-, галогеноалкил (например, трифторметил), C1-C6-, предпочтительно C1-C 4-, галогеноалкокси (например, трифторметокси), -NR 18R19, С36циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C1-C6-, предпочтительно C1-C4-, алкилтио (например, метилтио или этилтио), C1-C6-, предпочтительно C 1-C4-, алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), C1-C6 -, предпочтительно C1-C4-, алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, С16-, предпочтительно C1-C 4-, алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(О)NR21R22, -NR 23С(О)-(HN)vR24, фенил, или C16-, предпочтительно C1-C 4-, алкил, (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или C1-C6-, предпочтительно C1-C4-, алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Предпочтительно каждый R16 независимо представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор), циано, С14алкокси (в частности, метокси), С14алкоксикарбонил (в частности, метоксикарбонил), С14галогеноалкил (в частности, трифторметил), С14алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил), фенил или С14 алкил (например, метил или трет-бутил). Каждый R16 представляет собой, в частности, атом галогена или метильную группу.

R17 представляет собой C1 -C6-, предпочтительно C1-C4-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), амино- или фенильную группу.

Каждый R18 и R19 независимо представляет собой атом водорода или C16-, предпочтительно C1-C4-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R 19 и R20 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл.

Каждый R20 и R21 независимо представляет собой атом водорода или С16-, предпочтительно С14-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную С16 -, предпочтительно С14-, алкоксикарбонильной замещающей группой.

R22 представляет собой атом водорода или C1-C6-, предпочтительно С 14-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R23 представляет собой атом водорода или C1-C6-, предпочтительно С14-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, C16-, предпочтительно C1-C4-, алкокси или C 1-C6-, предпочтительно C1-C4 -, алкоксикарбонилом.

Предпочтительные соединения по изобретению включают в себя следующие:

N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-[(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-метил]-бензамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклогексанкарбоновой кислоты,

метиловый эфир N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-фталамовой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-уреидо-ацетамид,

4-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бутирамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1-ацетил-пиперидин-4-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метокси-бензамид,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид адамантан-1-карбоновой кислоты,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-фенил-пропионамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-бензамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1-ацетил-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пентановой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пент-4-еновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метилсульфанил-ацетамид,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-бутирамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2,2-диметил-пропионамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-оксо-гексановой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид гексановой кислоты,

2-хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид,

3-хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид,

дитрифторацетат (4R)-N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидин]-2-гидроксипропокси}фенил)-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-никотинамид,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изоникотинамид,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклогексанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пентановой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пент-4-еновой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид,

гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-2,2,2-трифторацетамида,

4-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-3-метил-масляную кислоту,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2,2,2-сукцинамовую кислоту,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид [1,2,3]тиадиазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопент-1-енкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2-метил-фуран-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-нитро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопент-1-енкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2-метил-фуран-З-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2,5-диметил-фуран-З-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-3-карбоновой кислоты,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-3-тиофенкарбоксамид,

N-{2-((3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксамид, соединение с трифторуксусной кислотой,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-2-тиофенкарбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-2-фуранкарбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-1-пиррол-2-карбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-2-фуранкарбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}циклопентанкарбоксамид, соединение с трифторуксусной кислотой,

N-(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид,

N-(2-{3-[3-(4-циано-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид и

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фениламино)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид.

Согласно настоящему изобретению, кроме того, предложен способ получения соединения формулы (I), как оно определено выше, при котором соединение общей формулы

новые соединения, патент № 2261245

или его соль (например, соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид), где m, n, t, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R 8, R16, Q, Z1 и Z2 являются такими, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R15-CO2 H (III)

или его химически эквивалентным производным (например, галогенангидридным или ангидридным производным), где R15 является таким, как определено в формуле (I),

и, возможно, после этого образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват полученного соединения формулы (I).

Способ по изобретению можно легко осуществить в растворителе, например органическом растворителе, таком как спирт (например, метанол или этанол), углеводород (например, толуол), амин (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин) или ацетонитрил, при температуре от, например, 15°С или выше до такой как температура в пределах от 20 до 120°С.

Соединения формул (II) и (III) либо имеются в продаже, хорошо известны в литературе, либо могут быть легко получены с использованием известных методик.

Специалистам в данной области техники очевидно, что в способе по настоящему изобретению некоторые функциональные группы, такие как гидроксильные или аминогруппы, в исходных реагентах или промежуточных соединениях могут нуждаться в защите защитными группами. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать в себя, на нужной стадии, удаление одной или более чем одной защитной группы.

Введение защиты и удаление защиты функциональных групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry" под редакцией J.W.F.McOmine, Plenum Press (1973), и "Protective Groups in Organic Synthesis", 2-ое издание, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience (1991).

Соединения формулы (I) выше можно превращать в их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, предпочтительно соли присоединения кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Понятно, что данное изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров соединений формулы (I) и их смесей, включая рацематы. Применение таутомеров и их смесей также является аспектом настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) обладают активностью как фармацевтические средства, в частности как модуляторы активности хемокиновых рецепторов (в частности, рецептора хемокина MIP-1новые соединения, патент № 2261245), и могут применяться в лечении аутоиммунных, воспалительных, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, включая отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Примерами таких состояний являются следующие:

(1) заболевания дыхательных путей (респираторного тракта), включающие в себя хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), такое как необратимое ХОЗЛ, астму, такую как бронхиальная, аллергическая, эндогенная, экзогенная и пылевая астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей), бронхит, острый, аллергический, атрофический ринит и хронический ринит, включая казеозный ринит, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и медикаментозный ринит, пленчатый ринит, включая крупозный, фибринозный, и псевдомембранозный ринит, и скрофулезный ринит, сезонный ринит, включая нервный ринит (сенную лихорадку) и вазомоторный ринит, саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит и родственные заболевания, пневмофиброз и идиопатическую интерстициальную пневмонию;

(2) (костей и суставов) ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена и системный склероз;

(3) (кожи) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодермиты, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, увеит, очаговая алопеция и весенний конъюнктивит;

(4) (желудочно-кишечного тракта) глютенчувствительная целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пищевые аллергии, которые имеют проявления, не связанные с кишечником, например мигрени, риниты и экземы;

(5) (заболевание других тканей и системное заболевание) рассеянный склероз, атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), красная волчанка, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, тяжелая псевдопаралитическая миастения, диабет типа I, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром Джоба, лепроматозная лепра, синдром Сезари и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

(6) (отторжение аллотрансплантата) острое и хроническое, после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы, и хроническое заболевание "трансплантат против хозяина";

(7) виды рака, в частности немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и сквамозная саркома;

(8) заболевания, у которых ангиогенез связан с повышенными уровнями хемокинов (например, NSCLC), и

(9) муковисцидоз, удар, реперфузионное повреждение в сердце, головном мозге, периферических конечностях и сепсис.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, для применения в терапии.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше, в изготовлении лекарства для применения в терапии.

Применительно к настоящему описанию термин "терапия" также включает в себя "профилактику", если нет конкретных указаний на противоположное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует истолковывать соответственно.

Согласно изобретению также предложен способ лечения воспалительного заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше.

Кроме того, согласно изобретениию предложен способ лечения заболевания дыхательных путей у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше.

Для указанных выше терапевтических применений вводимая дозировка, несомненно, будет меняться в зависимости от используемого соединения, способа введения, требуемого лечения и указанного заболевания. Суточная дозировка соединения формулы (I) может находиться в пределах от 0,001 до 30 мг/кг.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты можно использовать сами по себе, но обычно их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (I) /соль/сольват (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 0,05 до 99 мас.% (процентов по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, причем все проценты по массе рассчитаны исходя из всей композиции.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Кроме того, согласно изобретению предложен способ приготовления фармацевтической композиции по изобретению, при котором соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, смешивают с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, в легкое и/или дыхательные пути или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошковых препаратов, либо системно, например путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, либо путем парентерального введения в форме растворов или суспензий, либо путем подкожного ведения, либо путем ректального введения в форме суппозиториев, либо трансдермально.

Изобретение далее пояснено ссылкой на следующие иллюстративные примеры, где спектры 1 H ЯМР (протонный магнитный резонанс) записаны на Varian Unity Inova 400. В качестве внутреннего стандарта использовали центральный пик растворителя - хлороформа-d (новые соединения, патент № 2261245 н 7,27 м.д. (миллионных долей)). Масс-спектры низкого разрешения и точное определение массы регистрировали в системе Hewlett-Packard 1100 LC-MS (жидкостной хроматограф-масс-спектрометр), оборудованный ионизационными камерами APCI/ESI (химическая ионизация при атмосферном давлении/ионизация электрораспылением). Все растворители и промышленные реагенты имели степень очистки "для лаборатории", и их использовали по мере получения.

Названия, используемые для соединений, образованы при помощи ACD/IUPAC Name Pro. В примерах использованы следующие аббревиатуры:

NMP: 1-метил-2-пирролидинон,

DIEA: N,N-диизопропилэтиламин,

HBTU: гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,

НоВТ: 1-гидроксибензотриазол,

THF: тетрагидрофуран.

Пример 1

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамид

а) N-(5-Хлор-2-гидрокси-фенил)-изобутирамид

В колбу добавляли 4-хлор-2-аминофенол (1,2 г, 8,39 ммоль) и воду (25 мл). Суспензию интенсивно перемешивали и добавляли изомасляный ангидрид (1,6 мл, 10,5 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 30 минут при интенсивном перемешивании. Эмульсию охлаждали, и образовывался осадок, который собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали дважды водой на фильтре и окончательно сушили с получением 1,4 г (78%) указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO (диметилсульфоксид)-d6) новые соединения, патент № 2261245: 10.11 (1Н, s); 9.12 (1Н, s); 7.94 (1 H, d, J 2,5 Гц); 6.95 (1Н, dd, J 8,7; 2,6 Гц); 6.84 (1Н, d, J 8,5 Гц); 2.79 (1Н, р, J 6.7 Гц); 1.08 (6Н, d, J 6.8 Гц).

б) N-(5-Хлор-2-оксиранилметокси-фенил)-изобутирамид

В пробирку добавляли соединение, полученное в а) (0,4 г, 1,87 ммоль), эпибромгидрин (0,28 г, 2,06 ммоль), К2 СО3 (0,5 г, 3,7 ммоль) и DMF (диметилформамид) (2 мл). Пробирку герметично закрывали и нагревали при перемешивании (2 часа, 60°С). Смесь затем распределяли между EtOAc (этилацетатом) и водой и органическую фазу промывали дважды водой и один раз рассолом, окончательно упаривали с получением коричневого твердого вещества. Неочищенный эпоксид очищали на диоксиде кремния с получением 0,22 (44%) указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества.

в) В пробирку добавляли соединение, полученное в б) (0,026 г, 0,13 ммоль), 3-(4-хлорфенокси)-пирролидин (0,035 г, 0,13 ммоль) в этаноле (2 мл). Пробирку герметично закрывали и нагревали при перемешивании при 75°С в течение 3 часов. Раствор оставляли охлаждаться и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния и собирали очищенные фракции. Указанное в заголовке соединение лиофилизировали в виде гидрохлорида с получением 0,055 г (84%) в виде белого твердого вещества. Данное соединение представляло собой смесь четырех стереоизомеров, что оказывало влияние на спектр ЯМР.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) новые соединения, патент № 2261245: 10.84-10.34 (1Н, m); 9.12 (1Н, s); 8.09 (1Н, s); 7.36 (2Н, dd, J 9,2; 1,3 Гц); 7,11-7,00 (3Н, m); 7,00 (2Н, d, J 8,8 Гц); 6.22-6.06 (1Н, m); 5.22-5.10 (1Н, m); 4.34 (1Н, шир. s); 4.08-3.96 (1,5H, m); 3.95-3.87 (1Н, m); 3.83-3.66 (1,5H, m); 3.61-3.23 (3Н, m); 2.86 (1Н, септ, J 6.6 Гц); 2.64-2.51 (1/2Н, m); 2.36-2.14 (1Н, m); 2.14-2.00 (1/2H, m); 1.08 (6Н, d, J 6,7 Гц).

APCI-MS (MS - масс-спектрометрия): m/z 476,2 [MH+].

Анилиновое промежуточное соединение 1

Дигидрохлорид 1-(2-аминофенокси)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-пропанола

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид (1,418 г, 3,13 ммоль, полученный аналогично примеру 1) растворяли в 50 мл HCl (35% в воде, puriss) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Продукт осаждали, отфильтровывали и сушили с получением 0,835 г (65%) указанного в заголовке соединения.

APCI-MS: m/z 411, 413 [MH+].

1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) новые соединения, патент № 2261245: 8.39-3.31 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.01-6.98 (m, 3Н); 6.94-6.91 (m, 1H); 6.75 (dd, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.12-4.02 (m, 2H); 3.92 (dd, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.62-2.51 (m, 2H); 2.46 (dd, 1H); 2.34 (m, 1H); 2.18 (s, 3Н); 2.04-1.93 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H).

Анилиновое промежуточное соединение 2

Дигидрохлорид 1-[(2-аминофенил)окси]-3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-пропанола

Получают способом, описанным в "анилиновом промежуточном соединении 1".

APCI-MS: m/z 363, 365 [МН+ ].

Промежуточные анилины 1 и 2, описанные выше, использовали в следующих примерах.

Пример 2

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты

К раствору 80 мкл 0,2 М 2-тиофенкарбоновой кислоты в NMP добавляли HBTU (80 мкл, 0,2 M/NMP), НоВТ (80 мкл, 0,2 M/NMP), DIEA (30 мкл, 0,5 M/NMP) и пиридин (30 мкл, 0,5 M/NMP) и перемешивали в течение 30 минут перед добавлением 1-[(2-аминофенил)окси]-3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-пропанола (75 мкл, 0,2 M/NMP). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре перед концентрированием при пониженном давлении до сухости. Продукт разбавляли 1000 мкл дихлорметана и промывали насыщенным раствором NaHCO3 в воде (800 мкл), 1,8% HCl в воде (800 мкл) и насыщенным NaCI в воде.

Органический слой концентрировали при пониженном давлении до сухости и использовали без дальнейшей очистки. Выход 3,6 мг, 51%.

APCI-MS: m/z 473,2 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CD 3OD) новые соединения, патент № 2261245: 7.88-7.85 (d, 1H); 7.74-7.65 (m, 2H); 7.34-7.28 (m, 2H); 7.27-7.21 (m, 1H); 7.20-7.15 (m, 1H); 7.14-7.09 (dd, 1H); 7.06-7.00 (m, 1H); 6.96-6.91 (m, 2H); 5.18-5.12 (m, 1H); 4.39-4.30 (m, 1H); 4.19-3.24 (m, 9H); 2.66-2.11 (m, 3H).

Следующие соединения из примеров 3-53 получали способами, аналогичными способу, описанному в примере 2.

Пример 3

N-[(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-метил]-бензамид

APCI-MS: m/z 524,3 [МН+].

Пример 4

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пиразин-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 469,2 [МН +].

Пример 5

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклогексанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 473,3 [МН +].

Пример 6

Метиловый эфир N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-фталамовой кислоты

APCI-MS: m/z 525,2 [МН+].

Пример 7

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид

APCI-MS: m/z 449,2 [MH+].

Пример 8

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-уреидо-ацетамид

APCI-MS: m/z 463,2 [МН+].

Пример 9

4-Ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бутирамид

APCI-MS: m/z 490,3 [МН+].

Пример 10

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1-ацетил-пиперидин-4-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 516,3 [MH+].

Пример 11

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метокси-бензамид

APCI-MS: m/z 497,2 [MH+].

Пример 12

2-Ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид

APCI-MS: m/z 504,3 [МН+].

Пример 13

2-Ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид

APCI-MS: m/z 506,2 [МН+].

Пример 14

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид адамантан-1-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 525,3 [МН +].

Пример 15

2-Ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-фенил-пропионамид

APCI-MS: m/z 552,3 [MH+].

Пример 16

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-бензамид

APCI-MS: m/z 497,2 [MH+].

Пример 17

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 487,2 [MH+].

Пример 18

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1-ацетил-пирролидин-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 502,3 [МН+].

Пример 19

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 485,3 [MH+].

Пример 20

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 474,2 [MH+].

Пример 21

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 506,2 [MH +].

Пример 22

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 445,3 [MH +].

Пример 23

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид

APCI-MS: m/z 419,2 [МН+].

Пример 24

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пентановой кислоты

APCI-MS: m/z 447,3 [МН+].

Пример 25

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пент-4-еновой кислоты

APCI-MS: m/z 445,3 [MH+ ].

Пример 26

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 459,3 [MH +].

Пример 27

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 431,2 [MH +].

Пример 28

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамид

APCI-MS: m/z 433,3 [МН+].

Пример 29

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метилсульфанил-ацетамид

APCI-MS: m/z 451,2 [МН+].

Пример 30

4-Ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид

APCI-MS: m/z 476,2 [МН+].

Пример 31

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бутирамид

APCI-MS: m/z 433,3 [MH+].

Пример 32

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид

APCI-MS: m/z 447,3 [МН+].

Пример 33

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-ацетамид

APCI-MS: m/z 435,2 [МН+].

Пример 34

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2,2-диметил-пропионамид

APCI-MS: m/z 447,2 [MH+].

Пример 35

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-оксо-гексановой кислоты

APCI-MS: m/z 475,3 [МН+ ].

Пример 36

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид гексановой кислоты

APCI-MS: m/z 461,3 [MH+].

Пример 37

2-Хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид

APCI-MS: m/z 501,2, 503,2 [МН+].

Пример 38

3-Хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид

APCI-MS: m/z 501,2, 503,2 [МН+].

Пример 39

Дитрифторацетат (4R)-N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида

APCI-MS: m/z 478,2 [МН+].

Пример 40

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 521,0, 523,0 [MH +].

Пример 41

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид

APCI-MS: m/z 515,2, 517,2 [МН+].

Пример 42

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-никотинамид

APCI-MS: m/z 516,2, 518,2 [МН+].

Пример 43

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пиридин-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 516,2, 518,2 [МН+].

Пример 44

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изоникотинамид

APCI-MS: m/z 516,2, 518,2 [МН+].

Пример 45

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклогексанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 521,3, 523,3 [MH+].

Пример 46

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид

APCI-MS: m/z 497,2, 499,3 [МН+].

Пример 47

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 6-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 535,2, 537,2 [МН+].

Пример 48

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 493,3, 495,2 [МН+].

Пример 49

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид

APCI-MS: m/z 467,2, 469,2 [МН+].

Пример 50

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пентановой кислоты

APCI-MS: m/z 495,3, 497,3 [МН+ ].

Пример 51

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пент-4-еновой кислоты

APCI-MS: m/z 493,3, 495,2 [МН +].

Пример 52

(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 507,3, 509,3 [МН+].

Пример 53

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид

APCI-MS: m/z 495,3, 497,3 [МН+].

Пример 54

Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-2,2,2-трифторацетамида

Смесь 1-(2-аминофенокси)-3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-пропанола (10 мг, 0,022 ммоль), дихлорметана (3 мл) и триэтиламина охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли раствор трифторуксусного ангидрида (3,5 мкл, 0,025 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и эту смесь перемешивали при 0°С до окончания реакции. Смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 1 М H2SO4, водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением масла. Это масло затем обрабатывали 1,0 М раствором HCl в эфире с получением продукта в виде твердого вещества (9 мг).

APCI-MS: m/z 459, 460 [МН+].

Пример 55

4-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-3-метил-масляная кислота

1 -(2-Аминофенокси)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1 -пиперидинил]-2-пропанол (75 мкл, 0,2 M/NMP) смешивали с 3-метил-глутаровым ангидридом (3 эквивалента, 225 мкл 0,2 M/NMP) с получением продукта, содержащего как эфир, так и амид. После упаривания смеси ее обрабатывали 3 эквивалентами 0,5 М LiOH в смеси (1:4 THF/вода) в течение двух часов при 80°С для гидролиза эфира. Реакционную смесь еще разбавляли водой (2 мл) и желаемый продукт экстрагировали 5×500 мкл EtOAc, который выпаривали до сухости.

APCI-MS: m/z 539,2, 541,2 [МН+].

Пример 56

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-сукцинамовая кислота

Получали в соответствии с методом, описанным в примере 55.

APCI-MS: m/z 511,2, 513,2 [MH+].

Анилиновое промежуточное соединение 3

1-(2-Амино-5-метилфенокси)-3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-пропанол

APCI-MS: m/z 377,2, 379,1 [МН+].

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) новые соединения, патент № 2261245: 7.26-7.21 (m, 2H); 6.79-6.74 (m, 2H); 6.67-6.62 (m, 3H); 4.83-4.76 (m, 1H); 4.15-4.06 (m,1H); 4.04-4.00 (d, 2H); 3.73-3.64 (s, 2H); 3.47-3.35 (s, 1H); 3.14-2.56 (m, 6H); 2.36-2.22 (m, 4H); 2.05-1.95 (m, 1H).

Анилиновое промежуточное соединение 4

1-(2-Амино-5-метилфенокси)-3-[3-(4-фторфенокси)-1-пирролидинил]-2-пропанол

APCI-MS: m/z 361,1 [МН+].

1 H-ЯМР (400 МГц, CDCls) новые соединения, патент № 2261245: 7.00-6.94 (m, 2H); 6.81-6.76 (m, 2H); 6.67-6.62 (m, 3H); 4.81-4.74 (m, 1H); 4.15-4.06 (m,1H); 4.03-3.99 (m, 2H); 3.88-3.36 (m, 3H); 3.12-2.56 (m, 6H); 2.33-2.23 (m, 4H); 2.05-1.95 (m, 1H).

Соединения из примеров 57-85 получали, используя одно из анилиновых промежуточных соединений 3 и 4.

Пример 57

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 471,5, 473,5 [MH +].

Пример 58

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 470,5, 472,5 [MH+].

Пример 59

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 487,5, 489,5 [MH +].

Пример 60

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 473,6, 475,5 [MH+].

Пример 61

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 501,5, 503,5 [MH+].

Пример 62

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 521,5, 532,5 [MH+].

Пример 63

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 486,5, 488,6 [MH+].

Пример 64

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид [1,2,3]тиадиазол-4-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 489,5, 491,5 [MH+].

Пример 65

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 485,5, 487,6 [MH+].

Пример 66

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопент-1-енкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 471,6, 473,6 [MH+].

Пример 67

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2-метил-фуран-З-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 485,6, 487,6 [MH+].

Пример 68

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 501,6, 503,5 [MH+].

Пример 69

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-нитро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 516,5, 518,5 [MH+].

Пример 70

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-3-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 487,5, 489,5 [МН +].

Пример 71

(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 459,5, 461,5 [MH+].

Пример 72

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 455,5 [MH+ ].

Пример 73

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 454,6 [MH +].

Пример 74

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 471,5[MH+ ].

Пример 75

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 505,5, 507,5 [MH+].

Пример 76

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 470,5 [МН+].

Пример 77

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 469,6 [МН +].

Пример 78

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопент-1-енкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 455,6 [MH +].

Пример 79

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2-метил-фуран-З-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 469,6 [MH +].

Пример 80

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 485,5 [МН+].

Пример 81

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 505,5, 507,5 [МН+].

Пример 82

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-3-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 471,5 [MH +].

Пример 83

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2,5-диметил-фуран-З-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 483,6 [МН+].

Пример 84

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 443,6 [МН +].

Пример 85

(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-3-карбоновой кислоты

APCI-MS: m/z 455,5 [МН+ ].

Пример 86

N-{2-[(3-{3-[(4-Фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид

APCI-MS: m/z 454,1 [МН+].

Пример 87

N-{2-[(3-{3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-3-тиофенкарбоксамид

APCI-MS: m/z 471,1 [М+Н+].

Пример 88

N-{2-[(3-{3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксамид, соединение с трифторуксусной кислотой

Анилиновое промежуточное соединение 3 (60 мг, 0,159 ммоль), 2-тиофенкарбоновую кислоту (20,4 мг, 0,159 ммоль) и HATU (гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония) (72 мг, 0,191 ммоль) перемешивали в дихлорметане (2 мл).

Добавляли диизопропилэтиламин до рН 8. Смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (дихлорметан/метанол 98/2) с последующей очисткой на С18 (2 г Isolute, ацетонитрил/вода от 20/80 до 35/65 с 0,5% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 79%).

1H-ЯМР (400 МГц, MeOD) новые соединения, патент № 2261245: 7.86 (m, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7.29 (m, 3Н); 7.16 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 6.91 (m, 2Н); 5.10 (m, 1H); 3.82-4.17 (m, 4H); 3.24-3.69 (m, 4H); 2.13-2.64 (m, 2H); 1.38 (m, 3Н).

MS-APCI+: m/z 487[MH+].

Пример 89

N-{2-[(3-{3-[(4-Фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-2-тиофенкарбоксамид

APCI-MS: m/z 471,1 [М+Н+].

Пример 90

N-{2-[(3-{3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-2-фуранкарбоксамид

APCI-MS: m/z 456,9 [М+Н+].

Пример 91

N-{2-[(3-{3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-1-пиррол-2-карбоксамид

APCI-MS: m/z 456,1 [М+Н+].

Пример 92

N-{2-[(3-{3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид

APCI-MS: m/z 470,0 [М+Н+].

Пример 93

N-{2-[(3-{3-[(4-Фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-2-фуранкарбоксамид

APCI-MS: m/z 455,1 [M+H+].

Пример 94

N-{2-[(3-{3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}циклопентанкарбоксамид, соединение с трифторуксусной кислотой

Это соединение (80 мг, 86%) получали из анилинового промежуточного соединения 3 (60 мг, 0,159 ммоль) и циклопентанкарбоновой кислоты (18 мкл, 0,159 ммоль), как описано в примере 88.

1H-ЯМР (400 МГц, MeOD) новые соединения, патент № 2261245: 7.59 (m, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,19 (m, 1H); 7.09 (m, 1H); 6.97 (m, 3Н); 5.17 (m, 1H); 3.86-4.23 (m, 4H); 3.35-3.73 (m, 4H); 2.86 (m, 1H); 1.45 (шир.s, 3Н).

MS-APCI+: m/z 473[MH +].

Пример 95

N-(2-{3-[3-(4-Фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид

Соединение получали, используя способ, аналогичный способу из примера 88.

APCI-MS: m/z 465 [МН+].

Пример 96

N-(2-{3-[3-(4-Циано-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид

Соединение получали, используя способ, аналогичный способу из примера 88.

APCI-MS: m/z 472 [МН+].

Пример 97

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид

Соединение получали, используя способ, аналогичный способу из примера 88.

APCI-MS: m/z 529 [МН+].

Пример 98

N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид

Соединение получали, используя способ, аналогичный способу из примера 88.

APCI-MS: m/z 481 [MH+].

Пример 99

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фениламино)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид

Соединение получали, используя способ, аналогичный способу из примера 88.

APCI-MS: m/z 528 [MH+].

Анализ хемотаксиса ТНР-1

Введение

В данном анализе измеряли хемотаксический ответ, вызываемый хемокином MIP-новые соединения, патент № 2261245 в человеческой моноцитарной клеточной линии ТНР-1. Соединения из примеров оценивали по их способности подавлять хемотаксический ответ на стандартную концентрацию хемокина MIP-1новые соединения, патент № 2261245.

Методы

Культура ТНР-1 клеток

Клетки быстро размораживали при 37°С из замороженных аликвот и ресуспендировали в 25 см колбе, содержащей 5 мл среды RPMI-1640, дополненной Glutamax и 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки без антибиотиков (RPMI + 10% HIFCS). На 3 сутки среду выбрасывали и заменяли свежей средой.

ТНР-1 клетки обычно выращивают в среде RPMI-1640 с добавлением 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки и glutamax, но без антибиотиков. Оптимальный рост клеток требует, чтобы их переносили на другую среду каждые 3 суток и чтобы минимальная плотность субкультуры составляла 4×10+5 клеток/мл.

Анализ хемотаксиса

Клетки извлекали из колбы и промывали путем центрифугирования в RPMI + 10% HIFCS + glutamax. Затем клетки ресуспендировали в концентрации 2×10+7 клеток/мл в свежей среде (RPMI + 10% HIFCS + glutamax), к которой добавляли кальцеин-АМ (5 мкл исходного раствора на 1 мл с получением конечной концентрации 5×10-6 М). После легкого перемешивания клетки инкубировали при 37°С в СО2 инкубаторе в течение 30 минут. Затем клетки разбавляли до 50 мл средой и дважды промывали путем центрифугирования при 400×g. Меченые клетки затем ресуспендировали при концентрации клеток 1×10+7 клеток/мл и инкубировали с равным объемом антагониста MIP-1новые соединения, патент № 2261245 (конечная концентрация от 10-10 М до 10-6 М) в течение 30 минут при 37°С в инкубаторе с увлажненным CO2.

Хемотаксис осуществляли, используя 96-луночные планшеты для хемотаксиса Neuroprobe, оснащенные 8 мкм фильтрами (номер по каталогу 101-8). В нижние лунки планшета в трех повторностях добавляли тридцать миллилитров хемоаттрактанта с добавлением различных концентраций антагонистов или носителя. Затем фильтр аккуратно помещали сверху и на поверхность фильтра добавляли 25 мкл клеток, предварительно инкубированных с соответствующей концентрацией антагониста или носителя. Планшет затем инкубировали в течение 2 часов при 37°С в инкубаторе с увлажненным CO 2. Затем клетки, оставшиеся на поверхности, удаляли путем адсорбции и весь планшет центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 минут. Затем фильтр удаляли и клетки, которые переместились в нижние лунки, подсчитывали с использованием флуоресценции клеток, ассоциированных с кальцеином-АМ. Перемещение клеток затем выражали в единицах флуоресценции после вычитания контроля из реагентов и значения выражали в % перемещения путем сравнения значений флуоресценции с известным числом меченых клеток. Действие антагонистов рассчитывали как % ингибирования при сравнении количества переместившихся клеток с носителем.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы

новые соединения, патент № 2261245

где m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С 3бциклоалкил, C16алкокси, C16галогеноалкил, C1 6галогеноалкокси, -NR9R10, С 36циклоалкиламино, C16 алкилтио, C16алкилкарбониламино или C 16алкил;

Х представляет собой атом кислорода либо CH2, OCH2, СН2 О, CH2NH, NH, и

Y представляет собой атом азота либо группу СН, при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода либо CH2O-, CH2NH- или NH-группу, тогда Y представляет собой группу СН;

Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q, где q равно 1 или 2;

Z2 представляет собой связь или группу СН2, при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH;

R2 представляет собой группу

новые соединения, патент № 2261245

n равно 0;

каждый R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или C16алкильную группу, либо R4, R5, R6 и R7 вместе представляют собой С14алкиленовую цепь, соединяющую два углеродных атома, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного углеродного кольца, либо каждый R5, R6 и R7 представляет собой атом водорода, и R4 и R8 вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное углеродное кольцо;

R8 представляет собой атом водорода, C16алкильную группу, или он соединен с R4, как определено выше;

каждый R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода или C16алкильную группу;

R15 представляет собой группу С26алкил, С26алкенил, С 36циклоалкил, С56циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, C16алкила, C 16алкокси, C16алкилтио, C16алкилкарбонила, C1 6алкоксикарбонила, фенила и -NHC(О)-R17, при условии, что R15 не представляет собой незамещенную 1-пирролидинильную, незамещенную 1-пиперидинильную или незамещенную 1-гексаметилениминильную группу;

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С36циклоалкил, C 16алкокси, C16галогеноалкил, C16галогеноалкокси, -NR18R 19, C16циклоалкиламино, C 16алкилтио, C16алкилкарбониламино, или C16алкил;

R17 представляет собой C16алкильную, амино- или фенильную группу;

каждый R18 и R19 независимо представляет собой атом водорода или C16 алкильную группу;

либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

2. Соединение по п.1, где Х представляет собой атом кислорода, или СН2-, или NH-группу.

3. Соединение по п.1, где Y представляет собой группу СН.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Q представляет собой атом кислорода.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R 15 представляет собой группу С25 алкил, С24алкенил, С3 6циклоалкил, С36циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, C16алкила, C16 алкокси, C16алкилтио, C16алкилкарбонила, C16алкоксикарбонила, фенила и -NHC(О)-R17.

6. Соединение по п.5, где насыщенная или ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система, содержащая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, тиазолидинил, тиенил, тиадиазолил, изоксазолил, пирролил, фуранил, тиазолил, индолил, или пиридинил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, С14 алкокси, С14галогеноалкил или С1 4алкил.

8. Соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват по п.1, выбранные из:

N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-[(2-(3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-метил]-бензамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида пиразин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида циклогексанкарбоновой кислоты,

метилового эфира N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-фталамовой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-уреидо-ацетамида,

4-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси)-фенил)-бутирамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 1-ацетил-пиперидин-4-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метокси-бензамида,

2-ацетиламино-N-(2-[3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамида,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида адамантан-1-карбоновой кислоты,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси)-фенил)-3-фенил-пропионамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-бензамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 1-ацетил-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 1H-индол-6-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида циклобутанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида пентановой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида пент-4-еновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида циклопентанкарбоновой кислоты,

(2-[3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида циклопропанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метилсульфанил-ацетамида,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бутирамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2,2-диметил-пропионамида,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 5-оксо-гексановой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида гексановой кислоты,

2-хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамида,

3-хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамида,

дитрифторацетата (4R)-N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-никотинамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-(2-[3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси)-фенил)-изоникотинамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида циклогексанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси)-фенил)-амида циклобутанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида пентановой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида пент-4-еновой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амида циклопентанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамида,

гидрохлорида N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-2,2,2-трифторацетамида,

4-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-3-метил-масляной кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси)-фенил)-сукцинамовой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида циклопентанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси} 4-метил-фенил)-амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида [1,2,3]тиадиазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида циклопент-1-енкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 2-метил-фуран-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 5-нитро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида тиофен-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида циклобутанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-[3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида циклопент-1-енкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 2-метил-фуран-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида тиофен-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида 2,5-диметил-фуран-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида циклобутанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амида фуран-3-карбоновой кислоты,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-3-тиофенкарбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксамида, соединения с трифторуксусной кислотой,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил)-2-тиофенкарбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-2-фуранкарбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-1-пиррол-2-карбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-2-фуранкарбоксамида,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил)-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}циклопентанкарбоксамида, соединения с трифторуксусной кислотой,

N-(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамида,

N-(2-{3-[3-(4-циано-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамида и

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фениламино)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамида.

9. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором соединение общей формулы

новые соединения, патент № 2261245

или его соль, где m, n, t, R1, R3 , R4, R5, R6, R7, R8, R16, Q, Z1 и Z2 являются такими, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R15-СО2 Н (III)

или его галогеноангидридным или ангидридным производным, где R15 является таким, как определено в формуле (I), и, возможно, после этого образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват полученного соединения формулы (I).

10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1новые соединения, патент № 2261245, содержащая соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват по любому из пп.1-8 в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

11. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.10, при котором соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват по любому из пп.1-8 смешивают с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

12. Соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват по любому из пп.1-8, обладающие активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1новые соединения, патент № 2261245.

13. Способ лечения воспалительного заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-8.

14. Способ лечения заболевания дыхательных путей у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-8.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2261245

patent-2261245.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D207/12 атомы кислорода или серы

Патенты РФ в классе C07D207/12:
производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способ получения 3-фенилпирролидона -  патент 2502732 (27.12.2013)
гетероциклическое соединение -  патент 2490257 (20.08.2013)
способы получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и промежуточные соединения и способы их получения -  патент 2478617 (10.04.2013)
циклические аминосоединения -  патент 2478616 (10.04.2013)
соединения, связывающие домен bir белков iap -  патент 2472780 (20.01.2013)
новые двузамещенные фенилпирролидины в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2471781 (10.01.2013)
химические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение (варианты) и способ связывания er и er -эстрогеновых рецепторов -  патент 2352555 (20.04.2009)
способ получения стереоизомера гликопиррония r,r (или s,s)-конфигурации -  патент 2337096 (27.10.2008)

Класс C07D211/46 с атомом водорода в качестве второго заместителя в положении 4

Патенты РФ в классе C07D211/46:
производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии -  патент 2446165 (27.03.2012)
пиперидиниевые соединения и содержащие их косметические композиции -  патент 2423101 (10.07.2011)
новый класс ингибиторов гистондеацетилаз -  патент 2420522 (10.06.2011)
ароматическое соединение -  патент 2416608 (20.04.2011)
производное бензола, замещенное 1,2-ди(циклической группой) -  патент 2407735 (27.12.2010)
производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии -  патент 2392269 (20.06.2010)
азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента -  патент 2366655 (10.09.2009)
водорастворимые производные фенилглицина -  патент 2283305 (10.09.2006)
производные пиперидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2279425 (10.07.2006)
соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний -  патент 2256652 (20.07.2005)

Класс C07D211/58 в положении 4

Патенты РФ в классе C07D211/58:
способ получения фентанила -  патент 2495871 (20.10.2013)
соединения алкилированного 1,3-бензолдиамина и способы их получения -  патент 2493144 (20.09.2013)
карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновое соединение, фармацевтические композиции, содержащие его, и способ лечения боли, беспокойства и депрессии -  патент 2460731 (10.09.2012)
производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии -  патент 2446165 (27.03.2012)
новые n-сульфамоилпиперидинамиды, предназначенные для профилактики или лечения ожирения и родственных патологических состояний -  патент 2442773 (20.02.2012)
новый класс ингибиторов гистондеацетилаз -  патент 2420522 (10.06.2011)
новые соединения -  патент 2419608 (27.05.2011)
способы синтеза и промежуточные соединения при синтезе стереоизомерных соединений, пригодных для лечения желудочно-кишечных расстройств и расстройств центральной нервной системы -  патент 2418798 (20.05.2011)
синтез n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, а также его тартрата и кристаллических форм -  патент 2417986 (10.05.2011)
новая соль i -  патент 2417220 (27.04.2011)

Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D403/12:
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ получения производного индолинона -  патент 2525114 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)

Класс C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D405/12:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы -  патент 2522444 (10.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1 -  патент 2518896 (10.06.2014)

Класс C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D409/12:
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
замещенные пирролидин-2-карбоксамиды -  патент 2506257 (10.02.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)

Класс A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Патенты РФ в классе A61K31/40:
производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
способ подавления опухолевого роста -  патент 2491930 (10.09.2013)
производные 4-аминопиримидина -  патент 2489430 (10.08.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)

Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

Патенты РФ в классе A61P11/00:
лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля -  патент 2529783 (27.09.2014)
способ лечения внебольничной пневмонии у детей -  патент 2529782 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля -  патент 2528093 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
способ профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят -  патент 2524664 (27.07.2014)


Наверх